[go: up one dir, main page]

RU2565073C2 - Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью - Google Patents

Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2565073C2
RU2565073C2 RU2013110068/04A RU2013110068A RU2565073C2 RU 2565073 C2 RU2565073 C2 RU 2565073C2 RU 2013110068/04 A RU2013110068/04 A RU 2013110068/04A RU 2013110068 A RU2013110068 A RU 2013110068A RU 2565073 C2 RU2565073 C2 RU 2565073C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
ring
alkyl
compound
Prior art date
Application number
RU2013110068/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013110068A (ru
Inventor
Хироюки КАИ
Такаюки КАМЕЯМА
Тохру ХОРИГУТИ
Кентаро АСАХИ
Такеси ЭНДОХ
Ясухико ФУДЗИИ
Такуя СИНТАНИ
Кен'итирох НАКАМУРА
Сае ДЗИКИХАРА
Цуйоси ХАСЕГАВА
Михо ООХАРА
Юкио ТАДА
Тосикацу МАКИ
Акира ИИДА
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU2013110068A publication Critical patent/RU2013110068A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2565073C2 publication Critical patent/RU2565073C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2Xи/или P2Xрецептора.В формуле (VIII) Zи Z, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к соединениям формулы (IX), соединениям формулы (VII), соединениям формулы (X), структурные формулы и значения радикалов которых указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции, которая обладает антагонистическим эффектом в отношении P2Xи/или P2Xрецептора, к способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2Xи/или P2Xрецептором, к фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом, к способу получения соединения формулы (VIII). 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 586 табл., 107 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Изобретение относится к соединению, полезному для лечения заболеваний или состояний, связанных с P2X рецептором, в частности с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, и к фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом, эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей такое соединение.
Уровень техники
[0002]
Известно, что аденозинтрифосфат (АТФ) служит в качестве источника энергии в клетках и является субстратом фосфорилирования, а также внеклеточным мессенджером. Известно, что АТФ высвобождается из клетки в результате различных стимуляций, таких как клеточное повреждение, воспаление, ноцицептивный раздражитель, пониженный уровень кислорода в крови, а также известно, что он высвобождается вместе с другим мессенджером из первичного сенсорного нервного окончания. АТФ, высвобождаемый таким образом, опосредует различные внеклеточные сигнальные трансдукции через рецептор АТФ (Непатентный Документ 4, Непатентный Документ 5).
[0003]
Рецептор АТФ подразделяется на семейство ионотропных P2X и семейство связанных с G-белком P2Y. Что касается P2X семейства, были сообщения о семи подтипах, и член этого семейства образует гомо-тримерную структуру или гетеро-тримерную структуру вместе с другим членом этого подтипа и функционирует в качестве неспецифического катионного канала (Непатентный Документ 6).
[0004]
Известно, что АТФ вызывает боль, и исследования с P2X3 “нокаутом” и методы с использованием “нокдауна” показали, что P2X3 рецептор опосредует трансмиссию хронической боли. P2X3 рецепторы экспрессируются специфическим образом на периферийном сенсорном нерве с образованием гомо-комплекса или гетеро-комплекса с P2X2 (P2X2/3) (Непатентный Документ 1).
[0005]
Позднее было сообщение о соединении A-317491 в качестве специфического антагониста рецепторов P2X3 и P2X2/3. A-317491 представляет собой три-замещенное-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил]бензамидное производное, представленное формулой:
[Химическая формула 1]
Figure 00000001
(Патентный документ 1). Сообщалось, что оно обладает антагонистической активностью в отношении P2X3 и P2X2/3 рецепторов и анальгетическим действием в модели невропатической боли и в модели воспалительной боли (Непатентный Документ 7). Это говорит о том, что ощущение боли передается через P2X3 или P2X2/3 рецептор, и что соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора, является полезным в качестве анальгетика. Также, соединения, которые демонстрируют антагонистический эффект в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора, описаны в Патентных Документах 2-7.
[0006]
Кроме того, недавно было сообщение о том, что рефлекс мочеиспускания сильно снижался у мышей с P2X3 “нокаутом” (Непатентный Документ 2), из чего можно предположить, что соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X3, является полезным для лечения заболеваний, вызванных гиперактивностью мочевого пузыря.
Патентные Документы 8, 9, 10 и 11 раскрывают соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений по настоящему изобретению, но они не раскрывают анальгетический эффект и антагонистический эффект в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора. Непатентный Документ 8 раскрывает соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений по настоящему изобретению, и обладающие анальгетическим эффектом, но он не раскрывает антагонистический эффект в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора. Патентный документ 12 раскрывает соединения, обладающие антагонистическим эффектом в отношении P2X3 рецептора, но их структуры отличны от структуры соединений по настоящему изобретению. Патентный документ 13 раскрывает соединения, обладающие антагонистическим эффектом в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора, с триазиновой структурой, но в случае, когда кольцо, соответствующее кольцу B настоящей заявки, представляет собой циклопентановое кольцо, бензольное кольцо, тетрагидропирановое кольцо или пиперизиновое кольцо, тогда такое кольцо является незамещенным, и поэтому эти структуры отличны от структур соединений по настоящему изобретению.
Патентный документ 14 раскрывает соединения, содержащие пиразолил-замещенное триазиновое кольцо, но имеющие структуры, которые отличаются от структуры соединения формулы (XII) по настоящему изобретению. Патентный документ 14 не раскрывает способ преобразования пиразолильной группы на триазиновом кольце в анилиногруппу с использованием пиразолильной группы в качестве удаляемой группы.
Непатентные Документы 9, 10, 11 и 12 раскрывают способ преобразования пиразолильной группы в анилиногруппу с использованием пиразолильной группы в качестве удаляемой группы, но не раскрывают способ преобразования пиразолильной группы на триазиновом кольце в анилиногруппу.
Ссылочные документы известного уровня техники
[Патентные документы]
[0007]
[Патентный Документ 1] WO 02/094767
[Патентный Документ 2] WO 2005/095359
[Патентный Документ 3] US 20070037974
[Патентный Документ 4] US 20070049758
[Патентный Документ 5] US 20070049610
[Патентный Документ 6] US 20070049609
[Патентный Документ 7] US 20070049534
[Патентный Документ 8] JP 12-072757A
[Патентный Документ 9] WO 2006/104713
[Патентный Документ 10] WO 2006/104715
[Патентный Документ 11] WO 2006/102112
[Патентный Документ 12] WO 2010/051188
[Патентный Документ 13] WO 2010/092966
[Патентный Документ 14] EP 547461A
[Непатентный Документ]
[0008]
[Непатентный Документ 1] Neuroscientist 11 (2005) pp.345-356
[Непатентный Документ 2] J. Physiol. 567.2 (2005) pp.621-639
[Непатентный Документ 3] Expert Opin. Ther. Patens (2006) 16(8), p.113-1127
[Непатентный Документ 4] J. Physiology (2003), 554(2), p.301-308
[Непатентный Документ 5] J. Physiology (2003), 553(3), p.683-694
[Непатентный Документ 6] Pflungers Arch Eur J physiol (2006), p.452, 513-537
[Непатентный Документ 7] PNAS (2002), 99(26), p.17179-17184
[Непатентный Документ 8] Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(23), p.7635-7639
[Непатентный Документ 9] J. Org. Chem. (1992), 57, p.2497-2502
[Непатентный Документ 10] Tetrahedron Lett. (2007), 48, p.2357-2359
[Непатентный Документ 11] Tetrahedron Lett. (2002), 43, p.1401-1403
[Непатентный Документ 12] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(23), p.6895-6898
Краткое описание изобретения
[Задачи, решаемые настоящим изобретением]
[0009]
Настоящее изобретение обеспечивает новое соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. Оно также обеспечивает фармацевтическую композицию, обладающую антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора и обладающую анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания. Кроме того, оно обеспечивает способы получения указанного выше соединения или фармацевтической композиции и промежуточных соединений, являющихся важными для способов получения.
[Средства решения задачи]
[0010]
Путем осуществления глубоких исследований для решения указанных выше задач, авторами настоящего изобретения были обнаружены новые соединения, которые связываются специфическим образом с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором и демонстрируют антагонистический эффект, и новые соединения, которые связываются специфическим образом с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором. Кроме того, были обнаружены фармацевтические композиции, которые обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3, и обладающие анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания. Кроме того, были обнаружены способы получения указанного выше соединения или фармацевтической композиции и промежуточных соединений, являющихся важными для способов получения.
Соединения и фармацевтические композиции, охватываемые настоящим изобретением, показали отличные результаты, демонстрируя эффект ингибирования P2X3 рецептора, эффект ингибирования P2X3 рецептора в присутствии крысиного сывороточного альбумина (далее в настоящем описании указан как RSA) и подобные. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, или фармацевтические композиции, охватываемые настоящим изобретением, также показали отличные результаты в анализе ингибирования CYP фермента, FAT анализе, анализе растворимости, анализе метаболической стабильности, анализе активности ингибирования hERG, анализе биодоступности и/или анализе связывания с белком и подобных. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, или фармацевтическая композиция, охватываемая настоящим изобретением, показали сильное анальгетическое действие или эффект улучшения расстройства мочеиспускания.
Настоящее изобретение относится к
[0011]
(1) Соединению формулы (VIII):
[Химическая формула 2]
Figure 00000002
где
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx;
Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;
-L- представляет собой -O-, -S-, -N(R5')- или -(CR5a'R5b')-;
R5 и R5', каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;
R5a, R5b, R5a' и R5b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;
атом углерода a и атом углерода b являются атомами углерода, которые образуют кольцо D;
кольцо B представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, неароматическое карбоциклическое кольцо, ароматическое гетероциклическое кольцо или неароматическое гетероциклическое кольцо;
s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и
R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси;
при условии, что s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, когда кольцо B представляет собой циклопентановое кольцо, бензольное кольцо, тетрагидропирановое кольцо или пиперидиновое кольцо,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0012]
(2) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (1), где -L- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(3) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (1) или (2), где кольцо B представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(4) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(3), где кольцо B представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо или бензоксазольное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(5) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(4), где кольцо B представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(6) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(5), где s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2, и по меньшей мере один из R9' представляет собой гидрокси, карбокси, циано, замещенный алкил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(7) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(6), где s' имеет значение 1, и R9' представляет собой карбокси или замещенный или незамещенный карбамоил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0013]
(8) Соединению формулы (IX):
[Химическая формула 3]
Figure 00000003
где
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx;
Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;
R5 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;
R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;
атом углерода a и атом углерода b являются атомами углерода, которые образуют кольцо D;
R13a и R13b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси, или R13a и R13b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
кольцо E представляет собой циклоалкановое кольцо или циклоалкеновое кольцо;
s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и
R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0014]
(9) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (8), где R13a и R13b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(10) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (8) или (9), где кольцо E представляет собой циклопропановое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(11) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(10), где кольцо D представляет собой бензольное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(12) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(11), где атом углерода a расположен на кольце D в 1,4-положении относительно атома углерода b, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(13) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(12), где s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0015]
(14) Соединению формулы (VII):
[Химическая формула 4]
Figure 00000004
где
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx;
Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;
R5 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;
R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и
R9, каждый независимо, представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0016]
(15) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (14), где s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и R9, каждый независимо, представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(16) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(15), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода или оба представляют собой атомы серы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(17) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(16), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(18) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(17), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо, и тиоксо), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0017]
(19) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(18), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'' (Группа Заместителей B'': гидрокси, карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'', незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'', или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(20) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где Rc представляет собой незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(21) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где Rc представляет собой -(CR11aR11b)m-OH; R11a и R11b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; и m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(22) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19) и (21), где Rc представляет собой -(CR11aR11b)m-OH; R11a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; R11b представляет собой -(CR12aR12b)u-OH; R12a и R12b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; u представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0018]
(23) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), (21) и (22), где Rc представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 5]
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(24) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где Rc представляет собой -(CR14aR14b)t-N(R15a)(R15b); R14a и R14b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R14a и R14b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; t представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4; и R15a и R15b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил; или -(CR14a'R14b')t'-C(=O)N(R15a')(R15b'); R14a' и R14b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R14a' и R14b' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; t' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; и R15a' и R15b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0019]
(25) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19) и (24), где Rc представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 6]
Figure 00000006
где R15a, R15b, R15a' и R15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (24), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(26) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(25), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(27) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(26), где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(28) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(27), где n имеет значение 1, и R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(29) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(28), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0020]
(30) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(29), где R2 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(31) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(30), где -X- представляет собой -N(R5)-, и R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(32) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(31), где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0021]
(33) Соединению формулы (IV):
[Химическая формула 7]
Figure 00000007
где
Z1, Z2 и Z3, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы;
Rc1 представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;
R4a представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;
R4b представляет собой атом водорода;
R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a' представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;
R4b' представляет собой атом водорода; и
R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
при условии, что
1) соединение, где Rc1 представляет собой этил, замещенный замещенным или незамещенным амино, или пропил, замещенный замещенным или незамещенным амино, и R6 и R6' оба представляют собой замещенный или незамещенный фенил, и
2) соединение, где Rc1 представляет собой незамещенный оксиран, замещенный или незамещенный фенил, или алкил, замещенный незамещенным ацетилом,
исключаются,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(34) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (33), где Z1, Z2 и Z3 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(35) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (33) или (34), где R6 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(36) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (33)-(35), где R6' представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0022]
(37) Фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любым из представленных выше пунктов (1)-(36) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(38) Фармацевтической композиции в соответствии с описанным выше пунктом (37), где композиция обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.
(39) Соединению в соответствии с любым из представленных выше пунктов (1)-(36) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором.
(40) Способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, включающему введение соединения в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(36) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
(41) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (I):
[Химическая формула 8]
Figure 00000008
где
(i)
Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;
Ra и Rb и/или Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо или =N-Rx;
Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Rf представляет собой -(CR4aR4b)n-R2;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Rg представляет собой -X-R3;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)-or -(CR5aR5b)-;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил; и
R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси; или
[0024]
(ii)
Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;
Ra представляет собой группу -Y-R1a;
R1a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)- или -C(R8aR8b)-;
R7 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный ацил;
R8a и R8b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rb и Rc взяты вместе с образованием связи;
Rd и Re взяты вместе с образованием оксо или тиоксо; и
Rf и Rg имеют значения, определенные в описанном выше пункте (i); или
[0025]
(iii)
Ra и Rb, Rd и Re, и/или Rg и Rh взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
Rc представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;
Rf представляет собой -(CR4aR4b)-R6;
Rj представляет собой -(CR4a'R4b')-R6';
R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и
R4a, R4b, R4a' и R4b', каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил; или
[0026]
(iv) Rj и Rb взяты вместе с образованием связи;
Ra представляет собой группу -Y-R1a;
-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)- или -C(R8aR8b)-;
R1a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо или =N-Rx;
Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Rf представляет собой -(CR4aR4b)n-R2;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rg и Rh взяты вместе с образованием =N-R3; и
R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, при условии, что
1) соединение, где в (i) -X- представляет собой -NH- и R3 представляет собой циклогексил, замещенный гуанидилом, и
2) соединение, где в (ii) Ra представляет собой замещенный фенил, Rd и Re взяты вместе с образованием тиоксо, R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, и R3 представляет собой незамещенный циклогексил,
исключаются,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0027]
(42) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (41), включающей соединение формулы (II):
[Химическая формула 9]
где
Figure 00000009
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (41); и
Rc1 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(43) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (42), включающей соединение, где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода или оба представляют собой атомы серы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(44) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, в соответствии с описанным выше пунктом (42) или (43), включающей соединение, где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(45) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(44), включающей соединение, где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(46) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(45), включающей соединение, где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
[0028]
(47) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (41), включающей соединение формулы (III):
[Химическая формула 10]
Figure 00000010
где Z2 представляет собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx; и Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (41), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(48) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (47), включающей соединение, где Z2 представляет собой атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(49) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (47) или (48), включающей соединение, где -Y- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(50) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47)-(49), включающей соединение, где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
[0029]
(51) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47)-(50), включающей соединение, где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(52) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(51), включающей соединение, где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(53) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(52), включающей соединение, где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(54) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(53), включающей соединение, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(55) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(54), включающей соединение, где R2 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(56) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(55), включающей соединение, где -X- представляет собой -N(R5)-, и R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (41), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(57) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(56), включающей соединение, где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
[0030]
(58) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(57), включающей соединение, где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 11]
Figure 00000011
где кольцо A представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо или ароматическое гетероциклическое кольцо;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и
R9, каждый независимо, представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(59) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(58), включающей соединение, где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
[0031]
(60) Способу получения соединения формулы (XI):
[Химическая формула 12]
Figure 00000012
где Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы,
Rf1 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
X представляет собой -N(R5)-;
R5 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения, который отличается тем, что включает взаимодействие соединения формулы (X):
[Химическая формула 13]
Figure 00000013
где Z1, Z2, Rf1 и Rc1 имеют значения, определенные выше;
R27 представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и
n' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, или его соли
с соединением формулы: R3-X'
где R3 имеет значение, определенное выше;
-X' представляет собой -NH(R5); и
R5 имеет значение, определенное выше.
В описанном выше пункте (60) следующее соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения можно использовать вместо соединения формулы (X) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
[0032]
(60') Способу получения соединения формулы (XVII):
[Химическая формула 14]
Figure 00000014
где Z1, Z2, Rc1, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в пункте (62) ниже, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения, включающему стадии
i) взаимодействия соединения формулы (XIII);
[Химическая формула 15]
Figure 00000015
где R27 и n' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (60), или его соли с соединением формулы:
[Химическая формула 16]
Figure 00000016
где Rc представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его солью в присутствии основания с получением соединения формулы (XIV):
[Химическая формула 17]
Figure 00000017
где Z1, Rc1, R27 и n' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (60), или его соли,
ii) взаимодействия соединения формулы (XIV) или его соли с агентом карбонилирования или агентом тиокарбонилирования в присутствии основания с получением соединения формулы (XV):
[Химическая формула 18]
Figure 00000018
где Z1, Z2, Rc1, R27 и n' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (60), или его соли,
iii) взаимодействия соединения формулы (XV) с соединением формулы:
R2-(CR4aR4b)n-Y
где R2, R4a, R4b и n имеют значения, определенные в пункте (62) ниже, и Y представляет собой удаляемую группу, или его солью в присутствии основания с получением соединения формулы (XVI):
[Химическая формула 19]
Figure 00000019
где Z1, Z2, Rc1, R4a, R4b, n, R2, R27 и n' имеют значения, определенные в пункте (62) ниже, или его соли,
и
iv) взаимодействия соединения формулы (XVI) или его соли с соединением формулы:
R3-X'
где R3 и -X' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (60), или его солью.
[0034]
В описанном выше пункте (60'), "с получением соединения или его соли" включает случай, когда соединение или его соль присутствуют в реакционной системе, и случай, когда соединение или его соль являются выделенными.
В описанном выше пункте (60'), соединение следующей формулы (XII):
[Химическая формула 20]
Figure 00000020
где Rf1 представляет собой -(CR4aR4b)n-R2, где R4a, R4b, n и R2 имеют значения, определенные в пункте (68) ниже; Z1, Z2, Rc1, R27 и n' имеют значения, определенные в пункте (66) ниже, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения можно использовать вместо соединения формулы (XVI) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
(61) Способу в соответствии с описанным выше пунктом (60) или (60'), где Z1 и Z2 представляют собой атомы кислорода.
(62) Способу в соответствии с любым из описанных выше пунктов (60), (60') и (61), где Rf1 представляет собой группу -(CR4aR4b)n-R2;
где R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; и
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
(63) Способу в соответствии с любым из описанных выше пунктов (60), (60'), (61) и (62), где Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил.
(64) Способу в соответствии с любым из описанных выше пунктов (60), (60') и (61)-(63), где R5 представляет собой атом водорода.
(65) Способу в соответствии с любым из описанных выше пунктов (60), (61') и (61)-(64), где R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.
[0035]
(66) Соединению формулы (XII):
[Химическая формула 21]
Figure 00000021
где Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы;
Rf1 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
при условии, что Rc1 не может представлять собой незамещенный алкил, незамещенный алкенил или незамещенный циклоалкил, когда Rf1 представляет собой атом водорода;
R27 представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и
n' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(67) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (66), где Z1 и Z2 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(68) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (66) или (67), где Rf1 представляет собой группу -(CR4aR4b)n-R2;
где R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; и
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(69) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (66)-(68), где Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(70) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (66)-(69), где R5 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0036]
Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим:
(1B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (I):
[Химическая формула 22]
Figure 00000022
где
(i)
Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;
Ra и Rb и/или Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо, или =N-Rx;
Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Rf представляет собой -(CR4aR4b)n-R2;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1-4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил;
Rg представляет собой -X-R3;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)-, или -(CR5aR5b)-;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил;
R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;
(ii)
Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;
Ra представляет собой группу -Y-R1a;
R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)-, или -C(R8aR8b)-;
R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ацил;
R8a и R8b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил; водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rb и Rc взяты вместе с образованием связи;
Rd и Re взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
Rf и Rg имеют значения, определенные в описанном выше пункте (i);
(iii)
Ra и Rb, Rd и Re, и/или Rg и Rh взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
Rc представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;
Rf представляет собой -(CR4aR4b)-R6;
Rj представляет собой -(CR4a'R4b')-R6';
R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a, R4b, R4a' и R4b', каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
(iv)
Rj и Rb взяты вместе с образованием связи;
Ra представляет собой группу -Y-R1a;
- Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)-, или -C(R8aR8b)-;
R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо, или =N-Rx;
Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Rf представляет собой -(CR4aR4b) n-R2;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rg и Rh взяты вместе с образованием =N-R3;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил,
при условии, что
1) соединение, где в (i) -X- представляет собой -NH- и R3 представляет собой циклогексил, замещенный гуанидилом, и
2) соединение, где в (ii) Ra представляет собой замещенный фенил, Rd и Re взяты вместе с образованием тиоксо, R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, и R3 представляет собой незамещенный циклогексил,
исключаются,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0037]
Кроме того, настоящее изобретение относится к указанным ниже
(2) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (II):
[Химическая формула 23]
Figure 00000023
где
Z1 и/или Z2 представляет собой атом кислорода, атом серы или (=)N-Rx;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1B);
Rc1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(3B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (2B), где Z1 и/или Z2 представляет собой атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(4B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (2B) или (3B), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(5B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(4B), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0038]
(6B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(5B), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(7B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (1B), включающей соединение формулы (III):
[Химическая формула 24]
Figure 00000024
где Z2 представляет собой атом кислорода, атом серы или (=)N-Rx; Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1B), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(8B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7B), где Z2 представляет собой атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(9B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7B) или (8B), где -Y- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(10B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (7B)-(9B), где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0039]
(11B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (7B)-(10B), где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(12B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(11B), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения в качестве активных ингредиентов.
(13B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(12B), где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(14B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(13B), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(15B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(14B), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(16B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(15B), где -X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1B), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0040]
(17B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(16B), где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(18B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(17B), где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 25]
Figure 00000025
где кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;
R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(19B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(18B), где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0041]
(20B) Соединению формулы (IV):
[Химическая формула 26]
Figure 00000026
где
Z1, Z2 и/или Z3 представляет собой атом кислорода или атом серы;
Rc1 представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;
R4a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R4b представляет собой водород;
R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a' представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R4b' представляет собой водород;
R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(21B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (20B), где Z1, Z2 и Z3 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(22B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (20B) или (21B), где R6 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0042]
(23B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(22B), где R6' представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(24B) Соединению формулы (II):
[Химическая формула 27]
Figure 00000027
где
Z1 и/или Z2 представляет собой атом кислорода, атом серы или (=N)-Rx;
Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc1 представляет собой водород, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E (Группа Заместителей E: сульфо; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный или незамещенный имино; замещенный или незамещенный гуанидил; замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, при условии, что морфолинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил и пиперидинил исключаются; замещенный или незамещенный гетероарил, при условии, что пиридил исключается), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)-, или -(CR5aR5b)-;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;
R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси или замещенный или незамещенный алкенилокси;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0043]
(25B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (24B), где Z1 и/или Z2 представляет собой атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(26B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (24B), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(27B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(26B), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(28B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(27B), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(29B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(28B), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0044]
(30B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(29B), где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(31B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(30B), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(32B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(31B), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(33B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(33B), где -X- представляет собой -N(R5)- (где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1B)), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(34B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(33B), где X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(35B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(34B), где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 28]
Figure 00000028
где кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и
R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0045]
(36B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(35B), где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино) (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; арилокси; гетероарилокси; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(37B) Соединению формулы (VII):
[Химическая формула 29]
Figure 00000029
где
Z1 и/или Z2 представляет собой оксо, тиоксо или =N-Rx;
Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;
R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси или замещенный или незамещенный алкенилокси;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;
R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0046]
(38B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (37B), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(39B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (37B) или (38B), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(40B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(39B), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B" (Группа Заместителей B": гидрокси, карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B", незамещенный алкинил, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B", или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(41B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(40B), где n имеет значение 1, и R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0047]
(42B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(41B), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(43B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(42B), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)- (42B).
(44B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(43B), где -X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (37B), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(45B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(44B), где X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(46B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(45B), где s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, и R9, каждый независимо, представляют собой, галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный сульфамоил), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
В (46B), соединение, где s имеет значение 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения является предпочтительным.
[0048]
(47B) Соединению формулы (VIII):
[Химическая формула 30]
Figure 00000030
где
Z1 и/или Z2 представляет собой оксо, тиоксо, или =N-Rx;
Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1-4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)-, или -(CR5aR5b)-;
кольцо B представляет собой гетероарил;
s и s', каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;
R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(48B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (47B), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0049]
(49B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (47B) или (48B), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(50B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(49B), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B" (Группа Заместителей B": гидрокси, карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B", незамещенный алкинил, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B", или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(51B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(50B), где n имеет значение 1, и R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(52B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(51B), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(53B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(52B), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(54B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(53B), где X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (47B), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(55B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(54B), где X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0050]
(56B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(55B), где кольцо B представляет собой тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиразол, имидазол, триазол, фуран, тиофен, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиридазин, триазин или бензоксазол, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(57B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(56B), где s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, и R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино или замещенный или незамещенный сульфамоил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
В (57B), соединение, где s имеет значение 0, s' имеет значение 0 или 1, и R9' представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, или замещенный или незамещенный сульфамоил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения является предпочтительным.
(58B) Фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(57B), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(59B) Фармацевтической композиции в соответствии с (58B), где композиция обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.
(60B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(57B) для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(61B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(57B) для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(62B) Способу лечения или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, включающему введение соединения в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(57B) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
[0051]
(1A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (I):
[Химическая формула 31]
Figure 00000031
где
(i)
Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;
Ra и Rb и/или Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо или =N-Rx;
Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Rf представляет собой -(CR4aR4b)n-R2;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Rg представляет собой -X-R3;
-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;
R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси или замещенный или незамещенный алкенилокси;
[0052]
(ii)
Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;
Ra представляет собой группу -Y-R1a;
R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)- или -C(R8aR8b)-;
R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный ацил;
R8a и R8b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил; водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rb и Rc взяты вместе с образованием связи;
Rd и Re взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
Rf и Rg имеют значения, определенные в описанном выше пункте (i);
(iii)
Ra и Rb, Rd и Re, и/или Rg и Rh взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;
Rc представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;
Rf представляет собой -(CR4aR4b)-R6;
Rj представляет собой -(CR4a'R4b')-R6';
R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил;
R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a, R4b, R4a' и R4b', каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил,
при условии, что
1) соединение, где в (i) -X- представляет собой -NH- и R3 представляет собой циклогексил, замещенный гуанидилом, и
2) соединение, где в (ii) Ra представляет собой замещенный фенил, Rd и Re взяты вместе с образованием тиоксо, R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, и R3 представляет собой незамещенный циклогексил,
исключаются,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0053]
(2A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (II):
[Химическая формула 32]
Figure 00000032
где
Z1 и/или Z2 представляет собой оксо, тиоксо или =N-Rx;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1A);
Rc1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(3A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (2A), где Z1 и/или Z2 представляет собой оксо или тиоксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(4A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (2A) или (3A), где Z1 и Z2 оба представляют собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(5A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(4A), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(6A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(5A), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0054]
(7A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (III):
[Химическая формула 33]
Figure 00000033
где Z2 представляет собой оксо, тиоксо, или =N-Rx; Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1A); или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(8A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7A), где Z2 представляет собой оксо или тиоксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(9A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7A) или (8A), где -Y- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(10A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (7A)-(9A), где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0055]
(11A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7A)-(10A), где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(12A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(16A), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(13A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(12A), где R4a и R4b оба представляют собой водород, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(14A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(13A), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(15A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(14A), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(16A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(15A), где -X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1A), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(17A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(16A), где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0056]
(18A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(17A), где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 34]
Figure 00000034
где кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;
R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0057]
(18A') Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(18A), где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 35]
Figure 00000035
где R9a представляет собой водород, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный неароматический гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси;
R9b представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(18A") Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(18A) и (18A'), где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 36]
Figure 00000036
где R9a имеет значение, определенное в описанном выше пункте (18A'); R10 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(19A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(18A) и (18A'), где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0058]
(19A') Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(18A), где R3 представляет собой группу формулы (A):
[Химическая формула 37]
Figure 00000037
где =W1-W2=W3-W4=W5- имеет любое значение, выбранное из следующих (a)-(h):
(a): =C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b): =N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c): =C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d): =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e): =C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f): =N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g): =C(H)-C(R10a) =N-C(R10c) =C(H)-; и
(h): =C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a, R10b и R10c, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси; или R10a и R10b или R10b и R10c вместе с кольцевым атомом, с которым они связаны, образуют неароматическое карбоциклическое кольцо, неароматическое гетероциклическое кольцо, ароматическое карбоциклическое кольцо или ароматическое гетероциклическое кольцо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(19A") Соединению, описанному в любом из представленных выше пунктов (1A)-(19A), (18A'), (18A'') и (19A'), для применения в способе лечения, профилактики и/или облегчения боли и/или расстройства мочеиспускания, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(19A''') Способу лечения, профилактики и/или облегчения боли и/или расстройств мочеиспускания, включающему введение соединения, описанного в любом из представленных выше пунктов (1A)-(19A), (18A'), (18A'') и (19A'), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
[0059]
(20A) Соединению формулы (IV):
[Химическая формула 38]
Figure 00000038
где
Z1, Z2 и/или Z3 представляет собой атом кислорода или атом серы;
Rc1 представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;
R4a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R4b представляет собой водород;
R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a' представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;
R4b' представляет собой водород;
R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(21A) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (20A), где Z1, Z2 и Z3 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(22A) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (20A) или (22A), где R6 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(23A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(22A), где R6' представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0060]
(24A) Соединению формулы (II):
[Химическая формула 39]
Figure 00000039
где
Z1 и/или Z2 представляет собой оксо, тиоксо или =N-Rx;
Rx, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1A);
Rc1 представляет собой водород, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E (Группа Заместителей E: сульфо; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный или незамещенный имино; замещенный или незамещенный гуанидил; замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, при условии, что морфолинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил и пиперидинил исключаются; и замещенный или незамещенный гетероарил, при условии, что пиридил исключается), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(25A) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (24A), где Z1 и/или Z2 представляет собой оксо или тиоксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(26A) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (24A) или (25A), где Z1 и Z2 оба представляют собой оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(27A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(26A), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(28A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(27A), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(29A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(28A), где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(30A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(29A), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0061]
(31A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(30A), где R2 представляет собой арил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(32A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(31A), где -X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1A), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(33A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(32A), где X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(34A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(33A), где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 40]
Figure 00000040
где кольцо A представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;
R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(33A).
[0062]
(34A') Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(34A), где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 41]
Figure 00000041
где R9a представляет собой водород, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси;
R9b представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(34A") Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(34A) и (34A'), где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 42]
Figure 00000042
где
R9 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (7A); R10 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0063]
(35A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(34A), (34A') и (34A"), где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
(36A) Соединению следующей формулы:
[Химическая формула 43]
Figure 00000043
[Химическая формула 44]
Figure 00000044
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0064]
(36А') Соединению следующей формулы:
[Химическая формула 45]
Figure 00000045
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0065]
(36A") Соединению следующей формулы:
[Химическая формула 46]
Figure 00000046
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.
[0066]
(36A"') Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение следующей формулы:
[Химическая формула 47]
Figure 00000047
[Химическая формула 48]
Figure 00000048
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0067]
(37A) Фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A") и (36A") или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.
(37A') Фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A") и (36A") или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения, где композиция обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.
(38A) Фармацевтической композиции в соответствии с пунктом (37A), которая обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.
(39A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A") и (36A") или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором.
(40A) Способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, включающему введение соединения в соответствии с пунктом (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") и (36A''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
(41A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") и (36A''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения для применения в способе лечения боли и/или расстройства мочеиспускания.
(42A) Способу облегчения боли и/или лечения расстройства мочеиспускания, включающему введение соединения в соответствии с пунктом (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") и (36A"') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.
[Эффект настоящего изобретения]
[0068]
Соединение по настоящему изобретению обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора и является полезным для лечения заболеваний или состояний, связанных с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, особенно хронической боли, гиперактивности мочевого пузыря и т.п.
[Способ осуществления изобретения]
[0069]
Как используется в настоящем описании, следующие термины имеют следующее значение, если специально не указано иное.
[0070]
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод.
[0071]
Группа галогена в указанном "галогеналкиле", "галогеналкилкарбамоиле" и "галогеналкилокси" имеет значение, определенное выше для "галогена".
[0072]
Термин "алкил" включает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную группу с количеством атомов углерода от 1 до 15, в качестве одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 1 до 10, и в качестве еще одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 1 до 6. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил, н-ундеканил, додеканил, тридеканил и подобные.
[0073]
Алкильная группа в указанном "галогеналкиле", "гидроксиалкиле", "аминоалкиле", "алкиламиноалкиле", "алкиламино", "алкилимино", "алкилсульфониле", "алкилсульфамоиле", "алкилкарбамоиле", "арилалкиле", "алкилсилилалкиниле", "алкилсульфониле", "алкилсульфиниле", "алкилкарбамоиле", "алкилкарбамоилалкиле", "алкилсульфамоиле", "алкилсульфамоилалкиле", "галогеналкилкарбамоиле", "гидроксиалкилкарбамоиле", "алкилоксикарбонилалкиле" и "арилалкиламино" имеет значение, определенное выше для "алкила".
[0074]
Термин "алкилокси" включает алкилоксигруппу, в которой алкильная группа имеет значение, определенное выше для "алкила". Например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и т.п. можно указать в качестве примеров алкилокси.
Алкилоксигруппа в указанном "галогеналкилокси", "арилалкилокси", "алкилоксикарбониле", "алкилоксикарбонилалкиле" и "алкилоксиимино" имеет значение, определенное выше для "алкилокси".
[0075]
Например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио и подобные можно указать в качестве примеров "алкилтио".
[0076]
Например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил и подобные можно указать в качестве примеров "алкилоксикарбонила".
[0077]
Например, моно- или ди- алкилкарбамоил, такие как метилкарбамоил, этилкарбамоил, н-пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, н-бутилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил и подобные можно указать в качестве примеров "алкилкарбамоила".
[0078]
Термин "алкенил" включает линейный или разветвленный алкенил с количеством атомов углерода от 2 до 15, в качестве одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 2 до 10, и в качестве еще одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 2 до 6, содержащий одну или несколько двойных связей в любом доступном положении. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил и подобные.
[0079]
Алкенильная группа в указанном "алкенилокси", "алкенилтио", "алкенилкарбамоиле", "алкенилсульфамоиле" и "алкенилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "алкенила".
[0080]
Термин "алкинил" включает линейный или разветвленный алкинил с количеством атомов углерода от 2 до 15, в качестве одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 2 до 10, в качестве еще одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 2 до 6. Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил. Эти группы содержат одну или несколько тройных связей в любом доступном положении и дополнительно могут содержать двойную связь.
[0081]
Алкинильная группа в указанном "алкинилокси", "алкинилтио" и "алкинилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "алкинила".
[0082]
Термин "ацил" включает группу формулы R-C(=O)-, где R представляет собой, например, "водород", "алкил", "алкенил" или "алкинил", определенные выше, и "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил" или "гетероарил", определенные ниже.
[0083]
Ацильная группа в "ациламино" и "ацилимино" имеет значение, определенное выше для "ацила".
[0084]
Термин "циклоалкан" включает моноциклическое или полициклическое насыщенное циклическое карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода. Моноциклический циклоалкан включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан и т.п. Полициклический циклоалкан включает норборнан, тетрагидронафталин и т.п.
[0085]
Термин "циклоалкил" включает одновалентную группу, образованную из "циклоалкана", определенного выше. Моноциклический циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п. В качестве одного варианта воплощения, можно указать C3-C8 циклоалкан в качестве примера. В качестве еще одного варианта воплощения, можно указать C3-C7 циклоалкан в качестве примера. Полициклический циклоалкил включает норборнил, тетрагидронафталин-5-ил, тетрагидронафталин-6-ил и т.п.
Примеры "циклоалкила" для R2 включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные.
Примеры "циклоалкила" для R3 включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные.
[0086]
Циклоалкильная группа в указанном "циклоалкилоксикарбониле" и "циклоалкилокси" имеет значение, определенное выше для "циклоалкила".
[0087]
Термин "циклоалкен" включает неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо, включающее от 3 до 10 атомов углерода, содержащее по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В качестве одного варианта воплощения можно указать C3-C8 циклоалкен в качестве примера. В качестве еще одного варианта воплощения можно указать C3-C7 циклоалкен в качестве примера. Моноциклический циклоалкен включает, например, циклопентен, циклогексен и т.п. Полициклический циклоалкен включает норборнен, инден и т.п.
[0088]
Термин "циклоалкенил" включает одновалентную группу, образованную из "циклоалкена", определенного выше. Моноциклический циклоалкенил включает циклопентенил, циклогексенил и т.п. В качестве одного варианта воплощения, можно указать C3-C8 циклоалкан в качестве примера. В качестве еще одного варианта воплощения, можно указать C3-C7 циклоалкан в качестве примера. Полициклический циклоалкенил включает норборненил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил и т.п.
[0089]
Циклоалкенильная группа в указанном "циклоалкенилоксикарбониле" и "циклоалкенилокси" имеет значение, определенное выше для "циклоалкенила".
[0090]
Термин "ароматическое карбоциклическое кольцо" включает ароматическое гидрокарбоциклическое кольцо, которое является моноциклическим или представляет собой конденсированную циклическую структуру, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо, фенантреновое кольцо и т.п.
[0091]
Термин "арил" включает одновалентную группу, образованную из "ароматического карбоциклического кольца", определенного выше. Например, можно указать в качестве примеров фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил и т.п.
Предпочтительно, "арил" для R3 представляет собой фенил.
[0092]
Арильная группа в указанном "арилокси", "арилтио" и "арилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "арила".
[0093]
Термин "гетероциклическое кольцо" включает ароматическое или неароматическое моноциклическое или включающее конденсированную циклическую структуру кольцо, которое включает пяти-семи-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;
конденсированное кольцо, состоящее из двух или более указанных пяти-семи-членных колец; или
конденсированное кольцо, состоящее из указанного пяти-семи-членного кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированного с одним или несколькими "ароматическим карбоциклическим кольцом", "циклоалканом" или "циклоалкеном", определенными выше.
Например, можно указать в качестве примеров моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пирролин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, диоксан, оксатиолан, тиан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротриазол, тетрагидроизотиазол и т.п.;
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиррол, пиразин, пиразол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, тетразол, триазин, пиридазин, пиримидин, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол и т.п.; и
конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, индазол, индолизин, индолин, изоиндолин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензопиран, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, бензимидазол, бензодиоксан, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиофен и т.п.
[0094]
Термин "гетероциклическая группа" включает одновалентную группу, образованную из "гетероциклического кольца", определенного выше.
Например, можно указать в качестве примеров моноциклические неароматические гетероциклические группы, так как пирролинил, пирролидино, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидропиранил, дигидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиразинил, диоксанил, оксатиоланил, тианил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротриазолинил, тетрагидроизотиазолинил и т.п.;
моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как пирролил, пиразинил, пиразолил, тетразолил, фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил и т.п.; и
конденсированные гетероциклические группы, такие как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, бензимидазолинил, бензодиоксанил, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиенил и т.п.
[0095]
Термин "неароматическое карбоциклическое кольцо" включает "циклоалкан", определенный выше, "циклоалкен", определенный выше, конденсированное кольцо, состоящее из "ароматического карбоциклического кольца", определенного выше, конденсированного с "циклоалканом" или "циклоалкеном", определенными выше. В качестве примеров конденсированного кольца можно указать инден и подобные.
[0096]
Термин "неароматическая карбоциклическая группа" включает одновалентную группу, образованную из "неароматического карбоциклического кольца", определенного выше. Например, можно указать в качестве примеров циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопентенил, циклогексенил, норборнил, тетрагидронафталин-5-ил, тетрагидронафталин-6-ил, норборненил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил и подобные.
[0097]
Неароматическая карбоциклическая группа в указанном "неароматическом карбоциклилокси" и "неароматическом карбоциклилалкилокси" имеет значение, определенное выше для "неароматического карбоциклического кольца.
[0098]
Термин "ароматическое гетероциклическое кольцо" включает ароматические кольца, определенные выше для "гетероциклического кольца".
"Ароматическое гетероциклическое кольцо" включает пяти-семи-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;
конденсированное ароматическое кольцо, состоящее из двух или более указанных колец; и конденсированное кольцо, состоящее из пяти-семи-членного ароматического кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце, конденсированного с одним или несколькими "ароматическими карбоциклическими кольцами", определенными выше.
Например, можно указать в качестве примеров моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиразин, пиразол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, триазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, изоксазол, триазол, изотриазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол и т.п.; и
конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, индазол, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, бензимидазолин и т.п.
[0099]
"Пяти- или шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо" включает пяти- или шести-членные кольца, определенные выше для "ароматического гетероциклического кольца". Примеры включают тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, фуран, тиофен, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин и т.п.
[0100]
"Пяти-членное ароматическое гетероциклическое кольцо" включает 6-членные кольца, определенные выше для "ароматического гетероциклического кольца". Примеры включают тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, фуран, тиофен, имидазол, триазол, тетразол и т.п.
[0101]
"Шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо" включает шести-членные кольца, определенные выше для "ароматического гетероциклического кольца". Примеры включают пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин и т.п.
[0102]
Термин "гетероарил" включает одновалентную группу, образованную из "ароматического гетероциклического кольца", определенного выше. "Гетероарил" включает пяти-семи-членную ароматическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;
конденсированную ароматическую группу, состоящую из двух или более указанных колец; и
конденсированное кольцо, состоящее из пяти-семи-членной ароматической группы, содержащей по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированную с одним или несколькими "ароматическими карбоциклическими кольцами", определенными выше.
Например, можно указать в качестве примеров моноциклический гетероарил, такой как пирролил, пиразинил, пиразолил, индолил, тетразолил, фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил и т.п.; и
конденсированный гетероарил, такой как изоиндолил, индазолил, индолизинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, бензимидазолинил и т.п.
[0103]
Одним из примеров "гетероарила" для R2 является пиридил.
Примеры "гетероарила" для R3 включают пиридил, пиримидил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензизоксазолил и т.п.
Одним из примеров "гетероарила" для R3 является пиридил.
[0104]
Гетероарильная группа в указанных "гетероарилокси" и "гетероарилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "гетероарила".
[0105]
Термин "неароматическое гетероциклическое кольцо" включает неароматические кольца, определенные выше для "гетероциклического кольца".
"Неароматическое гетероциклическое кольцо" включает, четырех-семи-членное неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;
конденсированное неароматическое кольцо, состоящее из двух или более указанных колец;
конденсированное кольцо, состоящее из пяти-семи-членного ароматического кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированного с одним или несколькими "циклоалканом" или "циклоалкеном", определенными выше; и
конденсированное кольцо, состоящее из пяти-семи-членного неароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированного с одним или несколькими "ароматическим карбоциклическим кольцом" или "неароматическим карбоциклическим кольцом", определенными выше.
Например, можно указать в качестве примеров моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как оксетан, тиетан, азетидин, пирролин, пирроллидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, дигидропиразин, диоксан, оксатиолан, тиан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротриазолин, тетрагидроизотиазолин и т.п.;
конденсированное неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как индолин, изоиндолин, бензопиран, бензодиоксан, тетрагидрохинолин, бензо[d]оксазол-2(3H)-он, тетрагидробензотиофен и т.п.
[0106]
"Неароматическая гетероциклическая группа" включает одновалентную группу, образованную из "неароматического гетероциклического кольца", определенного выше.
Примеры включают моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, такую как пирролинил, пирролидин, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазин, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидропиранил, дигидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиразинил, диоксанил, оксатиоланил, тианил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотриазолинил и т.п., и
конденсированную гетероциклическую группу, такую как бензодиоксан, тетрагидрохинолин, бензо[d]оксазол-2(3H)-он, тетрагидробензотиофен и т.п.
[0107]
Неароматическая гетероциклическая группа в указанном "неароматическом гетероциклилокси" и "неароматическом гетероциклилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "неароматического гетероциклического кольца".
[0108]
Термин "азот-содержащая неароматическая гетероциклическая группа" включает группу, образованную из четырех-семи-членного неароматического кольца, которое содержит по меньшей мере один атом азота в кольце и может содержать один или несколько атомов, произвольно выбранных из атома кислорода и атома серы, в кольце, и конденсированное кольцо, состоящее из двух или более указанных колец. Примеры включают пирролинил, пирролидино, пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолино и т.п.
[0109]
Неароматическая гетероциклильная группа в указанном "неароматическом гетероциклилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "неароматического гетероциклического кольца".
[0110]
Заместители для "замещенного алкила", "замещенного алкенила", "замещенного алкинила", "замещенного алкилокси", "замещенного алкенилокси", "замещенного алкинилокси", "замещенного алкилтио", "замещенного алкенилтио", "замещенного алкинилтио", "замещенного алкилоксикарбонила", "замещенного алкенилоксикарбонила" и "замещенного алкинилоксикарбонила" включают, но не ограничиваются этим, один или несколько одинаковых или отличных друг от друга заместителей, выбранных из группы, включающей:
гидрокси, карбокси, галоген (F, Cl, Br, I), галогеналкилокси (например, CF3O), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), низший алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.п.), алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), нитро, нитрозо, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, алкилсульфониламино (например, метансульфониламино), алкилсульфиниламино (например, метансульфиниламино), имино, гидроксиимино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.п.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.п.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.п.), азидо, арил (например, фенил и т.п.), арилалкил (например, бензил, фенилэтил и т.п.), арилалкилокси (например, бензилокси), неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пиперидил, пиперазинопирролидино, пирролидинил, морфолинил, морфолино и т.п.), гетероарил (например, фурил, тиенил, пиридил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, индолил, бензофурил и т.п.), гетероарилалкил (например, пиридилметил, пиридилэтил и т.п.), циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, меркапто, алкилтио (например, метилтио и т.п.), алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил и т.п.), сульфамоил, алкилсульфамоил, ацил (например, формил, ацетил и т.п.), формилокси, тиоформил, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоил, сульфино, сульфо, гидразино, азидо, уреидо, амидино, гуанидино, фталимидо, три-алкилсилил (например, триметилсилил и т.п.) и оксо.
[0111]
В качестве заместителя для "замещенного алкила", "замещенного алкенила" и "замещенного алкинила" для Rc и Rc1, можно указать следующие иллюстративные примеры:
карбокси; гидрокси; оксо; тиоксо; галоген; алкилокси; алкенилокси; алкинилокси; алкилоксиалкилокси; карбамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, алкенилом, алкинилом, гидроксиалкилом, гидроксиалкенилом, гидроксиалкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкинилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, неароматическим гетероциклилалкилом, неароматической гетероциклической группой, арилом или гетероарилом; сульфамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, алкенилом, алкинилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкинилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, неароматическим гетероциклилалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, арилом или гетероарилом; амино, необязательно замещенный гидрокси, алкилоксикарбонилом, алкенилоксикарбонилом, алкинилоксикарбонилом; имино, необязательно замещенный гидрокси, алкилокси, алкенилокси или алкинилокси; гуанидил, необязательно замещенный цианоалкилом;
циклоалкил, необязательно замещенный карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, алкилоксиарилметилом, алкилоксикарбонилом, алкенилоксикарбонилом, алкинилоксикарбонилом, циклоалкилоксиалкилом, циклоалкенилоксиалкилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом, арилоксиалкилом, гетероарилоксиалкилом, оксо или тиоксо;
неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкилоксикарбонилом, арилалкилом, алкилоксиарилметилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом или оксо;
арил, необязательно замещенный галогеном или алкилоксикарбонилом;
гетероарил, необязательно замещенный карбокси, алкилокси, алкилоксикарбонилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилокси;
алкилоксикарбонил; алкенилоксикарбонил; алкинилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; циклоалкенилоксикарбонил; неароматический гетероциклилоксикарбонил; арилоксикарбонил; или гетероарилоксикарбонил и т.п.
[0112]
В качестве заместителя для "замещенного алкила", "замещенного алкенила" и "замещенного алкинила" для Rc и Rc1 можно указать следующие иллюстративные примеры:
галоген; гидрокси; карбокси; алкилокси; алкилоксиалкилокси; сульфо;
циклоалкил, необязательно замещенный карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкилоксикарбонилом, арилалкилом, алкилоксиарилметилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом или оксо;
неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкилоксикарбонилом, арилалкилом, алкилоксиарилметилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом или оксо;
арил, необязательно замещенный галогеном или алкилоксикарбонилом;
гетероарил, необязательно замещенный карбокси, алкилокси, алкилоксикарбонилом или неароматическим гетероциклилоксиалкилокси;
