RU2566065C2 - Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения - Google Patents
Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2566065C2 RU2566065C2 RU2013131247/15A RU2013131247A RU2566065C2 RU 2566065 C2 RU2566065 C2 RU 2566065C2 RU 2013131247/15 A RU2013131247/15 A RU 2013131247/15A RU 2013131247 A RU2013131247 A RU 2013131247A RU 2566065 C2 RU2566065 C2 RU 2566065C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- garcinol
- complex
- cardiac dysfunction
- group
- Prior art date
Links
- DTTONLKLWRTCAB-UDFURZHRSA-N (1s,3e,5r,7r)-3-[(3,4-dihydroxyphenyl)-hydroxymethylidene]-6,6-dimethyl-5,7-bis(3-methylbut-2-enyl)-1-[(2s)-5-methyl-2-prop-1-en-2-ylhex-4-enyl]bicyclo[3.3.1]nonane-2,4,9-trione Chemical compound O=C([C@@]1(C(C)(C)[C@H](CC=C(C)C)C[C@](C2=O)(C1=O)C[C@H](CC=C(C)C)C(C)=C)CC=C(C)C)\C2=C(\O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DTTONLKLWRTCAB-UDFURZHRSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- QDKLRKZQSOQWJQ-JGWHSXGBSA-N Garcinol Natural products O=C([C@@]1(C(C)(C)[C@@H](CC=C(C)C)C[C@](C=2O)(C1=O)C[C@H](CC=C(C)C)C(C)=C)CC=C(C)C)C=2C(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QDKLRKZQSOQWJQ-JGWHSXGBSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- LMFLOMBYUXRHIL-UHFFFAOYSA-N garcifuran-A Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=C3C=COC3=CC=2)O)=C1 LMFLOMBYUXRHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- GRBCIRZXESZBGJ-UHFFFAOYSA-N guttiferone F Natural products CC(=CCCC(C(=C)C)C12CC(CC=C(C)C)C(C)(C)C(CC=C(C)C)(C(=O)C(=C1O)C(=O)c3ccc(O)c(O)c3)C2=O)C GRBCIRZXESZBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 87
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 49
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 154
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 77
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 23
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 claims description 20
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 16
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 15
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 15
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 14
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000593508 Garcinia Species 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 235000000885 Garcinia xanthochymus Nutrition 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 7
- 241000173371 Garcinia indica Species 0.000 claims description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 7
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 6
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 4
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 claims 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 28
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 28
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 22
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 16
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 14
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 14
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 10
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 9
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 8
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 102100027732 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Human genes 0.000 description 7
- 101710109123 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Proteins 0.000 description 7
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 4
- 230000009723 vascular congestion Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 208000000730 Ectopic Atrial Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000294 dose-dependent toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065341 Ventricular tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012837 first-line chemotherapeutic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/01—Charge-transfer complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комплексу гарцинола и циклодекстрина, применяемому для регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции. Указанный комплекс включает гарцинол и циклодекстрин в молярном соотношении от 1:1 до 1:4,5. Также изобретение относится к способу получения указанного комплекса, композициям, содержащим указанный комплекс, и способу регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции, включающему введение фармацевтически эффективного количества указанного комплекса. Изобретение характеризуется высокой эффективностью и низкой токсичностью при лечении различных состояний сердечной дисфункции. 5 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 20 табл., 14 пр.
Description
Область техники
Настоящее описание раскрывает фармацевтическую молекулу химически образованного комплекса гарцинола с циклодекстринами и применение молекулы образованного комплексного соединения для предотвращения и лечения нарушения функции сердца, вызванного действием химиотерапии, лекарственных средств и/или других повреждающих сердце факторов, обусловленных образом жизни и болезненными состояниями. Кроме того, раскрытие имеет отношение к способу экстракции и очистки с высоким выходом 95-99% чистого гарцинола из вида Garcinia и методу образования химического комплекса гарцинола с циклодекстринами для улучшения его устойчивости и биологической доступности.
Известный уровень техники
Доксорубицин представляет собой цитотоксический антрациклиновый антибиотик, используемый в качестве химиотерапевтического средства первой линии при лечении различных неопластических заболеваний, таких как лимфобластный лейкоз, миелобластный лейкоз, карцинома молочной железы и яичников и т.д. Несмотря на широкое использование доксорубицина, его побочное кардиотоксическое действие вызывает большое беспокойство. Механизм кардиотоксичности, вызванной доксорубицином, связан с нарушенным транспортом Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме (SR), что ослабляет сердечную деятельность. Са2+-АТРаза 2 (SERCA2) саркоплазматического ретикулума является основным транспортным белком Са2+ в SR.
Arai et. al. (2000) продемонстрировали, что экспрессия мРНК, кодирующей SERCA2, и способность белка SERCA2 переносить Са2+ были значительно снижены в сердце, обработанном доксорубицином. Уменьшение внутриклеточного кальция Са2+ приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений вследствие уменьшения возбудимости клеток-ритмоводителей в синусно-предсердном узле и других клетках в проводящей системе сердца. Обработка доксорубицином вызывает прогрессирующее и тяжелое нарушение фазы деполяризации, на что указывает увеличенный ST-интервал ЭКГ. Удлиненный QT-интервал свидетельствует о желудочковой тахиаритмии и наличии фактора риска внезапной смерти. Кроме того, введение доксорубицина увеличивает окислительный стресс в сердце. При лечении доксорубицином наблюдаются гистопатологические изменения - обширная вакуолизация в цитоплазме клеток сердечной мышцы, доксорубицин вызывает повреждение сердца и выраженный отек, дезорганизацию миокардиальных волокон и некроз.
Кардиотоксичность является основным побочным действием доксорубицина, но не ограничивается этим. Изопротеренол является неселективным бета-агонистом, используемым при лечении блокады сердца или брадикардии. Положительное инотропное действие изопротеренола используется для увеличения силы мышечного сокращения, однако оно тесно связано с побочными кардиотоксическими эффектами, а именно тахикардией или повышенной частотой сердечных сокращений, сердечной аритмией, повышенным риском инфаркта миокарда и смерти вследствие остановки сердца.
Дигиталис (наперстянка), другое положительное инотропное средство, используемое при лечении мерцательной аритмии, трепетания предсердий и застойной сердечной недостаточности также обладает токсичностью, зависящей от дозы. В высоких дозах дигиталис вызывает нерегулярное сердцебиение, эктопическую предсердную тахикардию и остановку сердца. Побочные действия этого лекарственного средства значительно перевешивают его терапевтическую эффективность.
Сердечная дисфункция, вызванная лекарственными средствами, приводит к различным нарушениям, а именно, аритмии, мерцательной аритмии, тахикардии или брадикардии и т.д., которые в дальнейшем приводят к сердечной недостаточности. Предотвращение дисфункции сердца посредством защиты сердца от побочных токсических воздействий значительно увеличит эффективность этих лекарственных средств.
Помимо сердечной дисфункции, вызванной лекарственными средствами, к пониженной сердечной функции также приводят повреждения сердца, вызванные образом жизни и болезнями, такими как стеноз, повышенное кровяное давление, атеросклероз, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия и т.д. Это связано с повышенным общим периферическим сопротивлением сосудов, которое в свою очередь увеличивает нагрузку на сердце под воздействием давления. Takizawa et. al. (1999) сообщает, что в таких условиях перегрузки под повышенным давлением наблюдается уменьшение транскрипции мРНК SERCA2, что уменьшает концентрацию белка SERCA2 и уменьшает поглощение Са2+ в SR.
Гарцинол представляет собой полиизопренилированное производное бензофенона, присутствующего в кожуре плодов видов Garcinia (Гарциния), а именно Garcinia indica (Гарциния индийская) (обычное название 'кокум') и Garcinia cambogia (Гарциния камбоджийская) (обычное название 'Gombogee') в количестве 2-3% по весу. В литературе сообщается об экстракции гарцинола из Garcinia indica с использованием водных органических растворителей (Krishnamurthy et al., 1981) с выходом в пределах от 0,8-1,5% и чистотой лишь 50-70%. Гарцинол представляет собой желтое твердое вещество с молекулярным весом 602,8 и молекулярной формулой С38Н50О6.
