RU2560150C2 - Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина - Google Patents
Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2560150C2 RU2560150C2 RU2012137495/04A RU2012137495A RU2560150C2 RU 2560150 C2 RU2560150 C2 RU 2560150C2 RU 2012137495/04 A RU2012137495/04 A RU 2012137495/04A RU 2012137495 A RU2012137495 A RU 2012137495A RU 2560150 C2 RU2560150 C2 RU 2560150C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phase
- solvent
- methyl
- ethyl
- pyrazol
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 59
- SHRYQZBTQDMGLZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 SHRYQZBTQDMGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 109
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 108
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 102
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 75
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 72
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 67
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 44
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 31
- DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 23
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 22
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 21
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 19
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 19
- -1 2-naphthalenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 16
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 15
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 14
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 14
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 229920000352 poly(styrene-co-divinylbenzene) Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 6
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940124264 Sigma 1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 209
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 35
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 30
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)-2-[2-(2-chloroethylsulfanyl)ethoxy]ethane Chemical compound ClCCSCCOCCSCCCl FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 9-[3-[(3S,5R)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]propyl]carbazole Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000944 neurotransmitter response Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950004933 rimcazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- LGQCVMYAEFTEFN-VUCTXSBTSA-N skf 10047 Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-VUCTXSBTSA-N 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- LGQCVMYAEFTEFN-DQYPLSBCSA-N tocris-1079 Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-DQYPLSBCSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к полиморфам и сольватам гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027), способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. 12 н. и 5 з.п. ф-лы, 43 ил., 28 табл., 6 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к полиморфам и сольватам гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027), способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Уровень техники
Поиску новых терапевтических средств за последние годы в большой степени способствовало улучшенное понимание структуры белков и других биологических молекул, связанных с таргетными заболеваниями. Одним из важных классов указанных белков является сигма-рецептор (σ), клеточный поверхностный рецептор центральной нервной системы (ЦНС), который может иметь отношение к дисфорическим, галлюциногенным и стимулирующим сердечную деятельность эффектам опиоидов. По результатам исследований биологии и функции сигма-рецепторов были представлены свидетельства того, что лиганды сигма-рецепторов могут быть пригодными для лечения психоза и двигательных расстройств, таких как дистония и поздней дискенизии, а также двигательных расстройств, связанных с хореей Гантингтона или синдромом Туретта, и при болезни Паркинсона (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Имеются сообщения о том, что известный лиганд сигма-рецептора, римказол, демонстрирует клинические эффекты при лечении психоза (Snyder, S.N., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Связывающие сайты сигма обладают предпочтительной аффинностью в отношении правовращающих изомеров определенных опиатных бензоморфанов, таких как (+)SKF 10047, (+)циклазоцин и (+)пентазоцин, а также в отношении некоторых нарколептиков, таких как галоперидол.
Сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, которые можно дифференцировать по стереоселективным изомерам указанных фармакологически активных лекарственных средств. SKF 10047 обладает наномолярной аффинностью в отношении сайта сигма 1 (σ-1) и микромолярной аффинностью в отношении сайта сигма 2 (σ-2). Галоперидол обладает сходной аффинностью в отношении обоих подтипов. Эндогенные сигма-лиганды не известны, хотя предполагается, что прогестерон является одним из них. Возможные опосредованные сигма-сайтом лекарственные эффекты включают модуляцию функции глутаматных рецепторов, нейротрансмиттерный ответ, нейропротекцию, поведение и когнитивную способность (Quirion, R. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Большинство исследований полагают, что сигма-связывающие сайты (рецепторы) представляют собой плазмалеммальные элементы каскада сигнальной трансдукции. Лекарственные средства, в отношении которых сообщалось о том, что они являются селективными сигма-лигандами, оценивали в качестве антипсихотических лекарственных средств (Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Существование сигма-рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах предполагает вероятность того, что это может служить в качестве связи между тремя системами.