алкилоксикарбонил; алкенилоксикарбонил; алкинилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; циклоалкенилоксикарбонил; неароматический гетероциклилоксикарбонил; арилоксикарбонил; гетероарилоксикарбонил;
карбамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, неароматическим гетероциклилалкилом или неароматической гетероциклической группой;
сульфамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, неароматическим гетероциклилалкилом или неароматической гетероциклической группой;
амино необязательно замещенный гидрокси, алкилоксикарбонилом, алкенилоксикарбонилом или алкинилоксикарбонилом;
имино необязательно замещенный гидрокси, алкилокси, алкенилокси или алкинилокси;
гуанидил, необязательно замещенный цианоалкилом; оксо; тиоксо и т.п.
[0113]
В качестве заместителя для "замещенного алкила", "замещенного алкенила" и "замещенного алкинила" для Rc и Rc1 можно указать следующие иллюстративные примеры:
галоген; гидрокси; карбокси; алкилокси; алкилоксиалкилокси; сульфо; циклоалкил;
неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкилоксикарбонилом, арилалкилом, алкилоксиарилметилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом или оксо;
арил, необязательно замещенный галогеном или алкилоксикарбонилом;
гетероарил, необязательно замещенный карбокси, алкилокси, алкилоксикарбонилом или неароматическим гетероциклилоксиалкилокси;
алкилоксикарбонил; алкенилоксикарбонил; алкинилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; циклоалкенилоксикарбонил; неароматический гетероциклилоксикарбонил; арилоксикарбонил; гетероарилоксикарбонил;
карбамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, неароматическим гетероциклилалкилом или неароматической гетероциклической группой;
сульфамоил;
амино, необязательно замещенный гидрокси или алкилоксикарбонилом;
имино, необязательно замещенный гидрокси или алкилокси;
гуанидил, необязательно замещенный цианоалкилом;
оксо; тиоксо и т.п.
[0114]
В качестве заместителя для "замещенного алкила", "замещенного алкенила" и "замещенного алкинила" для Rc и Rc1 можно указать следующие иллюстративные примеры:
фтор, гидрокси, карбокси, метилокси, метилоксиметилокси, сульфо, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, тетрагидропиранилметилоксикарбонил, метилкарбамоил, гидроксикарбамоил, дигидроксиизопропилкарбамоил, аминокарбамоил, цианокарбамоил, трифторметилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, тетрагидропиранилкарбамоил, тетрагидропиранилэтилкарбамоил, сульфамоил, гидроксиамино, метилоксикарбониламино, трет-бутилоксикарбониламино, гидроксиимино, метилоксиимино, гуанидил, цианометилгуанидил, циклопропил, карбоксипирролидинил, оксетанил, оксодигидрооксадиазолил, диметилдиоксаранил, оксопирролидинил, метилоксопирролидинил, гидроксиэтилоксопирролидинил, карбоксиметилоксопирролидинил, оксодигидропирролидинил, метилоксикарбонилметилоксопирролидинил, морфолинил, пиперазинил, трет-бутилоксикарбонилпиперазинил, оксо(фенилметил) (метил) пиперазинил, оксо(метилоксифенилметил) (метил) пиперазинил, тетрагидропиранилоксиэтилоксопиперазинил, фенил, хлорфенил, этилоксикарбонилфенил, триазолил, тетразолил, карбоксиизоксазолил, метилоксикарбонилизоксазолил, этилоксикарбонилизоксазолил, оксазолил, карбоксифуранил, метилоксикарбонилфурил, метилоксипиридил, карбоксипиридил, метилоксикарбонилпиридил, гидроксиэтилоксипиридил, этилоксикарбонилтриазолил, тетрагидропиранилоксиэтилоксипиридинил, оксо и т.п.
[0115]
Заместители для "замещенного ацила" выбраны из заместителей, для определенного выше "замещенного алкила", определенного выше "алкила", определенного выше "алкенила" и определенного выше "алкинила". Когда R в ациле (R-C(=O)-) представляет собой "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил" или "гетероарил", тогда каждое кольцо может быть замещено алкилом (например, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом и т.п.), галогеналкилом (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 и т.п.), алкенилом, алкинилом (например, этинилом), алкилокси (например, метокси, этокси, изопропилокси), галогеном (например, фтор, хлор и т.п.) или т.п.
[0116]
Заместители для "замещенного карбамоила", "замещенного тиокарбамоила" и "замещенного сульфамоила" представляют собой одну или несколько одинаковых или отличных друг от друга групп, выбранных из, но не ограничивающихся этим, групп, включающих:
гидрокси, карбокси, галоген (F, Cl, Br, I), алкил (например, метил, этил), алкенил (например, винил), алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, арил (например, фенил и т.п.), циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато и ацил (например, формил, ацетил и т.п.).
[0117]
Заместители для "замещенного сульфонила" или "замещенного сульфинила" выбраны из определенного выше "замещенного или незамещенного алкила", определенного выше "замещенного или незамещенного алкенила", определенного выше "замещенного или незамещенного алкинила", описанного ниже "замещенного или незамещенного циклоалкила", описанного ниже "замещенного или незамещенного циклоалкенила", описанного ниже "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклической группы", описанного ниже "замещенного или незамещенного арила" и описанного ниже "замещенного или незамещенного гетероарила". Когда R в R-S(=O)2- или R-S(=O)- представляет собой "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил", "гетероарил" или подобные, тогда каждое кольцо может быть замещено алкилом (например, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом и т.п.), галогеналкилом (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 и т.п.), алкенилом, алкинилом (например, этинилом), алкилокси (например, метокси, этокси, изопропилокси), галогеном (например, фтором, хлором и т.п.) или т.п.
[0118]
Заместители для "замещенного амино", "замещенного имино" и "замещенного гуанидила" представляют собой одну или несколько одинаковых или отличных друг от друга групп, выбранных из, но не ограничивающихся этим, групп, включающих:
алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил и т.п.), галогеналкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 и т.п.), гидроксиалкил (например, гидроксиэтил, -C(CH3)2CH2OH и т.п.), алкенил (например, винил), алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.), галогеналкилокси (например, CF3O), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.п.), алкилоксикарбонил (метоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и т.п.), алкилоксикарбонилалкил, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, имино, гидроксиимино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.п.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.п.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.п.), арил (например, фенил и т.п.), арилалкил (например, бензил и т.п.), арилокси (например, фенокси и т.п.), неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пирролидино, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино и т.п.), гетероарил (например, пиридил, тиенил, триазолил, фурил и т.п.), гетероарилалкил (например, пиридилметил, тиенилметил, триазолилметил, фурилметил и т.п.), неароматический гетероциклилокси (пиперазиноокси, пиперидиноокси и т.п.), гетероарилокси (пиридилокси и т.п.), гидрокси, галоген, (F, Cl, Br, I), циано, ацил (например, формил, ацетил и т.п.), алкилсульфонил (например, метансульфонил и т.п.), алкилсульфинил (например, метансульфинил), карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил и т.п.), алкилкарбамоилалкил (например, метилкарбамоилметил и т.п.), карбамоилалкил (например, карбамоилметил и т.п.), карбоксиалкил (например, карбоксиметил и т.п.), сульфамоил, алкилсульфамоил (например, метилсульфамоил и т.п.), алкилсульфамоилалкил (например, метилсульфамоилметил и т.п.) и сульфамоилалкил (например, сульфамоилметил и т.п.).
[0119]
Заместители для "замещенного циклоалкила", "замещенного циклоалкенила", "замещенного арила", "замещенного фенила", "замещенной гетероциклической группы", "замещенного гетероарила", "замещенной неароматической карбоциклической группы", "замещенной неароматической гетероциклической группы", "замещенной азот-содержащей неароматической гетероциклической группы", "замещенного циклоалкилоксикарбонила", "замещенного циклоалкиенилоксикарбонила", "замещенного неароматического гетероциклилоксикарбонила", "замещенного арилоксикарбонила", "замещенного гетероарилоксикарбонила", "замещенного циклопропанового кольца", "замещенного циклопропенового кольца", "замещенного оксетанового кольца", "замещенного тиетанового кольца" и "замещенного азетизинового кольца" представляют собой одну или несколько одинаковых или отличных друг от друга групп, выбранных из, но не ограничивающихся этим, групп, включающих:
алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил и т.п.), галогеналкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 и т.п.), галогеналкилокси (например, CF3O, CHCF2O и т.п.), алкенил (например, винил), алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.п.), алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), нитро, нитрозо, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, амино, замещенного одним или двумя одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Y, имино, гидрокси имино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.п.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.п.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.п.), азидо, арил (например, фенил и т.п.), арилалкил (например, бензил и т.п.), незамещенный неароматический карбоциклилокси (например, циклопропилокси и т.п.), неароматический карбоциклилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, незамещенный неароматический карбоциклилалкилокси (например, циклопропилметилокси и т.п.), неароматический карбоциклилалкилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, незамещенный арилокси (например, фенокси и т.п.), арилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, незамещенный арилалкилокси (например, бензилокси и т.п.), арилалкилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пирролидино, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино и т.п.), гетероарил (например, пиридил, тиенил, триазолил, фурил и т.п.), гетероарилалкил (например, пиридилметил, тиенилметил, триазолилметил, фурилметил и т.п.), незамещенный неароматический гетероциклилокси (например, пиперазиноокси, пиперизиноокси и т.п.), неароматический гетероциклилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, незамещенный гетероарилокси (например, пиридилокси и т.п.), гетероарилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, меркапто, алкилтио (например, метилтио и т.п.), алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), замещенный или незамещенный карбамоил (например, карбамоил, н-метил -N-метоксикарбамоил и т.п.), замещенный или незамещенный алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, трифторметилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил и т.п.), сульфамоил, алкилсульфамоил, гидрокси, карбокси, галоген (F, Cl, Br, I), ацил (например, формил, ацетил и т.п.), формилокси, тиоформил, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоил, сульфино, сульфо, гидразино, азидо, уреидо, амидино, гуанидино, фталимидо и оксо.
Группа заместителей Y включает гидроксиалкил (например, гидроксиэтил, -C(CH3)2CH2OH и т.п.), алкилоксикарбонил (метоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и т.п.), алкилоксикарбонилалкил, алкилсульфонил (например, метансульфонил и т.п.), алкилсульфинил (например, метансульфинил и т.п.), карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил и т.п.), алкилкарбамоилалкил (например, метилкарбамоилметил и т.п.), карбамоилалкил (например, карбамоилметил и т.п.), карбоксиалкил (например, карбоксиметил и т.п.), сульфамоил, алкилсульфамоил (например, метилсульфамоил и т.п.), алкилсульфамоилалкил (например, метилсульфамоилметил и т.п.) и сульфамоилалкил (например, сульфамоилметил и т.п.).
Группа заместителей Z включает галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, ацил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, галогеналкилкарбамоил, гидроксиалкилкарбамоил, цианокарбамоил, амино, ациламино, амино, замещенный одним или двумя одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из определенной выше Группы заместителей Y, сульфамоил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклоалкил, циклоалкенил, неароматическую гетероциклическую группу, арил, гетероарил, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, неароматический гетероциклилокси, арилокси и гетероарилокси.
[0120]
В качестве Заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R2, можно указать в качестве примеров галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, неароматическую гетероциклическую группу, алкилсилилалкинил и подобные.
[0121]
В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R2, можно указать в качестве примеров галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, циклоалкил, алкилсилилалкинил и подобные.
[0122]
В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R2, можно указать в качестве примеров фтор, хлор, бром, иод, метил, этил, пропил, изопропил, пропенил, винил, этинил, метилокси, циклопропил, триметилсилилэтинил и подобные.
[0123]
В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров:
галоген; гидрокси;
алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, алкенилоксиимино, алкинилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом или гетероарилалкилом;
алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом, циклоалкенилом или неароматической гетероциклической группой;
алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом, циклоалкенилом или неароматической гетероциклической группой;
незамещенный алкилокси;
алкилокси, замещенный неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной галогеном, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилом, алкилом, алкенилом или алкинилом;
алкилтио; алкенилтио; алкинилтио; циклоалкил; циклоалкенил; неароматическую гетероциклическую группу; алкиламино; алкениламино; алкиниламино и подобные.
[0124]
В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3 можно указать в качестве примеров галоген; гидрокси;
алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероариломалкилом;
алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом;
алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом;
алкилокси, необязательно замещенный неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной галогеном, алкилокси, арилом или алкилом;
алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; неароматическую гетероциклическую группу; алкиламино и подобные.
[0125]
В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров хлор, бром, фтор, гидрокси, метил, трифторметил, метилоксиметил, цианометил, дифторэтил, метилоксииминометил, изопропил, пропил, трифторизопропил, диметиламинометил, бутил, изобутил, изопропилоксиметил, пентил, циклопропилэтил, циклопентилметил, пиридилметил, метилизопропенил, винил, циклопропилвинил, метил пропенил, циклопентилинденметил, циклопропилэтинил, гидроксиэтил, метилокси, дифторметилокси, трифторметилокси, этилокси, пропилокси, метилокси, этилокси, оксетанилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, втор-бутилокси, изобутилокси, циклопропилметилокси, тетрагидропиранилокси, 2-метилбутилокси, диметилбутилокси, пентанилокси, пентан-3-илокси, диметилпиридилокси, метил пиридилокси, пиридилокси, фенилокси, метилтио, этилтио, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, пиперазинил, пиперидинил, азепанил и подобные.
[0126]
Примеры "гетероарилокси" в качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3 включают пирролилокси, пиразинилокси, пиразолилокси, индолилокси, тетразолилокси, фурилокси, тиенилокси, пиридилокси, имидазолилокси, триазолилокси, тетразолилокси, триазинилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, изооксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси, оксадиазолилокси и подобные.
[0127]
В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров незамещенный гетероарилоксил, гетероарилоксил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из определенной выше Группы заместителей Z, и подобные. Кроме того, можно указать в качестве примеров галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, алкил, галогеналкил, галогеналкилокси, алкилокси, амино и подобные. Указанный выше гетероарилокси включает следующие группы, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из определенной выше Группы заместителей Z:
пирролилокси, пиразинилокси, пиразолилокси, индолилокси, тетразолилокси, фурилокси, тиенилокси, пиридилокси, имидазолилокси, триазолилокси, тетразолилокси, триазинилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, изооксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси и оксадиазолилокси и подобные.
[0128]
В качестве заместителей для "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров галоген; алкил; алкенил; алкинил; алкилокси; алкенилокси; алкинилокси; циклоалкилокси, циклоалкенилокси; арилоксил; гетероарилоксил и подобные.
[0129]
В качестве заместителей для "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров галоген; алкил; алкилокси; циклоалкилокси и подобные.
[0130]
В качестве заместителей для "замещенной неароматической гетероциклической группы" для R3, можно указать в качестве примеров арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил и подобные.
[0131]
В качестве заместителей для "замещенной неароматической гетероциклической группы" для R3, можно указать в качестве примеров арилалкил, арил и подобные.
[0132]
В качестве заместителей для "замещенной неароматической гетероциклической группы" для R3, можно указать в качестве примеров фенилметил, фенил и подобные.
[0133]
В качестве заместителей для "замещенного амино" для R9', можно указать в качестве примеров карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил и т.п.), алкилкарбамоилалкил (например, метилкарбамоилметил и т.п.), карбамоилалкил (например, карбамоилметил и т.п.), карбоксиалкил (например, карбоксиметил и т.п.) и подобные.
[0134]
Примеры "замещенного или незамещенного алкила" для R30 и R31 включают метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, этил и подобные.
[0135]
Примеры R9' включают галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, ацил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, галогеналкилкарбамоил, гидроксиалкилкарбамоил, цианокарбамоил, амино, ациламино, амино, замещенный одним или двумя одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из определенной выше Группы заместителей Y, сульфамоила, метилсульфонила, метилсульфинила и подобных.
[0136]
В общей формуле (VIII), общей формуле (IX), общей формуле (VII), общей формуле (IV), общей формуле (I), общей формуле (II) или общей формуле (III) определение "R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо" включает следующее:
[Химическая формула 49]
Figure 00000049
где n, R4a, R4b и R2 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1)
и т.п.
[0137]
В общей формуле (VIII), положения атома углерода a, Qa атома, Qb атома, атома углерода b, Qc атома и Qd атома, которые составляют бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в качестве кольца D, определено как 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение и 6-положение, соответственно. Каждое из номеров положений этих атомов отличается от номера положения на основании номенклатуры IUPAC. То есть, "атом углерода a расположен на кольце D в 1,4-положении относительно атома углерода b" включает следующее:
[Химическая формула 50]
Figure 00000050
где Qa атом, Qb атом, Qc атом и Qd атом, каждый независимо, представляют собой атом углерода или атом азота, -X-, -L-, кольцо D, кольцо B, s, s', R9 и R9' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1).
[0138]
В общей формуле (VIII), положения атома углерода a, Qa атома, Qb атома, атома углерода b, Qc атома и Qd атома, которые составляют бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в качестве кольца D, определено как 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение и 6-положение, соответственно. Каждое из номеров положений этих атомов отличается от номера положения на основании номенклатуры IUPAC. То есть, "атом углерода a расположен на кольце D в 1,3-положении относительно атома углерода b" включает следующее:
[Химическая формула 51]
Figure 00000051
где Qa атом, Qb атом, Qc атом и Qd атом, каждый независимо, представляют собой атом углерода или атом азота, -X-, -L-, кольцо D, кольцо B, s, s', R9 и R9' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1).
[0139]
В общей формуле (IX), положения атома углерода a, Qa атома, Qb атома, атома углерода b, Qc атома и Qd атома, которые составляют бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в качестве кольца D, определено как 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение и 6-положение, соответственно. Каждое из номеров положений этих атомов отличается от номера положения на основании номенклатуры IUPAC. То есть, "атом углерода a расположен на кольце D в 1,4-положении относительно атома углерода b" включает следующее:
[Химическая формула 52]
Figure 00000052
где Qa атом, Qb атом, Qc атом и Qd атом, каждый независимо, представляют собой атом углерода или атом азота, -X-, -L-, кольцо D, R13a, R13b, кольцо E, s, s', R9 и R9' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (8).
[0140]
В общей формуле (IX), каждое из положений атома углерода a, Qa атома, Qb атома, атома углерода b, Qc атома и Qd атома, которые составляют бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в качестве кольца D, определено как 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение и 6-положение, соответственно. Каждое из номеров положений этих атомов отличается от номера положения на основании номенклатуры IUPAC. То есть, "атом углерода a расположен на кольце D в 1,3-положении относительно атома углерода b" включает следующее:
[Химическая формула 53]
Figure 00000053
где Qa атом, Qb атом, Qc атом и Qd атом, каждый независимо, представляют собой атом углерода или атом азота, -X-, -L-, кольцо D, R13a, R13b, кольцо E, s, s', R9 и R9' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (8).
[0141]
В общей формуле (VIII), общей формуле (IX) и общей формуле (VII), "R11a и R11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо" включает следующее:
[Химическая формула 54]
Figure 00000054
где m, R11a и R11b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (21);
v представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3 (например, 0 или 1 и, например, 0);
-W- представляет собой -O-, -S- или -N(R17)- (например, -O-);
R17 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил
и т.п.
[0142]
В общей формуле (VIII), общей формуле (IX) и общей формуле (VII), "R14a и R14b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо" включает следующее:
[Химическая формула 55]
Figure 00000055
где t, R14a и R14b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (24);
va представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3 (например, 0 или 1 и, например, 0);
-Wa- представляет собой -O-, -S- или -N(R17a)- (например, -O-);
R17a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил
и т.п.
[0143]
В общей формуле (VIII), общей формуле (IX) и общей формул (VII), "R14a' и R14b' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо" включает следующее:
[Химическая формула 56]
Figure 00000056
[0144]
[Химическая формула 57]
Figure 00000057
где t, R14a и R14b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (24);
va представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3 (например, 0 или 1 и, например, 0);
-Wa- представляет собой -O-, -S- или -N(R17a)- (например, -O-);
R17a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил
и т.п.
[0145]
Один вариант воплощения соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению описан ниже.
Представленные ниже (II''-A)-(II''-C) являются вариантами воплощения фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (II''):
[Химическая формула 58]
Figure 00000058
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(II''-А)
Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение, где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A;
R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;
R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилоксил; гетероарилоксил, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D;
R4a и R4b оба представляют собой водород;
R5 представляет собой водород,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0146]
(II''-B)
Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение, где Rc1 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 59]
Figure 00000059
где t представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
Rc2 представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксилкарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксилкарбонил или нитро;
Rc3 и Rc4, каждый независимо, представляют собой водород гидрокси, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил,
или
(i) Rc3 и Rc4 взяты вместе с образованием оксо или тиоксо, или
(ii) Rc3 и Rc4, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием -(CRc5Rc6) x-;
Rc5 и Rc6, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;
x представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D;
R4a и R4b оба представляют собой водород;
R5 представляет собой водород,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0147]
(II''-C)
Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение в соответствии с описанным выше пунктом (II''-A), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E (Группа Заместителей E: сульфо; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный или незамещенный имино; замещенный или незамещенный гуанидил; замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа (при условии, что гетероциклическая группа представляет собой морфолино, имидазолидин, тетрагидропиранил и пиперизино) и замещенный или незамещенный гетероарил (при условии, что гетероарил представляет собой пиридино)), алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0148]
Один вариант воплощения соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению описан ниже.
Описанные (III''-A)-(III''-C) являются вариантами воплощения фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (III''):
[Химическая формула 60]
Figure 00000060
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0149]
(III'-A)
Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение, где Ra1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкилокси, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкенилокси, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкинилокси, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкилтио, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкенилтио, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкинилтио, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкиламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкениламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкиниламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A,
R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;
R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилоксил; гетероарилоксил, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D;
R4a и R4b оба представляют собой водород;
R5 представляет собой водород,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
(III'-B)
Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение, где Ra1 представляет собой
[Химическая формула 61]
Figure 00000061
где -Y- представляет собой -O-, -S- или -NRY-;
RY представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный ацил; и другие символы имеют значения, определенные выше в II'-B;
Rc5 и Rc6, каждый независимо, представляют собой, водород галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
x представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D;
R4a и R4b оба представляют собой водород;
R5 представляет собой водород,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.
[0150]
Один вариант воплощения соединения по настоящему изобретению описан ниже.
Соединение формулы (VII'):
[Химическая формула 62]
Figure 00000062
где
Rc1 представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A;
R4a и R4b оба представляют собой водород;
R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;
R5 представляет собой водород;
R9 представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, алкилокси, незамещенный алкил, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей F (Группа Заместителей F: галоген, гидрокси, карбокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкил и гетероарил), незамещенный алкенил, алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей F, незамещенный алкинил или алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей F; и s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.
[0151]
Один вариант воплощения соединения по настоящему изобретению описан ниже.
Соединение формулы (VIII'):
[Химическая формула 63]
Figure 00000063
где
Rc1 представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A;
R4a и R4b оба представляют собой водород;
R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;
R5 представляет собой водород;
R9 представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
кольцо B представляет собой тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиразол, имидазол, триазол, фуран, тиофен, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин или бензоксазол;
R9' представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
s' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.
[0152]
Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (VIII) по настоящему изобретению.
Соединение формулы (VIII-a):
[Химическая формула 64]
Figure 00000064
где
Rc выбран из следующих (a1)-(a32):
[Химическая формула 65]
Figure 00000065
[0153]
[Химическая формула 66]
Figure 00000066
где R15a, R15b, R15a' и R15b', каждый независимо, выбран из следующих (b1) и (b2):
(b1) атом водорода, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил и
(b2) атом водорода, метил, этил, ацетил или трифторацетил,
(a31) этил; и
(a32) метил;
кольцо F выбрано из следующих (c1)-(c3)
(c1) бензольное кольцо;
(c2) пиридиновое кольцо; и
(c3) циклогексановое кольцо;
R30 выбран из следующих (d1) и (d2):
(d1) галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; и
(d2) фтор, хлор, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или этил;
R31 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
[0154]
n'' имеет значение 0 или 1;
кольцо D выбрано из следующих (e1) и (e2):
(e1) бензольное кольцо; и
(e2) пиридиновое кольцо;
положение атома углерода a относительно атома углерода b на кольце D выбрано из следующих (f1) и (f2):
(f1) 1,4 положение; и
(f2) 1,3 положение;
кольцо B выбрано из следующих (g1)-(g12):
(g1) тиазольное кольцо;
(g2) изотиазольное кольцо;
(g3) оксазольное кольцо;
(g4) изоксазольное кольцо;
(g5) тиадиазольное кольцо;
(g6) оксадиазольное кольцо;
(g7) пиридиновое кольцо;
(g8) пиримидиновое кольцо;
(g9) пиразиновое кольцо;
(g10) пиридазиновое кольцо;
(g11) триазиновое кольцо; и
(g12) пиразольное кольцо;
s' выбран из следующих (h1) и (h2):
(h1) 0; и
(h2) 1;
когда s' имеет значение 1, тогда R9' выбран из следующих (i1)-(i14):
(i1) гидрокси;
(i2) карбокси;
(i3) циано;
(i4) алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом;
(i5) замещенный или незамещенный карбамоил;
(i6) алкилкарбамоил или алкенилкарбамоил;
(i7) замещенный или незамещенный амино;
(i8) амино, замещенный карбамоилом, алкилкарбамоилом, алкилкарбамоилалкилом, карбамоилалкилом или карбоксиалкилом;
(i9) замещенный или незамещенный сульфамоил;
(i10) алкилсульфамоил или алкенилсульфамоил;
(i11) замещенный сульфонил;
(i12) замещенный сульфинил;
(i13) незамещенный алкил или алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и
(i14) незамещенный алкил.
[0155]
Соединение формулы (VIII-a) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинацию некоторых или всех вариантов, описанных выше (a1)-(a32), (b1) и (b2), (c1)-(c3), (d1) и (d2), (e1) и (e2), (f1) и (f2), (g1)-(g12), (h1) и (h2) и (i1)-(i14).
[0156]
Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (VIII) по настоящему изобретению.
Соединение формулы (VIII-b):
[Химическая формула 67]
Figure 00000067
где
Rc представляет собой группу, выбранную из следующих (ba1)-(ba16):
(ba1) группа формулы: -(CR11aR11b)m-OH
где R11a и R11b, каждый независимо, представляют собой, атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклопропановое кольцо, замещенное или незамещенное циклопропеновое кольцо, замещенное или незамещенное оксетановое кольцо, замещенное или незамещенное тиетановое кольцо или замещенное или незамещенное азетизиновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4;
(ba2) группа формулы: -(CR11aR11b)m-OH]
где R11a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
R11b представляет собой группу формулы: -(CR12aR12b)u-OH
где R12a и R12b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; u представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4;
[0157]
(ba3) группа формулы:
[Химическая формула 68]
Figure 00000068
[0158]
(ba4) группа формулы:
[Химическая формула 69]
Figure 00000069
[0159]
(ba5) группа формулы:
[Химическая формула 70]
Figure 00000070
(ba6) группа формулы: -(CR14aR14b)t-N(R15a)(R15b)
где R14a и R14b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R14a и R14b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклопропановое кольцо, замещенное или незамещенное циклопропеновое кольцо, замещенное или незамещенное оксетановое кольцо, замещенное или незамещенное тиетановое кольцо или замещенное или незамещенное азетизиновое кольцо; t представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4; R15a и R15b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил;
[0160]
(ba7) группа формулы:
[Химическая формула 71]
Figure 00000071
где R15a и R15b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba6);
[0161]
(ba8) группа формулы:
[Химическая формула 72]
Figure 00000072
где R15a и R15b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba6);
(ba9) группа формулы: -(CR14a'R14b')t'-C(=O) N(R15a') (R15b')
где R14a' и R14b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R14a' и R14b' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклопропановое кольцо, замещенное или незамещенное циклопропеновое кольцо, замещенное или незамещенное оксетановое кольцо, замещенное или незамещенное тиетановое кольцо или замещенное или незамещенное азетизиновое кольцо; t' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; R15a' и R15b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил;
[0162]
(ba10) группа формулы:
[Химическая формула 73]
Figure 00000073
где R15a' и R15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba9);
[0163]
(ba11) группа формулы:
[Химическая формула 74]
Figure 00000074
где R15a' и R15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba9);
[0164]
(ba12) группа формулы:
[Химическая формула 75]
Figure 00000075
где R15a' и R15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba9);
(ba13) незамещенный алкил; или алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси;
(ba14) незамещенный алкил;
(ba15) метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и
(ba16) метил или этил;
кольцо F представляет собой группу, выбранную из следующих (bc1) и (bc2):
(bc1) бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или циклогексановое кольцо; и
(bc2) бензольное кольцо;
R30 представляет собой группу, выбранную из следующих (bd1) и (bd2):
(bd1) галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; и
(bd2) фтор, хлор, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или этил;
R31 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
n'' имеет значение 0 или 1;
[0165]
кольцо D представляет собой группу, выбранную из следующих (be1)-(be4):
(be1) бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;
(be2) бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;
(be3) бензольное кольцо; и
(be4) пиридиновое кольцо;
положение атома углерода a относительно атома углерода b на кольце D выбрано из следующих (bf1)-(bf3):
(bf1) 1, 4 положение или 1, 3 положение;
(bf2) 1, 4 положение; и
(bf3) 1, 3 положение;
кольцо B представляет собой группу, выбранную из следующих (bg1)-(bg9):
(bg1) ароматическое гетероциклическое кольцо;
(bg2) пяти- или шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
(bg3) тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо или пиразольное кольцо;
(bg4) тиазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;
(bg5) шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
(bg6) пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо или триазиновое кольцо;
(bg7) пяти-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
(bg8) тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо или пиразольное кольцо; и
(bg9) тиазольное кольцо, изоксазольное кольцо или тиадиазольное кольцо;
s' представляет собой группу, выбранную из следующих (bh1)-(bh3):
(bh1) 0 или 1;
(bh2) 0; и
(bh3) 1;
когда s' имеет значение 1, тогда R9' представляет собой группу, выбранную из следующих (bi1)-(bi7):
(bi1) гидрокси; карбокси; циано; алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом; замещенный или незамещенный карбамоил; замещенный или незамещенный амино; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный сульфонил; или замещенный сульфинил;
(bi2) гидрокси; карбокси; циано; алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом; карбамоил; алкилкарбамоил; амино, замещенный алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси, карбамоилом, алкилкарбамоилом, алкилкарбамоилалкилом, карбамоилалкилом или карбоксиалкилом; сульфамоил; алкилсульфамоил; алкилсульфонил; или алкилсульфинил;
(bi3) карбокси; карбамоил; алкилкарбамоил; сульфамоил; алкилсульфамоил или алкилсульфонил;
(bi4) алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или незамещенный алкил;
(bi5) незамещенный алкил;
(bi6) метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и
(bi7) метил или этил,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.
Соединение формулы (VIII-b) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинации некоторых или всех вариантов, описанных выше (ba1)-(ba16), (bc1) и (bc2), (bd1) и (bd2), (be1)-(be4), (bf1)-(bf3), (bg1)-(bg9), (bh1)-(bh3) и (bi1)-(bi7).
[0166]
Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (IX) по настоящему изобретению.
Соединение формулы (IX-a):
[Химическая формула 76]
Figure 00000076
где
Rc представляет собой группу, выбранную из следующих (ca1)-(ca5):
(ca1) группа формулы: -(CR11aR11b)m-OH
где R11a и R11b, каждый независимо, представляют собой, атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклопропановое кольцо, замещенное или незамещенное циклопропеновое кольцо, замещенное или незамещенное оксетановое кольцо, замещенное или незамещенное тиетановое кольцо или замещенное или незамещенное азетизиновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4;
(ca2) Rc представляет собой группу формулы: -(CR11aR11b)m-OH
где R11a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
R11b представляет собой группу формулы; -(CR12aR12b)u-OH;
где R12a и R12b, каждый независимо, представляют собой, атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; u представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4;
[0167]
(ca3) группа формулы:
[Химическая формула 77]
Figure 00000077
[0168]
(ca4) группа формулы:
[Химическая формула 78]
Figure 00000078
и
[0169]
(ca5) группа формулы:
[Химическая формула 79]
Figure 00000079
кольцо F представляет собой группу, выбранную из следующих (cc1) и (cc2):
(cc1) бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или циклогексановое кольцо; и
(cc2) бензольное кольцо;
R30 представляет собой группу, выбранную из следующих (cd1) и (cd2):
(cd1) галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; и
(cd2) фтор, хлор, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или этил;
R31 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;
[0170]
n'' имеет значение 0 или 1;
кольцо D представляет собой группу, выбранную из следующих (ce1)-(ce4):
(ce1) бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;
(ce2) бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;
(ce3) бензольное кольцо; и
(ce4) пиридиновое кольцо;
положение атома углерода a относительно атома углерода b на кольце D выбран из следующих (cf1)-(cf3):
(cf1) 1,4 положение или 1,3 положение;
(cf2) 1,4 положение; и
(cf3) 1,3 положение;
кольцо E представляет собой группу, выбранную из следующих (cg1)-(cg3):
(cg1) циклоалкановое кольцо или циклоалкеновое кольцо;
(cg2) циклоалкановое кольцо; и
(cg3) циклопропановое кольцо;
s' имеет значение
(ch1) 0 или 1;
(ch2) 0; и
(ch3) 1;
когда s' имеет значение 1, тогда R9' представляет собой группу, выбранную из следующих (ci1)-(ci4):
(ci1) алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или незамещенный алкил;
(ci2) незамещенный алкил;
(ci3) метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и
(ci4) метил или этил,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.
Соединение формулы (VIII-b) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинацию некоторых или всех вариантов, описанных выше (ca1)-(ca5), (cc1) и (cc2), (cd1) и (cd2), (ce1)-(ce4), (cf1)-(cf3), (cg1)-(cg3), (ch1)-(ch3) и (ci1)-(ci4).
[0171]
Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (VIII) по настоящему изобретению.
Соединение формулы (VIII-c):
[Химическая формула 80]
Figure 00000080
где
Hal представляет собой галоген;
Rc представляет собой
(da1) группу формулы:
[Химическая формула 81]
Figure 00000081
(da2) группу формулы:
[Химическая формула 82]
Figure 00000082
или
(da3) группу формулы:
[Химическая формула 83]
Figure 00000083
[0172]
кольцо B представляет собой:
(dg1) ароматическое гетероциклическое кольцо;
(dg2) пяти- или шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
(dg3) тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо или пиразольное кольцо;
(dg4) тиазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;
(dg5) шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
(dg6) пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо или триазиновое кольцо;
(dg7) пяти-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
(dg8) тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо или пиразольное кольцо; или
(dg9) тиазольное кольцо, изоксазольное кольцо или тиадиазольное кольцо;
группа формулы (R9)s'- представляет собой:
(dj1) s' имеет значение 0;
(dj2) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой гидрокси; карбокси; циано; алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом; замещенный или незамещенный карбамоил; замещенный или незамещенный амино; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный сульфонил; или замещенный сульфинил;
(dj3) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой гидрокси; карбокси; циано; алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом; карбамоил; алкилкарбамоил; амино, замещенный алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси, карбамоилом, алкилкарбамоилом, алкилкарбамоилалкилом, карбамоилалкилом или карбоксиалкилом; сульфамоил; алкилсульфамоил; алкилсульфонил; или алкилсульфинил;
(dj4) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой карбокси; карбамоил; алкилкарбамоил; сульфамоил; алкилсульфамоил или алкилсульфонил;
(dj5) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или незамещенный алкил;
(bj6) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой незамещенный алкил;
(dj7) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и
(dj8) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой метил или этил,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.
[0173]
Соединение формулы (VIII-c) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинацию некоторых или всех вариантов, описанных выше. В частности, включены следующие комбинации:
(da1, dg3, di3), (da1, dg3, di4), (da1, dg3, di5), (da1, dg3, di6), (da1, dg3, di7), (da1, dg3, di8), (da1, dg4, di1), (da1, dg4, di2), (da1, dg4, di3), (da1, dg4, di4), (da1, dg4, di5), (da1, dg4, di6), (da1, dg4, di7), (da1, dg4, di8), (da1, dg5, di1), (da1, dg5, di2), (da1, dg5, di3), (da1, dg5, di4), (da1, dg5, di5), (da1, dg5, di6), (da1, dg5, di7), (da1, dg5, di8), (da1, dg6, di1), (da1, dg6, di2), (da1, dg6, di3), (da1, dg6, di4), (da1, dg6, di5), (da1, dg6, di6), (da1, dg6, di7), (da1, dg6, di8), (da1, dg7, di1), (da1, dg7, di2), (da1, dg7, di3), (da1, dg7, di4), (da1, dg7, di5), (da1, dg7, di6), (da1, dg7, di7), (da1, dg7, di8), (da1, dg8, di1), (da1, dg8, di2), (da1, dg8, di3), (da1, dg8, di4), (da1, dg8, di5), (da1, dg8, di6), (da1, dg8, di7), (da1, dg8, di8), (da1, dg9, di1), (da1, dg9, di2), (da1, dg9, di3), (da1, dg9, di4), (da1, dg9, di5), (da1, dg9, di6), (da1, dg9, di7), (da1, dg9, di8), (da2, dg1, di1), (da2, dg1, di2), (da2, dg1, di3), (da2, dg1, di4), (da2, dg1, di5), (da2, dg1, di6), (da2, dg1, di7), (da2, dg1, di8), (da2, dg2, di1), (da2, dg2, di2), (da2, dg2, di3), (da2, dg2, di4), (da2, dg2, di5), (da2, dg2, di6), (da2, dg2, di7), (da2, dg2, di8), (da2, dg3, di1), (da2, dg3, di2), (da2, dg3, di3), (da2, dg3, di4), (da2, dg3, di5), (da2, dg3, di6), (da2, dg3, di7), (da2, dg3, di8), (da2, dg4, di1), (da2, dg4, di2), (da2, dg4, di3), (da2, dg4, di4), (da2, dg4, di5), (da2, dg4, di6), (da2, dg4, di7), (da2, dg4, di8), (da2, dg5, di1), (da2, dg5, di2), (da2, dg5, di3), (da2, dg5, di4), (da2, dg5, di5), (da2, dg5, di6), (da2, dg5, di7), (da2, dg5, di8), (da2, dg6, di1), (da2, dg6, di2), (da2, dg6, di3), (da2, dg6, di4), (da2, dg6, di5), (da2, dg6, di6), (da2, dg6, di7), (da2, dg6, di8), (da2, dg7, di1), (da2, dg7, di2), (da2, dg7, di3), (da2, dg7, di4), (da2, dg7, di5), (da2, dg7, di6), (da2, dg7, di7), (da2, dg7, di8), (da2, dg8, di1), (da2, dg8, di2), (da2, dg8, di3), (da2, dg8, di4), (da2, dg8, di5), (da2, dg8, di6), (da2, dg8, di7), (da2, dg8, di8), (da2, dg9, di1), (da2, dg9, di2), (da2, dg9, di3), (da2, dg9, di4), (da2, dg9, di5), (da2, dg9, di6), (da2, dg9, di7), (da2, dg9, di8), (da3, dg1, di1), (da3, dg1, di2), (da3, dg1, di3), (da3, dg1, di4), (da3, dg1, di5), (da3, dg1, di6), (da3, dg1, di7), (da3, dg1, di8), (da3, dg2, di1), (da3, dg2, di2), (da3, dg2, di3), (da3, dg2, di4), (da3, dg2, di5), (da3, dg2, di6), (da3, dg2, di7), (da3, dg2, di8), (da3, dg3, di1), (da3, dg3, di2), (da3, dg3, di3), (da3, dg3, di4), (da3, dg3, di5), (da3, dg3, di6), (da3, dg3, di7), (da3, dg3, di8), (da3, dg4, di1), (da3, dg4, di2), (da3, dg4, di3), (da3, dg4, di4), (da3, dg4, di5), (da3, dg4, di6), (da3, dg4, di7), (da3, dg4, di8), (da3, dg5, di1), (da3, dg5, di2), (da3, dg5, di3), (da3, dg5, di4), (da3, dg5, di5), (da3, dg5, di6), (da3, dg5, di7), (da3, dg5, di8), (da3, dg6, di1), (da3, dg6, di2), (da3, dg6, di3), (da3, dg6, di4), (da3, dg6, di5), (da3, dg6, di6), (da3, dg6, di7), (da3, dg6, di8), (da3, dg7, di1), (da3, dg7, di2), (da3, dg7, di3), (da3, dg7, di4), (da3, dg7, di5), (da3, dg7, di6), (da3, dg7, di7), (da3, dg7, di8), (da3, dg8, di1), (da3, dg8, di2), (da3, dg8, di3), (da3, dg8, di4), (da3, dg8, di5), (da3, dg8, di6), (da3, dg8, di7), (da3, dg8, di8), (da3, dg9, di1), (da3, dg9, di2), (da3, dg9, di3), (da3, dg9, di4), (da3, dg9, di5), (da3, dg9, di6), (da3, dg9, di7), (da3, dg9, di8)
[0174]
Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (IX) по настоящему изобретению.
Соединение формулы (IX-b):
[Химическая формула 84]
Figure 00000084
где
Hal представляет собой галоген;
Rc представляет собой
(ea1) группу формулы:
[Химическая формула 85]
Figure 00000085
(ea2) группу формулы:
[Химическая формула 86]
Figure 00000086
(ea3) группу формулы:
[Химическая формула 87]
Figure 00000087
[0175]
кольцо E представляет собой
(eg1) циклоалкановое кольцо или циклоалкеновое кольцо;
(eg2) циклоалкановое кольцо;
(eg3) циклопропановое кольцо;
группу формулы: (R9')s'- представляет собой
(ej1) s' имеет значение 0;
(ej2) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или незамещенный алкил;
(ej3) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой незамещенный алкил;
(ej4) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или
(ej5) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой метил или этил,
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.
[0176]
Соединение формулы (IX-b) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинацию некоторых или всех вариантов, описанных выше. В частности, включены следующие комбинации:
(ea1, eg1, ei1), (ea1, eg1, ei2), (ea1, eg1, ei3), (ea1, eg1, ei4), (ea1, eg1, ei5), (ea1, eg2, ei1), (ea1, eg2, ei2), (ea1, eg2, ei3), (ea1, eg2, ei4), (ea1, eg2, ei5), (ea1, eg3, ei1), (ea1, eg3, ei2), (ea1, eg3, ei3), (ea1, eg3, ei4), (ea1, eg3, ei5), (ea2, eg1, ei1), (ea2, eg1, ei2), (ea2, eg1, ei3), (ea2, eg1, ei4), (ea2, eg1, ei5), (ea2, eg2, ei1), (ea2, eg2, ei2), (ea2, eg2, ei3), (ea2, eg2, ei4), (ea2, eg2, ei5), (ea2, eg3, ei1), (ea2, eg3, ei2), (ea2, eg3, ei3), (ea2, eg3, ei4), (ea2, eg3, ei5), (ea3, eg1, ei1), (ea3, eg1, ei2), (ea3, eg1, ei3), (ea3, eg1, ei4), (ea3, eg1, ei5), (ea3, eg2, ei1), (ea3, eg2, ei2), (ea3, eg2, ei3), (ea3, eg2, ei4), (ea3, eg2, ei5), (ea3, eg3, ei1), (ea3, eg3, ei2), (ea3, eg3, ei3), (ea3, eg3, ei4), (ea3, eg3, ei5)
[0177]
Далее описан общий способ синтеза соединений по настоящему изобретению. Исходные вещества и реагенты, используемые для синтеза этих соединений, являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способом, широко известным в данной области, с использованием коммерчески доступных соединений.
[0178]
Например, соединения общей формулы (I), общей формулы (II), общей формулы (III), общей формулы (IV), общей формулы (VII), общей формулы (VIII) и общей формулы (IX), описанные в настоящем изобретении, можно получить с использованием следующего пути синтеза:
[0179]
[Способ A]
[Химическая формула 88]
Figure 00000088
где Lg представляет собой удаляемую группу формулы:
[Химическая формула 89]
Figure 00000089
R10 представляет собой алкил, R27 представляет собой алкил, n' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, Lg1 представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (i) или его гидрохлорид или бромат подвергают взаимодействию с изоцианатом (ii) или 1-карбамоилимидазолом (ii)' в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилимидазолидинон и диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как DBU, триэтиламин и пиридин (предпочтительно DBU), при температуре в пределах от -20 до 50°C, предпочтительно, при температуре в пределах от -10°C до ниже нулевой. После этого соединение (iii) можно получить путем взаимодействия реакционной смеси с агентом карбонилирования или тиокарбонилирования, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол, 1,1'-тиокарбонилдиимидазол, фосген, тиофосген и трифосген и т.п., и основания, такого как DBU, триэтиламин или пиридин (предпочтительно DBU), при температуре в пределах от -20 до 50°C, предпочтительно при температуре в пределах от -10°C до ниже нулевой.
(Стадия 2)
Соединение (v) можно получить путем взаимодействия соединения (iii) с соединением (iv) в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, DMF и DMSO, в присутствии основания, такого как карбонат калия и карбонат натрия, при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
Примеры удаляемой группы включают галоген и -OSO2 (CtF2t+1), где t представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4. В качестве галогена предпочтительными являются хлор, иод и бром. В качестве -OSO2 (CtF2t+1) группы предпочтительной является группа -OTf (трифторметансульфонат). Эту удаляемую группу также можно использовать в описанном выше (60').
Основание и/или агент карбонилирования или агент тиокарбонилирования на (Стадии 1) и (Стадии 2) также можно использовать в описанном выше (60').
“Агент карбонилирования” и “агент тиокарбонилирования” включают реагент, который используют в реакции, где вводят -C(=O) или -C (=S).
(Стадия 3)
Соединение, представленное общей формулой (II), можно получить путем взаимодействия соединения (v) с соединением (vii) в растворителе, таком как NMP, DMF и DMSO, или без использования растворителя в условиях микроволнового облучения, при температуре в пределах от 150°C до 250°C, предпочтительно при температуре в пределах от 200°C до 230°C, или в растворителе, таком как трет-бутанол, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре в пределах от 60°C до 150°C, предпочтительно, при температуре в пределах от 80°C до 120°C.
С использованием оптически активного изоцианата (ii) можно синтезировать оптически активное соединение (II).
[0180]
[Способ B]
[Химическая формула 90]
Figure 00000090
где Hal2 и Hal3 представляют собой галоген, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (ix) можно получить путем взаимодействия соединения (vii) с агентом алкилирования (viii), таким как метилиодид и этилиодид, в растворителе, таком как метанол и этанол, при температуре в пределах от -40 до 30°C, предпочтительно ниже нуля.
(Стадия 2)
Соединение (x) можно получить путем взаимодействия соединения (ix) с изоцианатом, таким как N-(хлоркарбонил) изоцианат, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, при температуре в пределах от -20 до 30°C, предпочтительно ниже нуля.
(Стадия 3)
Соединение (xi) можно получить путем взаимодействия соединения (x) с соединением (vi) в растворителе, таком как трет-бутанол, изопропанол, этанол и ацетонитрил, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и метансульфоновая кислота, при температуре кипения с обратным холодильником.
(Стадия 4)
Соединение, представленное общей формулой (II), можно получить путем взаимодействия соединения (xi) с соединением (xii) в растворителе, таком как DMF и NMP, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия и гидрид натрия, при температуре в пределах от 40 до 100°C, предпочтительно, при температуре в пределах от 50 до 70°C.
С использованием оптически активного соединения (xii) можно синтезировать оптически активное соединение (II).
[0181]
[Способ C]
[Химическая формула 91]
Figure 00000091
где Pg1 представляет собой подходящую гидрокси-защитную группу, s представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (xiii) можно получить путем взаимодействия смеси соединения (x), полученного способом B, спирта (xii), одна гидроксильная группа которого является защищенной, такого как 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанол, и растворителя, такого как ТГФ и диоксан и т.п., с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом и т.п.
(Стадия 2)
Соединение (xiv) можно получить путем взаимодействия соединения (xiii) с соединением (vi) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота и уксусная кислота и т.п., при температуре кипения с обратным холодильником.
[0182]
[Способ D]
[Химическая формула 92]
Figure 00000092
где Pg2 представляет собой подходящую амино-защитную группу, R11 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, R12 представляет собой гидрокси или галоген, t представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.)
(Стадия 1)
Соединение (xvi) можно получить путем взаимодействия соединения (xv), полученного способом A или B, с кислотой, такой как раствор хлористоводородной кислоты-диоксана, раствор хлористоводородной кислоты-метанола, раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата и трифторуксусная кислота и т.п.
(Стадия 2)
Соединение (xviii) можно получить путем взаимодействия соединения (xvi) с галогенангидридом кислоты (xvii) (R12 представляет собой галоген) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан и т.п., в присутствии основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п. При необходимости, можно добавить диметиламинопиридин и т.п.
Альтернативно, соединение (xviii) можно получить путем взаимодействия соединения (xvi) с карбоновой кислотой (xvii, R12 представляет собой гидрокси) в растворителе, таком как ТГФ и DMF, в присутствии агента конденсации, такого как 1-гидроксибензотриазол и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, и основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п.
[0183]
[Способ E]
[Химическая формула 93]
Figure 00000093
где R13 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, R20a и R20b представляют собой водород, галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, или R20a и R20b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо, u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (xx) можно получить путем взаимодействия соединения (x), полученного способом B, с соединением (xix) в растворителе, таком как DMF, NMP и ТГФ, в присутствии основания, такого как DBU, трет-бутоксид калия и гидрид натрия, при температуре в пределах от 0 до 80°C, предпочтительно при температуре в пределах от 30 до 50°C.
(Стадия 2)
Соединение (xxi) можно получить путем взаимодействия соединения (xx) с соединением (vi) в растворителе, таком как трет-бутанол, изопропанол, этанол и ацетонитрил, в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислотыа и метансульфоновая кислота и т.п., при температуре кипения с обратным холодильником.
(Стадия 3)
Соединение (xxii) можно получить путем взаимодействия соединения (xxi) с раствором, таким как водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия, в растворителе, таком как метанол и этанол, или в смеси указанного растворителя и растворителя, такого как ТГФ и диоксан и т.п.
[0184]
[Способ F]
[Химическая формула 94]
Figure 00000094
где R14 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, R15 и R16, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (xxiv) можно получить путем взаимодействия соединения (xxiii), полученного способом A или B, с раствором, таким как водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия, в растворителе, таком как метанол и этанол, или в смеси указанного растворителя и растворителя, такого как диоксан и ТГФ и т.п.
(Стадия 2)
Соединение (xxvi) можно получить путем взаимодействия соединения (xxiv) с соединением (xxv) в растворителе, таком как ТГФ, DMF и NMP, в присутствии агента конденсации, такого как 1-гидроксибензотриазол, HOAt, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, HATU и PyBOP, и основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п.
[0185]
[Способ G]
[Химическая формула 95]
Figure 00000095
где Pg1 представляет собой подходящую гидрокси-защитную группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (xxvii) можно получить путем взаимодействия соединения (xi), полученного способом B, с агентом галогенирования, таким как оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора, в условиях без использования растворителя или в растворителе, таком как толуол и тетрагидрофуран, при температуре в пределах от 0 до 100°C, предпочтительно при температуре в пределах от 40 до 60°C.
(Стадия 2)
Соединение (xxviii) можно получить путем взаимодействия смеси спирта (xv), одна гидроксильная группа которого является защищенной, такого как 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанол, и растворителя, такого как ТГФ, диоксан и DMF, с соединением (xv) после добавления основания, такого как гидрид натрия и трет-бутоксид калия.
(Стадия 3)
Соединение (xxix) можно получить путем взаимодействия соединения (xxviii) с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или ее гидрат, и п-толуолсульфонатом пиридина в растворителе, таком как метанол и т.п.
[0186]
[Способ H]
[Химическая формула 96]
Figure 00000096
где R21 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, R22 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный ацил, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (xxxi) можно получить путем взаимодействия соединения (xxvii), полученного способом G, с соединением (xxx) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан и т.п.
[0187]
[Способ I]
[Химическая формула 97]
Figure 00000097
где символы в формуле имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (xxxiii) можно получить путем взаимодействия соединения (xxvii), полученного способом G, с соединением (xxxii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, после добавления основания, такого как гидрид натрия и т.п.
[0188]
[Способ J]
[Химическая формула 98]
Figure 00000098
где R18 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, Q представляет собой дигидроксиборан, диалкоксиборан или диалкилборан,
[Химическая формула 99]
Figure 00000099
и другие символы имеют значения, определенные выше.
Соединение (xxxiv) можно получить путем взаимодействия соединения (xxvii), полученного способом G, с соединением (xxxiii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия и карбоната натрия и т.п., при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, или в условиях микроволнового облучения при температуре от 120 до 200°C, предпочтительно, при температуре в пределах от 130 до 150°C.
[0189]
[Способ K]
[Химическая формула 100]
Figure 00000100
где R19 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, v представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.
Соединение (xxxvi) можно получить путем гидролиза соединения (xxxv) с использованием смеси сложноэфирного растворителя, такого как диоксан, ТГФ и DME и т.п., спиртового растворителя, такого как этанол и метанол, или растворителя, такого как DMF, DMA, DMSO и NMP и вода, а также с использованием основания, такого как гидроксид натрия и гидроксид лития. Хотя предпочтительной температурой реакции является комнатная температура, ее можно повысить, если реакция протекает медленно.
[0190]
(Стадия 2)
Соединение (xxxvii) можно получить путем растворения соединения (xxxvi) в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, и осуществления каталитического восстановления с использованием реактора гидрирования (такого как H-Cube [10% Pt-C, H2 = 1 атм]) или металлического катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины и хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и т.п.
[0191]
[Способ L]
[Химическая формула 101]
Figure 00000101
где символы в формуле имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (ix1) можно получить путем взаимодействия смеси соединения (x), полученного способом B, спирта (xxxviii) и растворителя, такого как ТГФ и диоксан, с трифенилфосфином и т.п. и диэтилазодикарбоксилатом и т.п.
(Стадия 2)
Соединение (II) можно получить путем взаимодействия соединения (ix1) с соединением (vi) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота и уксусная кислота, при температуре кипения с обратным холодильником.
С использованием оптически активного спирта (xxxviii) можно синтезировать оптически активное соединение (II).
Спирт, используемый в качестве промежуточного соединения (xxxviii), является коммерчески доступным или может быть получен в соответствии со способом, раскрытым в следующих документах:
Tetrahedron (1993), 49(11), 2325-44.
Chemical Communications (2008), (47), 6408-6410.
Tetrahedron (1990), 46(24), 8207-28.
Synlett (1994), (3), 199-200.
Bulletin of the Chemical Society of Japan (1994), 67(8), 2244-7
Canadian Journal of Chemistry (1996), 74, 1731-1737
Chemistry - A European Journal (2010), 16(2), 577-587
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(21), 6196-6199.
Chemische Berichte (1985), 118(10), 3966-79.
Tetrahedron: Asymmetry (1992), 3(4), 515-16.
Organic Letters (1999), 1(6), 957-959.
Chimia (1986), 40(5), 172-3.
[Способ M]
[Химическая формула 102]
Figure 00000102
где R21 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкокси и т.п., R22 представляет собой бром или иод, R23 и R24, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (xxxix) можно получить путем взаимодействия соединения (xxxvii), полученного способом A-F или L, с соединением (xxxviii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия и карбоната натрия и т.п., при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, или в условиях микроволнового облучения, при температуре в пределах от 120 до 200°C, предпочтительно при температуре в пределах от 130 до 150°C.
[0192]
(Стадия 2)
Соединение (x1) можно получить путем растворения соединения (xxxix) в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, и осуществления каталитического восстановления с использованием реактора гидрирования (такого как H-Cube (10% Pt-C, H2=1 атм)) или металлического катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины, хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и т.п.
[0193]
[Способ N]
[Химическая формула 103]
Figure 00000103
где символы в формуле имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (x1ii) можно получить путем взаимодействия соединения (x1i), полученного способом A-F или L, с соединением (xxxviii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия и карбоната натрия и т.п., при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, или в условиях микроволнового облучения, при температуре в пределах от 120 до 200°C, предпочтительно при температуре в пределах от 130 до 150°C.
[0194]
(Стадия 2)
Соединение (x1iii) можно получить путем растворения соединения (x1ii) в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, и осуществления каталитического восстановления с использованием реактора гидрирования (такого как H-Cube (10% Pt-C, H2=1 атм)) или металлического катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины и хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и т.п.
[0195]
[Способ O]
[Химическая формула 104]
Figure 00000104
где R25 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкокси, R26 представляет собой бром или иод, и другие символы имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (x1vi) можно получить из соединения (x1vi) в присутствии кислоты Льюиса или трифторуксусной кислоты и т.п., в условиях без использования растворителя или в подходящем растворителе, при температуре в пределах от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником.
[0196]
(Стадия 2)
Соединение (x1viii) можно получить путем взаимодействия соединения (x1vi) с соединением (x1vii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия и карбоната натрия и т.п., при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, или в условиях микроволнового облучения при температуре от 120 до 200°C, предпочтительно при температуре в пределах от 130 до 150°C.
[0197]
[Способ P]
[Химическая формула 105]
Figure 00000105
где символы в формуле имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (x1i) можно получить путем взаимодействия смеси соединения (iii), полученного способом A, спирта (x1) и растворителя, такого как ТГФ и диоксан, с трифенилфосфином и т.п. и диэтилазодикарбоксилатом и т.п.
(Стадия 2)
Соединение (x1ii) можно получить путем взаимодействия соединения (x1i) с соединением (vi) в присутствии муравьиной кислоты и уксусной кислоты и т.п., при температуре кипения с обратным холодильником.
[0198]
[Способ Q]
[Химическая формула 106]
Figure 00000106
где символы в формуле имеют значения, определенные выше.
(Стадия 1)
Соединение (x1iii) можно получить путем взаимодействия соединения (v), полученного способом A, в растворителе, таком как вода, уксусная кислота и метанол, в присутствии окислителя, такого как пероксид водорода, вода и MCPBA, при температуре в пределах от -20 до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
(Стадия 2)
Соединение (x1v) можно получить путем взаимодействия соединения (x1iii) с соединением (x1iv) в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, DMF и DMSO, в присутствии основания, такого как карбонат калия и карбонат натрия, при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
[0199]
Соединения по настоящему изобретению (I) не ограничиваются конкретным изомером, но включают все возможные изомеры и рацематы. Например, они включают таутомер, как показано ниже. Соединения, представленные формулой (VIII), формулой (IX) и формулой (VII) и т.п., также включают подобные таутомеры.
[Химическая формула 107]
Figure 00000107
[0200]
Кроме того, один или несколько атомов водорода, атомов углерода или других атомов соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. могут быть заменены изотопом атома водорода, атома углерода или других атомов. Соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. включают все радиоактивно-меченные формы соединений формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. “Радиоактивно-меченное,” “радиоактивно-меченная форма” и подобные соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. охватываются настоящим изобретением и являются полезными в качестве исследовательских и/или диагностических инструментов в исследованиях фармакокинетики метаболизма и в анализах связывания. Они также полезны для лекарственного средства.
[0201]
Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, иода и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I и 36Cl, соответственно. Радиоактивно-меченные соединения по настоящему изобретению можно получить способами, известными из уровня техники. Например, меченные тритием соединения формулы (I) можно получить путем введения трития в конкретное соединение формулы (I), например, путем каталитического дегалогенирования тритием. Этот способ может включать взаимодействие подходящего галоген-замещенного предшественника соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C, в присутствии или в отсутствие основания. Другие подходящие способы получения меченных тритием соединений можно найти в Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, labeled Compounds (Part A) Chapter 6, (1987). 14C-меченные соединения можно получить с использованием исходных веществ, содержащих 14C углерод.
[0202]
Соединения указанной выше формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или соль такого соединения можно преобразовать в форму гидрата или сольвата известными способами. Примеры подходящих сольватов включают сольват с ацетоном, 2-бутанолом, 2-пропанолом, этанолом, этилацетатом, тетрагидрофураном, диэтиловым эфиром или подобные. Например, изобретение включает нетоксичный и водорастворимый гидрат или сольват, такой как сольват с этанолом.
В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п., примеры включают соли со щелочными металлами (например, литием, натрием и калием), щелочно-земельными металлами (например, кальцием и барием), магнием, переходным металлом (например, цинком и железом), аммиаком, органическими основаниями (например, триметиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, диэтаноламином, этилендиамином, пиридином, пиколином, хинолином) и аминокислотами и соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой и иодистоводородной кислотой) и органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой и этансульфоновой кислотой). Особенно предпочтительными являются соли с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой или метансульфоновая кислотой. Эти соли могут быть образованы обычными способами.
Соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать сольват, такой как гидрат, и/или кристаллический полиморфизм, и настоящее изобретение также включает такие различные типы сольватов и кристаллический полиморфизм. "Сольват" включает соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п., которое находится в координации с произвольным количеством молекул растворителя, таких как молекулы воды. Соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или его фармацевтически приемлемая соль могут соединяться с водой или образовывать гидрат путем абсорбирования молекул воды, когда они остаются в атмосферных условиях. Кроме того, соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать кристаллический полиморфизм путем перекристаллизации.
Соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать пролекарство, и настоящее изобретение также включает такие различные типы пролекарств. Пролекарство представляет собой производное соединения по настоящему изобретению, содержащее группу, которая может химически или метаболически разлагаться, и группу, которая становится фармацевтически активным соединением по настоящему изобретению под действием сольволиза или физиологических условий in vivo. Пролекарство включает соединение, которое преобразуется в соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или т.п. в физиологических условиях в живом организме, и соединение которое преобразуется в соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. путем гидролиза при воздействии желудочной кислоты или т.п. Способ выбора подходящих пролекарственных производных и способ их получения раскрыты в Design of Prodrugs, Elsevier, and Amsterdam 1985. Пролекарство как таковое может обладать активностью.
Когда соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или его фармацевтически приемлемая соль содержит гидроксигруппу, примеры пролекарства включают ацилокси-производные и сульфонилокси-производные, которые можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего гидроксигруппу, с подходящим галогенангидридом кислоты, подходящим ангидридом кислоты, подходящим сульфонилхлоридом, подходящим сульфонилангидридом и смешанным ангидридом. Например, можно указать CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3- и p-CH3PhSO3- в качестве примеров.
[0203]
Соединение общей формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора, и поэтому является полезным в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, связанных с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором. Поскольку считается, что P2X3 и/или P2X2/3 рецептор связан с болью и заболеваниями мочевой системы (Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol.407, No.26, 1015-1017 (2000), Непатентный Документ 1, Непатентный Документ 2 и т.п.), соединение по настоящему изобретению является полезным для лечения, облегчения симптомов или профилактики заболеваний, таких как, например, боль, связанная с ревматоидным артритом, боль, связанная с остеоартритом, головная боль, мигрень, орофасциальная боль, зубная боль, глоссалгия при подагре, боль, связанная с височно-нижнечелюстным артрозом, невралгия тройничного нерва, боль в плече, боль, связанная с грыжей межпозвоночного диска, боль, связанная с цервикальным девормирующим спондилезом, боль, связанная со стенозом позвоночного канала, боль, связанная с синдромом нижнего отверстия грудной клетки, боль, связанная с синдромом травматического повреждения плечевого сплетения, боль, связанная с плечевым синдромом, боль, связанная с травмой спины, шеи, позвоночника, боль в груди, абдоминальная боль, резкая колющая боль, боль, связанная с желчнокаменной болезнью, боль, связанная с панкреатитом, боль, связанная с мочекаменной болезнью, боль, связанная с синдромом раздраженной толстой кишки, боль в пояснице, ишиас, боль, связанная с переломом кости, боль, связанная с остеопорозом, суставная боль, боль, связанная с подагрой, боль, связанная с синдромом конского хвоста, боль, связанная с анкилозирующим спондилитом, мышечная боль, боль, связанная с болевым спазмом, боль, связанная с миофасциальным болевым синдромом, боль, связанная с фибромиалгическим синдромом, комплексный региональный болевой синдром, боль, связанная с облитерирующим артериосклерозом, боль, связанная с болезнью Бюргера, боль, связанная с синдромом Рейно, боль, связанная с опоясывающим лишаем, каузальная боль, боль, связанная с ущемлением нерва, боль, связанная с кистевым туннельным синдромом, боль, связанная с диабетом, боль, связанная с синдромом Гийена-Барре, боль, связанная с болезнью Хансена, боль, связанная с лекарственной терапией, боль, связанная с лучевой терапией, боль, связанная с травмой позвоночника, боль, связанная с сирингомиелией, боль, связанная с ударом, таламическая боль, боль, связанная с диафферентацией, симпатически-поддерживаемая боль, ABC синдром, рассеянный склероз, боль, связанная с кожным заболеванием, раковая боль, послеоперационная боль, боль, связанная с травмой, боль, связанная с гангреной, боль, связанная с соматоформным расстройством, боль, связанная с соматизационным расстройством, боль, связанная с депрессией, боль, связанная с болезнью Паркинсона, боль в коленном суставе, боль, связанная с артритом, невропатическая боль, такая как менструальная боль, межменструальная боль, родовые схватки и т.п., воспалительная боль, ноцицептивная боль, психогенная боль, боль в мочевом пузыре, такая как гиперактивность мочевого пузыря, воспаление мочевого пузыря и т.п., недержание мочи, учащенное мочеиспускание, частые позывы на мочеиспускание, цистатрофия, гипертрофия простаты, простатит, боль в области предстательной железы, гиперрефлексия мышцы-сжимателя, расстройство мочеиспускания, нервная поллакиурия, хронический простатит, хронический цистит и т.п.
[0204]
«Фармацевтическая композиция, обладающая эффектом улучшения расстройства мочеиспускания» включает «фармацевтическую композицию для лечения гиперактивности мочевого пузыря», «фармацевтическую композицию для лечения интерстициального цистита мочевого пузыря « и подобные.
[0205]
Соединение по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой лекарственное средство с уменьшенным побочным эффектом, таким как эффект на двигательную функцию, поскольку оно обладает высоким сродством в отношении АТФ рецептора, особенно P2X3 рецептора, и также обладает высокой селективностью в отношении этого подтипа и высокой селективностью в отношении других рецепторов. Также соединение, охватываемое настоящим изобретением, или фармацевтическая композиция, охватываемая настоящим изобретением, обладают преимуществом, связанным с тем, что они обладают высокой активностью ингибирования P2X3 рецептора в присутствии RSA, высокой метаболической стабильностью, высокой пероральной абсорбцией, хорошей биодоступностью, низкой скоростью выведения из организма, большим периодом полужизни, пролонгированным действием, низкой активностью ингибирования печеночных ферментов, высокой несвязанной фракцией в сыворотке и/или высокой безопасностью и т.п.
[0206]
В другом варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
[0207]
Для применения соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, фармацевтическую композицию можно получить в соответствии с традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных из уровня техники, таких как эксципиенты, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, отдушки, поверхностно-активные вещества и т.п.
[0208]
Для фармацевтической композиции по настоящему изобретению, предназначенной для введения для лечения млекопитающих, включая человека, подходящую стандартную лекарственную форму можно выбрать в зависимости от цели лечения и пути введения. В частности, такая стандартная лекарственная форма включает пероральные композиции, такие как таблетка, таблетка с покрытием, порошок, гранула, капсула, жидкость, пилюля, суспензия, эмульсия и т.п., и парентеральные композиции, такие как раствор для инъекций, суппозиторий, мазь, пластырь, аэрозоль и т.п. Такую стандартную лекарственную форму можно сформулировать в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники.
[0209]
Количество соединения по настоящему изобретению в композиции может варьировать в зависимости от лекарственной формы, пути введения, режима введения и т.п.
[0210]
Средства для введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно выбрать в зависимости от лекарственной формы, возраста, пола, массы тела пациента, тяжести заболевания и других факторов и т.п., и путь введения можно выбрать из различных путей, таких как пероральный, подкожный, чрескожный, ректальный, интраназальный, буккальный и т.п.
[0211]
Дозу соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно определить в зависимости от выбранного пути введения, возраста, пола, массы тела пациента, тяжести заболевания, соединения, которое вводят, и других факторов и т.п., и, как правило, она может составлять от 0,05 до 1000 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/день, для перорального введения взрослым. Для парентерального введения доза может варьировать в широких пределах в зависимости от пути введения, но, как правило, составляет от 0,005 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг/день. Такую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить раз в день или несколько раз в день в виде дробных доз.
[0212]
В некоторых вариантах воплощения соединений по настоящему изобретению, обеспечиваются соединения следующих общей формулы (V) и общей формулы (VI), содержащие следующие группы:
[Химическая формула 108]
Figure 00000108
где Rp, Rq и Rr выбраны из следующих Таблиц 1-3.
Таблица 1  
Figure 00000109
  