Раскрытие существа изобретения
Таким образом, настоящее раскрытие имеет отношение к комплексу гарцинола и циклодекстрина; способу получения комплекса гарцинола и циклодекстрина, при этом указанный способ включает растворение гарцинола в растворителе вместе с циклодекстрином с целью получения смеси, нагревание смеси с обратным холодильником с получением прозрачного раствора, охлаждение прозрачного раствора до получения кристаллов комплекса гарцинола и циклодекстрина и фильтрование и высушивание кристаллов с получением комплекса гарцинола и циклодекстрина; при этом чистота гарцинола находится в пределах примерно от 95 до 99%; к способу экстрагирования гарцинола, при этом указанный способ включает измельчение высушенной кожуры Garcinia Indica или Garcinia Cambogia или их комбинации, экстрагирование измельченной кожуры с использованием подходящего растворителя, фильтрование с целью удаления целлюлозного материала и получения прозрачного раствора, прохождение прозрачного раствора через абсорбирующую колонку для разделения на различные фракции и получения фракции желтого цвета, концентрированно желтоокрашенной фракции с получением воскообразного вещества, обработку воскообразного вещества подходящим растворителем, фильтрование и высушивание обработанного воскообразного вещества с получением гарцинола; к композиции, содержащей комплекс гарцинола и циклодекстрина в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами (вспомогательными веществами); к способу улучшения сердечной дисфункции, при этом указанный способ включает предоставление фармацевтически приемлемого количества комплекса субъекту, нуждающемуся в этом, причем субъект является животным, включая человека; к композиции, содержащей фармацевтически приемлемое количество комплекса гарцинола и циклодекстрина и любого другого соединения, которое может улучшить состояние сердечной дисфункции, или какой-либо композиции, содержащей комплекс, и способу регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции, причем указанный способ включает введение фармацевтически эффективного количества комплекса настоящего изобретения или композиции настоящего изобретения субъекту, нуждающемуся в этом.
Краткое описание фигур
Для того чтобы раскрытие можно было легко понять и осуществить на практике, теперь будут приведены иллюстративные варианты осуществления, показанные со ссылкой на прилагаемую фигуру. Фигура вместе с подробным описанием, представленным далее, включается в подробное описание и образует часть подробного описания, и служит для того, чтобы дополнительно иллюстрировать варианты осуществления, где фигура 1 представляет ВЭЖХ гарцинола.
Подробное описание изобретения
Настоящее раскрытие относится к комплексу гарцинола и циклодекстрина.
В некотором варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину находится в пределах примерно от 1:1 до 1:4,5.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения данный комплекс представляет собой химический комплекс.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения гарцинол имеет чистоту в пределах примерно от 95 до 99%.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения циклодекстрин выбирают из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрин и их производные.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения циклодекстрин является подходящим производным β-циклодекстрина.
Настоящее изобретение также имеет отношение к способу получения комплекса гарцинола и циклодекстрина, причем указанный способ включает:
a) растворение гарцинола в растворителе вместе с циклодекстрином с целью получения смеси;
b) нагревание смеси с обратным холодильником с получением прозрачного раствора;
c) охлаждение прозрачного раствора до получения кристаллов комплекса гарцинола и циклодекстрина; и
d) фильтрование и высушивание кристаллов с получением комплекса гарцинола и циклодекстрина.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения растворитель выбирают из группы, включающей воду, алифатические спирты с количеством атомов углерода в пределах от 1 до 4 и любой их комбинации.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения циклодекстрин выбирают из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрин и их производных.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения охлаждение прозрачного раствора происходит до температуры в пределах примерно от 0°C до 25°C.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения высушивание проводится под вакуумом.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения высушивание проводится при температуре в пределах примерно от 75°C до 80°C.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину находится в пределах примерно от 1:1 до 1:4,5.
Настоящее изобретение также имеет отношение к гарцинолу с чистотой в пределах примерно от 95 до 99%.
Настоящее изобретение также имеет отношение к способу экстрагирования гарцинола, причем указанный способ включает:
a) измельчение высушенной кожуры Garcinia Indica или Garcinia Cambogia или их комбинации;
b) экстрагирование измельченной кожуры с использованием подходящего растворителя;
c) фильтрование с целью удаления целлюлозного материала и получения прозрачного раствора;
d) прохождение прозрачного раствора через абсорбирующую колонку для разделения на различные фракции и получения фракции желтого цвета;
e) концентрирование желтоокрашенной фракции с получением воскообразного вещества;
f) обработку воскообразного вещества подходящим растворителем; и
g) фильтрование и высушивание обработанного воскообразного вещества с получением гарцинола.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения растворитель на стадии (b) и (f) независимо выбирают из группы, включающей толуол, бензол, четыреххлористый углерод, трихлорметан, петролейный эфир, эфирные растворители и любую их комбинацию.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения абсорбирующая колонка представляет собой нейтральную окись алюминия.
Настоящее изобретение также имеет отношение к композиции, содержащей комплекс гарцинола и циклодекстрина в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из группы, включающей связующие вещества, разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, смягчители, вещества, увеличивающие проницаемость, солюбилизаторы и любые их комбинации.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения композиция имеет форму, выбранную из группы, включающей таблетку, капсулу, порошок, сироп, раствор, аэрозоль и суспензию.
Настоящее изобретение также имеет отношение к композиции, содержащей фармацевтически приемлемое количество комплекса настоящего изобретения или композиции настоящего изобретения и любого другого соединения, которое может улучшить состояние сердечной дисфункции, или любой композиции, содержащей ее.
Настоящее изобретение также имеет отношение к способу регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции, при этом указанный способ включает введение фармацевтически эффективного количества комплекса настоящего изобретения или композиции настоящего изобретения субъекту, нуждающемуся в этом.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически эффективное количество находится в пределах примерно от 1 мг/кг до 100 мг/кг веса тела в день.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения сердечная дисфункция вызвана химиотерапевтическими средствами, выбранными из группы, включающей доксорубицин, антрациклиновые производные и ингибиторы протеазы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения сердечная дисфункция вызвана инотропными средствами, выбранными из группы, включающей изопротеренол и дигиталис.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения сердечная дисфункция вызвана состояниями повышенного общего периферического сопротивления сосудов и повышенного давления, выбранными из группы, включающей стеноз, повышенное кровяное давление, инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца и кардиомиопатию.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения данный способ предотвращает сердечную недостаточность, вызванную сердечной дисфункцией.
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения субъект является животным, включая человека.
Раскрытие дополнительно разъясняется с помощью следующих примеров. Однако эти примеры не должны истолковываться как ограничивающие рамки раскрытия.
Пример 1
1 кг высушенной в тени кожуры Garcinia Indica измельчили на кусочки маленького размера в пределах от 2 мм до 20 мм, загрузили в экстрактор (soxhlator) и экстрагировали 10 литрами толуола при 100°C в условиях нагрева с обратным холодильником в течение 8 часов. Жидкий экстракт профильтровали через фильтр 100 меш для удаления целлюлозного материала, а полученную прозрачную жидкость охладили до комнатной температуры. Охлажденную жидкость пропустили через хроматографическую колонку, состоящую из нейтральной окиси алюминия, с размером ячейки сита 60-120, а фракции собрали. Высокоподвижную желтоокрашенную фракцию собрали и концентрировали под вакуумом с получением воскообразного твердого вещества и обработали этиловым спиртом в условиях нагрева с обратным холодильником, профильтровали и высушили при 70°C в условиях вакуума до постоянного веса. Выход гарцинола составлял 28 грамм. Анализ чистоты, выполненный с помощью ВЭЖХ, показал 98,5%, как видно на фиг.1. При ВЭЖХ-анализе используется:
колонка - 250×4,6 мм С-18 обращенная фаза 5 мкм;
объем вводимой пробы - 20 мкл;
длина волны УФ-детектирования - 313 нм;
подвижная фаза - изократическое элюирование 45 0,1% фосфорной кислоты и 55 ацетонитрила;
скорость потока 1 мл/мин.