Таблица 2
  Rq
Rq1 4-Me-Ph
Rq2 4-Et-Ph
Rq3 4-Cl-Ph
Rq4 4-Br-Ph
Rq5 циклогексил
Таблица 3
  Rr   Rr
Rr1 2-Me-бензотиазол-6-ил Rr20 2-пиперидино-5-пиридил
Rr2 2-Me-бензотиазол-5-ил Rr21 5-с-PrCH2O-2-пиридил
Rr3 2-Me-бензимидазол-6-ил Rr22 5-с-BuO-2-пиридил
Rr4 2-Me-бензотиофен-5-ил Rr23 5-PhO-2-пиридил
Rr5 3-Me-бензизоксазол-6-ил Rr24 5-пиперидино-2-пиридил
Rr6 3-Me-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил Rr25 2-с-BuO-3-Cl-5-пиридил
Rr7 7-Me-1,8-нафтиридин-3-ил Rr26 2-с-BuO-3-Me-5-пиридил
Rr8 7-Me-хинолин-3-ил Rr27 2-с-пентилО-3-Cl-5-пиридил
Rr9 2-Me-хиназолин-6-ил Rr28 2-с-пентилО-3-Me-5-пиридил
Rr10 4-c-PrO-Ph Rr29 2-PhO-3-Cl-5-пиридил
Rr11 3-Me-4-c-PrO-Ph Rr30 3-Me-4-i-PrCONH-Ph
Rr12 3-Cl-c-PrO-Ph Rr31 3-Cl-4-i-PrCONH-Ph
Rr13 4-c-PrCH2-Ph Rr32 3-Me-4-i-PrNHCO-Ph
Rr14 3-Me-4-c-PrCH2-Ph Rr33 3-Cl-4-i-PrNHCO-Ph
Rr15 3-Cl-4-c-PrCH2-Ph Rr34 3-Me-4-i-PrSO2NH-Ph
Rr16 4-c-BuCH2-Ph Rr35 3-Cl-4-i-PrSO2NH-Ph
Rr17 3-MeO-4-c-BuCH2-Ph Rr36 3-Me-4-i-PrNHSO2-Ph
Rr18 2-с-PrCH2O-5-пиридил Rr37 3-Cl-4-i-PrNHSO2-Ph
Rr19 2-PhO-5-пиридил    
В приведенных выше таблицах, Me представляет собой метил, Et представляет собой этил, i-Pr представляет собой изопропил, c-Pr представляет собой циклопропил, c-Bu представляет собой циклобутил, и Ph представляет собой фенил.
[0213]
Комбинация Rp, Rq и Rr, т.е. (Rp, Rq, Rr), представляет собой любую из следующих комбинаций: (Rp,Rq,Rr) = (Rp1,Rq1,Rr1), (Rp1,Rq1,Rr2), (Rp1,Rq1,Rr3), (Rp1,Rq1,Rr4), (Rp1,Rq1,Rr5), (Rp1,Rq1,Rr6), (Rp1,Rq1,Rr7), (Rp1,Rq1,Rr8), (Rp1,Rq1,Rr9), (Rp1,Rq1,Rr10), (Rp1,Rq1,Rr11), (Rp1,Rq1,Rr12), (Rp1,Rq1,Rr13), (Rp1,Rq1,Rr14), (Rp1,Rq1,Rr15), (Rp1,Rq1,Rr16), (Rp1,Rq1,Rr17), (Rp1,Rq1,Rr18), (Rp1,Rq1,Rr19), (Rp1,Rq1,Rr20), (Rp1,Rq1,Rr21), (Rp1,Rq1,Rr22), (Rp1,Rq1,Rr23), (Rp1,Rq1,Rr24), (Rp1,Rq1,Rr25), (Rp1,Rq1,Rr26), (Rp1,Rq1,Rr27), (Rp1,Rq1,Rr28), (Rp1,Rq1,Rr29), (Rp1,Rq1,Rr30), (Rp1,Rq1,Rr31), (Rp1,Rq1,Rr32), (Rp1,Rq1,Rr33), (Rp1,Rq1,Rr34), (Rp1,Rq1,Rr35), (Rp1,Rq1,Rr36), (Rp1,Rq1,Rr37), (Rp1,Rq2,Rr1), (Rp1,Rq2,Rr2), (Rp1,Rq2,Rr3), (Rp1,Rq2,Rr4), (Rp1,Rq2,Rr5), (Rp1,Rq2,Rr6), (Rp1,Rq2,Rr7), (Rp1,Rq2,Rr8), (Rp1,Rq2,Rr9), (Rp1,Rq2,Rr10), (Rp1,Rq2,Rr11), (Rp1,Rq2,Rr12), (Rp1,Rq2,Rr13), (Rp1,Rq2,Rr14), (Rp1,Rq2,Rr15), (Rp1,Rq2,Rr16), (Rp1,Rq2,Rr17), (Rp1,Rq2,Rr18), (Rp1,Rq2,Rr19), (Rp1,Rq2,Rr20), (Rp1,Rq2,Rr21), (Rp1,Rq2,Rr22), (Rp1,Rq2,Rr23), (Rp1,Rq2,Rr24), (Rp1,Rq2,Rr25), (Rp1,Rq2,Rr26), (Rp1,Rq2,Rr27), (Rp1,Rq2,Rr28), (Rp1,Rq2,Rr29), (Rp1,Rq2,Rr30), (Rp1,Rq2,Rr31), (Rp1,Rq2,Rr32), (Rp1,Rq2,Rr33), (Rp1,Rq2,Rr34), (Rp1,Rq2,Rr35), (Rp1,Rq2,Rr36), (Rp1,Rq2,Rr37), (Rp1,Rq3,Rr1), (Rp1,Rq3,Rr2), (Rp1,Rq3,Rr3), (Rp1,Rq3,Rr4), (Rp1,Rq3,Rr5), (Rp1,Rq3,Rr6), (Rp1,Rq3,Rr7), (Rp1,Rq3,Rr8), (Rp1,Rq3,Rr9), (Rp1,Rq3,Rr10), (Rp1,Rq3,Rr11), (Rp1,Rq3,Rr12), (Rp1,Rq3,Rr13), (Rp1,Rq3,Rr14), (Rp1,Rq3,Rr15), (Rp1,Rq3,Rr16), (Rp1,Rq3,Rr17), (Rp1,Rq3,Rr18), (Rp1,Rq3,Rr19), (Rp1,Rq3,Rr20), (Rp1,Rq3,Rr21), (Rp1,Rq3,Rr22), (Rp1,Rq3,Rr23), (Rp1,Rq3,Rr24), (Rp1,Rq3,Rr25), (Rp1,Rq3,Rr26), (Rp1,Rq3,Rr27), (Rp1,Rq3,Rr28), (Rp1,Rq3,Rr29), (Rp1,Rq3,Rr30), (Rp1,Rq3,Rr31), (Rp1,Rq3,Rr32), (Rp1,Rq3,Rr33), (Rp1,Rq3,Rr34), (Rp1,Rq3,Rr35), (Rp1,Rq3,Rr36), (Rp1,Rq3,Rr37), (Rp1,Rq4,Rr1), (Rp1,Rq4,Rr2), (Rp1,Rq4,Rr3), (Rp1,Rq4,Rr4), (Rp1,Rq4,Rr5), (Rp1,Rq4,Rr6), (Rp1,Rq4,Rr7), (Rp1,Rq4,Rr8), (Rp1,Rq4,Rr9), (Rp1,Rq4,Rr10), (Rp1,Rq4,Rr11), (Rp1,Rq4,Rr12), (Rp1,Rq4,Rr13), (Rp1,Rq4,Rr14), (Rp1,Rq4,Rr15), (Rp1,Rq4,Rr16), (Rp1,Rq4,Rr17), (Rp1,Rq4,Rr18), (Rp1,Rq4,Rr19), (Rp1,Rq4,Rr20), (Rp1,Rq4,Rr21), (Rp1,Rq4,Rr22), (Rp1,Rq4,Rr23), (Rp1,Rq4,Rr24), (Rp1,Rq4,Rr25), (Rp1,Rq4,Rr26), (Rp1,Rq4,Rr27), (Rp1,Rq4,Rr28), (Rp1,Rq4,Rr29), (Rp1,Rq4,Rr30), (Rp1,Rq4,Rr31), (Rp1,Rq4,Rr32), (Rp1,Rq4,Rr33), (Rp1,Rq4,Rr34), (Rp1,Rq4,Rr35), (Rp1,Rq4,Rr36), (Rp1,Rq4,Rr37), (Rp1,Rq5,Rr1), (Rp1,Rq5,Rr2), (Rp1,Rq5,Rr3), (Rp1,Rq5,Rr4), (Rp1,Rq5,Rr5), (Rp1,Rq5,Rr6), (Rp1,Rq5,Rr7), (Rp1,Rq5,Rr8), (Rp1,Rq5,Rr9), (Rp1,Rq5,Rr10), (Rp1,Rq5,Rr11), (Rp1,Rq5,Rr12), (Rp1,Rq5,Rr13), (Rp1,Rq5,Rr14), (Rp1,Rq5,Rr15), (Rp1,Rq5,Rr16), (Rp1,Rq5,Rr17), (Rp1,Rq5,Rr18), (Rp1,Rq5,Rr19), (Rp1,Rq5,Rr20), (Rp1,Rq5,Rr21), (Rp1,Rq5,Rr22), (Rp1,Rq5,Rr23), (Rp1,Rq5,Rr24), (Rp1,Rq5,Rr25), (Rp1,Rq5,Rr26), (Rp1,Rq5,Rr27), (Rp1,Rq5,Rr28), (Rp1,Rq5,Rr29), (Rp1,Rq5,Rr30), (Rp1,Rq5,Rr31), (Rp1,Rq5,Rr32), (Rp1,Rq5,Rr33), (Rp1,Rq5,Rr34), (Rp1,Rq5,Rr35), (Rp1,Rq5,Rr36), (Rp1,Rq5,Rr37), (Rp2,Rq1,Rr1), (Rp2,Rq1,Rr2), (Rp2,Rq1,Rr3), (Rp2,Rq1,Rr4), (Rp2,Rq1,Rr5), (Rp2,Rq1,Rr6), (Rp2,Rq1,Rr7), (Rp2,Rq1,Rr8), (Rp2,Rq1,Rr9), (Rp2,Rq1,Rr10), (Rp2,Rq1,Rr11), (Rp2,Rq1,Rr12), (Rp2,Rq1,Rr13), (Rp2,Rq1,Rr14), (Rp2,Rq1,Rr15), (Rp2,Rq1,Rr16), (Rp2,Rq1,Rr17), (Rp2,Rq1,Rr18), (Rp2,Rq1,Rr19), (Rp2,Rq1,Rr20), (Rp2,Rq1,Rr21), (Rp2,Rq1,Rr22), (Rp2,Rq1,Rr23), (Rp2,Rq1,Rr24), (Rp2,Rq1,Rr25), (Rp2,Rq1,Rr26), (Rp2,Rq1,Rr27), (Rp2,Rq1,Rr28), (Rp2,Rq1,Rr29), (Rp2,Rq1,Rr30), (Rp2,Rq1,Rr31), (Rp2,Rq1,Rr32), (Rp2,Rq1,Rr33), (Rp2,Rq1,Rr34), (Rp2,Rq1,Rr35), (Rp2,Rq1,Rr36), (Rp2,Rq1,Rr37), (Rp2,Rq2,Rr1), (Rp2,Rq2,Rr2), (Rp2,Rq2,Rr3), (Rp2,Rq2,Rr4), (Rp2,Rq2,Rr5), (Rp2,Rq2,Rr6), (Rp2,Rq2,Rr7), (Rp2,Rq2,Rr8), (Rp2,Rq2,Rr9), (Rp2,Rq2,Rr10), (Rp2,Rq2,Rr11), (Rp2,Rq2,Rr12), (Rp2,Rq2,Rr13), (Rp2,Rq2,Rr14), (Rp2,Rq2,Rr15), (Rp2,Rq2,Rr16), (Rp2,Rq2,Rr17), (Rp2,Rq2,Rr18), (Rp2,Rq2,Rr19), (Rp2,Rq2,Rr20), (Rp2,Rq2,Rr21), (Rp2,Rq2,Rr22), (Rp2,Rq2,Rr23), (Rp2,Rq2,Rr24), (Rp2,Rq2,Rr25), (Rp2,Rq2,Rr26), (Rp2,Rq2,Rr27), (Rp2,Rq2,Rr28), (Rp2,Rq2,Rr29), (Rp2,Rq2,Rr30), (Rp2,Rq2,Rr31), (Rp2,Rq2,Rr32), (Rp2,Rq2,Rr33), (Rp2,Rq2,Rr34), (Rp2,Rq2,Rr35), (Rp2,Rq2,Rr36), (Rp2,Rq2,Rr37), (Rp2,Rq3,Rr1), (Rp2,Rq3,Rr2), (Rp2,Rq3,Rr3), (Rp2,Rq3,Rr4), (Rp2,Rq3,Rr5), (Rp2,Rq3,Rr6), (Rp2,Rq3,Rr7), (Rp2,Rq3,Rr8), (Rp2,Rq3,Rr9), (Rp2,Rq3,Rr10), (Rp2,Rq3,Rr11), (Rp2,Rq3,Rr12), (Rp2,Rq3,Rr13), (Rp2,Rq3,Rr14), (Rp2,Rq3,Rr15), (Rp2,Rq3,Rr16), (Rp2,Rq3,Rr17), (Rp2,Rq3,Rr18), (Rp2,Rq3,Rr19), (Rp2,Rq3,Rr20), (Rp2,Rq3,Rr21), (Rp2,Rq3,Rr22), (Rp2,Rq3,Rr23), (Rp2,Rq3,Rr24), (Rp2,Rq3,Rr25), (Rp2,Rq3,Rr26), (Rp2,Rq3,Rr27), (Rp2,Rq3,Rr28), (Rp2,Rq3,Rr29), (Rp2,Rq3,Rr30), (Rp2,Rq3,Rr31), (Rp2,Rq3,Rr32), (Rp2,Rq3,Rr33), (Rp2,Rq3,Rr34), (Rp2,Rq3,Rr35), (Rp2,Rq3,Rr36), (Rp2,Rq3,Rr37), (Rp2,Rq4,Rr1), (Rp2,Rq4,Rr2), (Rp2,Rq4,Rr3), (Rp2,Rq4,Rr4), (Rp2,Rq4,Rr5), (Rp2,Rq4,Rr6), (Rp2,Rq4,Rr7), (Rp2,Rq4,Rr8), (Rp2,Rq4,Rr9), (Rp2,Rq4,Rr10), (Rp2,Rq4,Rr11), (Rp2,Rq4,Rr12), (Rp2,Rq4,Rr13), (Rp2,Rq4,Rr14), (Rp2,Rq4,Rr15), (Rp2,Rq4,Rr16), (Rp2,Rq4,Rr17), (Rp2,Rq4,Rr18), (Rp2,Rq4,Rr19), (Rp2,Rq4,Rr20), (Rp2,Rq4,Rr21), (Rp2,Rq4,Rr22), (Rp2,Rq4,Rr23), (Rp2,Rq4,Rr24), (Rp2,Rq4,Rr25), (Rp2,Rq4,Rr26), (Rp2,Rq4,Rr27), (Rp2,Rq4,Rr28), (Rp2,Rq4,Rr29), (Rp2,Rq4,Rr30), (Rp2,Rq4,Rr31), (Rp2,Rq4,Rr32), (Rp2,Rq4,Rr33), (Rp2,Rq4,Rr34), (Rp2,Rq4,Rr35), (Rp2,Rq4,Rr36), (Rp2,Rq4,Rr37), (Rp2,Rq5,Rr1), (Rp2,Rq5,Rr2), (Rp2,Rq5,Rr3), (Rp2,Rq5,Rr4), (Rp2,Rq5,Rr5), (Rp2,Rq5,Rr6), (Rp2,Rq5,Rr7), (Rp2,Rq5,Rr8), (Rp2,Rq5,Rr9), (Rp2,Rq5,Rr10), (Rp2,Rq5,Rr11), (Rp2,Rq5,Rr12), (Rp2,Rq5,Rr13), (Rp2,Rq5,Rr14), (Rp2,Rq5,Rr15), (Rp2,Rq5,Rr16), (Rp2,Rq5,Rr17), (Rp2,Rq5,Rr18), (Rp2,Rq5,Rr19), (Rp2,Rq5,Rr20), (Rp2,Rq5,Rr21), (Rp2,Rq5,Rr22), (Rp2,Rq5,Rr23), (Rp2,Rq5,Rr24), (Rp2,Rq5,Rr25), (Rp2,Rq5,Rr26), (Rp2,Rq5,Rr27), (Rp2,Rq5,Rr28), (Rp2,Rq5,Rr29), (Rp2,Rq5,Rr30), (Rp2,Rq5,Rr31), (Rp2,Rq5,Rr32), (Rp2,Rq5,Rr33), (Rp2,Rq5,Rr34), (Rp2,Rq5,Rr35), (Rp2,Rq5,Rr36), (Rp2,Rq5,Rr37), (Rp3,Rq1,Rr1), (Rp3,Rq1,Rr2), (Rp3,Rq1,Rr3), (Rp3,Rq1,Rr4), (Rp3,Rq1,Rr5), (Rp3,Rq1,Rr6), (Rp3,Rq1,Rr7), (Rp3,Rq1,Rr8), (Rp3,Rq1,Rr9), (Rp3,Rq1,Rr10), (Rp3,Rq1,Rr11), (Rp3,Rq1,Rr12), (Rp3,Rq1,Rr13), (Rp3,Rq1,Rr14), (Rp3,Rq1,Rr15), (Rp3,Rq1,Rr16), (Rp3,Rq1,Rr17), (Rp3,Rq1,Rr18), (Rp3,Rq1,Rr19), (Rp3,Rq1,Rr20), (Rp3,Rq1,Rr21), (Rp3,Rq1,Rr22), (Rp3,Rq1,Rr23), (Rp3,Rq1,Rr24), (Rp3,Rq1,Rr25), (Rp3,Rq1,Rr26), (Rp3,Rq1,Rr27), (Rp3,Rq1,Rr28), (Rp3,Rq1,Rr29), (Rp3,Rq1,Rr30), (Rp3,Rq1,Rr31), (Rp3,Rq1,Rr32), (Rp3,Rq1,Rr33), (Rp3,Rq1,Rr34), (Rp3,Rq1,Rr35), (Rp3,Rq1,Rr36), (Rp3,Rq1,Rr37), (Rp3,Rq2,Rr1), (Rp3,Rq2,Rr2), (Rp3,Rq2,Rr3), (Rp3,Rq2,Rr4), (Rp3,Rq2,Rr5), (Rp3,Rq2,Rr6), (Rp3,Rq2,Rr7), (Rp3,Rq2,Rr8), (Rp3,Rq2,Rr9), (Rp3,Rq2,Rr10), (Rp3,Rq2,Rr11), (Rp3,Rq2,Rr12), (Rp3,Rq2,Rr13), (Rp3,Rq2,Rr14), (Rp3,Rq2,Rr15), (Rp3,Rq2,Rr16), (Rp3,Rq2,Rr17), (Rp3,Rq2,Rr18), (Rp3,Rq2,Rr19), (Rp3,Rq2,Rr20), (Rp3,Rq2,Rr21), (Rp3,Rq2,Rr22), (Rp3,Rq2,Rr23), (Rp3,Rq2,Rr24), (Rp3,Rq2,Rr25), (Rp3,Rq2,Rr26), (Rp3,Rq2,Rr27), (Rp3,Rq2,Rr28), (Rp3,Rq2,Rr29), (Rp3,Rq2,Rr30), (Rp3,Rq2,Rr31), (Rp3,Rq2,Rr32), (Rp3,Rq2,Rr33), (Rp3,Rq2,Rr34), (Rp3,Rq2,Rr35), (Rp3,Rq2,Rr36), (Rp3,Rq2,Rr37), (Rp3,Rq3,Rr1), (Rp3,Rq3,Rr2), (Rp3,Rq3,Rr3), (Rp3,Rq3,Rr4), (Rp3,Rq3,Rr5), (Rp3,Rq3,Rr6), (Rp3,Rq3,Rr7), (Rp3,Rq3,Rr8), (Rp3,Rq3,Rr9), (Rp3,Rq3,Rr10), (Rp3,Rq3,Rr11), (Rp3,Rq3,Rr12), (Rp3,Rq3,Rr13), (Rp3,Rq3,Rr14), (Rp3,Rq3,Rr15), (Rp3,Rq3,Rr16), (Rp3,Rq3,Rr17), (Rp3,Rq3,Rr18), (Rp3,Rq3,Rr19), (Rp3,Rq3,Rr20), (Rp3,Rq3,Rr21), (Rp3,Rq3,Rr22), (Rp3,Rq3,Rr23), (Rp3,Rq3,Rr24), (Rp3,Rq3,Rr25), (Rp3,Rq3,Rr26), (Rp3,Rq3,Rr27), (Rp3,Rq3,Rr28), (Rp3,Rq3,Rr29), (Rp3,Rq3,Rr30), (Rp3,Rq3,Rr31), (Rp3,Rq3,Rr32), (Rp3,Rq3,Rr33), (Rp3,Rq3,Rr34), (Rp3,Rq3,Rr35), (Rp3,Rq3,Rr36), (Rp3,Rq3,Rr37), (Rp3,Rq4,Rr1), (Rp3,Rq4,Rr2), (Rp3,Rq4,Rr3), (Rp3,Rq4,Rr4), (Rp3,Rq4,Rr5), (Rp3,Rq4,Rr6), (Rp3,Rq4,Rr7), (Rp3,Rq4,Rr8), (Rp3,Rq4,Rr9), (Rp3,Rq4,Rr10), (Rp3,Rq4,Rr11), (Rp3,Rq4,Rr12), (Rp3,Rq4,Rr13), (Rp3,Rq4,Rr14), (Rp3,Rq4,Rr15), (Rp3,Rq4,Rr16), (Rp3,Rq4,Rr17), (Rp3,Rq4,Rr18), (Rp3,Rq4,Rr19), (Rp3,Rq4,Rr20), (Rp3,Rq4,Rr21), (Rp3,Rq4,Rr22), (Rp3,Rq4,Rr23), (Rp3,Rq4,Rr24), (Rp3,Rq4,Rr25), (Rp3,Rq4,Rr26), (Rp3,Rq4,Rr27), (Rp3,Rq4,Rr28), (Rp3,Rq4,Rr29), (Rp3,Rq4,Rr30), (Rp3,Rq4,Rr31), (Rp3,Rq4,Rr32), (Rp3,Rq4,Rr33), (Rp3,Rq4,Rr34), (Rp3,Rq4,Rr35), (Rp3,Rq4,Rr36), (Rp3,Rq4,Rr37), (Rp3,Rq5,Rr1), (Rp3,Rq5,Rr2), (Rp3,Rq5,Rr3), (Rp3,Rq5,Rr4), (Rp3,Rq5,Rr5), (Rp3,Rq5,Rr6), (Rp3,Rq5,Rr7), (Rp3,Rq5,Rr8), (Rp3,Rq5,Rr9), (Rp3,Rq5,Rr10), (Rp3,Rq5,Rr11), (Rp3,Rq5,Rr12), (Rp3,Rq5,Rr13), (Rp3,Rq5,Rr14), (Rp3,Rq5,Rr15), (Rp3,Rq5,Rr16), (Rp3,Rq5,Rr17), (Rp3,Rq5,Rr18), (Rp3,Rq5,Rr19), (Rp3,Rq5,Rr20), (Rp3,Rq5,Rr21), (Rp3,Rq5,Rr22), (Rp3,Rq5,Rr23), (Rp3,Rq5,Rr24), (Rp3,Rq5,Rr25), (Rp3,Rq5,Rr26), (Rp3,Rq5,Rr27), (Rp3,Rq5,Rr28), (Rp3,Rq5,Rr29), (Rp3,Rq5,Rr30), (Rp3,Rq5,Rr31), (Rp3,Rq5,Rr32), (Rp3,Rq5,Rr33), (Rp3,Rq5,Rr34), (Rp3,Rq5,Rr35), (Rp3,Rq5,Rr36), (Rp3,Rq5,Rr37), (Rp4,Rq1,Rr1), (Rp4,Rq1,Rr2), (Rp4,Rq1,Rr3), (Rp4,Rq1,Rr4), (Rp4,Rq1,Rr5), (Rp4,Rq1,Rr6), (Rp4,Rq1,Rr7), (Rp4,Rq1,Rr8), (Rp4,Rq1,Rr9), (Rp4,Rq1,Rr10), (Rp4,Rq1,Rr11), (Rp4,Rq1,Rr12), (Rp4,Rq1,Rr13), (Rp4,Rq1,Rr14), (Rp4,Rq1,Rr15), (Rp4,Rq1,Rr16), (Rp4,Rq1,Rr17), (Rp4,Rq1,Rr18), (Rp4,Rq1,Rr19), (Rp4,Rq1,Rr20), (Rp4,Rq1,Rr21), (Rp4,Rq1,Rr22), (Rp4,Rq1,Rr23), (Rp4,Rq1,Rr24), (Rp4,Rq1,Rr25), (Rp4,Rq1,Rr26), (Rp4,Rq1,Rr27), (Rp4,Rq1,Rr28), (Rp4,Rq1,Rr29), (Rp4,Rq1,Rr30), (Rp4,Rq1,Rr31), (Rp4,Rq1,Rr32), (Rp4,Rq1,Rr33), (Rp4,Rq1,Rr34), (Rp4,Rq1,Rr35), (Rp4,Rq1,Rr36), (Rp4,Rq1,Rr37), (Rp4,Rq2,Rr1), (Rp4,Rq2,Rr2), (Rp4,Rq2,Rr3), (Rp4,Rq2,Rr4), (Rp4,Rq2,Rr5), (Rp4,Rq2,Rr6), (Rp4,Rq2,Rr7), (Rp4,Rq2,Rr8), (Rp4,Rq2,Rr9), (Rp4,Rq2,Rr10), (Rp4,Rq2,Rr11), (Rp4,Rq2,Rr12), (Rp4,Rq2,Rr13), (Rp4,Rq2,Rr14), (Rp4,Rq2,Rr15), (Rp4,Rq2,Rr16), (Rp4,Rq2,Rr17), (Rp4,Rq2,Rr18), (Rp4,Rq2,Rr19), (Rp4,Rq2,Rr20), (Rp4,Rq2,Rr21), (Rp4,Rq2,Rr22), (Rp4,Rq2,Rr23), (Rp4,Rq2,Rr24), (Rp4,Rq2,Rr25), (Rp4,Rq2,Rr26), (Rp4,Rq2,Rr27), (Rp4,Rq2,Rr28), (Rp4,Rq2,Rr29), (Rp4,Rq2,Rr30), (Rp4,Rq2,Rr31), (Rp4,Rq2,Rr32), (Rp4,Rq2,Rr33), (Rp4,Rq2,Rr34), (Rp4,Rq2,Rr35), (Rp4,Rq2,Rr36), (Rp4,Rq2,Rr37), (Rp4,Rq3,Rr1), (Rp4,Rq3,Rr2), (Rp4,Rq3,Rr3), (Rp4,Rq3,Rr4), (Rp4,Rq3,Rr5), (Rp4,Rq3,Rr6), (Rp4,Rq3,Rr7), (Rp4,Rq3,Rr8), (Rp4,Rq3,Rr9), (Rp4,Rq3,Rr10), (Rp4,Rq3,Rr11), (Rp4,Rq3,Rr12), (Rp4,Rq3,Rr13), (Rp4,Rq3,Rr14), (Rp4,Rq3,Rr15), (Rp4,Rq3,Rr16), (Rp4,Rq3,Rr17), (Rp4,Rq3,Rr18), (Rp4,Rq3,Rr19), (Rp4,Rq3,Rr20), (Rp4,Rq3,Rr21), (Rp4,Rq3,Rr22), (Rp4,Rq3,Rr23), (Rp4,Rq3,Rr24), (Rp4,Rq3,Rr25), (Rp4,Rq3,Rr26), (Rp4,Rq3,Rr27), (Rp4,Rq3,Rr28), (Rp4,Rq3,Rr29), (Rp4,Rq3,Rr30), (Rp4,Rq3,Rr31), (Rp4,Rq3,Rr32), (Rp4,Rq3,Rr33), (Rp4,Rq3,Rr34), (Rp4,Rq3,Rr35), (Rp4,Rq3,Rr36), (Rp4,Rq3,Rr37), (Rp4,Rq4,Rr1), (Rp4,Rq4,Rr2), (Rp4,Rq4,Rr3), (Rp4,Rq4,Rr4), (Rp4,Rq4,Rr5), (Rp4,Rq4,Rr6), (Rp4,Rq4,Rr7), (Rp4,Rq4,Rr8), (Rp4,Rq4,Rr9), (Rp4,Rq4,Rr10), (Rp4,Rq4,Rr11), (Rp4,Rq4,Rr12), (Rp4,Rq4,Rr13), (Rp4,Rq4,Rr14), (Rp4,Rq4,Rr15), (Rp4,Rq4,Rr16), (Rp4,Rq4,Rr17), (Rp4,Rq4,Rr18), (Rp4,Rq4,Rr19), (Rp4,Rq4,Rr20), (Rp4,Rq4,Rr21), (Rp4,Rq4,Rr22), (Rp4,Rq4,Rr23), (Rp4,Rq4,Rr24), (Rp4,Rq4,Rr25), (Rp4,Rq4,Rr26), (Rp4,Rq4,Rr27), (Rp4,Rq4,Rr28), (Rp4,Rq4,Rr29), (Rp4,Rq4,Rr30), (Rp4,Rq4,Rr31), (Rp4,Rq4,Rr32), (Rp4,Rq4,Rr33), (Rp4,Rq4,Rr34), (Rp4,Rq4,Rr35), (Rp4,Rq4,Rr36), (Rp4,Rq4,Rr37), (Rp4,Rq5,Rr1), (Rp4,Rq5,Rr2), (Rp4,Rq5,Rr3), (Rp4,Rq5,Rr4), (Rp4,Rq5,Rr5), (Rp4,Rq5,Rr6), (Rp4,Rq5,Rr7), (Rp4,Rq5,Rr8), (Rp4,Rq5,Rr9), (Rp4,Rq5,Rr10), (Rp4,Rq5,Rr11), (Rp4,Rq5,Rr12), (Rp4,Rq5,Rr13), (Rp4,Rq5,Rr14), (Rp4,Rq5,Rr15), (Rp4,Rq5,Rr16), (Rp4,Rq5,Rr17), (Rp4,Rq5,Rr18), (Rp4,Rq5,Rr19), (Rp4,Rq5,Rr20), (Rp4,Rq5,Rr21), (Rp4,Rq5,Rr22), (Rp4,Rq5,Rr23), (Rp4,Rq5,Rr24), (Rp4,Rq5,Rr25), (Rp4,Rq5,Rr26), (Rp4,Rq5,Rr27), (Rp4,Rq5,Rr28), (Rp4,Rq5,Rr29), (Rp4,Rq5,Rr30), (Rp4,Rq5,Rr31), (Rp4,Rq5,Rr32), (Rp4,Rq5,Rr33), (Rp4,Rq5,Rr34), (Rp4,Rq5,Rr35), (Rp4,Rq5,Rr36), (Rp4,Rq5,Rr37), (Rp5,Rq1,Rr1), (Rp5,Rq1,Rr2), (Rp5,Rq1,Rr3), (Rp5,Rq1,Rr4), (Rp5,Rq1,Rr5), (Rp5,Rq1,Rr6), (Rp5,Rq1,Rr7), (Rp5,Rq1,Rr8), (Rp5,Rq1,Rr9), (Rp5,Rq1,Rr10), (Rp5,Rq1,Rr11), (Rp5,Rq1,Rr12), (Rp5,Rq1,Rr13), (Rp5,Rq1,Rr14), (Rp5,Rq1,Rr15), (Rp5,Rq1,Rr16), (Rp5,Rq1,Rr17), (Rp5,Rq1,Rr18), (Rp5,Rq1,Rr19), (Rp5,Rq1,Rr20), (Rp5,Rq1,Rr21), (Rp5,Rq1,Rr22), (Rp5,Rq1,Rr23), (Rp5,Rq1,Rr24), (Rp5,Rq1,Rr25), (Rp5,Rq1,Rr26), (Rp5,Rq1,Rr27), (Rp5,Rq1,Rr28), (Rp5,Rq1,Rr29), (Rp5,Rq1,Rr30), (Rp5,Rq1,Rr31), (Rp5,Rq1,Rr32), (Rp5,Rq1,Rr33), (Rp5,Rq1,Rr34), (Rp5,Rq1,Rr35), (Rp5,Rq1,Rr36), (Rp5,Rq1,Rr37), (Rp5,Rq2,Rr1), (Rp5,Rq2,Rr2), (Rp5,Rq2,Rr3), (Rp5,Rq2,Rr4), (Rp5,Rq2,Rr5), (Rp5,Rq2,Rr6), (Rp5,Rq2,Rr7), (Rp5,Rq2,Rr8), (Rp5,Rq2,Rr9), (Rp5,Rq2,Rr10), (Rp5,Rq2,Rr11), (Rp5,Rq2,Rr12), (Rp5,Rq2,Rr13), (Rp5,Rq2,Rr14), (Rp5,Rq2,Rr15), (Rp5,Rq2,Rr16), (Rp5,Rq2,Rr17), (Rp5,Rq2,Rr18), (Rp5,Rq2,Rr19), (Rp5,Rq2,Rr20), (Rp5,Rq2,Rr21), (Rp5,Rq2,Rr22), (Rp5,Rq2,Rr23), (Rp5,Rq2,Rr24), (Rp5,Rq2,Rr25), (Rp5,Rq2,Rr26), (Rp5,Rq2,Rr27), (Rp5,Rq2,Rr28), (Rp5,Rq2,Rr29), (Rp5,Rq2,Rr30), (Rp5,Rq2,Rr31), (Rp5,Rq2,Rr32), (Rp5,Rq2,Rr33), (Rp5,Rq2,Rr34), (Rp5,Rq2,Rr35), (Rp5,Rq2,Rr36), (Rp5,Rq2,Rr37), (Rp5,Rq3,Rr1), (Rp5,Rq3,Rr2), (Rp5,Rq3,Rr3), (Rp5,Rq3,Rr4), (Rp5,Rq3,Rr5), (Rp5,Rq3,Rr6), (Rp5,Rq3,Rr7), (Rp5,Rq3,Rr8), (Rp5,Rq3,Rr9), (Rp5,Rq3,Rr10), (Rp5,Rq3,Rr11), (Rp5,Rq3,Rr12), (Rp5,Rq3,Rr13), (Rp5,Rq3,Rr14), (Rp5,Rq3,Rr15), (Rp5,Rq3,Rr16), (Rp5,Rq3,Rr17), (Rp5,Rq3,Rr18), (Rp5,Rq3,Rr19), (Rp5,Rq3,Rr20), (Rp5,Rq3,Rr21), (Rp5,Rq3,Rr22), (Rp5,Rq3,Rr23), (Rp5,Rq3,Rr24), (Rp5,Rq3,Rr25), (Rp5,Rq3,Rr26), (Rp5,Rq3,Rr27), (Rp5,Rq3,Rr28), (Rp5,Rq3,Rr29), (Rp5,Rq3,Rr30), (Rp5,Rq3,Rr31), (Rp5,Rq3,Rr32), (Rp5,Rq3,Rr33), (Rp5,Rq3,Rr34), (Rp5,Rq3,Rr35), (Rp5,Rq3,Rr36), (Rp5,Rq3,Rr37), (Rp5,Rq4,Rr1), (Rp5,Rq4,Rr2), (Rp5,Rq4,Rr3), (Rp5,Rq4,Rr4), (Rp5,Rq4,Rr5), (Rp5,Rq4,Rr6), (Rp5,Rq4,Rr7), (Rp5,Rq4,Rr8), (Rp5,Rq4,Rr9), (Rp5,Rq4,Rr10), (Rp5,Rq4,Rr11), (Rp5,Rq4,Rr12), (Rp5,Rq4,Rr13), (Rp5,Rq4,Rr14), (Rp5,Rq4,Rr15), (Rp5,Rq4,Rr16), (Rp5,Rq4,Rr17), (Rp5,Rq4,Rr18), (Rp5,Rq4,Rr19), (Rp5,Rq4,Rr20), (Rp5,Rq4,Rr21), (Rp5,Rq4,Rr22), (Rp5,Rq4,Rr23), (Rp5,Rq4,Rr24), (Rp5,Rq4,Rr25), (Rp5,Rq4,Rr26), (Rp5,Rq4,Rr27), (Rp5,Rq4,Rr28), (Rp5,Rq4,Rr29), (Rp5,Rq4,Rr30), (Rp5,Rq4,Rr31), (Rp5,Rq4,Rr32), (Rp5,Rq4,Rr33), (Rp5,Rq4,Rr34), (Rp5,Rq4,Rr35), (Rp5,Rq4,Rr36), (Rp5,Rq4,Rr37), (Rp5,Rq5,Rr1), (Rp5,Rq5,Rr2), (Rp5,Rq5,Rr3), (Rp5,Rq5,Rr4), (Rp5,Rq5,Rr5), (Rp5,Rq5,Rr6), (Rp5,Rq5,Rr7), (Rp5,Rq5,Rr8), (Rp5,Rq5,Rr9), (Rp5,Rq5,Rr10), (Rp5,Rq5,Rr11), (Rp5,Rq5,Rr12), (Rp5,Rq5,Rr13), (Rp5,Rq5,Rr14), (Rp5,Rq5,Rr15), (Rp5,Rq5,Rr16), (Rp5,Rq5,Rr17), (Rp5,Rq5,Rr18), (Rp5,Rq5,Rr19), (Rp5,Rq5,Rr20), (Rp5,Rq5,Rr21), (Rp5,Rq5,Rr22), (Rp5,Rq5,Rr23), (Rp5,Rq5,Rr24), (Rp5,Rq5,Rr25), (Rp5,Rq5,Rr26), (Rp5,Rq5,Rr27), (Rp5,Rq5,Rr28), (Rp5,Rq5,Rr29), (Rp5,Rq5,Rr30), (Rp5,Rq5,Rr31), (Rp5,Rq5,Rr32), (Rp5,Rq5,Rr33), (Rp5,Rq5,Rr34), (Rp5,Rq5,Rr35), (Rp5,Rq5,Rr36), (Rp5,Rq5,Rr37), (Rp6,Rq1,Rr1), (Rp6,Rq1,Rr2), (Rp6,Rq1,Rr3), (Rp6,Rq1,Rr4), (Rp6,Rq1,Rr5), (Rp6,Rq1,Rr6), (Rp6,Rq1,Rr7), (Rp6,Rq1,Rr8), (Rp6,Rq1,Rr9), (Rp6,Rq1,Rr10), (Rp6,Rq1,Rr11), (Rp6,Rq1,Rr12), (Rp6,Rq1,Rr13), (Rp6,Rq1,Rr14), (Rp6,Rq1,Rr15), (Rp6,Rq1,Rr16), (Rp6,Rq1,Rr17), (Rp6,Rq1,Rr18), (Rp6,Rq1,Rr19), (Rp6,Rq1,Rr20), (Rp6,Rq1,Rr21), (Rp6,Rq1,Rr22), (Rp6,Rq1,Rr23), (Rp6,Rq1,Rr24), (Rp6,Rq1,Rr25), (Rp6,Rq1,Rr26), (Rp6,Rq1,Rr27), (Rp6,Rq1,Rr28), (Rp6,Rq1,Rr29), (Rp6,Rq1,Rr30), (Rp6,Rq1,Rr31), (Rp6,Rq1,Rr32), (Rp6,Rq1,Rr33), (Rp6,Rq1,Rr34), (Rp6,Rq1,Rr35), (Rp6,Rq1,Rr36), (Rp6,Rq1,Rr37), (Rp6,Rq2,Rr1), (Rp6,Rq2,Rr2), (Rp6,Rq2,Rr3), (Rp6,Rq2,Rr4), (Rp6,Rq2,Rr5), (Rp6,Rq2,Rr6), (Rp6,Rq2,Rr7), (Rp6,Rq2,Rr8), (Rp6,Rq2,Rr9), (Rp6,Rq2,Rr10), (Rp6,Rq2,Rr11), (Rp6,Rq2,Rr12), (Rp6,Rq2,Rr13), (Rp6,Rq2,Rr14), (Rp6,Rq2,Rr15), (Rp6,Rq2,Rr16), (Rp6,Rq2,Rr17), (Rp6,Rq2,Rr18), (Rp6,Rq2,Rr19), (Rp6,Rq2,Rr20), (Rp6,Rq2,Rr21), (Rp6,Rq2,Rr22), (Rp6,Rq2,Rr23), (Rp6,Rq2,Rr24), (Rp6,Rq2,Rr25), (Rp6,Rq2,Rr26), (Rp6,Rq2,Rr27), (Rp6,Rq2,Rr28), (Rp6,Rq2,Rr29), (Rp6,Rq2,Rr30), (Rp6,Rq2,Rr31), (Rp6,Rq2,Rr32), (Rp6,Rq2,Rr33), (Rp6,Rq2,Rr34), (Rp6,Rq2,Rr35), (Rp6,Rq2,Rr36), (Rp6,Rq2,Rr37), (Rp6,Rq3,Rr1), (Rp6,Rq3,Rr2), (Rp6,Rq3,Rr3), (Rp6,Rq3,Rr4), (Rp6,Rq3,Rr5), (Rp6,Rq3,Rr6), (Rp6,Rq3,Rr7), (Rp6,Rq3,Rr8), (Rp6,Rq3,Rr9), (Rp6,Rq3,Rr10), (Rp6,Rq3,Rr11), (Rp6,Rq3,Rr12), (Rp6,Rq3,Rr13), (Rp6,Rq3,Rr14), (Rp6,Rq3,Rr15), (Rp6,Rq3,Rr16), (Rp6,Rq3,Rr17), (Rp6,Rq3,Rr18), (Rp6,Rq3,Rr19), (Rp6,Rq3,Rr20), (Rp6,Rq3,Rr21), (Rp6,Rq3,Rr22), (Rp6,Rq3,Rr23), (Rp6,Rq3,Rr24), (Rp6,Rq3,Rr25), (Rp6,Rq3,Rr26), (Rp6,Rq3,Rr27), (Rp6,Rq3,Rr28), (Rp6,Rq3,Rr29), (Rp6,Rq3,Rr30), (Rp6,Rq3,Rr31), (Rp6,Rq3,Rr32), (Rp6,Rq3,Rr33), (Rp6,Rq3,Rr34), (Rp6,Rq3,Rr35), (Rp6,Rq3,Rr36), (Rp6,Rq3,Rr37), (Rp6,Rq4,Rr1), (Rp6,Rq4,Rr2), (Rp6,Rq4,Rr3), (Rp6,Rq4,Rr4), (Rp6,Rq4,Rr5), (Rp6,Rq4,Rr6), (Rp6,Rq4,Rr7), (Rp6,Rq4,Rr8), (Rp6,Rq4,Rr9), (Rp6,Rq4,Rr10), (Rp6,Rq4,Rr11), (Rp6,Rq4,Rr12), (Rp6,Rq4,Rr13), (Rp6,Rq4,Rr14), (Rp6,Rq4,Rr15), (Rp6,Rq4,Rr16), (Rp6,Rq4,Rr17), (Rp6,Rq4,Rr18), (Rp6,Rq4,Rr19), (Rp6,Rq4,Rr20), (Rp6,Rq4,Rr21), (Rp6,Rq4,Rr22), (Rp6,Rq4,Rr23), (Rp6,Rq4,Rr24), (Rp6,Rq4,Rr25), (Rp6,Rq4,Rr26), (Rp6,Rq4,Rr27), (Rp6,Rq4,Rr28), (Rp6,Rq4,Rr29), (Rp6,Rq4,Rr30), (Rp6,Rq4,Rr31), (Rp6,Rq4,Rr32), (Rp6,Rq4,Rr33), (Rp6,Rq4,Rr34), (Rp6,Rq4,Rr35), (Rp6,Rq4,Rr36), (Rp6,Rq4,Rr37), (Rp6,Rq5,Rr1), (Rp6,Rq5,Rr2), (Rp6,Rq5,Rr3), (Rp6,Rq5,Rr4), (Rp6,Rq5,Rr5), (Rp6,Rq5,Rr6), (Rp6,Rq5,Rr7), (Rp6,Rq5,Rr8), (Rp6,Rq5,Rr9), (Rp6,Rq5,Rr10), (Rp6,Rq5,Rr11), (Rp6,Rq5,Rr12), (Rp6,Rq5,Rr13), (Rp6,Rq5,Rr14), (Rp6,Rq5,Rr15), (Rp6,Rq5,Rr16), (Rp6,Rq5,Rr17), (Rp6,Rq5,Rr18), (Rp6,Rq5,Rr19), (Rp6,Rq5,Rr20), (Rp6,Rq5,Rr21), (Rp6,Rq5,Rr22), (Rp6,Rq5,Rr23), (Rp6,Rq5,Rr24), (Rp6,Rq5,Rr25), (Rp6,Rq5,Rr26), (Rp6,Rq5,Rr27), (Rp6,Rq5,Rr28), (Rp6,Rq5,Rr29), (Rp6,Rq5,Rr30), (Rp6,Rq5,Rr31), (Rp6,Rq5,Rr32), (Rp6,Rq5,Rr33), (Rp6,Rq5,Rr34), (Rp6,Rq5,Rr35), (Rp6,Rq5,Rr36), (Rp6,Rq5,Rr37), (Rp7,Rq1,Rr1), (Rp7,Rq1,Rr2), (Rp7,Rq1,Rr3), (Rp7,Rq1,Rr4), (Rp7,Rq1,Rr5), (Rp7,Rq1,Rr6), (Rp7,Rq1,Rr7), (Rp7,Rq1,Rr8), (Rp7,Rq1,Rr9), (Rp7,Rq1,Rr10), (Rp7,Rq1,Rr11), (Rp7,Rq1,Rr12), (Rp7,Rq1,Rr13), (Rp7,Rq1,Rr14), (Rp7,Rq1,Rr15), (Rp7,Rq1,Rr16), (Rp7,Rq1,Rr17), (Rp7,Rq1,Rr18), (Rp7,Rq1,Rr19), (Rp7,Rq1,Rr20), (Rp7,Rq1,Rr21), (Rp7,Rq1,Rr22), (Rp7,Rq1,Rr23), (Rp7,Rq1,Rr24), (Rp7,Rq1,Rr25), (Rp7,Rq1,Rr26), (Rp7,Rq1,Rr27), (Rp7,Rq1,Rr28), (Rp7,Rq1,Rr29), (Rp7,Rq1,Rr30), (Rp7,Rq1,Rr31), (Rp7,Rq1,Rr32), (Rp7,Rq1,Rr33), (Rp7,Rq1,Rr34), (Rp7,Rq1,Rr35), (Rp7,Rq1,Rr36), (Rp7,Rq1,Rr37), (Rp7,Rq2,Rr1), (Rp7,Rq2,Rr2), (Rp7,Rq2,Rr3), (Rp7,Rq2,Rr4), (Rp7,Rq2,Rr5), (Rp7,Rq2,Rr6), (Rp7,Rq2,Rr7), (Rp7,Rq2,Rr8), (Rp7,Rq2,Rr9), (Rp7,Rq2,Rr10), (Rp7,Rq2,Rr11), (Rp7,Rq2,Rr12), (Rp7,Rq2,Rr13), (Rp7,Rq2,Rr14), (Rp7,Rq2,Rr15), (Rp7,Rq2,Rr16), (Rp7,Rq2,Rr17), (Rp7,Rq2,Rr18), (Rp7,Rq2,Rr19), (Rp7,Rq2,Rr20), (Rp7,Rq2,Rr21), (Rp7,Rq2,Rr22), (Rp7,Rq2,Rr23), (Rp7,Rq2,Rr24), (Rp7,Rq2,Rr25), (Rp7,Rq2,Rr26), (Rp7,Rq2,Rr27), (Rp7,Rq2,Rr28), (Rp7,Rq2,Rr29), (Rp7,Rq2,Rr30), (Rp7,Rq2,Rr31), (Rp7,Rq2,Rr32), (Rp7,Rq2,Rr33), (Rp7,Rq2,Rr34), (Rp7,Rq2,Rr35), (Rp7,Rq2,Rr36), (Rp7,Rq2,Rr37), (Rp7,Rq3,Rr1), (Rp7,Rq3,Rr2), (Rp7,Rq3,Rr3), (Rp7,Rq3,Rr4), (Rp7,Rq3,Rr5), (Rp7,Rq3,Rr6), (Rp7,Rq3,Rr7), (Rp7,Rq3,Rr8), (Rp7,Rq3,Rr9), (Rp7,Rq3,Rr10), (Rp7,Rq3,Rr11), (Rp7,Rq3,Rr12), (Rp7,Rq3,Rr13), (Rp7,Rq3,Rr14), (Rp7,Rq3,Rr15), (Rp7,Rq3,Rr16), (Rp7,Rq3,Rr17), (Rp7,Rq3,Rr18), (Rp7,Rq3,Rr19), (Rp7,Rq3,Rr20), (Rp7,Rq3,Rr21), (Rp7,Rq3,Rr22), (Rp7,Rq3,Rr23), (Rp7,Rq3,Rr24), (Rp7,Rq3,Rr25), (Rp7,Rq3,Rr26), (Rp7,Rq3,Rr27), (Rp7,Rq3,Rr28), (Rp7,Rq3,Rr29), (Rp7,Rq3,Rr30), (Rp7,Rq3,Rr31), (Rp7,Rq3,Rr32), (Rp7,Rq3,Rr33), (Rp7,Rq3,Rr34), (Rp7,Rq3,Rr35), (Rp7,Rq3,Rr36), (Rp7,Rq3,Rr37), (Rp7,Rq4,Rr1), (Rp7,Rq4,Rr2), (Rp7,Rq4,Rr3), (Rp7,Rq4,Rr4), (Rp7,Rq4,Rr5), (Rp7,Rq4,Rr6), (Rp7,Rq4,Rr7), (Rp7,Rq4,Rr8), (Rp7,Rq4,Rr9), (Rp7,Rq4,Rr10), (Rp7,Rq4,Rr11), (Rp7,Rq4,Rr12), (Rp7,Rq4,Rr13), (Rp7,Rq4,Rr14), (Rp7,Rq4,Rr15), (Rp7,Rq4,Rr16), (Rp7,Rq4,Rr17), (Rp7,Rq4,Rr18), (Rp7,Rq4,Rr19), (Rp7,Rq4,Rr20), (Rp7,Rq4,Rr21), (Rp7,Rq4,Rr22), (Rp7,Rq4,Rr23), (Rp7,Rq4,Rr24), (Rp7,Rq4,Rr25), (Rp7,Rq4,Rr26), (Rp7,Rq4,Rr27), (Rp7,Rq4,Rr28), (Rp7,Rq4,Rr29), (Rp7,Rq4,Rr30), (Rp7,Rq4,Rr31), (Rp7,Rq4,Rr32), (Rp7,Rq4,Rr33), (Rp7,Rq4,Rr34), (Rp7,Rq4,Rr35), (Rp7,Rq4,Rr36), (Rp7,Rq4,Rr37), (Rp7,Rq5,Rr1), (Rp7,Rq5,Rr2), (Rp7,Rq5,Rr3), (Rp7,Rq5,Rr4), (Rp7,Rq5,Rr5), (Rp7,Rq5,Rr6), (Rp7,Rq5,Rr7), (Rp7,Rq5,Rr8), (Rp7,Rq5,Rr9), (Rp7,Rq5,Rr10), (Rp7,Rq5,Rr11), (Rp7,Rq5,Rr12), (Rp7,Rq5,Rr13), (Rp7,Rq5,Rr14), (Rp7,Rq5,Rr15), (Rp7,Rq5,Rr16), (Rp7,Rq5,Rr17), (Rp7,Rq5,Rr18), (Rp7,Rq5,Rr19), (Rp7,Rq5,Rr20), (Rp7,Rq5,Rr21), (Rp7,Rq5,Rr22), (Rp7,Rq5,Rr23), (Rp7,Rq5,Rr24), (Rp7,Rq5,Rr25), (Rp7,Rq5,Rr26), (Rp7,Rq5,Rr27), (Rp7,Rq5,Rr28), (Rp7,Rq5,Rr29), (Rp7,Rq5,Rr30), (Rp7,Rq5,Rr31), (Rp7,Rq5,Rr32), (Rp7,Rq5,Rr33), (Rp7,Rq5,Rr34), (Rp7,Rq5,Rr35), (Rp7,Rq5,Rr36), (Rp7,Rq5,Rr37), (Rp8,Rq1,Rr1), (Rp8,Rq1,Rr2), (Rp8,Rq1,Rr3), (Rp8,Rq1,Rr4), (Rp8,Rq1,Rr5), (Rp8,Rq1,Rr6), (Rp8,Rq1,Rr7), (Rp8,Rq1,Rr8), (Rp8,Rq1,Rr9), (Rp8,Rq1,Rr10), (Rp8,Rq1,Rr11), (Rp8,Rq1,Rr12), (Rp8,Rq1,Rr13), (Rp8,Rq1,Rr14), (Rp8,Rq1,Rr15), (Rp8,Rq1,Rr16), (Rp8,Rq1,Rr17), (Rp8,Rq1,Rr18), (Rp8,Rq1,Rr19), (Rp8,Rq1,Rr20), (Rp8,Rq1,Rr21), (Rp8,Rq1,Rr22), (Rp8,Rq1,Rr23), (Rp8,Rq1,Rr24), (Rp8,Rq1,Rr25), (Rp8,Rq1,Rr26), (Rp8,Rq1,Rr27), (Rp8,Rq1,Rr28), (Rp8,Rq1,Rr29), (Rp8,Rq1,Rr30), (Rp8,Rq1,Rr31), (Rp8,Rq1,Rr32), (Rp8,Rq1,Rr33), (Rp8,Rq1,Rr34), (Rp8,Rq1,Rr35), (Rp8,Rq1,Rr36), (Rp8,Rq1,Rr37), (Rp8,Rq2,Rr1), (Rp8,Rq2,Rr2), (Rp8,Rq2,Rr3), (Rp8,Rq2,Rr4), (Rp8,Rq2,Rr5), (Rp8,Rq2,Rr6), (Rp8,Rq2,Rr7), (Rp8,Rq2,Rr8), (Rp8,Rq2,Rr9), (Rp8,Rq2,Rr10), (Rp8,Rq2,Rr11), (Rp8,Rq2,Rr12), (Rp8,Rq2,Rr13), (Rp8,Rq2,Rr14), (Rp8,Rq2,Rr15), (Rp8,Rq2,Rr16), (Rp8,Rq2,Rr17), (Rp8,Rq2,Rr18), (Rp8,Rq2,Rr19), (Rp8,Rq2,Rr20), (Rp8,Rq2,Rr21), (Rp8,Rq2,Rr22), (Rp8,Rq2,Rr23), (Rp8,Rq2,Rr24), (Rp8,Rq2,Rr25), (Rp8,Rq2,Rr26), (Rp8,Rq2,Rr27), (Rp8,Rq2,Rr28), (Rp8,Rq2,Rr29), (Rp8,Rq2,Rr30), (Rp8,Rq2,Rr31), (Rp8,Rq2,Rr32), (Rp8,Rq2,Rr33), (Rp8,Rq2,Rr34), (Rp8,Rq2,Rr35), (Rp8,Rq2,Rr36), (Rp8,Rq2,Rr37), (Rp8,Rq3,Rr1), (Rp8,Rq3,Rr2), (Rp8,Rq3,Rr3), (Rp8,Rq3,Rr4), (Rp8,Rq3,Rr5), (Rp8,Rq3,Rr6), (Rp8,Rq3,Rr7), (Rp8,Rq3,Rr8), (Rp8,Rq3,Rr9), (Rp8,Rq3,Rr10), (Rp8,Rq3,Rr11), (Rp8,Rq3,Rr12), (Rp8,Rq3,Rr13), (Rp8,Rq3,Rr14), (Rp8,Rq3,Rr15), (Rp8,Rq3,Rr16), (Rp8,Rq3,Rr17), (Rp8,Rq3,Rr18), (Rp8,Rq3,Rr19), (Rp8,Rq3,Rr20), (Rp8,Rq3,Rr21), (Rp8,Rq3,Rr22), (Rp8,Rq3,Rr23), (Rp8,Rq3,Rr24), (Rp8,Rq3,Rr25), (Rp8,Rq3,Rr26), (Rp8,Rq3,Rr27), (Rp8,Rq3,Rr28), (Rp8,Rq3,Rr29), (Rp8,Rq3,Rr30), (Rp8,Rq3,Rr31), (Rp8,Rq3,Rr32), (Rp8,Rq3,Rr33), (Rp8,Rq3,Rr34), (Rp8,Rq3,Rr35), (Rp8,Rq3,Rr36), (Rp8,Rq3,Rr37), (Rp8,Rq4,Rr1), (Rp8,Rq4,Rr2), (Rp8,Rq4,Rr3), (Rp8,Rq4,Rr4), (Rp8,Rq4,Rr5), (Rp8,Rq4,Rr6), (Rp8,Rq4,Rr7), (Rp8,Rq4,Rr8), (Rp8,Rq4,Rr9), (Rp8,Rq4,Rr10), (Rp8,Rq4,Rr11), (Rp8,Rq4,Rr12), (Rp8,Rq4,Rr13), (Rp8,Rq4,Rr14), (Rp8,Rq4,Rr15), (Rp8,Rq4,Rr16), (Rp8,Rq4,Rr17), (Rp8,Rq4,Rr18), (Rp8,Rq4,Rr19), (Rp8,Rq4,Rr20), (Rp8,Rq4,Rr21), (Rp8,Rq4,Rr22), (Rp8,Rq4,Rr23), (Rp8,Rq4,Rr24), (Rp8,Rq4,Rr25), (Rp8,Rq4,Rr26), (Rp8,Rq4,Rr27), (Rp8,Rq4,Rr28), (Rp8,Rq4,Rr29), (Rp8,Rq4,Rr30), (Rp8,Rq4,Rr31), (Rp8,Rq4,Rr32), (Rp8,Rq4,Rr33), (Rp8,Rq4,Rr34), (Rp8,Rq4,Rr35), (Rp8,Rq4,Rr36), (Rp8,Rq4,Rr37), (Rp8,Rq5,Rr1), (Rp8,Rq5,Rr2), (Rp8,Rq5,Rr3), (Rp8,Rq5,Rr4), (Rp8,Rq5,Rr5), (Rp8,Rq5,Rr6), (Rp8,Rq5,Rr7), (Rp8,Rq5,Rr8), (Rp8,Rq5,Rr9), (Rp8,Rq5,Rr10), (Rp8,Rq5,Rr11), (Rp8,Rq5,Rr12), (Rp8,Rq5,Rr13), (Rp8,Rq5,Rr14), (Rp8,Rq5,Rr15), (Rp8,Rq5,Rr16), (Rp8,Rq5,Rr17), (Rp8,Rq5,Rr18), (Rp8,Rq5,Rr19), (Rp8,Rq5,Rr20), (Rp8,Rq5,Rr21), (Rp8,Rq5,Rr22), (Rp8,Rq5,Rr23), (Rp8,Rq5,Rr24), (Rp8,Rq5,Rr25), (Rp8,Rq5,Rr26), (Rp8,Rq5,Rr27), (Rp8,Rq5,Rr28), (Rp8,Rq5,Rr29), (Rp8,Rq5,Rr30), (Rp8,Rq5,Rr31), (Rp8,Rq5,Rr32), (Rp8,Rq5,Rr33), (Rp8,Rq5,Rr34), (Rp8,Rq5,Rr35), (Rp8,Rq5,Rr36), (Rp8,Rq5,Rr37), (Rp9,Rq1,Rr1), (Rp9,Rq1,Rr2), (Rp9,Rq1,Rr3), (Rp9,Rq1,Rr4), (Rp9,Rq1,Rr5), (Rp9,Rq1,Rr6), (Rp9,Rq1,Rr7), (Rp9,Rq1,Rr8), (Rp9,Rq1,Rr9), (Rp9,Rq1,Rr10), (Rp9,Rq1,Rr11), (Rp9,Rq1,Rr12), (Rp9,Rq1,Rr13), (Rp9,Rq1,Rr14), (Rp9,Rq1,Rr15), (Rp9,Rq1,Rr16), (Rp9,Rq1,Rr17), (Rp9,Rq1,Rr18), (Rp9,Rq1,Rr19), (Rp9,Rq1,Rr20), (Rp9,Rq1,Rr21), (Rp9,Rq1,Rr22), (Rp9,Rq1,Rr23), (Rp9,Rq1,Rr24), (Rp9,Rq1,Rr25), (Rp9,Rq1,Rr26), (Rp9,Rq1,Rr27), (Rp9,Rq1,Rr28), (Rp9,Rq1,Rr29), (Rp9,Rq1,Rr30), (Rp9,Rq1,Rr31), (Rp9,Rq1,Rr32), (Rp9,Rq1,Rr33), (Rp9,Rq1,Rr34), (Rp9,Rq1,Rr35), (Rp9,Rq1,Rr36), (Rp9,Rq1,Rr37), (Rp9,Rq2,Rr1), (Rp9,Rq2,Rr2), (Rp9,Rq2,Rr3), (Rp9,Rq2,Rr4), (Rp9,Rq2,Rr5), (Rp9,Rq2,Rr6), (Rp9,Rq2,Rr7), (Rp9,Rq2,Rr8), (Rp9,Rq2,Rr9), (Rp9,Rq2,Rr10), (Rp9,Rq2,Rr11), (Rp9,Rq2,Rr12), (Rp9,Rq2,Rr13), (Rp9,Rq2,Rr14), (Rp9,Rq2,Rr15), (Rp9,Rq2,Rr16), (Rp9,Rq2,Rr17), (Rp9,Rq2,Rr18), (Rp9,Rq2,Rr19), (Rp9,Rq2,Rr20), (Rp9,Rq2,Rr21), (Rp9,Rq2,Rr22), (Rp9,Rq2,Rr23), (Rp9,Rq2,Rr24), (Rp9,Rq2,Rr25), (Rp9,Rq2,Rr26), (Rp9,Rq2,Rr27), (Rp9,Rq2,Rr28), (Rp9,Rq2,Rr29), (Rp9,Rq2,Rr30), (Rp9,Rq2,Rr31), (Rp9,Rq2,Rr32), (Rp9,Rq2,Rr33), (Rp9,Rq2,Rr34), (Rp9,Rq2,Rr35), (Rp9,Rq2,Rr36), (Rp9,Rq2,Rr37), (Rp9,Rq3,Rr1), (Rp9,Rq3,Rr2), (Rp9,Rq3,Rr3), (Rp9,Rq3,Rr4), (Rp9,Rq3,Rr5), (Rp9,Rq3,Rr6), (Rp9,Rq3,Rr7), (Rp9,Rq3,Rr8), (Rp9,Rq3,Rr9), (Rp9,Rq3,Rr10), (Rp9,Rq3,Rr11), (Rp9,Rq3,Rr12), (Rp9,Rq3,Rr13), (Rp9,Rq3,Rr14), (Rp9,Rq3,Rr15), (Rp9,Rq3,Rr16), (Rp9,Rq3,Rr17), (Rp9,Rq3,Rr18), (Rp9,Rq3,Rr19), (Rp9,Rq3,Rr20), (Rp9,Rq3,Rr21), (Rp9,Rq3,Rr22), (Rp9,Rq3,Rr23), (Rp9,Rq3,Rr24), (Rp9,Rq3,Rr25), (Rp9,Rq3,Rr26), (Rp9,Rq3,Rr27), (Rp9,Rq3,Rr28), (Rp9,Rq3,Rr29), (Rp9,Rq3,Rr30), (Rp9,Rq3,Rr31), (Rp9,Rq3,Rr32), (Rp9,Rq3,Rr33), (Rp9,Rq3,Rr34), (Rp9,Rq3,Rr35), (Rp9,Rq3,Rr36), (Rp9,Rq3,Rr37), (Rp9,Rq4,Rr1), (Rp9,Rq4,Rr2), (Rp9,Rq4,Rr3), (Rp9,Rq4,Rr4), (Rp9,Rq4,Rr5), (Rp9,Rq4,Rr6), (Rp9,Rq4,Rr7), (Rp9,Rq4,Rr8), (Rp9,Rq4,Rr9), (Rp9,Rq4,Rr10), (Rp9,Rq4,Rr11), (Rp9,Rq4,Rr12), (Rp9,Rq4,Rr13), (Rp9,Rq4,Rr14), (Rp9,Rq4,Rr15), (Rp9,Rq4,Rr16), (Rp9,Rq4,Rr17), (Rp9,Rq4,Rr18), (Rp9,Rq4,Rr19), (Rp9,Rq4,Rr20), (Rp9,Rq4,Rr21), (Rp9,Rq4,Rr22), (Rp9,Rq4,Rr23), (Rp9,Rq4,Rr24), (Rp9,Rq4,Rr25), (Rp9,Rq4,Rr26), (Rp9,Rq4,Rr27), (Rp9,Rq4,Rr28), (Rp9,Rq4,Rr29), (Rp9,Rq4,Rr30), (Rp9,Rq4,Rr31), (Rp9,Rq4,Rr32), (Rp9,Rq4,Rr33), (Rp9,Rq4,Rr34), (Rp9,Rq4,Rr35), (Rp9,Rq4,Rr36), (Rp9,Rq4,Rr37), (Rp9,Rq5,Rr1), (Rp9,Rq5,Rr2), (Rp9,Rq5,Rr3), (Rp9,Rq5,Rr4), (Rp9,Rq5,Rr5), (Rp9,Rq5,Rr6), (Rp9,Rq5,Rr7), (Rp9,Rq5,Rr8), (Rp9,Rq5,Rr9), (Rp9,Rq5,Rr10), (Rp9,Rq5,Rr11), (Rp9,Rq5,Rr12), (Rp9,Rq5,Rr13), (Rp9,Rq5,Rr14), (Rp9,Rq5,Rr15), (Rp9,Rq5,Rr16), (Rp9,Rq5,Rr17), (Rp9,Rq5,Rr18), (Rp9,Rq5,Rr19), (Rp9,Rq5,Rr20), (Rp9,Rq5,Rr21), (Rp9,Rq5,Rr22), (Rp9,Rq5,Rr23), (Rp9,Rq5,Rr24), (Rp9,Rq5,Rr25), (Rp9,Rq5,Rr26), (Rp9,Rq5,Rr27), (Rp9,Rq5,Rr28), (Rp9,Rq5,Rr29), (Rp9,Rq5,Rr30), (Rp9,Rq5,Rr31), (Rp9,Rq5,Rr32), (Rp9,Rq5,Rr33), (Rp9,Rq5,Rr34), (Rp9,Rq5,Rr35), (Rp9,Rq5,Rr36), (Rp9,Rq5,Rr37), (Rp10,Rq1,Rr1), (Rp10,Rq1,Rr2), (Rp10,Rq1,Rr3), (Rp10,Rq1,Rr4), (Rp10,Rq1,Rr5), (Rp10,Rq1,Rr6), (Rp10,Rq1,Rr7), (Rp10,Rq1,Rr8), (Rp10,Rq1,Rr9), (Rp10,Rq1,Rr10), (Rp10,Rq1,Rr11), (Rp10,Rq1,Rr12), (Rp10,Rq1,Rr13), (Rp10,Rq1,Rr14), (Rp10,Rq1,Rr15), (Rp10,Rq1,Rr16), (Rp10,Rq1,Rr17), (Rp10,Rq1,Rr18), (Rp10,Rq1,Rr19), (Rp10,Rq1,Rr20), (Rp10,Rq1,Rr21), (Rp10,Rq1,Rr22), (Rp10,Rq1,Rr23), (Rp10,Rq1,Rr24), (Rp10,Rq1,Rr25), (Rp10,Rq1,Rr26), (Rp10,Rq1,Rr27), (Rp10,Rq1,Rr28), (Rp10,Rq1,Rr29), (Rp10,Rq1,Rr30), (Rp10,Rq1,Rr31), (Rp10,Rq1,Rr32), (Rp10,Rq1,Rr33), (Rp10,Rq1,Rr34), (Rp10,Rq1,Rr35), (Rp10,Rq1,Rr36), (Rp10,Rq1,Rr37), (Rp10,Rq2,Rr1), (Rp10,Rq2,Rr2), (Rp10,Rq2,Rr3), (Rp10,Rq2,Rr4), (Rp10,Rq2,Rr5), (Rp10,Rq2,Rr6), (Rp10,Rq2,Rr7), (Rp10,Rq2,Rr8), (Rp10,Rq2,Rr9), (Rp10,Rq2,Rr10), (Rp10,Rq2,Rr11), (Rp10,Rq2,Rr12), (Rp10,Rq2,Rr13), (Rp10,Rq2,Rr14), (Rp10,Rq2,Rr15), (Rp10,Rq2,Rr16), (Rp10,Rq2,Rr17), (Rp10,Rq2,Rr18), (Rp10,Rq2,Rr19), (Rp10,Rq2,Rr20), (Rp10,Rq2,Rr21), (Rp10,Rq2,Rr22), (Rp10,Rq2,Rr23), (Rp10,Rq2,Rr24), (Rp10,Rq2,Rr25), (Rp10,Rq2,Rr26), (Rp10,Rq2,Rr27), (Rp10,Rq2,Rr28), (Rp10,Rq2,Rr29), (Rp10,Rq2,Rr30), (Rp10,Rq2,Rr31), (Rp10,Rq2,Rr32), (Rp10,Rq2,Rr33), (Rp10,Rq2,Rr34), (Rp10,Rq2,Rr35), (Rp10,Rq2,Rr36), (Rp10,Rq2,Rr37), (Rp10,Rq3,Rr1), (Rp10,Rq3,Rr2), (Rp10,Rq3,Rr3), (Rp10,Rq3,Rr4), (Rp10,Rq3,Rr5), (Rp10,Rq3,Rr6), (Rp10,Rq3,Rr7), (Rp10,Rq3,Rr8), (Rp10,Rq3,Rr9), (Rp10,Rq3,Rr10), (Rp10,Rq3,Rr11), (Rp10,Rq3,Rr12), (Rp10,Rq3,Rr13), (Rp10,Rq3,Rr14), (Rp10,Rq3,Rr15), (Rp10,Rq3,Rr16), (Rp10,Rq3,Rr17), (Rp10,Rq3,Rr18), (Rp10,Rq3,Rr19), (Rp10,Rq3,Rr20), (Rp10,Rq3,Rr21), (Rp10,Rq3,Rr22), (Rp10,Rq3,Rr23), (Rp10,Rq3,Rr24), (Rp10,Rq3,Rr25), (Rp10,Rq3,Rr26), (Rp10,Rq3,Rr27), (Rp10,Rq3,Rr28), (Rp10,Rq3,Rr29), (Rp10,Rq3,Rr30), (Rp10,Rq3,Rr31), (Rp10,Rq3,Rr32), (Rp10,Rq3,Rr33), (Rp10,Rq3,Rr34), (Rp10,Rq3,Rr35), (Rp10,Rq3,Rr36), (Rp10,Rq3,Rr37), (Rp10,Rq4,Rr1), (Rp10,Rq4,Rr2), (Rp10,Rq4,Rr3), (Rp10,Rq4,Rr4), (Rp10,Rq4,Rr5), (Rp10,Rq4,Rr6), (Rp10,Rq4,Rr7), (Rp10,Rq4,Rr8), (Rp10,Rq4,Rr9), (Rp10,Rq4,Rr10), (Rp10,Rq4,Rr11), (Rp10,Rq4,Rr12), (Rp10,Rq4,Rr13), (Rp10,Rq4,Rr14), (Rp10,Rq4,Rr15), (Rp10,Rq4,Rr16), (Rp10,Rq4,Rr17), (Rp10,Rq4,Rr18), (Rp10,Rq4,Rr19), (Rp10,Rq4,Rr20), (Rp10,Rq4,Rr21), (Rp10,Rq4,Rr22), (Rp10,Rq4,Rr23), (Rp10,Rq4,Rr24), (Rp10,Rq4,Rr25), (Rp10,Rq4,Rr26), (Rp10,Rq4,Rr27), (Rp10,Rq4,Rr28), (Rp10,Rq4,Rr29), (Rp10,Rq4,Rr30), (Rp10,Rq4,Rr31), (Rp10,Rq4,Rr32), (Rp10,Rq4,Rr33), (Rp10,Rq4,Rr34), (Rp10,Rq4,Rr35), (Rp10,Rq4,Rr36), (Rp10,Rq4,Rr37), (Rp10,Rq5,Rr1), (Rp10,Rq5,Rr2), (Rp10,Rq5,Rr3), (Rp10,Rq5,Rr4), (Rp10,Rq5,Rr5), (Rp10,Rq5,Rr6), (Rp10,Rq5,Rr7), (Rp10,Rq5,Rr8), (Rp10,Rq5,Rr9), (Rp10,Rq5,Rr10), (Rp10,Rq5,Rr11), (Rp10,Rq5,Rr12), (Rp10,Rq5,Rr13), (Rp10,Rq5,Rr14), (Rp10,Rq5,Rr15), (Rp10,Rq5,Rr16), (Rp10,Rq5,Rr17), (Rp10,Rq5,Rr18), (Rp10,Rq5,Rr19), (Rp10,Rq5,Rr20), (Rp10,Rq5,Rr21), (Rp10,Rq5,Rr22), (Rp10,Rq5,Rr23), (Rp10,Rq5,Rr24), (Rp10,Rq5,Rr25), (Rp10,Rq5,Rr26), (Rp10,Rq5,Rr27), (Rp10,Rq5,Rr28), (Rp10,Rq5,Rr29), (Rp10,Rq5,Rr30), (Rp10,Rq5,Rr31), (Rp10,Rq5,Rr32), (Rp10,Rq5,Rr33), (Rp10,Rq5,Rr34), (Rp10,Rq5,Rr35), (Rp10,Rq5,Rr36), (Rp10,Rq5,Rr37), (Rp11,Rq1,Rr1), (Rp11,Rq1,Rr2), (Rp11,Rq1,Rr3), (Rp11,Rq1,Rr4), (Rp11,Rq1,Rr5), (Rp11,Rq1,Rr6), (Rp11,Rq1,Rr7), (Rp11,Rq1,Rr8), (Rp11,Rq1,Rr9), (Rp11,Rq1,Rr10), (Rp11,Rq1,Rr11), (Rp11,Rq1,Rr12), (Rp11,Rq1,Rr13), (Rp11,Rq1,Rr14), (Rp11,Rq1,Rr15), (Rp11,Rq1,Rr16), (Rp11,Rq1,Rr17), (Rp11,Rq1,Rr18), (Rp11,Rq1,Rr19), (Rp11,Rq1,Rr20), (Rp11,Rq1,Rr21), (Rp11,Rq1,Rr22), (Rp11,Rq1,Rr23), (Rp11,Rq1,Rr24), (Rp11,Rq1,Rr25), (Rp11,Rq1,Rr26), (Rp11,Rq1,Rr27), (Rp11,Rq1,Rr28), (Rp11,Rq1,Rr29), (Rp11,Rq1,Rr30), (Rp11,Rq1,Rr31), (Rp11,Rq1,Rr32), (Rp11,Rq1,Rr33), (Rp11,Rq1,Rr34), (Rp11,Rq1,Rr35), (Rp11,Rq1,Rr36), (Rp11,Rq1,Rr37), (Rp11,Rq2,Rr1), (Rp11,Rq2,Rr2), (Rp11,Rq2,Rr3), (Rp11,Rq2,Rr4), (Rp11,Rq2,Rr5), (Rp11,Rq2,Rr6), (Rp11,Rq2,Rr7), (Rp11,Rq2,Rr8), (Rp11,Rq2,Rr9), (Rp11,Rq2,Rr10), (Rp11,Rq2,Rr11), (Rp11,Rq2,Rr12), (Rp11,Rq2,Rr13), (Rp11,Rq2,Rr14), (Rp11,Rq2,Rr15), (Rp11,Rq2,Rr16), (Rp11,Rq2,Rr17), (Rp11,Rq2,Rr18), (Rp11,Rq2,Rr19), (Rp11,Rq2,Rr20), (Rp11,Rq2,Rr21), (Rp11,Rq2,Rr22), (Rp11,Rq2,Rr23), (Rp11,Rq2,Rr24), (Rp11,Rq2,Rr25), (Rp11,Rq2,Rr26), (Rp11,Rq2,Rr27), (Rp11,Rq2,Rr28), (Rp11,Rq2,Rr29), (Rp11,Rq2,Rr30), (Rp11,Rq2,Rr31), (Rp11,Rq2,Rr32), (Rp11,Rq2,Rr33), (Rp11,Rq2,Rr34), (Rp11,Rq2,Rr35), (Rp11,Rq2,Rr36), (Rp11,Rq2,Rr37), (Rp11,Rq3,Rr1), (Rp11,Rq3,Rr2), (Rp11,Rq3,Rr3), (Rp11,Rq3,Rr4), (Rp11,Rq3,Rr5), (Rp11,Rq3,Rr6), (Rp11,Rq3,Rr7), (Rp11,Rq3,Rr8), (Rp11,Rq3,Rr9), (Rp11,Rq3,Rr10), (Rp11,Rq3,Rr11), (Rp11,Rq3,Rr12), (Rp11,Rq3,Rr13), (Rp11,Rq3,Rr14), (Rp11,Rq3,Rr15), (Rp11,Rq3,Rr16), (Rp11,Rq3,Rr17), (Rp11,Rq3,Rr18), (Rp11,Rq3,Rr19), (Rp11,Rq3,Rr20), (Rp11,Rq3,Rr21), (Rp11,Rq3,Rr22), (Rp11,Rq3,Rr23), (Rp11,Rq3,Rr24), (Rp11,Rq3,Rr25), (Rp11,Rq3,Rr26), (Rp11,Rq3,Rr27), (Rp11,Rq3,Rr28), (Rp11,Rq3,Rr29), (Rp11,Rq3,Rr30), (Rp11,Rq3,Rr31), (Rp11,Rq3,Rr32), (Rp11,Rq3,Rr33), (Rp11,Rq3,Rr34), (Rp11,Rq3,Rr35), (Rp11,Rq3,Rr36), (Rp11,Rq3,Rr37), (Rp11,Rq4,Rr1), (Rp11,Rq4,Rr2), (Rp11,Rq4,Rr3), (Rp11,Rq4,Rr4), (Rp11,Rq4,Rr5), (Rp11,Rq4,Rr6), (Rp11,Rq4,Rr7), (Rp11,Rq4,Rr8), (Rp11,Rq4,Rr9), (Rp11,Rq4,Rr10), (Rp11,Rq4,Rr11), (Rp11,Rq4,Rr12), (Rp11,Rq4,Rr13), (Rp11,Rq4,Rr14), (Rp11,Rq4,Rr15), (Rp11,Rq4,Rr16), (Rp11,Rq4,Rr17), (Rp11,Rq4,Rr18), (Rp11,Rq4,Rr19), (Rp11,Rq4,Rr20), (Rp11,Rq4,Rr21), (Rp11,Rq4,Rr22), (Rp11,Rq4,Rr23), (Rp11,Rq4,Rr24), (Rp11,Rq4,Rr25), (Rp11,Rq4,Rr26), (Rp11,Rq4,Rr27), (Rp11,Rq4,Rr28), (Rp11,Rq4,Rr29), (Rp11,Rq4,Rr30), (Rp11,Rq4,Rr31), (Rp11,Rq4,Rr32), (Rp11,Rq4,Rr33), (Rp11,Rq4,Rr34), (Rp11,Rq4,Rr35), (Rp11,Rq4,Rr36), (Rp11,Rq4,Rr37), (Rp11,Rq5,Rr1), (Rp11,Rq5,Rr2), (Rp11,Rq5,Rr3), (Rp11,Rq5,Rr4), (Rp11,Rq5,Rr5), (Rp11,Rq5,Rr6), (Rp11,Rq5,Rr7), (Rp11,Rq5,Rr8), (Rp11,Rq5,Rr9), (Rp11,Rq5,Rr10), (Rp11,Rq5,Rr11), (Rp11,Rq5,Rr12), (Rp11,Rq5,Rr13), (Rp11,Rq5,Rr14), (Rp11,Rq5,Rr15), (Rp11,Rq5,Rr16), (Rp11,Rq5,Rr17), (Rp11,Rq5,Rr18), (Rp11,Rq5,Rr19), (Rp11,Rq5,Rr20), (Rp11,Rq5,Rr21), (Rp11,Rq5,Rr22), (Rp11,Rq5,Rr23), (Rp11,Rq5,Rr24), (Rp11,Rq5,Rr25), (Rp11,Rq5,Rr26), (Rp11,Rq5,Rr27), (Rp11,Rq5,Rr28), (Rp11,Rq5,Rr29), (Rp11,Rq5,Rr30), (Rp11,Rq5,Rr31), (Rp11,Rq5,Rr32), (Rp11,Rq5,Rr33), (Rp11,Rq5,Rr34), (Rp11,Rq5,Rr35), (Rp11,Rq5,Rr36), (Rp11,Rq5,Rr37).
[0214]
Представленные ниже примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Каждая аббревиатура имеет следующее значение:
Me: метил
Et: этил
Bu: бутил
Ac: ацетил
TMS: тетраметилсилан
TMS-Cl: триметилсилилхлорид
DMSO: диметилсульфоксид
DMF: диметилформамид
ТГФ: тетрагидрофуран
DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундека-7-ен
NMP: N-метил-2-пирролидон
HOAt:1-гидрокси-7-азабензотриазол
HATU: гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
PyBOP: гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситриспирролидинофосфония
rt: комнатная температура
M: моль/л
[Пример 1]
[0215]
Получение 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона
[Химическая формула 109]
Figure 00000110
К смеси гидробромида S-этилизотиомочевины (14,8 г, 80 ммоль) и DMF (75 мл) добавляли изопропилизоцианат (8,2 мл, 84 ммоль) и DBU (12,6 мл, 84 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (15,57 г, 96 ммоль) и DBU (18,0 мл, 120 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (240 мл) при охлаждении льдом в течение 50 минут и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (12,29 г, Выход: 71%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, т, J=7,2 Гц)), 1,33 (6H, д, J=6,9 Гц), 3,05 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,81 (1H, септ., J=6,9 Гц).
К смеси 6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (4,09 г, 19 ммоль), карбоната калия (7,88 г, 57 ммоль) и ацетонитрила (80 мл) добавляли 4-фторбензилбромид (3,55 мл, 28,5 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. К смеси добавляли ледяную воду (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (5,96 г, Выход: 97%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,47 (6H, д, J=6,9 Гц), 3,21 (2H, кв., J=7,5 Гц), 5,02 (1H, септ., J=6,9), 5,06 (2H, с), 7,01-7,07 (2H, м), 7,31-7,36 (2H, м).
[Пример 2]
[0216]
Получение 1-(4-фторбензил)-6-(4-изопропоксифениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0133)
[Химическая формула 110]
Figure 00000111
Смесь 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,323 г, 1 ммоль), 4-изопропоксианилина (0,907 г, 6 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (1 мл) перемешивали при 230°C в течение 30 минут в условиях микроволнового облучения. К смеси добавляли воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-фторбензил)-6-(4-изопропоксифениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,21 г, Выход: 51%) в виде бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 176-177°C
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,44 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,49 (1H, септ., J=6,0 Гц), 4,96 (1H, септ., J=6,9 Гц), 5,18 (2H, с), 6,75-7,06 (6H, м), 7,53-7,57 (2H, м).
[Пример 3]
[0217]
Получение 6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (I-0228)
[Химическая формула 111]
Figure 00000112
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,60 г, 1,78 ммоль), 3-хлор-4-изопропоксианилина (0,99 г, 5,3 ммоль) и уксусной кислоты (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали диэтиловым эфиром и гексаном с получением 6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,605 г, Выход: 73%) в виде бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 167°C
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,34 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,62 (1H, м), 4,83 (1H, септ., J=6,9 Гц), 5,18 (2H, шир.с), 7,12-7,15 (2H, м), 7,34-7,37 (3H, м), 7,43 (2H, д, J=8,7 Гц), 9,23 (1H, шир.с).
[Пример 4]
[0218]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона
[Химическая формула 112]
Figure 00000113
К смеси 1-(4-хлорбензил)тиомочевины (11,19 г, 55,8 ммоль) и метанола (50 мл) добавляли метилиодид (4,18 мл, 66,9 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли дихлорметан (60 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (29,2 мл, 167 ммоль) и затем постепенно добавляли раствор N-хлоркарбонилизоцианата (4,94 мл, 61,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и полученное твердое вещество промывали небольшим количеством дихлорметана. Смесь сушили при пониженном давлении с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (9,19 г, Выход: 58%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 2,46 (3H, с), 5,04 (2H, с), 7,31-7,43 (4H, м), 11,60 (1H, шир.с).
[Пример 5]
[0219]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0269)
[Химическая формула 113]
Figure 00000114
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (4,21 г, 14,8 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (3,77 г, 22,3 ммоль), трет-бутанола (84 мл) и уксусной кислоты (17 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали диизопропиловым эфиром с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (4,54 г, Выход: 76%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,49 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,14 (2H, с), 6,47 (1H, м), 6,59 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,06 (1H, шир.с).
[Пример 6]
[0220]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-пиридилметил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-300)
[Химическая формула 114]
Figure 00000115
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,15 г, 0,37 ммоль) и DMF (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,09 мг, 0,82 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 минут. К смеси добавляли гидробромид 2-(бромметил)пиридина (0,103 г, 0,41 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-пиридилметил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,069 г, Выход: 37%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (2H, д, J=6,2 Гц), 4,47 (1H, септ., J=6,2 Гц), 5,15 (2H, с), 5,19 (2H, с), 6,51 (1H, м), 6,62 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,17-7,48 (7H, м), 7,65 (1H, м), 8,53 (1H, м).
[Пример 7]
[0221]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0273)
[Химическая формула 115]
Figure 00000116
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,28 г, 1 ммоль), 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанола (0,15 г, 1,000 ммоль), трифенилфосфина (0,53 г, 2 ммоль) и ТГФ (5 мл) постепенно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,23 мл, 1,2 ммоль) при охлаждении льдом и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-3-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,32 г, Выход: 78%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,42-1,83 (6H, м), 2,58 (3H, с), 3,47 (1H, м), 3,74-4,32 (5H, м), 4,63 (1H, м), 5,10 (2H, с), 7,28-7,33 (4H, м).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-3-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,32 г, 0,78 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,40 г, 2,4 ммоль) и уксусной кислоты (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали хлороформом (100 мл ×2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ) и полученный остаток осаждали диизопропиловым эфиром и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,12 г, Выход: 33%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=5,9 Гц), 1,96 (1H, т, J=5,9 Гц), 3,83 (2H, м), 4,05 (2H, м), 4,47 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,17 (2H, с), 6,48 (1H, м), 6,58 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,5), 7,47 (2H, д, J=8,5), 7,56 (1H, шир.с).
[Пример 8]
[0222]
Получение гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0290)
[Химическая формула 116]
Figure 00000117
К 3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диону (0,44 г, 0,8 ммоль) добавляли 4 моль/л хлористого водорода в диоксане (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное таким образом твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,31 г, Выход: 81%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,9 Гц), 3,01 (2H, м), 3,98 (2H, м), 4,57 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,27 (2H, шир.с), 6,98-7,17 (3H, м), 7,42 (3H, с), 7,87 (2H, шир.с).
[Пример 9]
[0223]
Получение 3-(2-ацетиламиноэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0292)
[Химическая формула 117]
Figure 00000118
К смеси гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,104 г, 0,22 ммоль), триэтиламина (0,074 мл, 0,54 ммоль), диметиламинопиридина (0,026 г, 0,22 ммоль) и ТГФ (2 мл) добавляли по каплям ацетилхлорид (0,023 мл, 0,32 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл ×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали диизопропиловым эфиром и гексаном с получением 3-(2-ацетиламиноэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,104 г, Выход: 99%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,86 (3H, с), 3,51 (2H, м), 4,00 (2H, м), 4,47 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,16 (2H, с), 5,83 (1H, м), 6,51 (1H, м), 6,60 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,27-7,51 (5H, м).
[Пример 10]
[0224]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метоксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (I-0338)
[Химическая формула 118]
Figure 00000119
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,28 г, 1 ммоль) и ТГФ (3 мл) добавляли DBU (0,166 мл, 1,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем к смеси добавляли метилбромацетат (0,104 мл, 1,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, сушили и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,25 г, Выход: 69%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 2,59 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,69 (2H, с), 5,13 (2H, с), 7,27-7,35 (4H, м).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,24 г, 0,68 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,17 мг, 1,03 ммоль), трет-бутанола (4,8 мл) и уксусной кислоты (0,4 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 32 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и полученный остаток осаждали диизопропиловым эфиром с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метоксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,31 г, Выход: 95%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=5,9 Гц), 3,78 (3H, с), 4,47 (1H, септ., J=5,9 Гц), 4,58 (2H, с), 5,17 (2H, с), 6,50 (1H, м), 6,60 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,28-7,47 (5H, м).
[Пример 11]
[0225]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(гидроксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (I-0284)
[Химическая формула 119]
Figure 00000120
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метоксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,30 г, 0,63 ммоль), метанола (3 мл) и ТГФ (3 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (3,8 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. pH смеси доводили при помощи 2 моль/л хлористоводородной кислоты до pH меньше 2. К смеси добавляли насыщенный солевой раствор (20 мл) и полученную смесь экстрагировали хлороформом (10 мл ×3). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали диэтиловым эфиром и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(гидроксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,28 г, Выход: 97%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,47 (1H, септ., J=6,1 Гц), 4,62 (2H, с), 5,18 (2H, с), 6,51 (1H, м), 6,60 (1H, м), 6,96 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,64 (1H, шир.с).
[Пример 12]
[0226]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метилкарбамоилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (I-0294)
[Химическая формула 120]
Figure 00000121
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(гидроксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,083 г, 0,19 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли метиламингидрохлорид (0,015 г, 0,21 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрат (0,03 г, 0,2 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,002 г, 0,02 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,038 г, 0,2 ммоль) и триэтиламин (0,03 мл, 0,21 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали диизопропиловым эфиром с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метилкарбамоилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,076 г, Выход: 89%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,85 (3H, д, J=4,9 Гц), 4,37 (2H, с), 4,46 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,15 (2H, с), 5,78 (1H, д, J=4,7 Гц), 6,46 (1H, м), 6,57 (1H, м), 6,95 (1H, м), 7,27-7,46 (4H, м), 7,99 (1H, м).
[Пример 13]
[0227]
Получение 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она
[Химическая формула 121]
Figure 00000122
Оксихлорид фосфора (2,24 мл, 24 ммоль) добавляли к 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диону (0,486 г, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,57 г) в виде неочищенного продукта.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,35 (6H, д, J=6,3 Гц), 4,51 (1H, септ., J=6,3 Гц), 5,28 (2H, с), 6,72 (1H, шир.с), 6,80 (1H, м), 6,91 (1H, м), 7,08 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц).
[Пример 14]
[0228]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (I-0434)
[Химическая формула 122]
Figure 00000123
К смеси 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанола (0,17 мл, соответствует 1,25 ммоль) и ТГФ (5,6 мл) добавляли 60% раствор гидрида натрия (0,05 г, 1,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К смеси добавляли раствор неочищенного 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,224 г, соответствует 0,5 ммоль) в ТГФ (2 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли полунасыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,166 г, Выход: 62%) в виде бесцветного масла.
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этокси)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,15 г, 0,28 ммоль) и метанола (1,5 мл) добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,08 г, 0,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ). Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,104 г, Выход: 83%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,34 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,53 (1H, шир.с), 3,91 (2H, шир.с), 4,44-4,52 (3H, м), 5,30 (2H, с), 6,60 (1H, шир.с), 6,75-7,10 (3H, м), 7,27-7,43 (4H, м).
[Пример 15]
[0229]
Получение 4-бензиламино-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (I-0435)
[Химическая формула 123]
Figure 00000124
К смеси неочищенного 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,19 г, соответствует 0,4 ммоль) и ТГФ (4,7 мл) добавляли бензиламин (0,108 мл, 1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и этилацетат (10 мл) и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом, сушили при пониженном давлении с получением 4-бензиламино-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,102 г, Выход: 52%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,25 (6H, д, J=5,7 Гц), 4,28 (1H, м), 4,41 (1H, м), 4,54 (1H, септ., J=5,7 Гц), 5,22 (2H, м), 7,08-7,52 (8H, м), 7,90 (1H, шир.с), 8,94 (1H, шир.с).
[Пример 16]
[0230]
Получение 1-(4-хлорбензил)-4-(додецилтио)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (I-0436)
[Химическая формула 124]
Figure 00000125
К смеси 1-додекантиола (0,24 мл, 1,0 ммоль) и ТГФ (4,8 мл) добавляли 60% раствор гидрида натрия (0,045 г, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли раствор неочищенного 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,19 г, соответствует 0,4 ммоль) в ТГФ (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли полунасыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-4-(додецилтио)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,092 г, Выход: 39%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 0,89 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,27 (14H, с), 1,34 (6H, д, J=6 Гц), 1,50-1,70 (6H, м), 3,02 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,48 (1H, септ., J=6 Гц), 5,26 (2H, с), 6,52 (1H, шир.с), 6,75 (1H, м), 6,88 (1H, м), 7,10 (1H, м), 7,28-7,50 (4H, м).
[Пример 17]
[0231]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксикарбонилфениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (I-0252)
[Химическая формула 125]
Figure 00000126
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(4-метоксикарбонилфениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,70 г, 1,63 ммоль), метанола (4 мл) и ТГФ (4 мл) добавляли 2 моль/л гидроксида лития (4,9 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), доводили при помощи 2 моль/л хлористоводородной кислоты до pH меньше 3 и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксикарбонилфениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,60 г, Выход: 89%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,46 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,98 (1H, септ., J=6,9 Гц), 5,19 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,1 Гц).
[Пример 18]
[0232]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(N-бензилкарбамоил)фениламино]-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (I-0259)
[Химическая формула 126]
Figure 00000127
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксикарбонилфениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,08 г, 0,19 ммоль) и ТГФ (2 мл) добавляли бензиламин (0,023 мл, 0,21 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,03 г, 0,21 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,041 г, 0,2 ммоль) и триэтиламин (0,03 мл, 0,21 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали диэтиловым эфиром с получением 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(N-бензилкарбамоил)фениламино]-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,07 г, Выход: 72%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,43 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,67 (2H, д, J=4,0 Гц), 4,96 (1H, септ., J=6,9 Гц), 5,18 (2H, с), 6,34 (1H, м), 6,88 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, шир.с), 7,29-7,34 (6H, м), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,4 Гц).
[Пример 19]
[0233]
Получение 1-(4-хлорбензил)6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-4-гидроксикарбонилэтил-1,3,5-триазин-2(1H)-она (I-0579)
[Химическая формула 127]
Figure 00000128
К смеси 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,15 г, 0,34 ммоль), [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (22,23 мг, 0,034 ммоль) и ТГФ (3 мл) добавляли (E)-этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилат (0,063 г, 0,49 ммоль) и 2 моль/л карбоната калия (0,682 мл, 1,364 ммоль) в атмосфере азота и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 часов. К смеси добавляли воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали хлороформом (30 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-этоксикарбонилэтенил-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,05 г, Выход: 30%) в виде бледно-оранжевого масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,20-1,28 (9H, м), 4,17-4,22 (2H, м), 4,54 (1H, шир.с), 5,10 (2H, шир.с), 7,40 (8H, шир.с), 8,14 (1H, с), 9,77 (1H, с).
[Химическая формула 128]
Figure 00000129
К смеси 1-(4-хлорбензил)6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-этоксикарбонилэтенил-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,05 г, 0,1 ммоль), ТГФ (1 мл), EtOH (1 мл) и воды (0,3 мл) добавляли гидроксид лития гидрат (12,5 мг, 0,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-4-гидроксикарбонилэтенил-1,3,5-триазин-2(1H)-она (27 мг, Выход: 57%) в виде бледно-оранжевого масла.
Полученное промежуточное соединение растворяли в метаноле (3 мл) и осуществляли каталитическое восстановление с использованием H-Cube (10% Pt-C, H2 = 1атм). Затем смесь очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-4-гидроксикарбонилэтил-1,3,5-триазин-2(1H)-она (2,3 мг, Выход: 8,5%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (6H, д, J=5,7 Гц), 2,22 (1H, т, J=7,8 Гц), 2,74 (3H, шир.с), 4,48 (1H, септ., J=5,7 Гц), 5,18 (2H, с), 6,88 (2H, с), 7,13 (1H, с), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц).
[Пример 20]
[0234]
Получение (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0461)
[Химическая формула 129]
Figure 00000130
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (1,00 г, 3,4 ммоль), ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилата (1,02 г, 4,4 ммоль), трифенилфосфина (1,15 г, 4,4 ммоль) и диоксана (8 мл) постепенно добавляли (R)-(-)-3-метил 2-гидроксиизобутират (0,52 г, 4,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (40 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,98 г, Выход: 74%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,19 (3H, д, J=5,7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,96 (1H, м), 3,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,60 (3H, с), 3,98 (1H, м), 4,21 (1H, м), 5,08 (2H, с), 7,29-7,34 (4H, м).
Смесь (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,32 г, 0,8 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,20 г, 1,2 ммоль), уксусной кислоты (0,72 г, 12 ммоль) и трет-бутанола (6) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл×2). Экстракт промывали при помощи 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты (20 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали диэтиловым эфиром с получением (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,29 г, Выход: 71%) в виде бледно-фиолетового порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,19 (3H, д, J=5,7 Гц), 1,37 (6H, д, J=5,7 Гц), 2,90 (1H, м), 3,60 (3H, с), 3,91 (1H, м), 4,10 (1H, м), 4,47 (1H, септ., J=5,7 Гц), 5,16 (2H, м), 6,49-6,62 (2H, м), 6,96 (1H, м), 7,29-7,47 (5H, м).
[Пример 21]
[0235]
Получение (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0464)
[Химическая формула 130]
Figure 00000131
К смеси (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,26 г, 0,5 ммоль) и диоксана (4 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (1,6 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 6 часов. К смеси добавляли воду (50 мл), доводили при помощи 2 моль/л хлористоводородной кислоты до pH около 3 и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество сушили при 40°C с получением (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,21 г, Выход: 84%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,19 (3H, д, J=5,7 Гц), 1,34 (6H, д, J=5,7 Гц), 2,91 (1H, м), 3,89 (1H, м), 4,11 (1H, м), 4,44 (1H, септ., J=5,7 Гц), 5,16 (2H, с), 6,47-6,60 (2H, м), 6,93 (1H, м), 7,28-7,44 (4H, м), 7,94 (1H, шир.с).
[Пример 22]
[0236]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-[2,2-ди(гидроксиметил)пропил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (I-0274)
[Химическая формула 131]
Figure 00000132
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (7,9 г, 14,44 ммоль) и метанола (160 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5,49 г, 28,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали водой и отфильтровывали. Остаток сушили при 70°C в течение 6 часов с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-[2,2-ди(гидроксиметил)пропил]-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (5,12 г, Выход: 70%) в виде белого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,26-3,46 (6H, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (1H, септ., J=6,0 Гц), 5,19 (2H, с), 6,49-6,64 (2H, м), 6,99 (1H, м), 7,30-7,51 (5H, м).
Элементный анализ
Рассчитано: C24H28ClFN4O5·1/3H2O,
C: 56,19, H: 5,63, Cl: 6,91, F: 3,70, N: 10,92
вода: 1,18%
Найдено: C: 56,33, H: 5,60, Cl: 6,79, F: 3,58, N: 11,06
Определение содержания воды по методу Карла Фишера: 1,02%
[Пример 23]
[0237]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона
[Химическая формула 132]
Figure 00000133
К смеси гидробромида S-этилизотиомочевины (1,85 г, 10 ммоль) и DMF (9,3 мл) добавляли трет-бутилизоцианид (1,2 мл, 10,5 ммоль) и DBU (1,9 мл, 12,8 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,95 г, 12 ммоль) и DBU (1,9 мл, 12,8 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. К смеси добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (80 мл) при охлаждении льдом примерно в течение 50 минут и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 6-(этилтио)-3-трет-бутил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (1,15 г, Выход: 50%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,55 (9H, с), 3,03 (2H, кв., J=7,3), 12,30 (1H, шир.с)
К смеси 6-(этилтио)-3-трет-бутил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (22,93 г, 100 ммоль), 4-хлорбензилбромида (22,60 г, 110 ммоль) и ацетонитрила (200 мл) добавляли карбонат калия (17,97 г, 130 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 39,9 г неочищенного 3-трет-бутил-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона в виде бледно-коричневого масла.
К полученному неочищенному продукту добавляли трифторуксусную кислоту (100 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток осаждали с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (29,03 г, Выход: 97%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/d6-DMSO): 1,25 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,08 (2H, кв., J=7,3 Гц), 5,02 (2H, с), 7,30-7,33 (2H, м), 7,39-7,42 (2H, м), 11,61 (1H, с).
[Пример 24]
[0238]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-сульфоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0654)
[Химическая формула 133]
Figure 00000134
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (100 мг, 0,247 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли карбонат цезия (105 мг, 0,321 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем к смеси добавляли натриевую соль 2-бромэтансульфоновой кислоты (62,5 мг, 0,296 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты для подкисления смеси. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-сульфоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (22 мг, Выход: 17%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,62-2,67 (2H, м), 3,93-3,99 (2H, м), 4,54 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,17 (2H, с), 6,90 (1H, м), 7,07-7,12 (2H, м), 7,35-7,42 (4H, м).
[Пример 25]
[0239]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(3-сульфопропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0645)
[Химическая формула 134]
Figure 00000135
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазин-(1H,3H)-2,4-диона (200 мг, 0,494 ммоль) и DMF (4 мл) добавляли трет-бутоксид калия (83 мг, 0,741 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли 1,3-пропансультон (91 мг, 0,741 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 4 моль/л хлористого водорода в диоксане (20 мл) для подкисления смеси. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%). Полученный остаток осаждали этилацетатом с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(3-сульфопропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (96 мг, Выход: 37%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,81 (2H, м), 2,35-2,40 (2H, м), 3,70-3,74 (2H, м), 4,54 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,19 (2H, с), 6,90 (1H, м), 7,07-7,13 (2H, м), 7,34-7,42 (4H, м).
[Пример 26]
[0240]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(5-тетразолилметил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-1297)
[Химическая формула 135]
Figure 00000136
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4(1H,3H)-диона (1,214 г, 3 ммоль), 2-бромацетонитрила (0,4 г, 3,3 ммоль) и DMF (6 мл) добавляли карбонат калия (0,54 г, 3,9 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-цианометил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,78 г, Выход: 59%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,47 (1H, септ., J=6,1 Гц), 4,69 (2H, с), 5,18 (2H, с), 6,49 (1H, м), 6,59 (1H, м), 6,99 (1H, м), 7,32 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,49 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,74 (1H, с).
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-цианометил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,10 г, 0,23 ммоль), хлорида аммония (84 мг, 1,58 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли азид натрия (73,2 мг, 1,13 ммоль) и смесь перемешивали при 95°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи ВЭЖХ и полученный остаток осаждали этиловым эфиром с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(5-тетразолилметил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (60 мг, Выход: 55%) в виде бесцветного порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,9 Гц), 4,59 (1H, м), 5,15-5,27 (4H, м), 6,60 (1H, шир.с), 7,00-7,45 (7H, м), 9,44 (1H, шир.с).
[Пример 27]
[0241]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-амино-2-гидроксииминоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0599)
[Химическая формула 136]
Figure 00000137
К смеси метоксида натрия (34,1 мг, 0,63 ммоль) и метанола (2 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (43,8 мг, 0,631 ммоль) при охлаждении льдом. После нейтрализации смеси добавляли 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-цианометил-1,3,5-триазинан-2,4-дион (0,14 г, 0,315 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этиловым эфиром с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-амино-2-гидроксииминоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (91 мг, Выход: 61%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,9 Гц), 4,34 (2H, шир.с), 4,58 (1H, м), 5,25 (2H, шир.с), 5,43 (2H, шир.с), 7,00-7,45 (7H, м), 8,99 (1H, шир.с), 9,28 (1H, шир.с).
[Пример 28]
[0242]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0601)
[Химическая формула 137]
Figure 00000138
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-амино-2-гидроксииминоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (80 мг, 0,17 ммоль) и пиридина (2 мл) добавляли этилхлоркарбонат (20 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 часов. Полученную реакционную смесь очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (20 мг, Выход: 24%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,9 Гц), 4,60 (1H, септ., J=5,9 Гц), 4,86 (2H, с), 5,27 (2H, с), 7,00-7,50 (7H, м), 9,44 (1H, шир.с), 12,48 (1H, шир.с).
[Пример 29]
[0243]
Получение (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0638)
[Химическая формула 138]
Figure 00000139
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (300 мг, 0,712 ммоль), (S)-4-(бромметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (222 мг, 1,14 ммоль), трет-бутоксида калия (176 мг, 1,57 ммоль) и DMF (6 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (116 мг, Выход: 30%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,23-1,32 (12H, м), 3,73-3,76 (2H, м), 3,94-3,98 (2H, м), 4,24-4,26 (1H, м), 4,64 (1H, шир.с), 5,25 (2H, с), 7,16-7,25 (2H, м), 7,38-7,47 (5H, м), 9,30 (1H, с).
К раствору (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (110 мг, 0,205 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (59 мг, 0,31 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали дихлорметаном и гексаном с получением (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2,3-дигидроксипропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (88 мг, Выход: 86%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (6H, д, J=5,6 Гц), 3,68-3,84 (4H, м), 4,54 (1H, шир.с), 4,73 (1H, шир.с), 5,25 (2H, с), 7,16-7,25 (2H, м), 7,38-7,46 (5H, м), 9,23 (1H, с).
[Пример 30]
[0244]
Получение 6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-этоксикарбонилэтил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0866)
[Химическая формула 139]
Figure 00000140
К смеси гидробромида S-этилизотиомочевины (6,00 г, 32,4 ммоль) и DMF (30 мл) добавляли этил 6-изоцианатокапроат (4,48 мл, 34,0 ммоль) и DBU (5,13 мл, 34,0 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (6,31 г, 38,9 ммоль) и DBU (7,33 мл, 49,0 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (96 мл) при охлаждении льдом в течение 15 минут и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Экстракт концентрировали в вакууме с получением 6-(этилтио)-3-(2-этоксикарбонилэтил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (7,86 г, Выход: 89%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,22 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,67 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,16 (2H, кв., J=7,3 Гц), 4,07-4,17 (4H, м).
К смеси 6-(этилтио)-3-(2-этоксикарбонилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (4,00 г, 14,6 ммоль), 4-метилбензилбромида (3,25 г, 17,6 ммоль) и ацетонитрила (80 мл) добавляли карбонат калия (3,03 г, 22,0 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровывали для удаления нерастворимых веществ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 6-(этилтио)-3-(2-этоксикарбонилэтил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (5,10 г, Выход: 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,35 (3H, с), 2,71 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,21 (2H, кв., J=7,4 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,24 (2H, т, J=7,3 Гц), 5,09 (2H, с), 7,16 (4H, д, J=8,2 Гц), 7,23 (4H, д, J=8,2 Гц).
Смесь 6-(этилтио)-3-(2-этоксикарбонилэтил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (398 мг, 1,05 ммоль), 3-хлор-4-изопропоксианилина (294 мг, 1,58 ммоль), уксусной кислоты (0,905 мл) и трет-бутанола (4 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-этоксикарбонилэтил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (393 мг, Выход: 74%) в виде бледно-розового твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,13-1,20 (3H, м), 1,28 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,28 (3H, с), 2,55 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,33-3,39 (2H, м), 3,98-4,06 (2H, м), 4,60-4,62 (1H, м), 5,21 (2H, с), 7,12-7,23 (6H, м), 7,41-7,46 (1H, м), 9,26 (1H, шир.с).
[Пример 31]
[0245]
Получение 6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилэтил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0896)
[Химическая формула 140]
Figure 00000141
К смеси 6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-этоксикарбонилэтил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (371 мг, 0,741 ммоль), метанола (2 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли 1моль/л гидроксида лития (2,4 мл и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (1,3 мл). Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывали и остаток осаждали этилацетатом/гексаном с получением 6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилэтил)-1-(4-метилбензил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (247 мг, Выход: 71%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (6H, д, J=5,8 Гц), 2,28 (3H, с), 2,49-2,52 (2H, м), 3,93-3,95 (2H, м), 4,59-4,62 (1H, м), 5,19 (2H, с), 7,12-7,23 (7H, м).
[Пример 32]
[0246]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидразинкарбонилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0644)
[Химическая формула 141]
Figure 00000142
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (2 г, 4,94 ммоль) и DMF (30 мл) добавляли трет-бутоксид калия (1,331 г, 11,86 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем к реакционной смеси добавляли метилакрилат (1,074 мл, 11,86 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли трет-бутоксид калия (0,554 г, 4,94 ммоль) и метилакрилат (0,448 мл, 4,94 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и к полученному остатку добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (1,64 г, Выход: 70%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,71 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,16 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,47 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,17 (2H, с), 6,50 (1H, шир. д, J=8,8 Гц), 6,60 (1H, шир. д, 11,1 Гц), 6,97 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,57 (1H, шир. с).
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (300 мг, 0,629 ммоль), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (287 мг, 0,755 ммоль), триэтиламина (0,13 мл, 0,94 ммоль) и DMF (6 мл) добавляли гидразин моногидрат (0,015 г, 0,21 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь добавляли в воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидразинкарбонилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (184 мг, Выход: 60%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS / CDCl3): 1,31 (6H, м), 2,55 (4H, м), 4,08 (2H, м), 4,42 (1H, м), 5,16 (1H, м), 6,48 (2H, м), 6,90 (2H, м), 7,28 (2H, м), 7,40 (1H, м).
[Пример 33]
[0247]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0646)
[Химическая формула 142]
Figure 00000143
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидразинкарбонилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (134,6 мг, 0,274 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (53,3 мг, 0,329 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь добавляли в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (113 мг, Выход: 80%) в виде бесцветного порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,89 (2H, м), 4,16 (2H, м), 4,48 (1H, септ., J=6,0 Гц), 5,16 (2H, с), 6,49-6,62 (2H, м), 6,98 (1H, т, J=9,0 Гц), 7,31-7,48 (4H, м), 8,00-8,40 (1H, м).
[Пример 34]
[0248]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-[2-(1,2,4-триазол-5-ил)этил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0672)
[Химическая формула 143]
Figure 00000144
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (2,86 г, 6 ммоль) и DMF (20 мл) добавляли хлорид аммония (0,385 г, 7,20 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,011 г, 6,60 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,073 г, 0,600 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,265 г, 6,60 ммоль) и триэтиламин (0,998 мл, 7,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-карбамоилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (2,29 г, Выход: 84%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,34 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,90 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,55 (1H, м), 5,22 (2H, шир.с), 6,50 (1H, шир.с), 6,84 (шир.с), 7,00-7,40 (7H, м), 9,25 (1H, шир.с)