Пример 2
1 кг высушенной в тени кожуры Garcinia Indica измельчили на кусочки маленького размера в пределах от 2 мм до 20 мм, загрузили в экстрактор и экстрагировали 10 литрами толуола при 100°C в условиях нагрева с обратным холодильником в течение 8 часов. Жидкий экстракт профильтровали через фильтр 100 меш для удаления целлюлозного материала, а полученную прозрачную жидкость охладили до комнатной температуры. Охлажденную жидкость пропустили через хроматографическую колонку, состоящую из нейтральной окиси алюминия, с размером ячейки сита 60-120, а фракции собрали. Высокоподвижную желтоокрашенную фракцию собрали и концентрировали под вакуумом с получением воскообразного твердого вещества и обработали 5 литрами изопропилового спирта в условиях нагрева с обратным холодильником, профильтровали и высушили при 70°C в условиях вакуума до постоянного веса. Выход гарцинола составлял 300 грамм. Анализ чистоты, выполненный с помощью ВЭЖХ, показал 95%. Использовали тот же ВЭЖХ-метод, как в примере 1.
Пример 3
Взяли 2500 мл изопропилового спирта и добавили 250 грамм β-циклодекстрина вместе с 60 граммами чистого гарцинола. Смесь нагревали с обратным холодильником при 79-82°C, добавили 1 литр деминерализованной воды при перемешивании. Полное растворение смеси до образования прозрачного раствора является очень важным для химического комплексообразования гарцинола с β-циклодекстрином. Проводили дополнительный нагрев с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствору давали возможность медленно остыть в течение 3 часов до 35°C при перемешивании и дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Шлам отфильтровали и высушили под вакуумом при 75°C в течение 8 часов до постоянного веса. Выход образованного комплекса циклодекстрина с гарцинолом составлял 282 грамм. Молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину в комплексе составляло 1:2.
Пример 4
Взяли 2000 мл этилового спирта и добавили к нему 250 грамм β-циклодекстрина вместе с 60 граммами чистого гарцинола. Смесь нагревали с обратным холодильником при 79-82°C и добавили 750 мл деминерализованной воды при перемешивании. Полное растворение смеси до образования прозрачного раствора является очень важным для химического комплексообразования гарцинола с β-циклодекстрином. Проводили дополнительный нагрев с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствору давали возможность медленно остыть в течение 3 часов до 35°C при перемешивании и дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Шлам отфильтровали и высушивали под вакуумом при 75°C в течение 8 часов до постоянного веса. Выход образованного комплекса циклодекстрина с гарцинолом составлял 270 грамм. Молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину в комплексе составляло 1:2.
Пример 5
200 грамм α-циклодекстрина добавили к 1 литру смеси изопропилового спирта и воды 70:30 и в условиях нагрева с обратным холодильником (80°C). К этой смеси медленно добавили 25 грамм гарцинола при перемешивании. Полное растворение смеси до образования прозрачного раствора является очень важным для химического комплексообразования гарцинола с α-циклодекстрином. Дальнейшее добавление гарцинола вызывало осаждение. Полученный раствор медленно охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Раствор профильтровали и высушили при 75-80°C под вакуумом до постоянного веса. Выход образованного комплекса циклодекстрина с гарцинолом составлял 215 грамм. Молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину в комплексе составляло 1:4,5.
Пример 6
132 грамм 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрина смешивали с 375 мл воды и нагревали до 80°C. Сюда медленно добавляли 60 грамм гарцинола в течение 5 часов до исчезновения образованного гарцинолом равномерно желтого сиропа. Раствор дополнительно держали при температуре 75-80°C в течение 1 часа, а затем начинали охлаждать до 50°C до получения мутного раствора. Добавление 500 мл изопропилового спирта вызывало осаждение, полученный раствор медленно охлаждали до 10°C до полного осаждения образованного комплекса циклодекстрина с гарцинолом. Этот продукт профильтровали и высушили при 75°C под вакуумом до постоянного веса. Выход образованного комплекса циклодекстрина с гарцинолом составлял 190 грамм. Молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину в комплексе составляло 1:1.
Пример 7. Растворимость в воде гарцинола и исследуемой молекулы
Гарцинол не растворяется в воде при комнатной температуре. Была оценена растворимость в воде исследуемой молекулы, полученной в примере 4, 5 и 6, и были получены следующие результаты при 35-40°C:
комплекс, образованный 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрином и гарцинолом: 75 мг/мл;
комплекс, образованный β-циклодекстрином и гарцинолом: 25 мг/мл;
комплекс, образованный α-циклодекстрином и гарцинолом: 5 мг/мл.
Исследуемая молекула - химически образованный комплекс гарцинола с циклодекстрином - имеет высокую растворимость в воде. Следовательно, исследуемая молекула имеет повышенную растворимость в воде и более высокую биодоступность in vivo по сравнению с гарцинолом.
Пример 8. Сравнение стабильности гарцинола и исследуемой молекулы
Образцы гарцинола, экстрагированные в Примере 2, и комплекс, образованный β-циклодекстрином и гарцинолом и полученный в Примере 3, были проверены на стабильность в тесте ускоренного хранения в соответствии с нормами ICH.
Условия хранения:
температура в камере для хранения - 40°C;
относительная влажность - 75% Rh;
длительность - 3 месяца.
Таблица 1 суммирует результаты теста ускоренного хранения. Чистота гарцинола уменьшалась на 22%, при этом на ВЭЖХ-хроматограмме появлялись дополнительные пики. Чистота гарцинола в комплексе с β-циклодекстрином снижалась незначительно, примерно на 0,06%, ясно показывая, что исследуемая молекула, раскрытая в настоящем описании, увеличивает стабильность гарцинола.
| Таблица 1. | |||
| Стабильность в тесте на ускоренное хранение гарцинола и исследуемой молекулы | |||
| Образцы | Физические свойства | Анализ чистоты | |
| Гарцинол | Исходный образец | Желтое твердое вещество | 95% |
| Через 3 месяца | Желтое воскообразное твердое вещество | 73% (22% уменьшение) | |
| Комплекс, образованный β-циклодекстрином и гарцинолом | Исходный образец | Белый свободнотекучий порошок | 21,5% |
| Через 3 месяца | Белый свободнотекучий порошок | 20,9% (0,6% уменьшение) | |
Пример 9. Активность гарцинола в отношении сердечной дисфункции, вызванной доксорубицином
Сердечная дисфункция, вызванная доксорубицином, связана с нарушенным транспортом Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме (SR), что ослабляет сердечную деятельность (Arai et. al., 2000). Проведение следующих экспериментов показывает, что гарцинол защищает кардиомиоциты от сердечной дисфункции, вызванной доксорубицином.
Самцов крыс линии Wistar предварительно обрабатывали гарцинолом в дозах 10, 25, 50, 100 и 200 мг/кг (перорально, р.о.) в течение 18 дней. На 16 день внутривенно (i.v.) вводили доксорубицин в дозе 10 мг/кг. На 18 день животных забивали. Введение доксорубицина вызывало прогрессирующее и тяжелое нарушение фазы деполяризации, как видно по удлинению QT и ST интервалов, которые указывают на тахиаритмию и повышенный риск кардиомиопатии. Можно говорить о повышенном окислительном стрессе в сердце, исходя из повышенного перекисного окисления липидов и уменьшенных концентраций глутатиона (GSH).
| Таблица 2. | ||||
| Смертность животных при терапевтических дозах гарцинола | ||||
| Параметры | Нормальный контроль | Доксорубициновый контроль | Гарцинол (100 мг/кг) + доксорубицин | Гарцинол (200 мг/кг) + доксорубицин |
| Число павших животных | 0/6 | 0/6 | 3/6 | 6/6 |
Результаты. У животных, леченых гарцинолом в дозе 10, 25 и 50 мг/кг перорально (р.о.), не наблюдался значительный терапевтический эффект. Значительная кардиозащитная активность была видна только при дозах, начиная от 100 мг/кг (р.о.) до 200 мг/кг (р.о.) гарцинола. Тем не менее, при этих дозах наблюдалась гибель животных, что свидетельствует о токсичности. Предварительная обработка гарцинолом (100 мг/кг р.о.) существенно нормализовала QT и ST интервалы и предотвращала уменьшение частоты сердечных сокращений. Кроме того, окислительный стресс, вызванный доксорубицином, также был устранен. Несмотря на терапевтическую полезность, использование гарцинола для лечения сердечной дисфункции весьма нежелательно вследствие связанной с ним токсичности.
| Таблица 3. | |||
| Действие гарцинола на сердечную дисфункцию, вызванную доксорубицином у животных | |||
| Параметры | Нормальный контроль | Доксорубициновый контроль | Гарцинол (100 мг/кг) + доксорубицин |
| Различие в частоте сердечных сокращений (количество ударов в мин) | -22,25±7,28 | 77,5±19,63### | -48,0±14,8 |
| Различие в QT интервале (сек) | 0,0033±0,0025 | 0,014±0,0035## | 0,0015±0,0017** |
| Различие в SHOULDN'T интервале (сек) | 0,00012±0,0014 | 0,0085±0,0048### | 0,00037±0,0009*** |
| n=6; Данные представлены как среднее ± SEM (стандартная ошибка среднего); Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем критерия множественного сравнения Тьюки для каждого параметра; ###Р<0.01 ##Р<0,01 по сравнению с группой Нормальный контроль; ***Р<0,001 и **Р<0,01 по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. | |||
| Таблица 4 | |||
| Активность гарцинола в отношении окислительного стресса, вызванного доксорубицином у животных | |||
| Параметры ткани | Нормальный контроль | Доксорубициновый контроль | Гарцинол (100 мг/кг) + доксорубицин |
| Перекисное окисление липидов (нмоль MDA/мг белка) | 2,93±0,05 | 4,56±0,47## | 1,69±0,04** |
| Глутатион (мкг/мг белка) | 23,80±0,89 | 16,10±1,17## | 22,05±1,031** |
| n=4; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем критерия множественного сравнения Тьюки для каждого параметра; ##Р<0.01 по сравнению с группой Нормальный контроль; **Р<0.01 по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. | |||
Пример 10. Кардиозащитная активность исследуемой молекулы от сердечной дисфункции, вызванной доксорубицином
Доксорубицин является химиотерапевтическим средством, вызывающим нарушение транспорта Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме (SR), что приводит к понижению функции сердца. Была оценена кардиозащитная эффективность исследуемой молекулы, представляющей собой химический комплекс, образованный гарцинолом и циклодекстрином.
Самцов крыс линии Wistar предварительно обрабатывали 20 мг/кг (р.о.) исследуемой молекулы в течение 18 дней. На 16 день внутривенно вводили доксорубицин в дозе 10 мг/кг (i.v.). На 18 день животных забивали. Введение доксорубицина значительно снижало сердечную функцию, как видно по уменьшению частоты сердечных сокращений. Оно также вызывало значительное удлинение QT и ST интервалов. Наблюдалось значительное уменьшение среднего значения артериального кровяного давления, систолического и диастолического кровяного давления. Также наблюдался повышенный окислительный стресс в сердце, исходя из повышенного перекисного окисления липидов и уменьшенных концентраций глутатиона (GSH).
| Таблица 5. | ||||
| Действие исследуемой молекулы на сердечную дисфункцию, вызванную доксорубицином, у животных | ||||
| Параметр | Циклодекстриновый контроль | циклодекстрин + доксорубицин контроль | Доксорубициновый контроль | Исследуемая молекула (20 мг/кг) + доксорубицин |
| Различие в частоте сердечных сокращений (количество ударов в мин) | 7,050±4,370 | -34,87±6,935# | -33,67±15,96# | -14,83±13,87 |
| Различие в QT интервале (сек) | 0,0029±0,00087 | 0,0225±0,00091### | 0,0229±0,00206### | 0,0124±0,00200** |
| Различие в ST интервале (сек) | 0,0018±0,00033 | 0,014±0,001025### | 0,015±0,001497### | 0,0053±0,00054** |
| n=6; Данные представлены как среднее±SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем критерия множественного сравнения Тьюки для каждого параметра; ###Р<0,001 и ##Р<0,05 по сравнению с группой Циклодекстриновый контроль; **Р<0,01 по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. | ||||
| Таблица 6. | ||||
| Действие исследуемой молекулы на гемодинамическое повреждение, вызванное хроническим введением доксорубицина | ||||
| Параметр | Циклодекстриновый контроль | Циклодекстрин + доксорубицин контроль | Доксорубициновый контроль | Исследуемая молекула (20 мг/кг) + доксорубицин |
| Среднее значение артериального кровяного давления (мм рт.ст.) | 105,4±1,785 | 89,26±2,357## | 89,26±1,837## | 97,34±1,223* |
| Систолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | 112,3±2,090 | 89,88±4,507## | 89,44±5,108## | 105,9±2,606* |
| Диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | 94,00±0,8114 | 76,83±1,709## | 75,96±3,611## | 88,74±3,600* |
| n=6; Данные представлены как среднее±SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а после этого теста Бонферрони для каждого параметра; ##Р0,001 по сравнению с Циклодекстриновой контрольной группой; *Р<0,05 по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. | ||||
| Таблица 7. | ||||
| Активность исследуемой молекулы против вызванного доксорубицином окислительного стресса у животных | ||||
| Параметры ткани | Циклодекстриновый контроль | Циклодекстрин + доксорубицин контроль | Доксорубициновый контроль | Исследуемая молекула (20 мг/кг) + доксорубицин |
| Перекисное окисление липидов (нмоль MDA/мг белка) | 2,828±0,1880 | 4,056±0,2880# | 4,160±0,3427# | 1,885±0,09105** |
| Глутатион (мкг/мг белка) | 24,21±1,072 | 16,76±0,4971### | 17,29±0,4496### | 21,46±0.3441** |
| n=4; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем критерия множественного сравнения Тьюки для каждого параметра; ###Р<0,01 и ##Р<0,01 по сравнению с группой Циклодекстриновый контроль; **Р<0,01 по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. | ||||
Результаты. Во всех группах не наблюдалось гибели животных. Предварительная обработка исследуемой молекулой (20 мг/кг р.о.) значительно нормализовала QT и ST интервалы и предотвращала уменьшение частоты сердечных сокращений. Наблюдалась значительная отмена вызванного доксорубицином уменьшения среднего значения артериального кровяного давления, систолического и диастолического кровяного давления. Вызванный доксорубицином окислительный стресс устранялся исследуемой молекулой.
Терапевтический потенциал исследуемой молекулы в дозе 20 мг/кг сравним с введением 100 мг/кг (р.о.) гарцинола, как видно в Примере 9. Это подтверждает, что образование химического комплекса гарцинола с циклодекстрином увеличивает терапевтический индекс за счет увеличения его эффективности. Более того, активность исследуемой молекулы наблюдалась без гибели животных, что указывает на отсутствие токсичности. Следовательно, вышеприведенные примеры демонстрируют значительное улучшение терапевтических свойств исследуемой молекулы при лечении сердечной дисфункции, вызванной доксорубицином.
Пример 11. Действие исследуемой молекулы при хроническом введении доксорубицина
Оценивали эффективность исследуемой молекулы при лечении дисфункции сердца, вызванной побочными эффектами хронического введения доксорубицина. Это исследование проводилось, принимая во внимание возможное использование доксорубицина в режиме длительного применения для лечения рака при отсутствии его побочных кардиотоксических эффектов.
Самок крыс линии Wistar предварительно лечили 20 мг/кг (р.о.) исследуемой молекулы в течение 30 дней. В дни 1, 7, 14, 21 и 28 вводили доксорубицин в дозе 3 мг/кг, внутривенно. На 30 день животных забивали с целью гистопатологического исследования сердца.