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-карбамоилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (150 мг, 0,315 ммоль) и N,N-диметилформамид диметилацеталя (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли уксусную кислоту (1 мл) и гидразин моногидрат (0,046 мл, 0,944 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 0,5 часа. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали хлороформом (200 мл ×2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-[2-(1,2,4-триазол-5-ил)этил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (75,3 мг, Выход: 48%) в виде бесцветного порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,3 Гц), 3,20 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,24 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,47 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,14 (2H, с), 6,48-6,52 (1H, м), 6,59 (1H, дд, J=11,7, 2,6 Гц), 6,97 (1H, т, 8,5 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,78-7,89 (1H, м), 11,2 (1H, шир.с).
[Пример 35]
[0249]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-[2-(цианокарбамоил)этил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0758)
[Химическая формула 144]
Figure 00000145
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (300 мг, 0,629 ммоль), триэтиламина (0,105 мл, 0,755 ммоль) и DMF (3 мл) добавляли метилхлоркарбонат (0,063 мл, 0,755 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. К смеси добавляли мононатриевую соль цианамида (121 мг, 1,89 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (23 мг, 0,19 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-[2-(цианокарбамоил)этил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (20 мг, Выход: 6%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (6H, д, J=5,8 Гц), 2,50 (2H, м), 3,93-3,97 (2H, м), 4,42-4,64 (1H, м), 5,06, 5,23 (2H, с), 6,43-6,60 (1H, м), 7,01-7,10 (2H, м), 7,28-7,43 (4H, м), 9,26 (1H, с).
[Пример 36]
[0250]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-метоксикарбонил-2-оксазолил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0780)
[Химическая формула 145]
Figure 00000146
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (300 мг, 1,01 ммоль) и DMF (3 мл) добавляли карбонат калия (167 мг, 1,21 ммоль) и метил 2-(хлорметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилат (212 мг, 1,21 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(4-метоксикарбонил-2-оксазолил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (520 мг) в виде желтого аморфного вещества.
К полученному неочищенному 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(4-метоксикарбонил-2-оксазолил)-1,3,5-триазинан-2,4-диону добавляли 3-метил-4-изопропоксианилин (248 мг, 1,5 ммоль), трет-бутиловый спирт (8 мл) и уксусную кислоту (0,86 мл) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-метоксикарбонил-2-оксазолил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (535 мг, Выход: 99%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,31, 1,35 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,15, 2,20 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,47 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,17, 5,19, 5,23, 5,32 (4H, м), 6,57-6,63 (2H, м), 6,82-6,88 (1H, м), 7,28-7,34 (2H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 8,17 (1H, с).
[Пример 37]
[0251]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-гидроксикарбонил-2-оксазолил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0800)
[Химическая формула 146]
Figure 00000147
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-метоксикарбонил-2-оксазолил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (520 мг, 0,963 ммоль), метанола (5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли 4 моль/л гидроксида лития (0,722 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (100 мл) и 2 моль/л хлористоводородной кислоты (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-гидроксикарбонил-2-оксазолил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (370 мг, Выход: 73%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,35 (6H, д, J=5,9 Гц), 2,19 (3H, с), 4,47 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,20 (2H, с), 5,20 (2H, с), 6,64-6,81 (3H, м), 7,31-7,59 (4H, м), 8,26 (1H, с).
[Пример 38]
[0252]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-цианоимино-4-фенокси-3-изобутил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0652)
[Химическая формула 147]
Figure 00000148
К смеси гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (200 мг, 0,413 ммоль) и этилового эфира (8 мл) добавляли триэтиламин (0,126 мл, 0,908 ммоль) и дифенил-N-цианокарбонимидат (216 мг, 0,908 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-цианоимино-4-фенокси-3-азабутил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (170 мг, Выход: 70%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,40 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,70 (2H, м), 4,07 (2H, м), 4,49 (1H, септ., J=6,0 Гц), 5,17 (2H, с), 6,47-6,61 (1H, м), 6,94 (1H, т, J=8,7 Гц), 7,16-7,20 (4H, м), 7,30-7,46 (4H, м), 7,79 (1H, м), 8,25 (1H, с).
[Пример 39]
[0253]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-цианоимино-4-метиламино-3-азабутил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0653)
[Химическая формула 148]
Figure 00000149
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-цианоимино-4-фенокси-3-азабутил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (155 мг, 0,262 ммоль), 2-пропанола (2 мл) и этилацетата (1 мл) добавляли 2 моль/л метиламина в ТГФ (1,964 мл, 3,93 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-цианоимино-4-метиламино-3-азабутил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (135 мг, Выход: 98%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=5,9 Гц), 2,71-2,84 (3H, м), 3,47-3,56 (2H, м), 4,01-4,16 (2H, м), 4,48 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,18-5,27 (2H, м), 5,40-5,46 (1H, м), 6,57-6,68 (1H, м), 6,80-7,02 (2H, м), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,73 (1H, шир. с).
[Пример 40]
[0254]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-имино-4-амино-3-азабутил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0659)
[Химическая формула 149]
Figure 00000150
К смеси гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (150 мг, 0,31 ммоль) и DMF (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,270 мл, 1,548 ммоль) и гидрохлорид 1H-пиразол-1-карбоксиимидата (136 мг, 0,929 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%). Полученный остаток осаждали этилацетатом с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(4-имино-4-амино-3-азабутил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (96 мг, Выход: 63%) в виде твердого вещества телесного цвета.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,22 (6H, д, J=6,1 Гц), 3,19 (2H, м), 3,70 (2H, т, J=6,25 Гц), 4,35 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,09 (2H, с), 6,65-6,68 (1H, м), 6,84 (1H, т, J=9,0 Гц), 7,07 (1H, дд, J=14,3, 2,4 Гц), 7,17 (2H, шир.с), 7,30-7,38 (4H, м), 7,59 (1H, м).
[Пример 41]
[0255]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(6-метокси-3-пиридил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0641)
[Химическая формула 150]
Figure 00000151
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(Этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,5 г, 1,68 ммоль), (6-метокси-3-пиридил)метанола (0,3 г, 2,18 ммоль), трифенилфосфина (0,57 г, 2,18 ммоль) и диоксана (10 мл) постепенно добавляли ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат (0,57 г, 2,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(6-метокси-3-пиридил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,64 г, Выход: 91%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,25 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,96 (3H, с), 5,06 (2H, с), 5,11 (2H, с), 6,73 (1H, д, J=8,66 Гц), 7,29-7,38 (4H, м), 7,82 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 8,39 (1H, м).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(6-метокси-3-пиридил)метил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,32 г, 0,76 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,19 г, 1,15 ммоль), трет-бутанола (6,4 мл) и уксусной кислоты (0,66 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния. Экстракт концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(6-метокси-3-пиридил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,33 г, Выход: 82%) в виде бесцветного порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 3,93 (3H, с), 4,74 (1H, септ., J=6,1 Гц), 4,93 (2H, с), 5,16 (2H, с), 6,47 (1H, м), 6,58 (1H, м), 6,70 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,96 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,29-7,49 (4H, м), 7,71 (1H, м), 8,30 (1H, м).
[Пример 42]
[0256]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0649)
[Химическая формула 151]
Figure 00000152
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(6-метокси-3-пиридил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (245 мг, 0,466 ммоль), иодида натрия (209 мг, 1,397 ммоль), ацетонитрила (5 мл) и хлортриметилсилана (0,179 мл, 1,397 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (237 мг, Выход: 99%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,62 (3H, м), 5,22 (2H, м), 6,26 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,05-7,15 (2H, м), 7,31-7,42 (5H, м), 9,31 (1H, м), 11,5 (1H, м).
[Пример 43]
[0257]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0689)
[Химическая формула 152]
Figure 00000153
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (340 мг, 0,812 ммоль), иодида натрия (365 мг, 2,44 ммоль), хлортриметилсилана (0,311 мл, 2,44 ммоль) и ацетонитрила (14 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор гидросульфата натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом и ТГФ. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (260 мг, Выход: 79%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,13 (2H, кв., J=7,6 Гц), 4,70 (2H, с), 5,09 (2H, с), 6,14 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,37-7,43 (4H, м), 11,71 (1H, с).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (150 мг, 0,370 ммоль), 60% гидрида натрия (21 мг, 0,52 ммоль), метилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (0,049 мл, 0,45 ммоль) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (130 мг, Выход: 84%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,13 (2H, кв., J=7,6 Гц), 3,46 (3H, с), 4,72 (2H, с), 5,09 (2H, с), 6,17 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,37-7,43 (4H, м), 7,63 (1H, д, J=6,0 Гц).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (125 мг, 0,298 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (76 мг, 0,45 ммоль), уксусной кислоты (0,256 мл) и трет-бутанола (2,4 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (50 мг, Выход: 32%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 3,45 (3H, с), 4,57 (1H, шир.с), 4,68 (2H, с), 5,24 (2H, шир.с), 5,09 (2H, с), 6,17 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,11-7,14 (3H, м), 7,42 (4H, шир.с), 7,62 (1H, д, J=6,0 Гц).
[Пример 44]
[0258]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-сульфамоилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0693)
[Химическая формула 153]
Figure 00000154
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (500 мг, 1,679 ммоль) и N-метил-2-пирролидона (2,5 мл) добавляли карбонат цезия (1094 мг, 3,36 ммоль) и натриевую соль 2-бромэтансульфоновой кислоты (709 мг, 3,36 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 140°C в условиях микроволнового облучения в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты (2,5 мл) и очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-сульфоэтил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (120 мг, Выход: 18%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,04-1,24 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,63-2,72 (2H, м), 3,09-3,42 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,91-4,03 (2H, м), 4,83 (2H, с), 7,35-7,38 (4H, м), 11,7 (1H, с).
К 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-сульфоэтил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диону (120 мг, 0,296 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (2,5 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в диоксане (5 мл). Диоксановый раствор остатка постепенно добавляли к раствору 0,5 моль/л аммиака в диоксане (5,9 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденные нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-сульфамоилэтил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (7,4 мг, Выход: 6%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц), 3,22 (2H, кв., J=7,5 Гц), 3,48-3,51 (2H, м), 4,43-4,49 (2H, м), 5,12 (1H, с), 5,20 (2H, с), 7,25-7,35 (4H, м).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-сульфамоилэтил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (6,9 мг, 0,017 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (4,33 мг, 0,026 ммоль), трет-бутанола (1 мл) и уксусной кислоты (0,015 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-сульфамоилэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (5 мг, Выход: 57%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,25 (6H, д, J=5,8 Гц), 3,19-3,26 (2H, м), 4,06-4,12 (2H, м), 4,50 (1H, септ., J=5,8 Гц), 5,17 (2H, с), 6,83-7,38 (9H, м).
[Пример 45]
[0259]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-6-(4-фенокси-фенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0989)
[Химическая формула 154]
Figure 00000155
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (5,96 г, 20 ммоль), трифенилфосфина (6,29 г, 24 ммоль), (S)-3-метил 2-гидроксиизобутирата (2,84 г, 24 ммоль) и диоксана (40 мл) добавляли ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат (5,62 г, 24 ммоль) в течение 10 минут и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (250 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (6,0 г, Выход: 75%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,19 (3H, д, J=5,7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,96 (1H, м), 3,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,60 (3H, с), 3,98 (1H, м), 4,21 (1H, м), 5,08 (2H, с), 7,29-7,34 (4H, м).
Смесь (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,279 г, 0,7 ммоль), 4-феноксианилина (0,194 г, 1,05 ммоль), уксусной кислоты (0,6 мл) и трет-бутанола (6 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-6-(4-феноксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,34 г, Выход: 93%) в виде бледно-коричневого аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,19 (3H, д, J=7,1 Гц), 2,90 (1H, м), 3,61 (3H, с), 3,90 (1H, м), 4,12 (1H, м), 5,15 (1H, д, J=14,3 Гц), 5,23 (1H, д, J=14,3 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,01-7,40 (10H, м), 7,50 (2H, д, J=8,5 Гц).
[Пример 46]
[0260]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-6-(4-феноксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0991)
[Химическая формула 155]
Figure 00000156
К смеси (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-6-(4-феноксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,313 г, 0,6 ммоль), метанола (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли 4 моль/л гидроксида лития (0,75 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и 2 моль/л хлористоводородной кислоты (2 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-6-(4-феноксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,29 г, Выход: 95%) в виде бледно-коричневого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,20 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,95 (1H, м), 3,90 (1H, м), 4,10 (1H, м), 5,19 (2H, с), 6,79 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,98-7,36 (9H, м), 7,47 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,80 (1H, с).
[Пример 47]
[0261]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-этоксикарбонил-2-метоксииминоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0735)
[Химическая формула 156]
Figure 00000157
К смеси этил 3-бром-2-оксо-пропионата (5,85 г, 30 ммоль) и этанола (30 мл) добавляли гидрохлорид O-метоксиамина (5,01 г, 60,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 6,02 г неочищенного этил 3-бром-2-метоксииминопропионата в виде бесцветного масла.
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (1,49 г, 5 ммоль), этил 3-бром-2-метоксииминопропионата (1,34 г, 6,00 ммоль) и DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (0,898 г, 6,50 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-этоксикарбонил-2-метоксииминоэтил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (2,10 г, Выход: 95%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,28-1,38 (6H, м), 3,21 (2H, кв., J=7,4 Гц), 4,03 (3H, с), 4,28 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,97 (2H, с), 5,11 (2H, с), 7,26-7,34 (4H, м).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-этоксикарбонил-2-метоксииминоэтил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,35 г, 0,8 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,20 г, 1,2 ммоль), уксусной кислоты (0,72 г, 12 ммоль) и трет-бутанола (7 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-этоксикарбонил-2-метоксииминоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,31 г, Выход: 70%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,04 (3H, с), 4,27 (2H, кв., J=7,3 Гц), 4,48 (1H, септ., J=6,1 Гц), 4,89 (2H, с), 5,17 (2H, с), 6,48-6,52 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=11,7, 2,6 Гц), 6,97 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,28-7,47 (5H, м).
[Пример 48]
[0262]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-метоксииминоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0737)
[Химическая формула 157]
Figure 00000158
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-этоксикарбонил-2-метоксииминоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,29 г, 0,53 ммоль), метанола (3 мл) и воды (1,5 мл) добавляли 4 моль/л гидроксида лития (0,4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл). pH смеси доводили при помощи 2 моль/л хлористоводородной кислоты до pH около 3 и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-метоксииминоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (0,27 г, Выход: 99%) в виде бесцветного порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,81 (3H, с), 4,53 (1H, септ., J=6,0 Гц), 4,68 (2H, с), 5,21 (2H, с), 7,05 (3H, м), 7,41 (4H, м).
[Пример 49]
[0263]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-этоксикарбонил-пропил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0717)
[Химическая формула 158]
Figure 00000159
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (1,2 г, 4,03 ммоль), (S)-4-гидрокси-2-трет-бутоксикарбониламино-этилбутирата (1,034 г, 4,18 ммоль), трифенилфосфина (1,268 г, 4,84 ммоль) и диоксана (12 мл) постепенно добавляли ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат (1,133 г, 4,84 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-этоксикарбонилпропил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (2,15 г, Выход: 100%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,23 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,42 (9H, с), 2,10-2,16 (2H, м), 3,17 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,97-4,02 (2H, м), 4,05-4,14 (2H, м), 4,34 (1H, м), 5,06 (2H, м), 5,49 (1H, м), 7,28-7,35 (4H, м).
Смесь (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-этоксикарбонилпропил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (500 мг, 0,949 ммоль), 3-метил-4-изопропоксианилина (235 мг, 1,423 ммоль), уксусной кислоты (0,814 мл) и трет-бутанола (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали метанолом с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-этоксикарбонилпропил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (550 мг, Выход: 92%) в виде бледно-фиолетового порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,24-1,32 (3H, м), 1,35 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,45 (9H, с), 2,05-2,14 (2H, м), 2,19 (3H, с), 3,94 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,09-4,18 (2H, м), 4,33-4,40 (1H, м), 4,46 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,17 (2H, с), 5,31 (1H, м), 6,54-6,60 (2H, м), 6,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,29-7,53 (5H, м).
[Пример 50]
[0264]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксикарбонилпропил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0732)
[Химическая формула 159]
Figure 00000160
К смеси (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-этоксикарбонилпропил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (530 мг, 0,841 ммоль), метанола (5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли 4 моль/л гидроксида лития (0,63 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксикарбонилпропил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (474 мг, Выход: 94%) в виде бледно-фиолетового аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,33 (6H, д, J=5,8 Гц), 1,44 (9H, с), 2,17 (5H, м), 3,97 (2H, м), 4,32 (1H, м), 4,45 (1H, септ., J=5,8 Гц), 5,17 (2H, с), 5,40 (1H, м), 6,60-6,81 (3H, м), 7,33-7,46 (4H, м).
[Пример 51]
[0265]
Получение гидрохлорида (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-амино-3-гидроксикарбонилпропил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0736)
[Химическая формула 160]
Figure 00000161
К смеси (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксикарбонилпропил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (460 мг, 0,764 ммоль) и диоксана (2,3 мл) добавляли 4 моль/л хлористого водорода в диоксане (3,82 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (2 мл) и гексан (10 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и полученное твердое вещество промывали гексаном. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида (S)-1-(4-хлорбензил)-3-(3-амино-3-гидроксикарбонилпропил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (403 мг, Выход: 98%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,94-2,14 (2H, м), 2,10 (3H, с), 3,86-3,96 (3H, м), 4,54 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,25 (2H, с), 6,90-7,03 (3H, м), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,30 (3H, шир.с), 9,28 (1H, шир.с).
[Пример 52]
[0266]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-метокси-этил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0806)
[Химическая формула 161]
Figure 00000162
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (550 мг, 1,85 ммоль), ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилата (606 мг, 2,59 ммоль), трифенилфосфина (969 мг, 3,69 ммоль) и диоксана (11 мл) постепенно добавляли (S)-3-гидрокси-2-метокси-метилпропионат (297 мг, 2,22 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонил-2-метокси-этил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (559 мг, Выход: 73%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,12 (2H, кв., J=7,6 Гц), 3,27 (3H, с), 3,61 (3H, с), 3,99-4,10 (3H, м), 5,08 (2H, с), 7,32 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,0 Гц).
Смесь (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонил-2-метокси-этил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (300 мг, 0,725 ммоль), 3-метил-4-изопропоксианилина (180 мг, 1,09 ммоль), уксусной кислоты (0,622 мл) и трет-бутанола (6 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-метоксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (365 мг, Выход: 97%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (3H, с), 3,26 (3H, с), 3,57 (3H, с), 3,98-4,05 (3H, м), 4,56 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,26 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,04-7,07 (2H, м), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,25 (1H, с).
[Пример 53]
[0267]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-метоксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0807)
[Химическая формула 162]
Figure 00000163
К смеси (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-метоксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (340 мг, 0,658 ммоль), метанола (2 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (2 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали дихлорметаном и гексаном с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-метоксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (243 мг, Выход: 74%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (3H, с), 3,25 (3H, с), 3,94-4,05 (3H, м), 4,55 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,27 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,04-7,07 (2H, м), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,20 (1H, с), 12,89 (1H, шир.с).
[Пример 54]
[0268]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0852)
[Химическая формула 163]
Figure 00000164
К раствору иодида натрия (119 мг, 0,795 ммоль) в ацетонитриле (3,2 мл) добавляли хлортриметилсилан (0,102 мл, 0,795 ммоль) и (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-метоксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-дион (80 мг, 0,16 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляли к 10% водному раствору гидросульфата натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (23 мг, Выход: 30%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (3H, с), 3,93-3,95 (2H, м), 4,24-4,28 (1H, м), 4,55 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,27 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,04-7,07 (2H, м), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,15 (1H, с), 12,57 (1H, шир.с).
[Пример 55]
[0269]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-[2-метоксикарбонил-2-(метокси-метилокси)этил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0993)
[Химическая формула 164]
Figure 00000165
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (440 мг, 1,48 ммоль), ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилата (485 мг, 2,07 ммоль), трифенилфосфина (775 мг, 2,96 ммоль) и диоксана (9 мл) постепенно добавляли метиловый эфир (S)-3-гидрокси-2-метокси-метилоксипропановой кислоты (291 мг, 1,77 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-[2-метоксикарбонил-2-(метоксиметилокси)этил]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (650 мг, Выход: 99%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,26 (3H, т, J=7,6 Гц), 3,07-3,15 (5H, м), 3,63 (3H, с), 4,01-4,21 (2H, м), 4,38-4,4,42 (1H, м), 4,58 (2H, с), 5,09 (2H, с), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,0 Гц).
Смесь (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-[2-метоксикарбонил-2-(метоксиметилокси)этил]-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (650 мг, 1,46 ммоль), 3-метил-4-изопропоксианилина (363 мг, 2,20 ммоль), уксусной кислоты (1,26 мл) и трет-бутанола (6,5 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-[2-метоксикарбонил-2-(метоксиметилокси)этил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (590 мг, Выход: 74%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (3H, с), 3,17 (3H, с), 3,59 (3H, с), 3,97-4,12 (2H, м), 4,34-4,40 (1H, м), 4,56 (3H, с), 5,26 (2H, с), 6,95 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,04 (2H, шир.с), 7,35 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,25 (1H, с).
[Пример 56]
[0270]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0994)
[Химическая формула 165]
Figure 00000166
Смесь (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-[2-метоксикарбонил-2-(метоксиметилокси)этил]-1,3,5-триазинан-2,4-диона (585 мг, 1,07 ммоль) и 4 моль/л хлористого водорода в диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (537 мг, Выход: 100%) в виде бледно-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (3H, с), 3,53 (3H, с), 3,94-3,96 (2H, м), 4,27-4,30 (1H, м), 4,54-4,57 (1H, м), 5,26 (2H, с), 5,72-5,79 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,04-7,07 (2H, м), 7,35 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,20 (1H, с).
[Пример 57]
[0271]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-оксоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0996)
[Химическая формула 166]
Figure 00000167
К раствору (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (150 мг, 0,298 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли 0,3 моль/л реагента Dess-Martin в дихлорметане (1,19 мл, 0,358 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор гидросульфата натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 50-80%), с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-оксоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (17 мг, Выход: 11%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,12 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,54-4,57 (1H, м), 5,03 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,05 (2H, шир.с), 7,35 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,37 (1H, с).
[Пример 58]
[0272]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-оксоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-1009)
[Химическая формула 167]
Figure 00000168
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонил-2-оксоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (15 мг, 0,030 ммоль), метанола (0,3 мл) и ТГФ (0,3 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (0,09 мл) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали дихлорметаном и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонил-2-оксоэтил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (5 мг, Выход: 34%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (3H, с), 4,53-4,57 (1H, м), 4,98 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,94 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,05 (2H, шир.с), 7,35 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,35 (1H, с).
[Пример 59]
[0273]
Получение (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-винил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0907)
[Химическая формула 168]
Figure 00000169
Смесь (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-бром-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (350 мг, 0,642 ммоль), пинаколового эфира винилбороновой кислоты (0,163 мл, 0,963 ммоль), дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (42 мг, 0,064 ммоль), ТГФ (7 мл) и 2 моль/л водного раствора карбоната калия (1,28 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-винил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (302 мг, Выход: 96%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,04-1,07 (3H, м), 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,28 (3H, с), 2,80-2,83 (1H, м), 3,49 (3H, с), 3,78-3,97 (2H, м), 4,58-4,61 (1H, м), 5,24-5,28 (3H, м), 5,70 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,90-7,04 (2H, м), 7,20 (5H, с), 7,39 (1H, с), 9,24 (1H, с).
[Пример 60]
[0274]
Получение (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-винил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0910)
[Химическая формула 169]
Figure 00000170
К смеси (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-винил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (85 мг, 0,17 ммоль), метанола (0,6 мл) и ТГФ (0,6 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (0,52 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-винил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (59 мг, Выход: 71%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,04-1,07 (3H, м), 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,28 (3H, с), 2,80-2,83 (1H, м), 3,78-3,97 (2H, м), 4,58-4,61 (1H, м), 5,24-5,28 (3H, м), 5,70 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,90-7,04 (2H, м), 7,20-7,38 (5H, м), 7,47 (1H, с), 9,24 (1H, шир.с).
[Пример 61]
[0275]
Получение (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-этил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0908)
[Химическая формула 170]
Figure 00000171
Раствор (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-винил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (200 мг, 0,406 ммоль) в метаноле (20 мл) гидрировали с использованием 5% Pt/C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-этил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (188 мг, Выход: 94%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,03-1,12 (6H, м), 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,28 (3H, с), 2,50-2,53 (2H, м), 2,80-2,83 (1H, м), 3,56 (3H, с), 3,78-3,96 (2H, м), 4,56-4,58 (1H, м), 5,20 (2H, м), 6,93-7,11 (3H, м), 7,20 (4H, с), 9,16 (1H, с).
[Пример 62]
[0276]
Получение (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-этил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0911)
[Химическая формула 171]
Figure 00000172
К смеси (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-этил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (160 мг, 0,324 ммоль), метанола (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-метилбензил)-6-(3-этил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (122 мг, Выход: 79%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,10 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,28 (3H, с), 2,50-2,53 (2H, м), 2,80-2,83 (1H, м), 3,78-3,96 (2H, м), 4,56-4,58 (1H, м), 5,24 (2H, м), 6,81-7,19 (3H, м), 7,28 (4H, с), 9,11 (1H, с), 12,30 (1H, шир.с).
[Пример 63]
[0277]
Получение (S)-1-(4-винилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0892)
[Химическая формула 172]
Figure 00000173
К смеси (S)-1-(4-бромбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (300 мг, 0,550 ммоль), пинаколового эфира винилбороновой кислоты (0,140 мл, 0,825 ммоль), дихлор[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(II) (36 мг, 0,055 ммоль), ТГФ (6 мл) и 2 моль/л водного раствора карбоната калия (1,10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-винилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (256 мг, Выход: 95%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,04 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (3H, с), 2,80-2,83 (1H, м), 3,49 (3H, с), 3,79-3,96 (2H, м), 4,53-4,56 (1H, м), 5,24-5,27 (3H, м), 5,83 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,69-6,76 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,05-7,07 (2H, м), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,19 (1H, с).
[Пример 64]
[0278]
Получение (S)-1-(4-винилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0897)
[Химическая формула 173]
Figure 00000174
К смеси (S)-1-(4-винилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (50 мг, 0,10 ммоль), метанола (0,4 мл) и ТГФ (0,4 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 6 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-винилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (36 мг, Выход: 74%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,26 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,10 (3H, с), 2,76-2,80 (1H, м), 3,78-3,97 (2H, м), 4,50-4,55 (1H, м), 5,24-5,27 (3H, м), 5,83 (1H, д, J=16,0 Гц), 6,69-6,76 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,04-7,07 (2H, м), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,49 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,14 (1H, с), 12,29 (1H, шир.с).
[Пример 65]
[0279]
Получение (S)-1-(4-этилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0894)
[Химическая формула 174]
Figure 00000175