Результаты. Предварительное лечение исследуемой молекулой значительно нормализовало длительность QT, ST и QTc интервалов, нарушенную доксорубицином, и предотвращало уменьшение частоты сердечных сокращений. Наблюдалось улучшение среднего значения артериального кровяного давления, систолического и диастолического кровяного давления. Уменьшение окислительного стресса проявлялось в виде повышенного уровня GSH и пониженного перекисного окисления липидов по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. Защита от вызванного доксорубицином повреждения миокарда была видна при гистопатологическом исследовании сердца. Исследуемая молекула значительно уменьшала некроз миокарда, воспаление, появление цитоплазматических вакуолей, цитоплазматическую эозинофилию и сосудистый застой.
| Таблица 8. | ||||
| Действие исследуемой молекулы на сердечную дисфункцию, вызванную хроническим введением доксорубицина | ||||
| Параметр | Циклодекстриновый контроль | Циклодекстрин + доксорубицин контроль | Доксорубициновый контроль | Исследуемая молекула (20 мг/кг) + доксорубицин |
| Различие в частоте сердечных сокращений (количество ударов в мин) | 16,38±13,77 | -66,22±8,303## | -64,59±12,13## | -16.97±25,69 |
| Различие в QT интервале (сек) | 0,0025±0,0010 | 0,015±0,00437## | 0,015±0,00087## | 0,0034±0,0017* |
| Различие в ST интервале (сек) | 0,0015±0,001 | 0,016±0,0022## | 0,016±0,0015### | 0,005±0,00047*** |
| Различие в QTc интервале (сек) | 0.007±0.0018 | 0.033±0.0092## | 0.035±0.0046## | 0.012±0.0017* |
| n=6; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем критерия множественного сравнения Тьюки для каждого параметра; ###Р<0.001 и ##Р<0,01 по сравнению с группой Циклодекстриновый контроль; ***Р<0,001 и *Р<0,05 по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. | ||||
| Таблица 9. | ||||
| Действие исследуемой молекулы на гемодинамические повреждения, вызванные хроническим введением доксорубицина | ||||
| Параметр | Циклодекстриновый контроль | Циклодекстрин + доксорубицин контроль | Доксорубициновый контроль | Исследуемая молекула (20 мг/кг) + доксорубицин |
| Среднее значение артериального кровяного давления (мм рт.ст.) | 108,2±2,522 | 88,04±1,813### | 86,67±0,9226### | 101,0±3,25** |
| Систолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | 117,8±2,871 | 92,2±2.275### | 92,59±1,728### | 103,6±0,8007** |
| Диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | 97,13±2,149 | 80,00±2,298### | 82,81±1,997### | 93,47±1,783** |
| n=6; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем критерия множественного сравнения Тьюки для каждого параметра; ###Р<0,01 по сравнению с группой Циклодекстриновый контроль; **Р<0,01 по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. | ||||
| Таблица 10. | ||||
| Активность исследуемой молекулы против окислительного стресса, вызванного хроническим введением доксорубицина | ||||
| Параметры ткани | Циклодекстриновый контроль | Циклодекстрин + доксорубицин контроль | Доксорубициновый контроль | Исследуемая молекула (20 мг/кг) + доксорубицин |
| Перекисное окисление липидов (нмоль MDA/мг белка) | 2,265±0,3640 | 4,700±0,6126## | 4,631±0,3671## | 1,819±0,1594** |
| Глутатион (мкг/мг белка) | 23,32±1,822 | 15,15±0,6584## | 15,05±0,8970## | 22,02±0,5888** |
| n=4; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем критерия множественного сравнения Тьюки для каждого параметра; ##Р<0,01 по сравнению с группой Циклодекстриновый контроль; **Р<0,01 по сравнению с группой Доксорубициновый контроль. | ||||
| Таблица 11. | |||||
| Гистопатологическое исследование сердца животных после хронического введения доксорубицина | |||||
| Лечебные группы | Инфаркт миокарда | Воспаление | Цитоплазматические вакуоли | Цитоплазматическая эозинофилия | Сосудистый застой |
| циклодекстриновый контроль | -- | -- | -- | --- | --- |
| циклодекстрин + доксорубицин контроль | +++ | +++ | ++ | ++ | ++ |
| доксорубициновый контроль | +++ | +++ | ++ | +++ | ++ |
| исследуемая молекула (20 мг/кг) + доксорубицин | + | + | + | + | + |
| n=4; Для оценки вышеперечисленных параметров использовали следующую систему оценки: (--) нет изменений, (+) 5-30% клеток показывают изменения, (++) 30-60% клеток показывают изменения и (+++) 60-90% клеток показывают изменения. | |||||
Исходя из результатов приведенных выше экспериментов, отчетливо видно, что исследуемая молекула может эффективно использоваться в комбинации с доксорубицином с целью сведения к минимуму кардиотоксических побочных эффектов и предоставляет возможность увеличения дозировки и лечебного режима химиотерапии.
Пример 12. Кардиозащитная активность исследуемой молекулы при сердечной дисфункции, вызванной дигиталисом
Дигиталис используется при лечении мерцательной аритмии, трепетания предсердий и застойной сердечной недостаточности. Использование дигиталиса ограничивается токсичностью, зависящей от дозы. В высоких дозах дигиталис вызывает нерегулярное сердцебиение, эктопическую предсердную тахикардию и остановку сердца. Это исследование было проведено с целью оценки возможной защитной активности исследуемой молекулы против сердечной дисфункции, вызванной дигиталисом, и вследствие этого возможности увеличения дозировки дигиталиса.
Самцов крыс линии Wistar предварительно лечили 20 мг/кг (р.о.) исследуемой молекулы в течение 18 дней. На 18 день внутривенно вводили дигиталис в трех дозах по 500 мг/кг/интервал с интервалом 15 минут. После этого вводили 200 мг/кг/интервал каждые 15 минут, продолжая вплоть до остановки сердца. Было проведено гистопатологическое исследование сердца.
Результаты. Предварительная обработка исследуемой молекулой позволяла значительно увеличить дозу дигиталиса, необходимую для того, чтобы вызвать эктопическую систолу, фибрилляцию предсердий и остановку сердца. Кроме того, исследуемая молекула уменьшала окислительный стресс, вызванный дигиталисом, что видно по повышенному уровню GSH и уменьшенному перекисному окислению липидов по сравнению с группой Дигиталис-контроль. Гистопатологическое исследование подтвердило, что исследуемая молекула значительно уменьшала некроз миокарда, воспаление, появление цитоплазматических вакуолей, цитоплазматическую эозинофилию и сосудистый застой, таким образом, защищая ткань миокарда от вызванной дигиталисом сердечной дисфункции.
| Таблица 12. | ||
| Воздействие исследуемой молекулы на дозу дигиталиса (мкг/кг), вызывающую сердечную дисфункцию у животных | ||
| Доза дигиталиса (мкг/кг) необходимая для того, чтобы вызвать следующее | Дигиталис-контроль | Исследуемая молекула + дигиталис |
| Эктопические систолы | 2700±212,9 | 3517±183,3* |
| Фибрилляция предсердий | 2933±233,3 | 3833±204,4* |
| Остановка сердца | 3067±280,1 | 4000±240,8* |
| n=6; Данные представлены в виде среднего ± S.Е.М. Данные анализировали с использованием теста Манна-Уитни для каждого параметра. *Р<0.05 по сравнению с группой Дигиталис-контроль. | ||
| Таблица 13. | ||
| Активность исследуемой молекулы против окислительного стресса, вызванного дигиталисом у животных | ||
| Параметры ткани | Дигиталис-контроль (среднее ± S.E.M) | Исследуемая молекула + дигиталис (среднее ± S.E.M) |
| Перекисное окисление липидов (нмоль MDA / мг белка) | 6,909±0,4459 | 3,860±0,2146*** |
| Глутатион (мкг/мг белка) | 21,01±0,.5369 | 28,.68±0,8343*** |
| n=4; Данные представлены в виде среднего ± S.Е.М. Данные анализировали с использованием критерия Стьюдента для одной выборки для каждого параметра. ***Р<0.001 по сравнению с группой Дигиталис-контроль. | ||
| Таблица 14. | |||||
| Гистопатологическое исследование сердца животных с сердечной дисфункцией, вызванной дигиталисом | |||||
| Лечебная группа | Инфаркт миокарда | Воспаление | Цитоплазматические вакуоли | Цитоплазматическая эозинофилия | Сосудистый застой |
| Дигиталис-контроль | +++ | +++ | ++ | ++ | ++ |
| Исследуемая молекула + дигиталис | + | + | + | + | + |
| n=4; Для оценки вышеперечисленных параметров использовали следующую систему оценки: (-) нет изменений, (+) 5-30% клеток показывают изменения, (++) 30-60% клеток показывают изменения и (+++) 60-90% клеток показывают изменения. | |||||
Исходя из результатов приведенных выше экспериментов, было сделано заключение, что исследуемая молекула защищает сердце от сердечной дисфункции, вызванной дигиталисом. При использовании в комбинации исследуемая молекула даст возможность увеличить дозу дигиталиса, используемую при лечении, и таким образом увеличить его терапевтические эффекты.
Пример 13. Кардиозащитная активность исследуемой молекулы против вызванной изопротеренолом сердечной дисфункции
Защитную активность исследуемой молекулы против вызванной изопротеренолом сердечной дисфункции оценивали, как описано далее.
Самцов крыс линии Wistar предварительно лечили 20 мг/кг (р.о.) исследуемой молекулы в течение 18 дней. С 9 дня внутривенно вводили изопротеренол в дозе 1 мг/кг/день в течение 10 дней. Введение изопротеренола вызывало значительные изменения в QT и ST интервалах. Вызванный изопротеренолом окислительный стресс был виден по пониженному уровню глутатиона (GSH) и повышенному перекисному окислению липидов в сердце.
Результаты. Предварительная обработка исследуемой молекулой значительно нормализовала QT, ST интервалы и предотвращала уменьшение частоты сердечных сокращений. Также наблюдалось улучшение среднего значения артериального кровяного давления. Кроме того, наблюдалось уменьшение окислительного стресса.
| Таблица 15. | ||||
| Кардиозащитная активность исследуемой молекулы против вызванной изопротеренолом сердечной дисфункции у животных | ||||
| Параметры | Нормальный контроль | Циклодекстриновый контроль | Изопротереноловый контроль | Исследуемая молекула + изопротеренол |
| Различие в частоте сердечных сокращений (количество ударов в мин) | 16,68±1,667 | 9,117±7,189 | 43,66±6,267 | 24,72±4,81 |
| Различие в QT интервале (сек) | 0,0022±0,0004 | 0,00088±0,00085 | 0,01686±0,002### | 0,0054±0,001*** |
| Различие в ST интервале (сек) | 0,00172±0,00085 | 0,00415±0,00081 | 0,0180±0,0009### | 0,006±0,0008*** |
| Различие в QTc интервале (сек) | 86,35±3,031 | 87,93±4,478 | 72,45±5,942 | 85,48±3,076 |
| n=5; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем критерия множественного сравнения Тьюки для каждого параметра. ###Р<0,001 по сравнению с группой Циклодекстриновый контроль; ***Р<0,001 по сравнению с группой Изопротереноловый контроль. | ||||
| Таблица 16. | ||||
| Активность исследуемой молекулы против окислительного стресса, вызванного введением изопротеренола. | ||||
| Параметры ткани | Нормальный контроль | Циклодекстриновый контроль | Изопротереноловый контроль | Исследуемая молекула (20 мг/кг) + изопротеренол |
| Перекисное окисление липидов (нмоль MDA/мг белка) | 2,690±0,2154 | 4,130±0,1468 | 4,443±0,0392### | 3,47±0,1646** |
| Глутатион (мкг/мг белка) | 27,50±1,501 | 20,37±0,8556 | 19,02±0,8526## | 23,49±1,471 |
| n=4; Данные представлены как среднее±SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем теста Бонферрони для каждого параметра. ###Р<0,001 и ##Р<0,01 по сравнению с группой Циклодекстриновый контроль; **Р<0,01 по сравнению с группой Изопротереноловый контроль. | ||||
Исходя из результатов приведенных выше экспериментов, было сделано заключение, что исследуемая молекула защищает сердце от вызванной изопротеренолом сердечной дисфункции. Следовательно, при использовании в комбинации с изопротеренолом исследуемая молекула увеличивает терапевтический потенциал изопротеренола.
Пример 14. Активность исследуемой молекулы при застойной дисфункции сердца, вызванной стенозом аорты, у животных
Накладывание бандажа на аорту (стеноз) создает перегрузку, вызванную давлением на сердце при сужении аорты. Takizawa et. al. (1999) сообщали, что при условиях перегрузки давлением наблюдается уменьшение транскрипции мРНК SERCA2, которая уменьшает концентрацию белка SERCA2 и в свою очередь уменьшает поглощение Са2+ в SR. Это приводит к уменьшению функции сердца, при этом наблюдается первоначальное повышение кровяного давления, что указывает на компенсаторный механизм для «перекачивания» большего количества крови сердцем, затем падение кровяного давления и в конечном итоге застойная сердечная недостаточность. В этом эксперименте было оценено защитное действие исследуемой молекулы от застойной сердечной недостаточности.
Самцов крыс линии Wistar весом от 220 до 300 г обезболивали тиопенталом 25 мг/кг (i.p.). Через вскрытую грудную клетку (торакотамия слева) создавали сужение аорты, плотно наложив лигатуру (стерильная шелковая нить, размером 4-0) вокруг восходящего отдела аорты, разместив вдоль аорты канюлю длиной 40 мм диаметром 0,9 мм и скрепив канюлю с аортой. Затем канюлю медленно удаляли, оставляя просвет аорты диаметром 0,9 мм. Обработку исследуемой молекулой проводили в течение 18 дней до хирургического вмешательства и продолжали в течение 4 недель после хирургического вмешательства.
Результаты. Предварительная обработка исследуемой молекулой значительно предотвращала уменьшение частоты сердечных сокращений, вызванное стенозом аорты, и нормализовало QT, ST и ОТс интервалы. Наблюдалось улучшение среднего значения артериального кровяного давления, систолического и диастолического кровяного давления. Исследуемая молекула значительно уменьшала сердечную дисфункцию, вызванную стенозом аорты, что установлено по отношению веса сердца к весу тела и по отношению веса левого желудочка к весу тела. Также наблюдалось уменьшение окислительного стресса.