Раствор (S)-1-(4-винилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (190 мг, 0,386 ммоль) в метаноле (19 мл) гидрировали с использованием 5% Pt/C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-этилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (99 мг, Выход: 52%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,04 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,27 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,11 (3H, с), 2,58 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,79-2,84 (1H, м), 3,47 (3H, с), 3,78-3,96 (2H, м), 4,53-4,57 (1H, м), 5,23 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,05-7,08 (2H, м), 7,22 (4H, с), 9,18 (1H, с).
[Пример 66]
[0280]
Получение (S)-1-(4-этилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0898)
[Химическая формула 175]
Figure 00000176
К смеси (S)-1-(4-этилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (94 мг, 0,19 ммоль), метанола (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (0,57 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-этилбензил)-6-(3-метил-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (78 мг, Выход: 85%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,01 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,26 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,10 (3H, с), 2,58 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,79-2,84 (1H, м), 3,74-3,97 (2H, м), 4,53-4,57 (1H, м), 5,24 (2H, с), 6,92 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,05-7,08 (2H, м), 7,22 (4H, с), 9,12 (1H, с), 12,31 (1H, шир.с).
[Пример 67]
[0281]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(1-гидроксиметил-3-оксациклобутил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-1010)
[Химическая формула 176]
Figure 00000177
К раствору 2-(трет-бутил-дифенилсилилоксиметил)-2-гидроксиметил-пропан-1,3-диола (441 мг, 1,18 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли раствор 1,67 моль/л н-бутиллития/н-гексан (1,55 мл, 2,59 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (247 мг, 1,30 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(трет-бутил-дифенилсилилоксиметил)-1-гидроксиметил-3-оксацилсобутана (148 мг, Выход: 35%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,01 (9H, с), 3,67 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,80 (2H, с), 4,33-4,36 (4H, м), 4,90-4,93 (1H, м), 7,42-7,47 (6H, м), 7,63 (4H, д, J=6,8 Гц).
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (150 мг, 0,504 ммоль), 1-(трет-бутил-дифенилсилилоксиметил)-1-гидроксиметил-3-оксациклобутана (198 мг, 0,554 ммоль), трифенилфосфина (198 мг, 0,756 ммоль) и диоксана (2 мл) добавляли ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат (165 мг, 0,705 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-[1-(трет-бутил-дифенилсилилоксиметил)-3-оксациклобутил]метил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (273 мг, Выход: 85%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 0,99 (9,0H, с), 1,26 (3,0H, т, J=7,2 Гц), 3,11 (2,0H, кв., J=7,2 Гц), 3,86 (2,0H, с), 4,11 (2,0H, с), 4,20 (2,0H, д, J=6,1 Гц), 4,47 (2,0H, д, J=6,1 Гц), 5,06 (2,0H, с), 7,32-7,37 (4,0H, м), 7,41-7,47 (6,0H, м), 7,61 (4,0H, д, J=7,3 Гц).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-[1-(трет-бутил-дифенилсилилоксиметил)-3-оксацилобутил]метил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (273 мг, 0,429 ммоль), 3-хлор-4-изопропоксианилина (119 мг, 0,644 ммоль), уксусной кислоты (0,368 мл) и трет-бутанола (3 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-[1-(трет-бутил-дифенилсилилоксиметил)-3-оксацилобутил]метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (248 мг, Выход: 76%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,00 (9H, с), 1,29 (6H, д, J=5,8 Гц), 3,83 (2H, с), 4,05 (2H, с), 4,19 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,44 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,57-4,66 (1H, м), 5,22 (2H, с), 7,10-7,50 (13H, м), 7,61 (4H, д, J=7,1 Гц), 9,35 (1H, шир.с).
К раствору 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-[1-(трет-бутил-дифенилсилилоксиметил)-3-оксацилобутил]метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (240 мг, 0,316 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли раствор 1 моль/л тетра-н-бутиламмонийфторида в ТГФ (0,88 мл, 0,88 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 45°C в течение 3 часов. Реакционную смесь добавляли к водному раствору хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(1-гидроксиметил-3-оксациклобутил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (120 мг, Выход: 73%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,29 (6H, д, J=5,8 Гц), 3,61 (2H, д, J=4,5 Гц), 3,95 (2H, с), 4,18 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,40 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,60-4,62 (1H, м), 4,93-4,95 (1H, м), 5,22 (2H, с), 7,12-7,44 (7H, м).
[Пример 68]
[0282]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(1-гидроксикарбонил-3-оксациклобутил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-1011)
[Химическая формула 177]
Figure 00000178
К раствору 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(1-гидроксиметил-3-оксациклобутил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (50 мг, 0,096 ммоль) в ацетоне (0,8 мл) добавляли 2,67 моль/л реагента Джонса (0,079 мл, 0,21 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли изопропанол и воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(1-гидроксикарбонил-3-оксациклобутил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (8 мг, Выход: 16%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δм.д. TMS/CDCl3): 1,36 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,43 (2H, с), 4,44-4,52 (1H, м), 4,67 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,76 (2H, д, J=6,7 Гц), 5,16 (2H, с), 6,65-6,67 (1H, м), 6,86-6,90 (2H, м), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц).
[Пример 69]
[0283]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-циклопропилэтинилфенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-1041)
[Химическая формула 178]
Figure 00000179
Смесь (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(4-иод-3-метилфенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (268 мг, 0,471 ммоль), этинилциклопропана (0,080 мл, 0,94 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорида (8,3 мг, 0,012 ммоль), иодида меди (I) (4,5 мг, 0,024 ммоль), триэтиламина (0,131 мл, 0,942 ммоль) и DMF (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-циклопропилэтинилфенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (200 мг, Выход: 84%) в виде коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 0,75-0,95 (4H, м), 1,18 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,49 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,89 (1H, м), 3,60 (3H, с), 3,87 (1H, дд, J=6,0, 13,8 Гц), 4,09 (1H, м), 5,10-5,24 (2H, м), 6,57 (1H, м), 6,63 (1H, м), 7,26-7,36 (4H, м), 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц).
[Пример 70]
[0284]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-циклопропилэтинилфенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-1042)
[Химическая формула 179]
Figure 00000180
К смеси (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-циклопропилэтинилфенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (180 мг, 0,355 ммоль), метанола (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида натрия (1,1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-метил-4-циклопропилэтинилфенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона (78 мг, Выход: 85%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 0,75-0,95 (4H, м), 1,19 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,48 (1H, м), 2,35 (3H, с), 2,92 (1H, м), 3,87 (1H, дд, J=6,3, 13,5 Гц), 4,10 (1H, дд, J=7,2, 13,2 Гц), 5,16 (2H, с), 6,55 (1H, м), 6,61 (1H, с), 7,24-7,34 (3H, м), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,66 (1H, с).
[Пример 71]
[0285]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-метоксииминометилфенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0881)
[Химическая формула 180]
Figure 00000181
Смесь (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (1,00 г, 2,51 ммоль), 2,4-диметоксибензиламина (630 мг, 3,77 ммоль), уксусной кислоты (2,16 мл) и трет-бутанола (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали раствором 2 моль/л хлористоводородной кислоты и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(2,4-диметоксибензилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (1,19 г, Выход: 94%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,04 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,82 (1H, кв., J=6,8 Гц), 3,48 (3H, с), 3,72 (6H, с), 3,77-3,82 (1H, м), 3,90-3,95 (1H, м), 4,37 (2H, с), 5,15 (2H, с), 6,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,51 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,44 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,94 (1H, шир.с).
Раствор (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(2,4-диметокси-бензилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (1,15 г, 2,29 ммоль) в трифторуксусной кислоте (11 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-6-амино-1-(4-хлорбензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,80 г, Выход: 99%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,04 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,81 (1H, кв., J=6,8 Гц), 3,49 (3H, с), 3,74-3,81 (1H, м), 3,89-3,94 (1H, м), 5,03 (2H, с), 7,27 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,86 (2H, шир.с).
Смесь (S)-6-амино-1-(4-хлорбензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (80 мг, 0,35 ммоль), 3-фтор-4-метоксииминометиланилина (146 мг, 0,414 ммоль), ацетата палладия (7,7 мг, 0,034 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметил-ксантена (30 мг, 0,052 ммоль), карбоната цезия (157 мг, 0,483 ммоль) и диоксана (2,4 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом и ТГФ. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-метоксииминометилфенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (53 мг, Выход: 31%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,07 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,81 (1H, кв., J=6,8 Гц), 3,50 (3H, с), 3,83 (1H, шир.с), 3,90 (4H, шир.с), 5,09 (2H, с), 6,65-6,69 (1H, м), 7,41 (5H, шир.с), 7,63 (1H, шир.с), 8,25 (1H, с), 10,97 (1H, шир.с).
[Пример 72]
[0286]
Получение (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-метоксииминометилфенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-0893)
[Химическая формула 181]
Figure 00000182
К смеси (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-метоксииминометилфенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (50 мг, 0,099 ммоль), метанола (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-метоксииминометилфенилимино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (44 мг, Выход: 91%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,04 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,76 (1H, кв., J=6,8 Гц), 3,81 (1H, шир.с), 3,90 (4H, шир.с), 5,12 (2H, с), 6,67 (1H, шир.с), 7,40 (5H, с), 7,65 (1H, шир.с), 8,24 (1H, с), 10,92 (1H, шир.с), 12,36 (1H, шир.с).
[Пример 73]
[0287]
Получение (S)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-1-(4-метоксибензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-1143)
[Химическая формула 182]
Figure 00000183
Смесь (S)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-1-(4-хлорбензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (800 мг, 1,53 ммоль) в метаноле (75 мл) и DMF (5 мл) гидрировали с использованием 10% Pd/C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали высокоскоростной жидкостной хроматографией (0,3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%) с получением (S)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (498 мг, Выход: 82%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,05 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,29 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,81 (1H, кв., J=6,8 Гц), 3,56 (3H, с), 3,77-3,82 (1H, м), 3,87-3,92 (1H, м), 4,62 (1H, септ., J=5,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,69 (1H, с), 8,14 (1H, с).
К смеси (S)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (480 мг, 1,21 ммоль), 4-метоксибензилхлорида (341 мг, 2,18 ммоль) и DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (301 мг, 2,18 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (S)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-1-(4-метоксибензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (190 мг, Выход: 30%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,05 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,29 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,81 (1H, кв., J=6,8 Гц), 3,49 (3H, с), 3,73 (3H, с), 3,77-3,82 (1H, м), 3,87-3,92 (1H, м), 4,64 (1H, септ., J=5,6 Гц), 5,20 (2H, с), 6,94 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,16-7,28 (4H, м), 7,47 (1H, с), 9,28 (1H, с).
[Пример 74]
[0288]
Получение (S)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-1-(4-метоксибензил)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-1159)
[Химическая формула 183]
Figure 00000184
К смеси (S)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-1-(4-метоксибензил)-3-(2-метоксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (180 мг, 0,348 ммоль), метанола (2 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли 1 моль/л гидроксида лития (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением (S)-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-1-(4-метоксибензил)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)метил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (160 мг, Выход: 91%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,02 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,29 (6H, д, J=5,6 Гц), 2,76 (1H, кв., J=6,8 Гц), 3,73 (3H, с), 3,77-3,82 (1H, м), 3,87-3,92 (1H, м), 4,63 (1H, септ., J=5,6 Гц), 5,21 (2H, с), 6,93 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,15-7,28 (4H, м), 7,47 (1H, с), 9,23 (1H, с), 12,33 (1H, шир.с).
[Пример 75]
[0289]
Получение 6-(4-хлорбензилокси)-4-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-1-трет-бутил-1,3,5-триазин-2(1H)-она (I-1296)
[Химическая формула 184]
Figure 00000185
К смеси 6-(этилтио)-3-трет-бутил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (1,0 г, 4,4 ммоль), 4-хлорбензилового спирта (1,02 г, 4,4 ммоль), трифенилфосфина (1,49 г, 5,7 ммоль) и ТГФ (10 мл) постепенно добавляли ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат (1,33 г, 5,7 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением неочищенного 6-(4-хлорбензилокси)-4-этилтио-1-трет-бутил-1,3,5-триазин-2(1H)-она. К полученному неочищенному продукту добавляли 3-фтор-4-изопропоксианилин (0,18 г, 1,09 ммоль) и уксусную кислоту (10 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 6-(4-хлорбензилокси)-4-(3-фтор-4-изопропоксифенилимино)-1-трет-бутил-1,3,5-триазин-2(1H)-она (0,12 г, Выход: 6%) в виде белого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,35 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,66 (9H, с), 4,48 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,37 (2H, с), 6,93 (1H, м), 7,26-7,43 (7H, м).
[Пример 76]
[0290]
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-5-(4-трифторметилбензил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (I-1289)
[Химическая формула 185]
Figure 00000186
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,2 г, 0,6 ммоль) и уксусной кислоты (10 мл) добавляли 30% раствор перекиси водорода (0,7 г, 6 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор (30 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл ×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (0,2 г) в виде белого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,35 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,81 (1H, кв., J=6,9 Гц), 4,84 (2H, с), 7,36 (4H, д, J=8,7 Гц), 11,66 (1H, с).
К смеси 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (80 мг, 0,27 ммоль), 4-трифторбензилового спирта (52,4 мг, 0,3 ммоль), трифенилфосфина (92 мг, 0,35 ммоль) и ТГФ (2 мл) постепенно добавляли ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат (82 мг, 0,35 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-5-(4-трифторметилбензил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триона (65 мг, Выход: 53%) в виде белого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,45 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,96 (1H, м), 4,98 (2H, с), 5,05 (2H, с), 7,26-7,32 (2H, м), 7,36-7,44 (2H, м), 7,52-7,62 (4H, м).
[Пример 77]
[0291]
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(4-изопропоксифенилимино)-2-тиоксо-1,3,5-триазинан-4-она (I-2253)
[Химическая формула 186]
Figure 00000187
К суспензии 1-(4-хлорбензил)-3-(4-изопропоксифенил)гуанидина (500 мг, 1,57 ммоль) в толуоле (5,0 мл) добавляли 2-изоцианатпропан (0,187 мл, 1,89 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Полученный бледно-желтый раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-((4-хлорбензиламино)(4-изопропоксифениламино)метилен)-3-изопропилмочевины (629 мг, Выход: 99%) в виде бесцветной смолы.
Изопропилмочевинное производное (201 мг, 0,500 ммоль) растворяли в ТГФ (2,2 мл). К смеси добавляли тиофосген (0,042 мл, 0,550 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем к смеси добавляли карбонат калия (152 мг, 1,10 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часов. К полученному раствору добавляли этилацетат (50 мл) и полученную смесь промывали водой (20 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле/воде) и колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(4-изопропоксифенилимино)-2-тиоксо-1,3,5-триазинан-4-она (0,32 мг, Выход: 0,1%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,34 & 1,37 (д ×2, 6H), 1,53 (д, 6H), 4,52-4,64 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 5,86-5,97 (м, 1H), 6,85 & 7,39 (с ×2, 1H), 6,98 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,45 (д, 2H).
[Пример 78]
[0292]
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(4-изопропоксифенилимино)-4-тиоксо-1,3,5-триазинан-2-она (I-2254)
[Химическая формула 187]
Figure 00000188
К суспензии 1-(4-хлорбензил)-3-(4-изопропоксифенил)гуанидина (654 мг, 2,06 ммоль) в толуоле (6,5 мл) добавляли изопропилизоцианат (0,307 мл, 2,88 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, при 60°C в течение 2 часов и при 70°C в течение 2,5 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-((4-хлорбензиламино)(4-изопропоксифениламино)метилен)-3-изопропил-тиомочевины (619 мг, Выход:72%) в виде белого твердого вещества.
Тиомочевинное производное (200 мг, 0,477 ммоль) растворяли в ТГФ (2,0 мл) и к раствору добавляли карбонилдиимидазол (77 мг, 0,477 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 22 часов в атмосфере азота. Затем к смеси добавляли карбонилдиимидазол (77 мг, 0,477 ммоль) и триэтиламин (0,066 мл, 0,477 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3,5 часов. К смеси добавляли этилацетат (50 мл) и полученную смесь промывали водой (20 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и полученный остаток осаждали этилацетатом/гексаном с получением целевого 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(4-изопропоксифенилимино)-4-тиоксо-1,3,5-триазинан-2-она (8,3 мг, Выход: 3,9%) в виде белого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,35 (д, 6H), 1,49 (д, 6H), 4,45-4,55 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 5,65-5,80 (м, 1H), 6,74 (д, 2H), 6,89 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 8,48 (шир.с, 1H).
[Пример 79]
[0293]
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-дитион (I-2256)
[Химическая формула 188]
Figure 00000189
Таким же способом, как описано выше, синтезировали 1-((4-хлорбензиламино)(4-изопропоксифениламино)метилен)-3-изопропилтиомочевину. Тиомочевинное производное (199 мг, 0,475 ммоль) растворяли в ТГФ (2,0 мл). К бесцветному раствору добавляли тиофосген (0,040 мл, 0,522 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане. К полученному желтому раствору добавляли этилацетат (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл ×2), 5% водным раствором лимонной кислоты (20 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток кристаллизовали с использованием этилацетата/гексана с получением 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(4-изопропоксифенилимино)-1,3,5-триазинан-2,4-дитиона (14,8 мг; Выход: 6,8%) в виде желтого кристаллического вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,16 (д, 6H), 1,32 (д, 6H), 4,00 & 4,61 (шир.с ×2, 1H), 4,44-4,54 (м, 1H), 6,08 (с, 2H), 6,82 (д, 2H), 6,99 (д, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,46 (д, 2H).
[Пример 80]
[0294]
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-4-тиоксо-1,3,5-триазинан-2-она (I-2257)
[Химическая формула 189]
Figure 00000190
К суспензии 6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-1-(4-хлорбензил)-3-1,3,5-триазин-2,4-диона (95,4 мг, 0,206 ммоль) в толуоле (2,0 мл) добавляли реагент Лоуссона (666 мг, 1,65 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 часов. К полученной желтой суспензии добавляли этилацетат и нерастворимые вещества отфильтровывали с использованием Целита. Фильтрат (около 100 мл) промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Остаток кристаллизовали при помощи горячего гексана с получением 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-4-тиоксо-1,3,5-триазинан-2-она (73,7 мг, Выход:75%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,39 (д, 6H), 1,50 (д, 6H), 4,43-4,57 (м, 1H), 5,12 (с, 2H), 5,65-5,81 (м, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,31 (д, 1H), 7,47 (д, 1H), 8,41 (шир.с, 1H).
[Пример 81]
[0295]
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-4-метилимино-1,3,5-триазинан-2-она (I-2259)
[Химическая формула 190]
Figure 00000191
К раствору 4-тиокарбонильного производного (37,5 мг, 0,078 ммоль) в ацетоне (0,8 мл) добавляли метилиодид (0,0073 мл, 0,117 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 часов. Метилиодид и сольват удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли метанол (0,36 мл) и 40% раствор метиламинметанола (0,04 мл, 0,391 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8,5 часов и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого 1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-6-(3-хлор-4-изопропоксифенилимино)-4-метилимино-1,3,5-триазинан-2-она (23,6 мг, Выход: 63%) в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,35 (д, 6H), 1,47 (д, 6H), 2,90 (д, 3H), 4,45 (септ. 1H), 4,70 (шир.с, 1H), 4,82 (септ. 1H), 5,20 (с, 2H), 6,88 (д, 1H), 7,00 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,50 (д, 2H).
[Пример 82]
[0296]
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-этил-6-[4-(5-метоксикарбонил-3-пиридилокси)фенилимино]-4-тиоксо-1,3,5-триазинан-2-она (I-2262)
[Химическая формула 191]
Figure 00000192
К раствору 1-(4-хлорбензил)-3-этил-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (1,02 г, 3,13 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли реагент Лоуссона (2,53 г, 6,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. К полученной желтой суспензии добавляли этилацетат (200 мл) и полученную смесь промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-этил-6-(этилтио)-4-тиоксо-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1H)-она (939 мг, Выход: 88%) в виде желтого твердого вещества.
4-Тиоксо-производное (257 мг, 0,752 ммоль) и метиловый эфир 5-(-4-аминофенокси)никотиновой кислоты (257 мг, 1,05 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (2,5 мл) и суспензию нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. К полученной реакционной смеси добавляли этилацетат (60 мл) и смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-этил-6-[4-(5-метоксикарбонил-3-пиридилокси)фенилимино]-4-тиоксо-1,3,5-триазинан-2-она (258 мг, Выход: 66%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,30 (т, 3H), 3,94 (с, 3H), 4,35 (кв., 2H), 5,19 (с, 2H), 6,87 (дт, 2H), 7,07 (дт, 2H), 7,32 (дт, 2H), 7,51 (дт, 2H), 7,85 (дд, 1H), 8,40 (шир.с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,96 (д, 1H).
[Пример 83]
[0297]
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-этил-4-метилтио-6-[4-(5-метоксикарбонил-3-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазин-2-(1H)-она (I-2264)
[Химическая формула 192]
Figure 00000193
Тиокарбонильное производное (50 мг, 0,095 ммоль) суспендировали в ацетоне (1,0 мл) и к суспензии добавляли метилиодид (0,009 мл, 0,143 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и при 40°C в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (30 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-3-этил-4-метилтио-6-[4-(5-метоксикарбонил-3-пиридилокси)фенилимино]-1,3,5-триазин-2-(1H)-она (40,5 мг, Выход:79%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,30 (т, 3H), 2,32 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,93 (кв., 2H), 5,22 (с, 2H), 6,97 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 7,73-7,79 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,89 (с, 1H).
[Пример 84]
[0298]
Получение (E)-3-(4-хлорбензил)-4-(4-изопропоксифенилимино)-1-изопропил-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1H)-она (I-2276)
[Химическая формула 193]
Figure 00000194
(Ссылка: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7197-7199.)
К раствору тиокарбонильного производного (49,3 мг, 0,111 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли гидропероксид мочевины (52,1 мг, 0,554 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (30 мл) и смесь промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (15 мл ×2), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл ×2) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (E)-3-(4-хлорбензил)-4-(4-изопропоксифенилимино)-1-изопропил-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1H)-она (31,6 мг, Выход: 69%) в виде коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,32 (д, 6H, J=6,1 Гц), 1,37 (д, 6H, J=6,6 Гц), 4,44-4,50 (м, 1H), 4,66-4,72 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 6,84 (д, 2H, J=11,7 Гц), 6,91 (д, 2H, J=6,6 Гц), 7,28 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,55 (д, 2H, J=8,1 Гц), 7,61 (с, 1H).
[Пример 85]
[0299]
Получение 2-метил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона
[Химическая формула 194]
Figure 00000195
К смеси гидрохлорида метиламина (276 г, 4,09 моль) и DMA (2 л) добавляли DBU (679 мл, 4,50 моль) при 10°C в течение 4 минут. Затем к смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (730 г, 4,50 моль) при 20°C и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 1-амидинопиразол-гидрохлорид (500 г, 3,41 моль) при -5°C в течение 3 минут. Затем к смеси добавляли DBU (540 мл, 3,58 моль) при 10°C в течение 25 минут и полученную смесь перемешивали при 45°C в течение 7,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (830 г, 5,11 моль) и к смеси добавляли DBU (771 мл, 5,11 моль) при 6°C в течение 2 часов. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли 2,8 моль/л хлористоводородной кислоты (10 л) при 20°C в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением 2-метил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (421 г, Выход: 64%) в виде бледно-коричневого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 3,16 (3H, с), 6,71 (1H, дд, J=3,0, 1,5 Гц), 8,04 (1H, д, J=1,0 Гц), 8,57 (1H, д, J=3,0 Гц).
[Пример 86]
[0300]
Получение 2-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона
[Химическая формула 195]
Figure 00000196
К смеси 1-амидинопиразолгидрохлорида (58,6 г, 400 ммоль), этилизоцианата (33,2 мл, 420 ммоль) и DMA (240 мл) добавляли DBU (63,3 мл, 420 ммоль) по каплям при -10°C в течение 15 минут и полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (30 г, 600 ммоль) при охлаждении льдом и к смеси добавляли DBU (93 мл, 620 ммоль) при -5°C в течение 30 минут. Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 часа. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (1,16 л) при 20°C в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением 2-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (73,0 г, Выход: 88%) в виде бледно-коричневого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,30 (6H, т, J=7,0 Гц), 4,02 (2H, кв., J=7,0 Гц), 6,59 (1H, м), 7,34 (1H, м), 8,48 (1H, м), 9,79 (1H, шир.с).
[Пример 87]
[0301]
Получение 1-(4-хлорбензил)-2-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (II-3)
Figure 00000197
К смеси 2-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (89 г, 480 ммоль), 4-хлорбензилбромида (108 г, 528 ммоль) и DMA (400 мл) добавляли диизопропилэтиламин (92 мл, 528 ммоль) по каплям при комнатной температуре в течение 10 минут и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (800 мл) по каплям при охлаждении льдом в течение 40 минут и к смеси добавляли гексан (200 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением 1-(4-хлорбензил)-2-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (II-3,156 г, Выход: 97,6%) в виде бледно-коричневого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,30 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7,1 Гц), 5,86 (2H, с), 6,48 (1H, м), 7,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20-7,25 (2H, м), 7,84 (1H, м), 8,33 (1H, м).
[Пример 88]
[0302]
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(3-цианофенокси)фенилимино]-3-этил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-2305)
[Химическая формула 196]
Figure 00000198
Смесь 1-(4-хлорбензил)-2-этил-6-(1-пиразолил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,30 г, 0,9 ммоль), 4-(3-цианофенокси)анилина (0,209 г, 1 ммоль) и трет-бутанола (6 мл) перемешивали при 90°C в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли 50% раствор этилацетат/гексан (6 мл) и осажденное твердое вещество отфильтровывали с получением 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(3-цианофенокси)фенилимино]-3-этил-1,3,5-триазинан-2,4-диона (I-2305, 0,385 г, Выход: 89,8%) в виде бледно-коричневого порошка.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,91 (2H, кв., J=7. 2Hz), 5,20 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,2-7,46 (6H, м), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц).
[0303]
Следующее соединение по настоящему изобретению и его промежуточное соединение синтезировали аналогично тому, как описано выше в общих процедурах для синтеза соединения по настоящему изобретению и в Примерах. Химическая структура соединений и их физические свойства описаны ниже.
(Способ идентификации соединения)
LC/MS данные соединения по настоящему изобретению были получены с использованием любого из 2 следующих условий (Способ 1 и 2), и показано время удерживания [M+H]+.
(Способ 1)
Колонка: Luna C18(2) (5 мкм, в.д. 4,6×50 мм) (Phenomenex)
Скорость потока: 3 мл/мин
Длина волны УФ детекции: 254 нм
Подвижная фаза: [A] представляет собой водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, и [B] представляет собой раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты
Градиент: Использовали линейный градиент от 10% до 100% растворителя [B] в течение 3 минут, и поддерживали 100% растворителя [B] в течение 1 минуты.
(Способ 2)
Колонка: Xbridge C18 (5 мкм, в.д. 4,6×50 мм) (Waters)
Скорость потока: 3 мл/мин
Длина волны УФ детекции: 254нм
Подвижная фаза: [A] представляет собой водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, и [B] представляет собой раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты
Градиент: Использовали линейный градиент от 10% до 100% растворителя [B] в течение 3 минут, и поддерживали 100% растворителя [B] в течение 1 минуты.
(Способ 3)
Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, в.д. 50×3,0 мм) (Shimadzu)
Скорость потока: 1,6 мл/мин
Длина волны УФ детекции: 254нм
Подвижная фаза: [A] представляет собой водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, и [B] представляет собой раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты
Градиент: Использовали линейный градиент от 10% до 100% растворителя [B] в течение 3 минут, и поддерживали 100% растворителя [B] в течение 1 минуты.
(Способ 4)
Колонка: Develo sil RPAq, (50×4,6 мм)
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Длина волны УФ детекции: 254нм
Подвижная фаза: [A] представляет собой водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, и [B] представляет собой раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты
Градиент: 60% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 минут, использовали линейный градиент от 60% до 100% растворителя [B] в течение 4,5 минут, и поддерживали 100% растворителя [B] в течение 10 минут.
(Способ 5)
Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) BEH C18 (1,7 мкм, в.д. 2,1×3,0 мм)
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Длина волны УФ детекции: 254нм
Подвижная фаза: [A] представляет собой водный раствор, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, и [B] представляет собой раствор ацетонитрила, содержащий 0,1% муравьиной кислоты
Градиент: Использовали линейный градиент от 10% до 100% растворителя [B] в течение 3,5 минут, и поддерживали 100% растворителя [B] в течение 0,5 минут.
[0304]
[0363]
Примеры испытаний
Пример испытания 1 Определение активности ингибирования человеческого P2X3 рецептора
Использовали стабильно экспрессирующую клеточную линию (C6BU-1 клетки, трансфицированные геном человеческого P2X3 рецептора (GenBank номер доступа Y07683). Клетки высевали в 96-луночный микротитровальный планшет при концентрации 8000 клеток/лунка и культивировали в среде (8,3% фетальной бычьей сыворотки, 8,3% лошадиной сыворотки, 1% антибиотика и противогрибкового средства в DMEM) в течение одного дня при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода. Среду заменяли раствором 4 мкМ Fluo-3-AM (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 10% BSA и 0,08% Pluronic F-127, pH 7,5) и инкубировали при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода в течение одного часа. Планшет промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5) и в каждую лунку добавляли 40 мкл этого буфера. Планшет помещали в систему скрининга с высокой пропускной способностью FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics K.K.). Начинали измерения интенсивности флуоресценции при помощи FDSS 3000 и 40 мкл DMSO растворы, содержащие различные концентрации испытываемого соединения, полученные путем разведения с использованием разбавляющего буфера (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5), распределяли в каждую лунку через встроенный автоматический дозатор. Через пять минут 50 нМ АТФ раствора (50 мкл), полученного путем разведения с использованием разбавляющего буфера, распределяли через встроенный автоматический дозатор и измерения интенсивности флуоресценции продолжали в течение 3 минут. Для каждой лунки рассчитывали специфическую максимальную интенсивность флуоресценции как отношение максимальной интенсивности флуоресценции после добавления АТФ раствора к интенсивности флуоресценции в момент начала измерений. Обеспечивающую 50% ингибирование концентрацию (IC50) рассчитывали, принимая специфическую максимальную интенсивность флуоресценции без испытываемого соединения за 0% ингибирования, и принимая специфическую максимальную интенсивность флуоресценции при добавлении разбавляющего буфера вместо АТФ раствора за 100% ингибирования, для определения ингибиторной активности испытываемого соединения. FDSS программу (Hamamatsu Photonics K.K.) использовали для расчета специфической максимальной интенсивности флуоресценции. IC50 рассчитывали с использованием программы Microsoft Excel (Microsoft Corporation) и XLfit (idbs Ltd.)
Данные для соединений по настоящему изобретению представлены в следующих Таблицах.
[0364]
Таблица 569  
Figure 00000199
  