| Таблица 17. | ||||
| Кардиозащитная активность исследуемой молекулы против вызванной стенозом аорты застойной дисфункции сердца у животных | ||||
| Параметры | Нормальный контроль | Ложнооперированный контроль | Стеноз-контроль | Исследуемая молекула + стеноз |
| Различие в частоте сердечных сокращений (количество ударов в мин) | ||||
| 4,583±7,413 | -13,05±12,83 | -88,79±12,31### | -45,64±4,673* | |
| Различие в QT интервале (сек) | ||||
| -0,001183±0,0006 | -0,0011±0,0009ns | 0,018±0,0013### | 0,0067±0,0016*** | |
| Различие в ST интервале (сек) | ||||
| -0,00125±0,00168 | -0,0025±0,0018ns | 0,0144±0,001### | 0,0063±0,0021* | |
| Различие в QTc интервале (сек) | ||||
| 0,003167±0,002227 | 0,004667±0,004279ns | 0,0260±0,007232### | 0,004167±0,003429* | |
| n=6; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем теста Бонферрони для каждого параметра, ns - незначимые различия по сравнению с группой Нормальный контроль; ###Р<0.001 по сравнению с группой Ложнооперированный контроль; ***Р<0.001 и *Р<0.05 по сравнению с группой Стеноз-контроль. | ||||
| Таблица 18. | ||||
| Действие исследуемой молекулы на гемодинамические повреждения, вызванные стенозом аорты | ||||
| Ложнооперированный контроль | Исследуемая молекула + стеноз | |||
| Параметр | Нормальный контроль | Стеноз-контроль | ||
| Среднее значение артериального кровяного давления (мм рт.ст.) | ||||
| 78,35±3,408 | 71,70±4,419ns | 98,46±2,999### | 88,40±2,491 | |
| Систолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | ||||
| 87,07±3,808 | 79.,09±4,832ns | 112,6±3,312### | 97,49±2,173 | |
| Диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | ||||
| 77,42±3,963 | 69,77±4,872ns | 96,93±2,327### | 88.32±2.685 | |
| n=6; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем теста Бонферрони для каждого параметра, ns - незначимые различия по сравнению с группой Нормальный контроль; ###Р<0,001 по сравнению с группой Ложнооперированный контроль. | ||||
| Таблица 19. | ||||
| Активность исследуемой молекулы против сердечной дисфункции, вызванной стенозом аорты, у животных | ||||
| Нормальный контроль | Ложнооперированный контроль | Исследуемая молекула + стеноз | ||
| Параметры | Стеноз-контроль | |||
| Вес сердца/вес тела (мг/г) | 2,985±0,0769 (ns) | |||
| 3,135±0,078 | 4,085±0,037### | 3,42±0,0486*** | ||
| Вес левого желудочка/вес тела (мг/г) | ||||
| 1,516±0,023 | 1,569±0,0305 (ns) | 1,968±0,0324### | 1,711±0,0312*** | |
| n=6; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем теста Бонферрони для каждого, ns - незначимые различия по сравнению с группой Нормальный контроль; ###Р<0,001 по сравнению с группой Ложнооперированный контроль; ***Р<0.001 по сравнению с группой Стеноз-контроль. | ||||
| Таблица 20. | ||||
| Активность исследуемой молекулы против окислительного стресса, вызванного стенозом аорты | ||||
| Ложнооперированный контроль | Стеноз-контроль | Исследуемая молекула + стеноз | ||
| Параметры ткани | Нормальный контроль | |||
| Перекисное окисление липидов (нмоль MDA/мг белка) | ||||
| 2,729±0,1250 | 3,399±0,2121ns | 4.546±0.1797### | 3.458±0.9755** | |
| Глутатион (мкг/мг белка) | ||||
| 30,39±1,605 | 26,09±0,,,,,,,,6497ns | 18.73±0.7187### | 25.53±1.700* | |
| n=4; Данные представлены как среднее ± SEM; Данные анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), а затем теста Бонферрони для каждого параметра, ns - незначимые различия по сравнению с группой Нормальный контроль; ###Р<0,001 по сравнению с группой Ложнооперированный контроль; ***Р<0,001 и *Р<0,05 по сравнению с группой Стеноз-контроль. | ||||
Модель стеноза аорты показывает состояние дисфункции сердца, вызванной повышенным периферическим сопротивлением сосудов, приводящим к перегрузке давлением. Это состояние может быть вызвано другими физиологическими нарушениями, такими как повышенное артериальное давление, атеросклероз, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца и кардиомиопатия. Следовательно, приведенный выше эксперимент показывает, что исследуемая молекула будет эффективна при лечении сердечной дисфункции, вызванной перегрузкой давлением.
Claims (23)
1. Комплекс гарцинола и циклодекстрина для регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции, в котором молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину находится в пределах от 1:1 до 1:4,5.
2. Комплекс по п.1, в котором гарцинол имеет чистоту в пределах от 95% до 99%.
3. Комплекс по п.1, в котором циклодекстрин выбирают из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрин и их производные.
4. Комплекс по п.1, в котором циклодекстрин является β-циклодекстрином.
5. Комплекс по п.1, в котором циклодекстрин является подходящим производным β-циклодекстрина.
6. Способ получения комплекса гарцинола и циклодекстрина для регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции, при котором молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину находится в пределах от 1:1 до 1:4,5, который включает:
a) растворение гарцинола в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, алифатических спиртов с атомами углерода в диапазоне от 1 до 4 и любой их комбинации, вместе с циклодекстрином с целью получения смеси;
b) нагревание смеси с обратным холодильником с получением прозрачного раствора;
c) охлаждение прозрачного раствора до получения кристаллов комплекса гарцинола и циклодекстрина; и
d) фильтрование и высушивание кристаллов с получением комплекса гарцинола и циклодекстрина, имеющего молярное соотношение от 1:1 до 1:4,5, соответственно.
a) растворение гарцинола в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, алифатических спиртов с атомами углерода в диапазоне от 1 до 4 и любой их комбинации, вместе с циклодекстрином с целью получения смеси;
b) нагревание смеси с обратным холодильником с получением прозрачного раствора;
c) охлаждение прозрачного раствора до получения кристаллов комплекса гарцинола и циклодекстрина; и
d) фильтрование и высушивание кристаллов с получением комплекса гарцинола и циклодекстрина, имеющего молярное соотношение от 1:1 до 1:4,5, соответственно.
7. Способ по п.6, в котором циклодекстрин выбирают из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидрокси-пропил-β-циклодекстрин и их производные.
8. Способ по п.6, в котором охлаждение прозрачного раствора происходит до температуры в пределах от 0°C до 25°C.
9. Способ по п.6, в котором высушивание осуществляется под вакуумом.
10. Способ по п.6, в котором высушивание осуществляется при температуре в пределах от 75°C до 80°C.
11. Способ по п.6, в котором гарцинол получен с помощью:
a) измельчения высушенной кожуры Garcinia Indica или Garcinia Cambogia или их комбинации;
b) экстрагирования измельченной кожуры с использованием подходящего растворителя, независимо выбранного из группы, включающей толуол, бензол, четыреххлористый углерод, трихлорметан, петролейный эфир, эфирные растворители и любую их комбинацию;
c) фильтрования с целью удаления целлюлозного материала и получения прозрачного раствора;
d) прохождения прозрачного раствора через абсорбирующую колонку для разделения на различные фракции и получения фракции желтого цвета;
e) концентрирования желто-окрашенной фракции с получением воскообразного вещества;
f) обработки воскообразного вещества подходящим растворителем, выбранным из группы, включающей толуол, бензол, четыреххлористый углерод, трихлорметан, петролейный эфир, эфирные растворители и любую их комбинацию; и
g) фильтрования и высушивания обработанного воскообразного вещества с получением гарцинола чистотой в пределах от 95% до 99%.
a) измельчения высушенной кожуры Garcinia Indica или Garcinia Cambogia или их комбинации;
b) экстрагирования измельченной кожуры с использованием подходящего растворителя, независимо выбранного из группы, включающей толуол, бензол, четыреххлористый углерод, трихлорметан, петролейный эфир, эфирные растворители и любую их комбинацию;
c) фильтрования с целью удаления целлюлозного материала и получения прозрачного раствора;
d) прохождения прозрачного раствора через абсорбирующую колонку для разделения на различные фракции и получения фракции желтого цвета;
e) концентрирования желто-окрашенной фракции с получением воскообразного вещества;
f) обработки воскообразного вещества подходящим растворителем, выбранным из группы, включающей толуол, бензол, четыреххлористый углерод, трихлорметан, петролейный эфир, эфирные растворители и любую их комбинацию; и
g) фильтрования и высушивания обработанного воскообразного вещества с получением гарцинола чистотой в пределах от 95% до 99%.
12. Способ по п.11, в котором абсорбирующая колонка представляет собой нейтральную окись алюминия.
13. Композиция, содержащая комплекс гарцинола и циклодекстрина, имеющий молярное соотношение гарцинола к циклодекстрину в пределах от 1:1 до 1:4,5 вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, для регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции.
14. Композиция по п.13, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из группы, включающей связующие вещества, разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, смягчители (пластификаторы), вещества, увеличивающие проницаемость, солюбилизаторы и любые их комбинации.
15. Композиция по п.13, которая представляет собой форму, выбранную из группы, включающей таблетку, капсулу, порошок, сироп, раствор, аэрозоль и суспензию.
16. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемое количество комплекса по п.1 или композиции по п.13, для регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции.
17. Способ регулирования и лечения состояний сердечной дисфункции, который включает введение фармацевтически эффективного количества комплекса по п.1 или композиции по п.13 или п.16 субъекту, нуждающемуся в этом.