Таблица 570  
Figure 00000200
  
Таблица 571  
Figure 00000201
  
Таблица 572  
Figure 00000202
  
Таблица 573  
Figure 00000203
  
Таблица 574  
Figure 00000204
  
Таблица 575  
Figure 00000205
  
Таблица 576  
Figure 00000206
  
Таблица 577  
Figure 00000207
  
Таблица 578  
Figure 00000208
  
Таблица 579  
Figure 00000209
  
Таблица 580  
Figure 00000210
  
Таблица 581  
Figure 00000211
  
Таблица 582  
Figure 00000212
  
Таблица 583  
Figure 00000213
  
[0367]
Пример испытания 2. Определение активности ингибирования крысиного P2X3 рецептора
Ген P2X3 рецептора крысы (GenBank номер доступа НМ_031075) экспрессировали в C6BU-1 клетках. Клетки, стабильно экспрессирующие крысиный P2X3, высевали в 96-луночный микротитровальный планшет при концентрации 8000 клеток/лунка и культивировали в среде (8,3% фетальной бычьей сыворотки, 8,3% лошадиной сыворотки, 1% антибиотика и противогрибкового средства в DMEM) в течение одного дня при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода. В транзиторно экспрессирующей системе, C6BU-1 клетки высевали в 96-луночный микротитровальный планшет при концентрации 2500 клеток/лунка и культивировали в среде в течение одного дня при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода. Плазмиду трансфицировали в клетки с использованием реагента трансфекции FuGENE6 (Roche). Трансфицированные клетки культивировали в среде в течение одного дня при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода. Среду заменяли раствором 4 мкМ Fluo-3-AM (pH 7,5), содержащим 20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 10% BSA и 0,08% Pluronic F-127, и инкубировали при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода в течение одного часа. Планшет промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5) и в каждую лунку добавляли 40 мкл этого буфера. Планшет помещали в систему скрининга с высокой пропускной способностью FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics K.K.). Начинали измерения интенсивности флуоресценции при помощи FDSS 3000 и 40 мкл DMSO растворы, содержащие различные концентрации испытываемого соединения, полученные путем разведения с использованием разбавляющего буфера (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5), распределяли в каждую лунку через встроенный автоматический дозатор. Через пять минут 50 нМ АТФ раствора (50 мкл), полученного путем разведения с использованием разбавляющего буфера, распределяли через встроенный автоматический дозатор и измерения интенсивности флуоресценции продолжали в течение 3 минут. Для каждой лунки рассчитывали специфическую максимальную интенсивность флуоресценции как отношение максимальной интенсивности флуоресценции после добавления АТФ раствора к интенсивности флуоресценции в момент начала измерений. Обеспечивающую 50% ингибирование концентрацию (IC50) рассчитывали, принимая специфическую максимальную интенсивность флуоресценции без испытываемого соединения за 0% ингибирования, и принимая специфическую максимальную интенсивность флуоресценции при добавлении разбавляющего буфера вместо АТФ раствора за 100% ингибирования, для определения ингибиторной активности испытываемого соединения. FDSS программу (Hamamatsu Photonics K.K.) использовали для расчета специфической максимальной интенсивности флуоресценции. IC50 рассчитывали с использованием программы Microsoft Excel (Microsoft Corporation) и XLfit (idbs Ltd.).
Данные для соединений по настоящему изобретению представлены в следующей Таблице.
Таблица 584
Соединение № P2X3 крысы
IC50 (мкМ)
I-0837 0,019
I-2291 0,003
I-1788 0,005
I-1679 0,006
[0368]
Пример испытания 3. Определение активности ингибирования крысиного P2X3 рецептора в присутствии крысиного сывороточного альбумина (RSA)
Ген P2X3 рецептора крысы (GenBank номер доступа НМ_031075) экспрессировали в C6BU-1 клетках. Клетки, стабильно экспрессирующие крысиный P2X3, высевали в 96-луночный микротитровальный планшет при концентрации 8000 клеток/лунка и культивировали в среде (8,3% фетальной бычьей сыворотки, 8,3% лошадиной сыворотки, 1% антибиотика и противогрибкового средства в DMEM) в течение одного дня при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода. В транзиторно экспрессирующей системе, C6BU-1 клетки высевали в 96-луночный микротитровальный планшет при концентрации 2500 клеток/лунка и культивировали в среде в течение одного дня при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода. Плазмиду трансфицировали в клетки с использованием реагента трансфекции FuGENE6 (Roche). Трансфицированные клетки культивировали в среде в течение одного дня при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода. Среду заменяли раствором 4 мкм Fluo-3-AM (pH 7,5), содержащим 20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 10% BSA и 0,08% Pluronic F-127, и инкубировали при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода в течение одного часа. Планшет промывали промывочным буфером (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, pH 7,5) и в каждую лунку добавляли 40 мкл этого буфера. Планшет помещали в систему скрининга с высокой пропускной способностью FDSS 3000 (Hamamatsu Photonics K.K.). Начинали измерения интенсивности флуоресценции при помощи FDSS 3000 и 40 мкл DMSO растворов, содержащих 1% RSA (конечные концентрации) и различные концентрации испытываемого соединения, полученных путем разведения с использованием разбавляющего буфера (20 мМ HEPES, 137 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,9 мМ MgCl2, 5,0 мМ CaCl2, 5,6 мМ D-глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 0,1% Pluronic F-127, pH 7,5), распределяли в каждую лунку через встроенный автоматический дозатор. Через пять минут 50 нМ АТФ раствора (50 мкл), полученного путем разведения с использованием разбавляющего буфера, распределяли через встроенный автоматический дозатор и измерения интенсивности флуоресценции продолжали в течение 3 минут. Для каждой лунки рассчитывали специфическую максимальную интенсивность флуоресценции как отношение максимальной интенсивности флуоресценции после добавления АТФ раствора к интенсивности флуоресценции в момент начала измерений. Обеспечивающую 50% ингибирование концентрацию (IC50) рассчитывали, принимая специфическую максимальную интенсивность флуоресценции без испытываемого соединения за 0% ингибирования, и принимая специфическую максимальную интенсивность флуоресценции при добавлении разбавляющего буфера вместо АТФ раствора за 100% ингибирования, для определения ингибиторной активности испытываемого соединения. FDSS программу (Hamamatsu Photonics K.K.) использовали для расчета специфической максимальной интенсивности флуоресценции. IC50 рассчитывали с использованием программы Microsoft Excel (Microsoft Corporation) и XLfit (idbs Ltd.).
Данные для соединений по настоящему изобретению представлены в следующей Таблице.
Таблица 585
Соединение № P2X3 крысы (+ RSA)
IC50 (мкМ)
I-0837 0,044
I-2291 0,020
I-1788 0,059
I-1679 0,023
[0369]
Пример испытания 4. Определение функции мочеиспускания в крысиной модели цистита
Хирургическая операция для цитометрии
Крысу фиксировали в положении лежа на спине после анестезии через ингаляцию 2% изофлураном (Условия анестезии: Закись азота: Кислород = 7:3). Делали срединный разрез в брюшной полости для обнажения мочевого пузыря. Канюлю (полученную переработкой полиэтиленовой трубки (PE-50: Becton Dickinson)) вставляли через небольшой разрез в верхней части мочевого пузыря и фиксировали для создания фистулы в мочевом пузыре. Другой конец канюли направляли через гиподермальную ткань к спине и мышечную оболочку и кожу сшивали. Канюлю, которую отводили к спине, защищали в середине стальной пружиной и соединяли с шарнирным соединением для канюли.
Инфузия уксусной кислоты
Через два дня после хирургической операции осуществляли инфузию 0,3% уксусной кислоты в мочевой пузырь через вставленную канюлю при скорости 4 мл/час в течение 30 минут для индукции цистита. Животных, которым не осуществляли инфузию уксусной кислоты, использовали в качестве нормальных животных.
Цитометрические измерения
Через три дня после инфузии уксусной кислоты другой конец канюли, введенный в мочевой пузырь, соединяли с T-образным регулирующим клапаном и затем непрерывно регистрировали давление внутри пузыря с использованием усилителя давления, осуществляя инфузию теплого нормального физиологического солевого раствора при скорости 3,0 мл/час, с одной стороны и через реле давления на другой стороне. Базовую линию давления внутри пузыря измеряли (приблизительно в течение 40 минут) после измерения стабильной продолжительности процесса (приблизительно в течение 20 минут). После этого вводили носитель, соединение, используемое в качестве положительного контроля, или испытываемое соединение и измеряли значение после введения приблизительно в течение 120 минут. В то же время, выделяемую мочу одновременно собирали на расположенных под клеткой весах для измерения разницы в весе.
Критерии принятия данных
На основании интервала между мочеиспусканиями, нормальные животные, у которых интервал между мочеиспусканиями составлял 10 минут или более, были приняты, а у которых интервал между мочеиспусканиями был меньше 10 минут, были исключены. В случае животных, которым осуществляли инфузию уксусной кислоты и у которых интервал между мочеиспусканиями составлял меньше половины от среднего значения для нормальных животных, их рассматривали как животных с циститом, и тех, у которых интервал между мочеиспусканиями был больше этого, исключали.
Сбор остаточной мочи
После завершения измерений, инфузию нормального физиологического солевого раствора останавливали сразу после мочеиспускания для сбора остаточной мочи под анестезией пентобарбиталом натрия. Собранную остаточную мочу переносили в приемник для выделяемой мочи и регистрировали на графике.
Анализируемые показатели
Давление внутри пузыря через один-два часа после начала измерений (давление в состоянии покоя и давление в процессе мочеиспускания), интервал между мочеиспусканиями, объем выделяемой мочи в расчете на одно мочеиспускание и объем остаточной мочи
Следующее значение использовали в качестве показателя эффекта на интервал между мочеиспусканиями:
Улучшение показателя функции мочеиспускания
= (Интервал между мочеиспусканиями у животного с циститом после лечения лекарственным средством - Интервал между мочеиспусканиями у животного с циститом до лечения лекарственным средством)/(Средний интервал между мочеиспусканиями у нормальных животных до лечения лекарственным средством - Интервал между мочеиспусканиями у животного с циститом до лечения лекарственным средством)
Следующее значение использовали в качестве показателя эффекта на объем выделяемой мочи в расчете на одно мочеиспускание:
Улучшение объема выделяемой мочи в расчете на одно мочеиспускание
= (Объем выделяемой мочи в расчете на одно мочеиспускание у крысы с циститом после лечения лекарственным средством - Объем выделяемой мочи в расчете на одно мочеиспускание у животного с циститом до лечения лекарственным средством)/(Средний объем выделяемой мочи в расчете на одно мочеиспускание у нормальных животных до лечения лекарственным средством - Объем выделяемой мочи в расчете на одно мочеиспускание у животного с циститом до лечения лекарственным средством)
В указанном выше испытании соединение I-0364 показало улучшения функции мочеиспускания, такие как улучшение интервала между мочеиспусканиями на 74,8% и улучшение объема выделяемой мочи в расчете на одно мочеиспускание на 88% после перорального введения 30 мг/кг.
[0370]
Пример испытания 5 Анальгетический эффект в модели Зельтцера
Подготовка модели частичного лигирования седалищного нерва у крыс
Крыс подвергали анестезии при помощи ингаляции изофлуран/O2. После индукции анестезии левое бедро выбривали. Делали разрез в коже чуть ниже тазовой кости. Мышцу прямо рассекали для обнажения седалищного нерва. От трети (1/3) до половины (1/2) толщины седалищного нерва плотно лигировали и рану закрывали. Правое бедро использовали в качестве ложно-оперированного контроля. На правом бедре осуществляли такую же процедуру, как и на левом бедре, однако седалищный нерв не затрагивали и не лигировали.
Оценка (1)
Через две недели после лигирования нерва оценивали эффект на механическую аллодинию с использованием комплекта волокон фон Фрея. Для акклиматизации крыс помещали в пластиковую клетку с дном из проволочной сетки. Механическую чувствительность (механический порог) задних лап оценивали с использованием комплекта волокон фон Фрея (0,4-26 г). Измерения механической чувствительности правой и левой задних лап осуществляли для определения механической чувствительности до введения дозы. Крыс, показывающих изменение порогового значения от 0,6 до 2 г (на стороне лигированного нерва) и от 8 до 15 г (на ложно-оперированной стороне), использовали в экспериментах. В день перед началом эксперимента крыс оценивали с использованием комплекта волокон фон Фрея, чтобы они привыкали к процедуре испытания. Адаптированным животным вводили испытываемые соединения. Испытываемые соединения гомогенизировали с использованием ступки и пестика и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе с получением 0,1-2,0 мг/мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с использованием шприца, соединенного с зондом. Механическую чувствительность после введения дозы правой и левой задних лап измеряли приблизительно через 1-5 часов после введения лекарственного средства. Процент обратного развития механической аллодинии для каждой крысы рассчитывали с использованием следующей формулы. Анальгетические эффекты соединений сравнивали.
% Обратного развития = Log10 (механическая чувствительность на стороне лигированного нерва после введения дозы)
- Log10 (механическая чувствительность на стороне лигированного нерва до введения дозы)
Log10 (механическая чувствительность на ложно-оперированной стороне до введения дозы)
- Log10 (механическая чувствительность на стороне лигированного нерва до введения дозы)
В описанном выше исследовании анальгетический эффект перорального введения соединения I-0364 при дозе 10 мг/кг составил 41,2% обратного развития через 3 часа.
Анальгетические эффекты соединений по настоящему изобретению после разового введения дозы 3 мг/кг через 3 часа представлены в следующей Таблице.
Таблица 586
Соединение № Анальгетические эффекты
(% обратного развития)
I-0837 23,7
I-1788 29,8
I-1679 40,6
Пероральное введение I-0826, I-0931, I-1373, I-1849, i-2291, I-2292, I-2293, I-1757, I-2153, I-2272, I-2283, I-2369 и I-2428 при дозе 3 мг/кг обеспечивало анальгетический эффект, определенный как более чем 30% обратного развития.
Определение (2)
Механическую гипералгезию определяли с использованием прибора для измерения аналгезии. Через две недели после лигирования нерва осуществляли испытание давления на лапу с использованием прибора для измерения аналгезии (стимулирующее давление увеличивали со скоростью 16 г в секунду) для получения пороговых значений отдергивания лапы (PWT). Измерения осуществляли на обеих сторонах задней лапы с получением пред-дозового значения PWT. Крыс, показывающих изменение порогового значения от 60 до 90 г (на стороне лигированного нерва) и от 100 до 175 г (на ложно-оперированной стороне), использовали в экспериментах. В день перед началом эксперимента задние лапы крыс помещали на измерительное устройство для выработки привычки к процедуре испытания. Адаптированному животному вводили испытываемые соединения. Испытываемые соединения гомогенизировали с использованием ступки и пестика и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе с получением 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысе с использованием шприца, соединенного с зондом. Пост-дозовое значение PWT для правой и левой задних лап измеряли приблизительно через 1-5 часов после введения лекарственного средства. Процент обратного развития механической гипералгезии для каждой крысы рассчитывали с использованием следующей формулы. Анальгетические эффекты соединений сравнивали.
% Обратного развития = Пост-дозовое значение PWT на стороне лигированного нерва - Пред-дозовое значение PWT на стороне лигированного нерва
Пред-дозовое значение PWT на ложно-оперированной стороне - Пред-дозовое значение PWT на стороне лигированного нерва
В описанном выше исследовании анальгетический эффект перорального введения соединения I-0364 при дозе 10 мг/кг составил 56,7% обратного развития через 3 часа.
[0371]
Пример испытания 6. Испытание ингибирования CYP3A4 с использованием флуоресцентного MBI анализа
Испытание CYP3A4 с использованием флуоресцентного MBI анализа представляет собой испытание, в котором исследуют усиление ингибирования CYP3A4 соединением под действием реакции метаболизма, и испытание осуществляли, используя в качестве CYP3A4 фермент, экспрессируемый в Escherichia coli, и используя в качестве индекса реакцию, в которой 7-бензилокситрифторметилкумарин (BFC) подвергается дебензилированию под действием CYP3A4 фермента с образованием метаболита, 7-гидрокситрифторметилкумарина (HFC), испускающего флуоресцентное излучение.
[0372]
Условия реакции были следующими: субстрат 5,6 ммоль/л 7-BFC; время до начала реакции 0 или 30 минут; время реакции 15 минут; температура реакции 25°C (комнатная температура); содержание CYP3A4 (экспрессируемого в Escherichia coli) до начала реакции 62,5 пмоль/мл, в процессе реакции 6,25 пмоль/мл (при 10-кратном разведении); концентрация испытываемого лекарственного средства 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50 ммоль/л (шесть точек).
[0373]
Фермент в K-Pi буфере (pH 7,4) и раствор испытываемого лекарственного средства в качестве пред-реакционного раствора добавляли в 96-луночный планшет в композиции пред-реакционного раствора, часть этого раствора переносили в другой 96-луночный планшет в виде раствора, разбавленного 1/10 субстратом в K-Pi буфере, добавляли NADPH в качестве кофактора для начала реакции в качестве индекса (без предварительной инкубации) и, по прошествии предварительно определенного времени реакции, добавляли ацетонитрил:0,5 моль/л Трис (трисгидроксиаминометан) = 4:1 для остановки реакции. Кроме того, NADPH добавляли к оставшемуся предынкубационному раствору, чтобы инициировать предварительную инкубацию (с предварительной инкубацией), и, после заранее определенного времени предварительной инкубации, часть смеси переносили в другой планшет в виде раствора, разбавленного 1/10 субстратом в K-Pi буфере, чтобы инициировать реакцию в качестве индекса. После предварительно определенного времени реакции, добавляли ацетонитрил:0,5 моль/л Трис (трисгидроксиаминометан) = 4:1 для остановки реакции. Для планшета, в котором была осуществлена каждая индексная реакция, значение флуоресценции 7-HFC, который является метаболитом, измеряли с использованием флуоресцентного планшет-ридера (Ex = 420 нм, Em = 535 нм).
[0374]
Добавление только DMSO, который является растворителем, растворяющим лекарственное средство, в реакционную систему принимали в качестве контроля (100%), оставшуюся активность (%) рассчитывали при каждой концентрации испытываемого лекарственного средства, добавляемого в виде раствора, и IC50 рассчитывали методом обратного предположения при помощи логистической модели с использованием концентрации и скорости ингибирования. Когда разница между IC50 значениями составляла 5 мМ или более, это определяли как (+), а когда разница составляла 3 мМ или менее, это определяли как (-).
(Результат)
Соединение № I-0837: (-)
[0375]
Пример испытания 7. Испытание ингибирования CYP
С использованием коммерчески доступного объединенного препарата микросом печени человека и с использованием в качестве маркеров 7-этоксирезофурин O-дезэтилирования (CYP1A2), толбутамид метил-гидроксилирования (CYP2C9), мефенитоин 4'-гидроксилирования (CYP2C19), декстрометорфан O-деметилирования (CYP2D6) и терфенедин гидроксилирования как типичных реакций метаболизма субстрата пяти основных форм человеческого CYP фермента (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), оценивали степень ингибирования количества продукции каждого метаболита испытываемым соединением.
[0376]
Условия реакции были следующими: субстрат 0,5 ммоль/л этоксирезофурина (CYP1A2), 100 ммоль/л толбутамида (CYP2C9), 50 ммоль/л S-мефенитоина (CYP2C19), 5 ммоль/л декстрометорфана (CYP2D6), 1 ммоль/л терфенедина (CYP3A4); время реакции 15 минут; температура реакции 37°C; фермент - объединенный препарат микросом печени человека 0,2 мг белка/мл; концентрация испытываемого лекарственного средства 1,0, 5,0, 10, 20 ммоль/л (четыре точки).
[0377]
Каждые пять типов субстрата, микросомы печени человека или испытываемое лекарственное средство в 50 ммоль/л Hepes буфере в качестве реакционного раствора добавляли в 96-луночный планшет в композиции, описанной выше, добавляли NADPH в качестве кофактора, чтобы инициировать реакции метаболизма в качестве маркеров, и после инкубации при 37°C в течение 15 минут добавляли раствор метанол/ацетонитрил = 1/1 (об/об) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 минут осуществляли количественное определение резофурина (CYP1A2 метаболит) в супернатанте с использованием счетчика для различных флуоресцентных меток, и осуществляли количественное определение трибутамидгидроксида (CYP2CP метаболит), мефенитоин 4' гидроксида (CYP2C19 метаболит), декстрометорфана (CYP2D6 метаболит) и терфенадинового спирта (CYP3A4 метаболит) при помощи LC/MS/MS.
[0378]
Добавление только DMSO, который является растворителем, растворяющим лекарственное средство, в реакционную систему принимали в качестве контроля (100%), оставшуюся активность (%) рассчитывали при каждой концентрации испытываемого лекарственного средства, добавляемого в виде раствора, и IC50 рассчитывали методом обратного предположения при помощи логистической модели с использованием концентрации и скорости ингибирования.
(Результаты)
Соединение № I-0837: пять типов >20 мкмоль/л
Соединение № I-2291: пять типов >20 мкмоль/л
Соединение № I-1788: пять типов >20 мкмоль/л
Соединение № I-1679: пять типов >20 мкмоль/л
[0379]
Пример испытания 8. Испытание FAT
20 мкл typhoid bacillus крысы (Salmonella typhimurium TA98 штамм, TA100 штамм), которые хранили в замороженном виде, инокулировали на 10 мл жидкой питательной среды (2,5% Oxoid питательный бульон № 2) и культивировали перед встряхиванием при 37°C в течение 10 часов. 9 мл бактериального раствора TA98 штамма центрифугировали (2000 ×g, 10 минут) для удаления культурального раствора, бактерии суспендировали в 9 мл Micro F буфера (K2HPO4: 3,5 г/л, KH2PO4: 1 г/л, (NH4)2SO4: 1 г/л, тринатрий цитрат дигидрат: 0,25 г/л, MgSO4·7H2O: 0,1 г/л), суспензию добавляли к 110 мл Экспозиционной среды (Micro F буфер, содержащий Биотин: 8 мг/мл, гистидин: 0,2 мг/мл, глюкозу: 8 мг/мл) и TA100 штамм добавляли к 120 мл Экспозиционной среды соответственно 3,16 мл бактериального раствора с получением испытываемого бактериального раствора. Каждые 12 мл DMSO раствора испытываемого вещества (8 стадий двукратных разведений от максимальной дозы 50 мг/мл), DMSO в качестве отрицательного контроля, 50 мкг/мл DMSO раствора 4-нитрохинолин-1-оксида для TA98 штамма, 0,25 мг/мл DMSO раствора 2-(фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламида для TA100 штамма в не активирующих метаболизм условиях, 40 мг/мл DMSO раствора 2-аминоантрацена для TA98 штамма, 20 мг/мл DMSO раствора 2-аминоантрацена для TA100 штамма в активирующих метаболизм условиях в качестве положительного контроля, и 588 мл испытываемого бактериального раствора (смешанный раствор 498 мл испытываемого бактериального раствора и 90 мл S9 смеси в активирующих метаболизм условиях) смешивали и смесь культивировали при 37°C в течение 90 минут при встряхивании. 460 мл бактериального раствора, подверженного действию испытываемого вещества, смешивали с 2300 мл Индикаторной среды (Micro F буфер, содержащий биотин: 8 мг/мл, гистидин: 0,2 мг/мл, глюкозу: 8 мг/мл, Бромкрезол Фиолетовый: 37,5 мг/мл), каждые 50 мл распределяли в микропланшет 48 лунок/доза и подвергали стационарному культивированию при 37°C в течение 3 дней. Поскольку лунка, содержащая бактерию, которая приобрела способность к пролиферации в результате мутации гена синтезирующего аминокислоту (гистидин) фермента, изменила фиолетовый цвет на желтый из-за изменения pH, подсчитывали лунки с пролиферирующими бактериями, которые изменили цвет на желтый, из 48 лунок/доза и оценивали путем сравнения с группой отрицательного контроля. (-) означает, что мутагенность является отрицательной, а (+) является положительным.
[0380]
Пример испытания 9. Испытание растворимости
Растворимость соединения определяли в условиях добавления 1% DMSO. Раствор соединения 10 ммоль/л получали с использованием DMSO и затем 6 мкл раствора соединения добавляли к 594 мкл искусственного кишечного сока с pH 6,8 (к 250 мл раствора 0,2 моль/л калий дигидрофосфатного реагента добавляли 118 мл раствора 0,2 моль/л NaOH реагента и воды с получением конечного объема 1000 мл). После выстаивания при 25°С в течение 16 часов, смешанный раствор подвергали вакуумной фильтрации. Фильтрат разбавляли двукратно метанолом/водой (1/1) и затем концентрацию в фильтрате измеряли при помощи ВЭЖХ или LC/MS/MS методом абсолютной калибровки.
(Результаты)
Соединение № I-0837: >50 мкмоль/л
Соединение № I-2291: >50 мкмоль/л
Соединение № I-1788: >50 мкмоль/л
Соединение № I-1679: >50 мкмоль/л
[0381]
Пример испытания 10. Испытание метаболической стабильности
С использованием коммерчески доступного объединенного препарата микросом печени человека испытываемое соединение подвергали взаимодействию в течение постоянного времени, оставшееся количество рассчитывали путем сравнения прореагировавшего образца и непрореагировавшего образца, таким образом, оценивали степень метаболизма в печени.
[0382]
Реакцию осуществляли (окислительная реакция) при 37°C в течение 0 минут или 30 минут в присутствии 1 ммоль/л NADPH в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л трис-HCl pH 7,4, 150 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л хлорида магния), содержащего 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После окончания реакции 50 мл реакционного раствора добавляли к 100 мл раствора метанол/ацетонитрил = 1/1 (об/об), смешивали и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут. Осуществляли количественное определение испытываемого соединения в супернатанте при помощи LC/MS/MS и рассчитывали оставшееся количество испытываемого соединения после реакции, принимая количество соединения на время реакции 0 минут за 100%.
(Результаты) Оставшееся процентное количество при концентрации соединения 0,5 ммоль/л показано ниже.
Соединение № I-0837: 99%
Соединение № I-2291: 94%
Соединение № I-1788: >99,9%
[0383]
Пример испытания 11. Испытание hERG
Для оценки риска пролонгирования QT интервала электрокардиограммы исследовали эффекты на задержанный выпрямленный K+ ток (IKr), который играет важную роль в процессе вентрикулярной реполяризации, с использованием HEK293 клеток, экспрессирующих человеческий ген специфических калиевых каналов сердца (hERG).
После удерживания мембранного потенциала клетки при -80 мВ с использованием пэтч-кламп метода в конфигурации «целая клетка» и с использованием автоматической пэтч-кламп системы (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), регистрировали IKr, индуцированный путем импульсной стимуляции деполяризации при +50 мВ в течение 2 секунд и затем импульсной стимуляции реполяризации при -50 мВ в течение 2 секунд. После стабилизации генерируемого тока осуществляли контактирование клетки с внеклеточным раствором (NaCl: 137 ммоль/л, KCl: 4 ммоль/л, CaCl2·2H2O: 1,8 ммоль/л, MgCl2·6H2O: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, pH=7,4), в котором было растворено испытываемое соединение при целевой концентрации (1,0 мкмоль/л) в условиях комнатной температуры в течение 10 минут. Исходя из регистраций IKr, абсолютное значение остаточного максимального тока измеряли на основании величины тока при мембранном потенциале покоя с использованием программы анализа (DataXpress ver.1, Molecular Devices Corporation). Затем рассчитывали % ингибирования относительно остаточного максимального тока до применения испытываемого вещества и сравнивали с группой использования носителя (0,1% раствор диметилсульфоксида) для оценки влияния испытываемого вещества на IKr.
[0384]
Пример испытания 12. Испытание метаболической стабильности
Испытываемое соединение подвергали взаимодействию в течение определенного периода времени с использованием криоконсервированных гепатоцитов крысы, которые были подготовлены для испытания, и остаточное отношение рассчитывали на основании сравнения между прореагировавшим и не прореагировавшим образцами для оценки степени печеночного метаболизма.
[0385]
Соединение подвергали взаимодействию в среде E Вильямса, содержащей 1,0×106 клеток/мл криоконсервированных гепатоцитов крысы при температуре 37°C в течение 0, 1 или 2 часов. После завершения реакции 50 мкл реакционного раствора добавляли, осуществляя смешивание, к 100 мкл раствора, содержащего метанол и ацетонитрил, в пропорции один к одному (об/об) и смесь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут. Осуществляли определение количества испытываемого соединения, содержащегося в супернатанте, полученном в результате центрифугирования, с использованием LC/MS/MS системы и остаточное количество испытываемого соединения после реакции рассчитывали, принимая количество соединения после реакции в течение 0 минут за 100%.
[0386]
Пример испытания 13. Испытание связывания с белком
Несвязанную фракцию соединения по настоящему изобретению в сыворотке измеряли с использованием сыворотки от различных видов.
[0387]
Реакционные условия были следующими: Метод оценки включал равновесный диализ; Время реакции 24 часа; Температура реакции 37°C; Концентрация соединения по настоящему изобретению 2 мкг/мл
[0388]
Испытываемый раствор добавляли к каждой сыворотке и смесь взбалтывали с получением образцов сыворотки при концентрации, указанной выше. Каждый образец сыворотки добавляли на одну сторону клетки, а фосфатно-буферный солевой раствор (PBS) добавляли на другую сторону для осуществления равновесного диализа при 37°C в течение 24 часов. Затем концентрацию соединений в образцах, которые были получены с обеих сторон, измеряли при помощи LC/MS/MS.
(Результат) Отношение концентрации в PBS к концентрации в сыворотке выражали как несвязанную фракцию.
Соединение № I-0837: 2,1%
Соединение № I-2291: 4,5%
Соединение № I-1679: 1,8%
Соединение № I-2011: 0,5%
[0389]
Пример испытания 14. Испытание биодоступности (BA)
Материалы и методы для эксперимента BA
(1) Животные: использовали мышей или SD крыс
(2) Условия содержания: мышам или SD крысам обеспечивали свободный доступ к твердой пище и стерилизованной водопроводной воде.
(3) Доза и деление на группы: перорально или внутривенно вводили при предварительно определенной дозе; деление на группы было следующим (доза зависела от соединения)
Пероральное введение: от 0,3 до 30 мг/кг (n = 2-3)
Внутривенное введение: от 0,5 до 10 мг/кг (n = 2-3)
(4) Получение раствора для введения: для перорального введения в виде раствора или суспензии; для внутривенного введения в солюбилизированном состоянии
(5) Способ введения: пероральное введение включало принудительное введение в желудок через зонд; внутривенное введение включало введение через хвостовую вену через снабженный иглой шприц
(6) Определяемые параметры: кровь собирали по прошествии некоторого времени и концентрацию лекарственного средства в плазме измеряли при помощи LC/MS/MS
(7) Статистический анализ: с учетом изменения концентрации в плазме соединения по настоящему изобретению, площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) рассчитывали с использованием программы нелинейного метода наименьших квадратов WinNonlin (зарегистрированная торговая марка) и биодоступность (BA) рассчитывали на основании значений AUC для группы перорального введения и группы внутривенного введения
(Результаты)
Соединение № I-0837: 46%
Соединение № I-2291: 83%
Соединение № I-1788: 31%
Соединение № I-1679: >99,9%
Пример получения 1
Получали гранулу, содержащую следующие ингредиенты.
Ингредиент  
Соединение формулы (I) 10 мг
Лактоза 700 мг
Кукурузный крахмал 274 мг
HPC-L 16 мг
Соединение формулы (I) и лактозу пропускали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал пропускали через сито 120 меш. Эти ингредиенты смешивали с использованием смесительной машины V-типа. К порошкообразной смеси добавляли водный раствор HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости) и смесь перемешивали, гранулировали (экструзионное гранулирование, диаметр пор от 0,5 до 1 мм) и сушили. Полученные сухие гранулы просеивали через вибрационное сито (12/60 меш) для получения гранул.
Пример получения 2
Получали порошок для заполнения капсулы, содержащий следующие ингредиенты.
Ингредиент  
Соединение формулы (I) 15 мг
Лактоза 90 мг
Кукурузный крахмал 42 мг
HPC-L 3 мг
Соединение формулы (I) и лактозу пропускали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал пропускали через сито 120 меш. Эти ингредиенты смешивали, к порошкообразной смеси добавляли раствор HPC-L, перемешивали, гранулировали и сушили. Регулировали размер полученных сухих гранул и использовали для заполнения твердых желатиновых капсул № 4, по 150 мг в каждую.
Пример получения 3
Получали таблетку, содержащую следующие ингредиенты
Ингредиент  
Соединение формулы (I) 10 мг
Лактоза 90 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30 мг
CMC-Na 15 мг
Стеарат магния 5 мг
Соединение формулы (Ia), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, CMC-Na (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) пропускали через сито 60 меш и смешивали. С порошкообразной смесью смешивали стеарат магния для получения смеси порошка для таблетирования. Полученную порошкообразную смесь непосредственно подвергали прессованию для получения 150 мг таблетки.
Пример формулирования 4
Следующие ингредиенты нагревали, смешивали и стерилизовали для получения препарата для инъекций.
Ингредиент  
Соединение формулы (I) 3 мг
Неионное поверхностно-активное вещество 15 мг
Дистиллированная вода для инъекций 1 мг
Пример формулирования 5
Получали припарку, содержащую следующие ингредиенты.
Ингредиент  
Соединение формулы (I) 50 мг
Водная основа (5% этанола/50% бутиленгликоля/90% дистиллированной воды) 950 мг
Глицерин  
Каолин  
Водный раствор поливинилового спирта  
Соединение формулы (I) добавляли к водной основе. Смесь подвергали ультразвуковому облучению в течение 15 минут, а затем перемешиванию, достаточному для получения раствора. 5 частей глицерина, 1 часть каолина и 5 частей водного раствора поливинилового спирта гомогенно смешивали и 1 часть полученного раствора добавляли к полученному выше раствору, включающему соединение формулы (I). Полученный раствор смешивали с получением пасты и полученную пасту наносили на нетканое полотно. Полученную композицию накрывали полиэфирной пленкой с получением припарки.
[0390]
Как было показано, соединения, раскрытые в настоящем описании, показали ингибиторную активность в отношении P2X3 рецептора и анальгетическую активность и эффект лечения гиперактивности мочевого пузыря. Кроме того, поскольку соединения по настоящему изобретению являются эффективными в отношении P2X3 подтипа, также считают, что соединения обладают ингибиторной активностью в отношении P2X2/3 рецептора, который включает P2X3 подтип.
Промышленная применимость
[0391]
Соединения общей формулы (I), общей формулы (II), общей формулы (III), общей формулы (IV), общей формулы (VII), общей формулы (VIII) и общей формулы (IX) обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора и являются полезными для лечения заболеваний или состояний, связанных с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, таких как хроническая боль, расстройство мочеиспускания и т.п.

Claims (34)

1. Соединение формулы (VIII):
[Химическая формула 1]
Figure 00000214

где
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы;
Rc представляет собой атом водорода,
замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, где заместители выбраны из С1-С6-алкилоксикарбонила, карбокси, гидрокси, С1-С6-алкилкарбамоила, карбамоила, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоила, 4-6-членного неароматического гетероциклилокси с одним или двумя гетероатомами кислорода, галогена, С1-С6-алкилокси, ди-С1-С6-алкил-4-6-членного гетероциклила с одним или двумя гетероатомами кислорода, гидрокси-С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилоксикарбониламино, амино, С1-С6-алкилкарбониламино, цианокарбамоила, галоген-С1-С6-алкилкарбамоила и карбамоилкарбамоила,
незамещенный С2-С6-алкенил,
незамещенный С3-С7-циклоалкил,
незамещенную неароматическую 4-членную гетероциклическую группу с одним атомом кислорода;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный С3-С7-циклоалкил, где заместители выбраны из С1-С6-алкила или спиро[2,5]октанила,
замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбраны из галогена, С1-С6-алкила и С1-С6-алкилокси, или
замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами азота, где заместители выбраны из галогена;
-Х- представляет собой -N(R5)-;
-L- представляет собой -O-, -S-, -N(R5′)- или - (CR5a′R5b′)-;
R5 представляет собой атом водорода;
R5′ представляет собой атом водорода или незамещенный С1-С6-алкил;
каждый R5a′ и R5b′ представляет собой атом водорода;
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;
атом углерода a и атом углерода b являются атомами углерода, которые образуют кольцо D;
кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота,
5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или
незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота;
s и s′, каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;
R9 представляет собой галоген, незамещенный С1-С6-алкил, незамещенный С2-С6-алкенил или незамещенный С1-С6-алкилокси;
R9′ представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, оксо, нитро, незамещенный С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, моно-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил-С2-С6-алкенил, карбокси-С2-С6-алкенил, незамещенный С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилоксикарбонил, С1-С6-алкилоксикарбонилоксикарбонил, незамещенный карбамоил, С1-С6-алкилкарбамоил, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоил, галоген-С1-С6-алкилкарбамоил, цианокарбамоил, незамещенный амино, С1-С6-алкилкарбониламино, С3-С7-циклоалкилкарбамоиламино, С1-С6-алкилкарбамоиламино, С1-С6-алкилоксикарбониламино, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкил(С1-С6-алкилоксикарбонил)амино, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкиламино, карбамоил-С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилкарбамоил-С1-С6-алкиламино, карбокси-С1-С6-алкиламино, гидрокси-С1-С6-алкиламино, незамещенный сульфамоил, незамещенный С3-С7-циклоалкил, незамещенный тетразорил, незамещенный триазорил;
при условии, что s′ представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2, когда кольцо В представляет собой С3-С7-циклоалкильное кольцо, бензольное кольцо, тетрагидропирановое кольцо, пиперидиновое кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбирают из N, S и О,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где -L- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, где кольцо В представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо или бензоксазольное кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, где кольцо В представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 1, где s′ представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2, и по меньшей мере один из R9′ представляет собой гидрокси, карбокси, циано, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, моно-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, незамещенный карбамоил, С1-С6-алкилкарбамоил, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоил, трифтор-С1-С6-алкилкарбамоил, цианокарбамоил, незамещенный амино, С1-С6-алкилкарбониламино, С3-С7-циклоалкилкарбамоиламино, С1-С6-алкилкарбамоиламино, С1-С6-алкилоксикарбониламино, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкил(С1-С6-алкилоксикарбонил)амино, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкиламино, карбамоил-С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилкарбамоил-С1-С6-алкиламино, карбокси-С1-С6-алкиламино, гидрокси-С1-С6-алкиламино, незамещенный сульфамоил, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 1, где s′ имеет значение 1 и R9′ представляет собой карбокси, незамещенный карбамоил, С1-С6-алкилкарбамоил, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоил, галоген-С1-С6-алкилкарбамоил или цианокарбамоил, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формулы (IX):
[Химическая формула 2]
Figure 00000215

где
каждый Z1 и Z2 представляет собой атом кислорода;
Rc представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, где заместители выбраны из карбокси, С1-С6-алкилоксикарбонила, С3-С7-циклоалкана, 5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы с двумя атомами кислорода, замещенной двумя метильными группами, гидрокси, карбамоила и С1-С6-алкилкарбамоила;
каждый R4a и R4b представляет собой атом водорода;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбраны из галогена и С1-С6-алкила;
-Х- представляет собой -N(R5)-;
R5 представляет собой атом водорода;
кольцо D представляет собой бензольное кольцо;
атом углерода a и атом углерода b являются атомами углерода, которые образуют кольцо D;
каждый R13a и R13b представляет собой атом водорода;
кольцо Е представляет собой С3-С7-циклоалкановое кольцо;
s и s′, каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; и
R9 представляет собой галоген,
R9′ представляет собой С1-С6-алкилоксикарбонил или карбокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 7, где кольцо Е представляет собой циклопропановое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1 или 7, где атом углерода а расположен на кольце D в 1,4-положении относительно атома углерода b, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 1, где R9 представляет собой галоген, незамещенный С1-С6-алкил или замещенный или незамещенный С1-С6-алкилокси,
R9′ представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, незамещенный С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, моно-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил-С2-С6-алкенил, карбокси-С2-С6-алкенил, незамещенный С1-С6-алкилокси, незамещенный С1-С6-алкилоксикарбонил, незамещенный карбамоил, С1-С6-алкилкарбамоил, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоил, галоген-С1-С6-алкилкарбамоил, цианокарбамоил, незамещенный амино, С1-С6-алкилкарбониламино, С3-С7-циклоалкилкарбамоиламино, С1-С6-алкилкарбамоиламино, С1-С6-алкилоксикарбониламино, C1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкил(С1-С6-алкилоксикарбонил)амино, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкиламино, карбамоил-С1-С6-алкиламино, С1-С6-алкилкарбамоил-С1-С6-алкиламино, карбокси-С1-С6-алкиламино, гидрокси-С1-С6-алкиламино или незамещенный сульфамоил, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение формулы (VII):
[Химическая формула 3]
Figure 00000216

где
Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода;
Rc представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, где заместители выбирают из С1-С6-алкилоксикарбонила, карбокси, С3-С7-циклоалкана, 5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы с двумя атомами кислорода, замещенной двумя метильными группами, карбамоила, С1-С6-алкилкарбамоила, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоила, гидрокси, С1-С6-алкилкарбониламино, циано, С1-С6-алкилкарбонилокси, С1-С6-алкилсульфонилкарбамоила, 6-членной неароматической гетероциклической группы с одним атомом кислорода-окси и гидрокси-С1-С6-алкиламино;
каждый R4a и R4b представляет собой атом водорода;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный С3-С7-циклоалкил, где заместители выбирают из С1-С6-алкила, или замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбирают из галогена или С1-С6-алкила;
-Х- представляет собой -N(R5)-;
R5 представляет собой атом водорода;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; и
R9 представляет собой галоген, гидрокси, циано, незамещенный С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил-С1-С6-алкилокси, карбокси-С1-С6-алкилокси, незамещенный амино, С1-С6-алкилкарбониламино, С1-С6-алкиламино, незамещенный С3-С7-циклоалкил, 4-6-членную незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с одним атомом азота или незамещенный фенил, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 1, где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода или оба представляют собой атомы серы, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 1, где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 1, где Rc представляет собой незамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей А (Группа Заместителей А: галоген, гидрокси, карбокси, С1-С6-алкилокси, гидрокси-С1-С6-алкилокси, ди-С1-С6-алкил-4-6-членный гетероциклил с одним или двумя гетероатомами кислорода, С1-С6-алкилоксикарбонил, карбамоил, С1-С6-алкилкарбамоил, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоил, цианокарбамоил, галоген-C1-С6-алкилкарбамоил, карбамоилкарбамоил, амино, С1-С6-алкилоксикарбониламино, С1-С6-алкилкарбониламино), незамещенный С2-С6-алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 1, где Rc представляет собой незамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей В″ (Группа Заместителей В″: гидрокси, карбокси, ди-С1-С6-алкил-4-6-членный гетероциклил с одним или двумя гетероатомами кислорода, С1-С6-алкилоксикарбонил, карбамоил, С1-С6-алкилкарбамоил, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоил, цианокарбамоил, галоген-С1-С6-алкилкарбамоил, карбамоилкарбамоил, амино, С1-С6-алкилоксикарбониламино, С1-С6-алкилкарбониламино), незамещенный С2-С6-алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п. 1, где Rc представляет собой незамещенный С1-С6-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п. 1, где Rc представляет собой -(CR11aR11b)m-OH; R11a и R11b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-С6-алкил или гидрокси-С1-С6-алкил; и m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, при условии, что общее число атомов углерода в заместителе Rc не превышает 6, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 1, где Rc представляет собой -(CR11aR11b)m-OH; R11a представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил; R11b представляет собой -(CR12aR12b)u-OH; R12a и R12b, каждый независимо, представляют собой атом водорода; u представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, при условии, что общее число атомов углерода в заместителе Rc не превышает 6, или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п. 1, где Rc представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 4]
Figure 00000217

Figure 00000218

Figure 00000219

Figure 00000220

или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п. 1, где Rc представляет собой -(CR14aR14b)t-N(R15a)(R15b); каждый R14a и R14 представляет собой атом водорода; t представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4; и R15a и R15b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или ацил; или
-(CR14a′R14b′)t′-C(=O)N(R15a′)(R15b′); R14a′ и R14b′, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С1-С6-алкил; t′ представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; и R15a′ и R15b′, каждый независимо, представляют собой атом водорода, циано, С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкил, карбамоил, при условии, что общее число атомов углерода в заместителе Rc не превышает 6, или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п. 1, где Rc представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 5]
Figure 00000221

Figure 00000222

Figure 00000223

Figure 00000224

Figure 00000225

Figure 00000226

где R15a, R15b, R15a′ и R15b′ имеют значения, определенные в п. 20, или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п. 1, где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой замещенный С3-С7-циклоалкил, где заместители выбирают из С1-С6-алкила,
замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбирают из галогена и С1-С6-алкила, или
замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами азота, где заместители выбирают из галогена, или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п. 1, которое представляет собой:
Figure 00000227

Figure 00000228

Figure 00000229

Figure 00000230

Figure 00000231

Figure 00000232

или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Фармацевтическая композиция, которая обладает антагонистическим эффектом в отношении Р2Х3 и/или Р2Х2/3 рецептора, включающая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Соединение по любому из п. 1-24 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с Р2Х3 и/или Р2Х2/3 рецептором.
27. Способ лечения и/или профилактики заболевания, связанного с Р2Х3 и/или Р2Х2/3 рецептором, включающий введение соединения по любому из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемой соли.
28. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом, включающая эффективное количество соединения формулы (VIII):
Figure 00000233

где каждый заместитель имеет значение, определенное в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Способ получения соединения формулы (VIII):
[Химическая формула 6]
Figure 00000234

где каждый заместитель имеет значение, определенное в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, который отличается тем, что включает взаимодействие соединения формулы (X):
[Химическая формула 7]
Figure 00000235

где Z1, Z2, R2, R4a, R4b и n имеют значения, определенные в п. 1;
R27 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкил;
Rc1 является таким же, как Rc, и
n′ представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, или его соли
c соединением формулы: R3-X′,
где R3 представляет собой группу формулы:
[Химическая формула 8]
Figure 00000236

где каждый заместитель имеет значение, определенное в п. 1;
-X′ представляет собой -NH(R5); и
R5 имеет значение, определенное в п. 1.
30. Способ получения по п. 29, где Z1 и Z2 представляют собой атомы кислорода.
31. Способ получения по п. 29 или 30, где Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, где заместители выбраны из С1-С6-алкилоксикарбонила, карбокси, гидрокси, С1-С6-алкилкарбамоила, карбамоила, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоила, 4-6-членного неароматического гетероциклилокси с одним или двумя гетероатомами кислорода, галогена, С1-С6-алкилокси, ди-С1-С6-алкил-4-6-членного гетероциклила с одним или двумя гетероатомами кислорода, гидрокси-С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилоксикарбониламино, амино, С1-С6-алкилкарбониламино, цианокарбамоила, галоген-С1-С6-алкилкарбамоила и карбамоилакарбамоила.
32. Соединение формулы (X):
[Химическая формула 9]
Figure 00000237

где каждый заместитель имеет значение, определенное в п. 29, или его фармацевтически приемлемая соль.
33. Соединение по п. 32, где Z1 и Z2 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
34. Соединение по п. 32 или 33, где Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкил, где заместители выбраны из С1-С6-алкилоксикарбонила, карбокси, гидрокси, С1-С6-алкилкарбамоила, карбамоила, гидрокси-С1-С6-алкилкарбамоила, 4-6-членного неароматического гетероциклилокси с одним или двумя гетероатомами кислорода, галогена, С1-С6-алкилокси, ди-С1-С6-алкил-4-6-членного гетероциклила с одним или двумя гетероатомами кислорода, гидрокси-С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилоксикарбониламино, амино, С1-С6-алкилкарбониламино, цианокарбамоила, галоген-С1-С6-алкилкарбамоила и карбамоилакарбамоила, или его фармацевтически приемлемая соль.
RU2013110068/04A 2010-08-10 2011-08-09 Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью RU2565073C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-179350 2010-08-10
JP2010179350 2010-08-10
JP2010182803 2010-08-18
JP2010-182803 2010-08-18
JP2011-074763 2011-03-30
JP2011074763 2011-03-30
PCT/JP2011/068113 WO2012020749A1 (ja) 2010-08-10 2011-08-09 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013110068A RU2013110068A (ru) 2014-09-20
RU2565073C2 true RU2565073C2 (ru) 2015-10-20

Family

ID=45567712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013110068/04A RU2565073C2 (ru) 2010-08-10 2011-08-09 Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9718790B2 (ru)
EP (1) EP2604595B1 (ru)
JP (2) JP5594706B2 (ru)
KR (1) KR101867110B1 (ru)
CN (1) CN103153968B (ru)
AU (1) AU2011290261B2 (ru)
BR (1) BR112013002984B1 (ru)
CA (1) CA2807947C (ru)
DK (1) DK2604595T3 (ru)
ES (1) ES2572481T3 (ru)
MX (1) MX346367B (ru)
PL (1) PL2604595T3 (ru)
RU (1) RU2565073C2 (ru)
TW (2) TWI505829B (ru)
WO (1) WO2012020749A1 (ru)
ZA (1) ZA201300920B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2806042C1 (ru) * 2021-04-14 2023-10-25 Сионоги Энд Ко., Лтд. Триазиновые производные, имеющие ингибиторную активность в отношении репликации вируса, и содержащая их фармацевтическая композиция

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2474490T3 (es) 2009-02-13 2014-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de triazina como antagonistas de receptores P2X3 y/o P2X2/3 y composición farmacéutica que los contiene
US20110319400A1 (en) * 2010-06-28 2011-12-29 Flores Christopher M Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
WO2012020742A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
RU2565073C2 (ru) 2010-08-10 2015-10-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
WO2013089212A1 (ja) * 2011-12-15 2013-06-20 塩野義製薬株式会社 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US9550763B2 (en) 2012-02-09 2017-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic ring and carbocyclic derivative
CN104203928B (zh) * 2012-03-30 2017-06-06 日产化学工业株式会社 三嗪酮化合物及t型钙通道阻滞剂
TWI637949B (zh) * 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
JPWO2015056782A1 (ja) * 2013-10-17 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 新規アルキレン誘導体
US9988373B2 (en) 2013-12-26 2018-06-05 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing six-membered cyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
JPWO2016084922A1 (ja) * 2014-11-28 2017-09-07 塩野義製薬株式会社 １，２，４−トリアジン誘導体およびその医薬組成物
PL3287443T3 (pl) * 2015-04-24 2022-02-21 Shionogi & Co., Ltd 6-członowa pochodna heterocykliczna i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
KR102528627B1 (ko) 2016-10-17 2023-05-03 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
GB201810669D0 (en) * 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds
EP3862000B1 (en) 2018-10-05 2023-10-18 Shionogi & Co., Ltd Medicine for treating chronic cough
BR112022004398A2 (pt) 2019-09-19 2022-05-31 Shionogi & Co Cristal de derivado de 1,3,5-triazina ou solvato do mesmo e método para produção do mesmo
WO2021065027A1 (ja) 2019-10-02 2021-04-08 あすか製薬株式会社 排尿障害改善剤
BR112022004441A2 (pt) 2019-10-02 2022-06-07 Aska Pharm Co Ltd Agente para melhorar distúrbio de micção
TW202203929A (zh) 2020-04-03 2022-02-01 日商塩野義製藥股份有限公司 疼痛治療用醫藥
WO2022105852A1 (zh) * 2020-11-20 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 三嗪二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20240041899A1 (en) 2020-12-18 2024-02-08 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation
FI4122926T3 (fi) * 2021-04-14 2025-07-23 Shionogi & Co Triatsiinijohdannaisia, joilla on viruksien replikaatiota estävää aktiivisuutta, ja niitä käsittävä lääkekoostumus
CN117425643A (zh) * 2021-06-04 2024-01-19 上海海雁医药科技有限公司 三嗪基甲基环烷基羧酸衍生物及其药物组合物和用途
CN113773300B (zh) * 2021-09-27 2022-10-11 成都施贝康生物医药科技有限公司 磺酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN113801097B (zh) * 2021-09-27 2022-11-22 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途
CN113620888B (zh) * 2021-09-27 2023-06-06 成都施贝康生物医药科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2023054292A1 (ja) 2021-09-28 2023-04-06 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体を含有する医薬組成物
MX2024003600A (es) 2021-09-28 2024-04-09 Shionogi & Co Composicion farmaceutica que contiene un derivado de triazina.
JP7253866B1 (ja) 2021-11-24 2023-04-07 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体を含有する経口投与する製剤
JP7261529B1 (ja) 2021-11-24 2023-04-20 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体の製造方法
CN116514734A (zh) * 2021-11-24 2023-08-01 盐野义制药株式会社 三嗪衍生物的制造方法和含有三嗪衍生物的口服给与的制剂
WO2023095860A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 塩野義製薬株式会社 ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬
AU2023202177A1 (en) 2022-01-19 2024-07-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical for treating novel coronavirus infection
KR20250002216A (ko) * 2022-03-10 2025-01-07 제이케이티 바이오파마 컴퍼니, 리미티드 트리아진 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN116284133B (zh) * 2022-03-24 2024-03-29 南京知和医药科技有限公司 一种新型六元杂环类衍生物及其药物组合物和用途
US11655240B1 (en) * 2022-05-10 2023-05-23 Beijing Grand Johamu Pharmaceutical Company, Ltd. Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases
WO2023184482A1 (zh) * 2022-04-01 2023-10-05 湖南南新制药股份有限公司 氨基三嗪酮化合物及其制备方法和药物用途
CN116891459A (zh) * 2022-04-08 2023-10-17 湖北九康通生物医药有限公司 一种多取代三嗪烷类化合物的合成方法
CN114805314B (zh) * 2022-04-20 2023-12-15 杭州国瑞生物科技有限公司 一种恩赛特韦的合成方法
CN114751894A (zh) * 2022-04-29 2022-07-15 苏州立新制药有限公司 一种治疗新冠肺炎口服药物的制备方法
CN115650959B (zh) * 2022-05-20 2023-10-20 南京济群医药科技股份有限公司 化合物的制备方法或纯化方法
CN114773282B (zh) * 2022-05-27 2024-07-02 杭州布朗生物医药科技有限公司 3-叔丁基-6-乙硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮的制备方法
CN116514783A (zh) 2022-11-21 2023-08-01 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
WO2024114665A1 (zh) * 2022-11-30 2024-06-06 上海海雁医药科技有限公司 取代的三嗪-2,4-二酮类衍生物中间体及其制备方法
CN120282959A (zh) * 2022-11-30 2025-07-08 上海海雁医药科技有限公司 三嗪基甲基环烷基羧酸衍生物的晶型及其应用
WO2024169781A1 (zh) * 2023-02-15 2024-08-22 南京明德新药研发有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药学上的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU867303A3 (ru) * 1977-02-21 1981-09-23 Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-диона или их основных солей
EP0547461A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-23 Bayer Ag Substituierte Heterocyclyltriazindione als Herbizide und Insektizide
WO2006104713A1 (en) * 2005-03-24 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598815A (en) 1968-10-25 1971-08-10 Goodrich Co B F Bis-(hydroxyphenylalkylene) alkyl isocyanurates
JPS5132324A (en) * 1974-09-12 1976-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd Netsugenzokankozairyo
CH622536A5 (ru) * 1976-07-08 1981-04-15 Ciba Geigy Ag
US4158724A (en) * 1976-10-18 1979-06-19 Ciba-Geigy Corporation Tris-tetrazoles as chemical blowing agents
CH623840A5 (ru) * 1976-10-18 1981-06-30 Ciba Geigy Ag
DE2962124D1 (en) * 1978-05-26 1982-03-25 Ici Plc Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
JPS57144269A (en) 1981-03-03 1982-09-06 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Triazine derivative and its preparation
EP0110828B1 (de) * 1982-11-26 1988-01-20 Ciba-Geigy Ag Farbphotographisches Aufzeichnungsmaterial
JPS62156110A (ja) * 1985-12-27 1987-07-11 Res Inst For Prod Dev 測鎖にイソシアヌレ−ト構造を含む吸着能力を有する重合体
RU2057754C1 (ru) 1989-06-05 1996-04-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
EP0401707B1 (en) 1989-06-05 1994-09-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity
JP3542482B2 (ja) 1997-12-25 2004-07-14 日研化学株式会社 ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
WO1999052881A1 (en) 1998-04-15 1999-10-21 Sagami Chemical Research Center 2-anilinopyrimidinone derivatives, intermediates in the production thereof, process for producing the same and pesticides containing the same as the active ingredient
JP2995293B1 (ja) 1998-08-25 1999-12-27 工業技術院長 １，６‐ジ置換‐１，３，５‐トリアジン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン化合物の製造方法
US6177437B1 (en) 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60013260T2 (de) 1999-03-04 2005-08-11 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antivirale 2,4-Pyrimidinedion-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10027514A1 (de) * 2000-06-06 2002-01-03 Basf Ag Liganden von Integrinrezeptoren
JP4674676B2 (ja) 1999-11-08 2011-04-20 公益財団法人相模中央化学研究所 ２−置換アミノピリミジノン誘導体、それらの製造方法並びにそれらを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
WO2001055093A1 (en) 2000-01-25 2001-08-02 Japan Tobacco Inc. N-arylhydrazide compounds and use thereof as drugs
US20020049320A1 (en) 2000-04-27 2002-04-25 American Cyanamid Company 6-amino-2,4-dioxo-3,4-dihydro-1,3,5-triazine derivatives and methods for the solid phase synthesis thereof
CA2447671C (en) 2001-05-18 2013-01-08 Abbott Laboratories Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors
JPWO2004054617A1 (ja) 2002-12-13 2006-04-20 協和醗酵工業株式会社 中枢疾患の予防および／または治療剤
WO2005009980A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
HRP20120901T1 (hr) 2004-03-05 2012-12-31 F. Hoffmann - La Roche Ag Diaminopirimidini kao p2x3 i p2x2/3
AU2005266887B2 (en) 2004-07-22 2011-08-18 Duska Scientific Co. Method of diagnosing, monitoring and treating pulmonary diseases
US8211929B2 (en) 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006102112A2 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor
CN101326168A (zh) 2005-03-24 2008-12-17 詹森药业有限公司 激肽原1受体拮抗剂
WO2006119502A2 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Southwest Research Institute Lubricant oils and greases containing nanoparticle additives
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
AU2006281497B2 (en) 2005-08-15 2012-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as P2X3 antagonists
PL1924264T3 (pl) 2005-09-01 2014-03-31 Hoffmann La Roche Diaminopirymidyny jako modulatory P2X<sub>3</sub> I P2X<sub>2/3</sub>
JP4850912B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ３ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
WO2007025901A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CA2619919C (en) 2005-09-01 2014-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
JP5452934B2 (ja) 2005-12-29 2014-03-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ プロキネチシン１受容体アンタゴニスト
AR058407A1 (es) 2005-12-29 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de proquineticina 2
CA2656290A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
AP2514A (en) 2006-07-24 2012-11-23 Korea Res Inst Chem Tech HIV reverse transcriptase inhibitors
TW200845994A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
EP2158203A2 (en) 2007-04-13 2010-03-03 Schering Corporation Pyrimidinedione derivatives and use thereof
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
JP2009007258A (ja) 2007-06-26 2009-01-15 Kowa Pharmaceutical Co Ltd Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
WO2009058653A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-heteroaryl-containing prokineticin 1 receptor antagonists
KR20100124262A (ko) 2008-02-13 2010-11-26 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 비시클로아민 유도체
US20110237578A1 (en) 2008-09-18 2011-09-29 Zhi-Liang Wei Amide compounds, compositions and uses thereof
CA2741666C (en) 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
ES2474490T3 (es) 2009-02-13 2014-07-09 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de triazina como antagonistas de receptores P2X3 y/o P2X2/3 y composición farmacéutica que los contiene
SG177308A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
US20120122680A1 (en) 2009-08-05 2012-05-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides
JP6081912B2 (ja) 2010-07-30 2017-02-15 エクスプレッション、パソロジー、インコーポレイテッドＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． ｃ−Ｓｒｃ選択反応モニタリングアッセイ
RU2565073C2 (ru) 2010-08-10 2015-10-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
WO2012020742A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP5849246B2 (ja) 2010-09-03 2016-01-27 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 スクロール圧縮機
PT2693881T (pt) 2011-04-01 2019-12-09 Univ Utah Res Found Análogos de n-fenilpirimidin-2-amina substituídos como inibidores da axl cinase
WO2013089212A1 (ja) 2011-12-15 2013-06-20 塩野義製薬株式会社 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US9550763B2 (en) 2012-02-09 2017-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic ring and carbocyclic derivative
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU867303A3 (ru) * 1977-02-21 1981-09-23 Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-диона или их основных солей
EP0547461A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-23 Bayer Ag Substituierte Heterocyclyltriazindione als Herbizide und Insektizide
WO2006104713A1 (en) * 2005-03-24 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2837449C1 (ru) * 2019-09-19 2025-03-31 Сионоги Энд Ко., Лтд. Кристалл производного 1,3,5-триазина или его сольвата и способ его получения
RU2806042C1 (ru) * 2021-04-14 2023-10-25 Сионоги Энд Ко., Лтд. Триазиновые производные, имеющие ингибиторную активность в отношении репликации вируса, и содержащая их фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013110068A (ru) 2014-09-20
CA2807947C (en) 2018-06-19
US9718790B2 (en) 2017-08-01
TWI505829B (zh) 2015-11-01
WO2012020749A1 (ja) 2012-02-16
DK2604595T3 (en) 2016-05-23
PL2604595T3 (pl) 2016-09-30
MX2013001542A (es) 2013-03-18
JPWO2012020749A1 (ja) 2013-10-28
KR101867110B1 (ko) 2018-06-12
JP5765753B2 (ja) 2015-08-19
US20130172317A1 (en) 2013-07-04
ZA201300920B (en) 2014-04-30
KR20130138734A (ko) 2013-12-19
BR112013002984B1 (pt) 2021-10-26
CA2807947A1 (en) 2012-02-16
CN103153968B (zh) 2016-02-03
EP2604595B1 (en) 2016-03-16
TW201210600A (en) 2012-03-16
TW201542210A (zh) 2015-11-16
CN103153968A (zh) 2013-06-12
MX346367B (es) 2017-03-16
AU2011290261B2 (en) 2014-11-06
EP2604595A4 (en) 2014-04-23
JP2014198738A (ja) 2014-10-23
EP2604595A1 (en) 2013-06-19
ES2572481T3 (es) 2016-05-31
JP5594706B2 (ja) 2014-09-24
AU2011290261A1 (en) 2013-03-07
BR112013002984A2 (pt) 2016-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2565073C2 (ru) Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
JP6124351B2 (ja) 複素環および炭素環誘導体
KR101813411B1 (ko) 아미노트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물
KR101422901B1 (ko) 신규 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물
WO2013089212A1 (ja) 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2017081969A (ja) 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
RU2702637C2 (ru) Производные бензимидазола или имидазопиридина, полезные для лечения или профилактики болезней, ассоциированных с асс2
KR20120065268A (ko) 항암제로서의 2 - 치환 피리딘 유도체
JP2017001991A (ja) 新規ベンズオキサゾロン化合物
US11339150B2 (en) Benzimidazole compounds as HDAC6 inhibitors
RU2753524C2 (ru) Бициклические азотсодержащие гетероциклические производные и включающие их фармацевтические композиции
EA031114B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДО[5,4-f]ОКСАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