18. Способ по п.17, в котором фармацевтически эффективное количество находится в пределах от 1 мг/кг до 100 мг/кг веса тела в день.
19. Способ по п.17, в котором сердечная дисфункция вызывается химиотерапевтическими средствами, выбранными из группы, включающей доксорубицин, антрациклиновые производные и ингибиторы протеазы.
20. Способ по п.17, в котором сердечная дисфункция вызывается инотропными средствами, выбранными из группы, включающей изопротеренол и дигиталис.
21. Способ по п.17, в котором сердечная дисфункция вызывается состояниями повышенного общего периферического сопротивления сосудов и повышенного давления, выбранными из группы, включающей стеноз, повышенное кровяное давление, инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца и кардиомиопатию.
22. Способ по п.17, который предотвращает сердечную недостаточность, вызванную сердечной дисфункцией.
23. Способ по п.17, в котором субъект является животным, включая человека.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN3765/CHE/2010 | 2010-12-09 | ||
| IN3765CH2010 | 2010-12-09 | ||
| PCT/IB2011/050316 WO2012076988A1 (en) | 2010-12-09 | 2011-01-25 | A complex of garcinol, cyclodextrin and method thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013131247A RU2013131247A (ru) | 2015-03-20 |
| RU2566065C2 true RU2566065C2 (ru) | 2015-10-20 |
Family
ID=46199602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013131247/15A RU2566065C2 (ru) | 2010-12-09 | 2011-01-25 | Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120148504A1 (ru) |
| EP (1) | EP2649035B1 (ru) |
| JP (1) | JP5804432B2 (ru) |
| KR (1) | KR101654832B1 (ru) |
| CN (1) | CN103459362B (ru) |
| AU (1) | AU2011340203B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013014387B1 (ru) |
| CA (1) | CA2820984C (ru) |
| RU (1) | RU2566065C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012076988A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015049553A1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Delhi Institute Of Pharmaceutical Sciences And Research | Effect of garcinol in delaying the progression of diabetic nephropathy |
| AU2018290320A1 (en) * | 2017-06-22 | 2020-02-06 | Sami Labs Limited | Garcinol compositions for therapeutic management of endoplasmic reticulum stress |
| CN108191662B (zh) * | 2018-01-17 | 2020-10-23 | 石家庄学院 | 一种山竹醇衍生物及应用 |
| WO2019212929A1 (en) * | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Muhammed Majeed | Compositions for weight loss |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972357A (en) * | 1996-12-19 | 1999-10-26 | Kikkoman Corporation | Healthy foods and cosmetics |
| US6464988B1 (en) * | 2001-05-09 | 2002-10-15 | Usv Limited | Glipizide-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition |
| JP2003231607A (ja) * | 2002-02-05 | 2003-08-19 | Hosoda Shc:Kk | マンゴスチン抽出物及びその含有抗菌消臭剤 |
| JP2004305116A (ja) * | 2003-04-08 | 2004-11-04 | Nippon Shokuhin Kako Co Ltd | 飲食物およびその製造方法 |
| EP1709975A1 (en) * | 2003-07-10 | 2006-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tablet and process for producing the same |
| US6960300B2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-11-01 | Sami Labs Limited | Process for preparing water soluble diterpenes and their applications |
| IN2003CH00929A (ru) * | 2003-11-13 | 2008-10-06 | ||
| US20060253100A1 (en) * | 2004-10-22 | 2006-11-09 | Medtronic, Inc. | Systems and Methods to Treat Pain Locally |
| US20080152709A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Drugtech Corporation | Clonidine composition and method of use |
| US20100168084A1 (en) * | 2008-05-08 | 2010-07-01 | Huber L Julie | Therapeutic compounds and related methods of use |
-
2011
- 2011-01-25 AU AU2011340203A patent/AU2011340203B2/en active Active
- 2011-01-25 RU RU2013131247/15A patent/RU2566065C2/ru active
- 2011-01-25 BR BR112013014387A patent/BR112013014387B1/pt active IP Right Grant
- 2011-01-25 WO PCT/IB2011/050316 patent/WO2012076988A1/en not_active Ceased
- 2011-01-25 JP JP2013542629A patent/JP5804432B2/ja active Active
- 2011-01-25 KR KR1020137017393A patent/KR101654832B1/ko active Active
- 2011-01-25 EP EP11846271.2A patent/EP2649035B1/en active Active
- 2011-01-25 CN CN201180067149.6A patent/CN103459362B/zh active Active
- 2011-01-25 CA CA2820984A patent/CA2820984C/en active Active
- 2011-01-28 US US13/016,541 patent/US20120148504A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-01-09 US US14/593,882 patent/US9956301B2/en active Active
Non-Patent Citations (1)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112013014387A2 (pt) | 2016-09-27 |
| US20150196669A1 (en) | 2015-07-16 |
| EP2649035B1 (en) | 2020-05-13 |
| WO2012076988A1 (en) | 2012-06-14 |
| AU2011340203B2 (en) | 2015-11-26 |
| CN103459362B (zh) | 2015-11-25 |
| CA2820984A1 (en) | 2012-06-14 |
| US20120148504A1 (en) | 2012-06-14 |
| EP2649035A1 (en) | 2013-10-16 |
| KR101654832B1 (ko) | 2016-09-06 |
| CA2820984C (en) | 2016-10-11 |
| EP2649035A4 (en) | 2016-08-31 |
| RU2013131247A (ru) | 2015-03-20 |
| JP5804432B2 (ja) | 2015-11-04 |
| US9956301B2 (en) | 2018-05-01 |
| KR20130122767A (ko) | 2013-11-08 |
| JP2014503514A (ja) | 2014-02-13 |
| AU2011340203A1 (en) | 2013-06-27 |
| CN103459362A (zh) | 2013-12-18 |
| BR112013014387B1 (pt) | 2020-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2249852B1 (en) | Soluble complexes of curcumin | |
| CN104619710B (zh) | 用于治疗再灌注损伤的氧杂二环庚烷和氧杂二环庚烯 | |
| KR19980064024A (ko) | 약학 조성물 | |
| RU2566065C2 (ru) | Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения | |
| JP2006501199A (ja) | ホモハリングトニンを含むセファロタキシンの製剤および投与方法 | |
| TWI564291B (zh) | 一氧化氮生成調節劑 | |
| KR20040074052A (ko) | 증가된 용해도를 갖는 플라바노리그난 제제 | |
| JP5770098B2 (ja) | 脳卒中治療剤の製造におけるピノセンブリンラセミ化合物の使用 | |
| AU2008340179B2 (en) | Pharmaceutical composition for the parenteral administration of ultrashort-effective beta-adrenoreceptor antagonists | |
| CN114984128A (zh) | 薯蓣总皂苷及其衍生物在制备铁死亡抑制剂药物中的应用 | |
| WO2016131320A1 (zh) | Nadph在制备治疗心脏疾病药物中的应用 | |
| CN115043814B (zh) | 一种用于治疗心肌缺血的药物及其应用 | |
| KR102069125B1 (ko) | 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| KR20190142672A (ko) | 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| TWI606828B (zh) | 第i型甲醯胜肽受體拮抗劑及其用途 | |
| CN102988279B (zh) | 松属素环糊精超分子包合物及其制备方法 | |
| RU2345761C2 (ru) | Применение каурановых соединений в производстве медикаментов | |
| CN104983731A (zh) | (z)-2-亚氨基-5-(3,5-二甲氧基苯甲撑基)-1-甲基咪唑烷-4-酮在制备心血管药物中的应用 | |
| CN113214206A (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途 | |
| US20100197803A1 (en) | Method for obtaining a sequoyitol-containing extract from a plant of the genus of trifolium, leguminosae or ginkoaceae and uses thereof | |
| CN1687051A (zh) | 水溶性葛根素盐化合物及其制备方法 | |
| JPH1077226A (ja) | βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤 | |
| CZ20001636A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy | |
| HK1074200B (en) | Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin derivatives and processes for their preparation | |
| HK1074200A1 (en) | Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin derivatives and processes for their preparation |