Что касается возможного терапевтического применения агонистов или антагонистов сигма-рецепторов, предпринимаются большие усилия по поиску селективных лигандов. Так, ранее были описаны различные лиганды сигма-рецепторов. 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолин является одним из указанных многообещающих лигандов сигма-рецепторов. Указанное соединение и его синтез описаны и заявлены в WO2006/021462.
4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолин представляет собой высокоселективный антагонист рецепторов сигма-1 (σ-1). Он демонстрирует мощную анальгетическую активность при лечении и предупреждении хронической и острой боли и, особенно, нейропатической боли. Соединение имеет молекулярную массу 337,42 масс. ед. Структурная формула соединения следующая:
На физические свойства фармацевтического соединения в твердом состоянии могут влиять условия, при которых соединение получали в твердой форме. Физические свойства твердого состояния включают, например, текучесть размолотого твердого вещества, что влияет на простоту обращения с соединением во время получения фармацевтического продукта. Другим важным свойством твердого состояния является скорость его растворения в водной жидкости. Скорость растворения активного ингредиента в желудочном соке пациента может иметь терапевтические последствия, поскольку она представляет собой верхнюю границу скорости, с которой перорально введенный активный ингредиент может достигать крови. Твердое состояние соединения может также влиять на его растворимость, биодоступность, поведение при прессовании, стабильность или его электростатическую природу.
Полиморфизм представляет собой свойство некоторых молекул и молекулярных комплексов принимать более чем одну кристаллическую или аморфную форму в твердом состоянии. Обычно полиморфизм вызывается способностью молекулы вещества изменять свою конформацию или осуществлять различные межмолекулярные и внутримолекулярные взаимодействия, особенно водородные связи, что отражается в различных расположениях атомов в кристаллической решетке различных полиморфов. Соответственно, полиморфы представляют собой различающиеся между собой твердые вещества, имеющие одну и ту же молекулярную формулу и благоприятные и/или неблагоприятные физические свойства, отличающиеся от других форм семейства полиморфов.
Термин «сольват» относится к любой твердой форме данного соединения, в которой указанное соединение связано нековалентной связью с молекулой (молекулами) растворителя (обычно полярного растворителя).
Открытие новых кристаллических полиморфных или аморфных форм фармацевтического соединения создает возможность улучшения физических или эффективных характеристик фармацевтического продукта путем расширения ассортимента материалов, которые доступны ученому, занимающемуся составлением композиций, дизайном, например, фармацевтической лекарственной формы лекарственного средства с заданным профилем высвобождения или другими желательными характеристиками.
Таким образом, все еще существует потребность в дополнительных формах 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина для осуществления его фармацевтической разработки и реализации его потенциала и облегчения получения более совершенных композиций указанного активного фармацевтического ингредиента. В этом отношении различные морфологические формы соединения могут в широком диапазоне обладать различными свойствами, такими как, например, увеличенная термодинамическая стабильность, более высокая чистота или улучшенная биодоступность (например, улучшенное всасывание, характер растворения), а также могут становиться промежуточными соединениями для других форм или обеспечивать более совершенные композиции указанного активного фармацевтического ингредиента. Конкретные формы соединения могут также облегчить производство (например, имеющие улучшенную текучесть), обработку и хранение (например, негигроскопичные, с продолжительным сроком годности) композиций соединения или позволить использовать более низкую дозу терапевтического средства, уменьшая, таким образом, потенциальные побочные эффекты. Таким образом, важно найти подобные формы, обладающие желательными свойствами для фармацевтического применения.
Краткое описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили и продемонстрировали, что новые твердые формы гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027) могут обеспечивать достижение одной или более приведенных выше целей. Новые полиморфные и сольватированные формы Р027, описанные в настоящем описании, являются объективно стабильными на протяжении времени и обладают хорошими характеристиками текучести и растворения. Особенно новая и высокостабильная кристаллическая форма соединения Р027 (форма фазы I) обеспечивает выгодное получение, обработку и хранение, а также терапевтические свойства. Помимо этого, некоторые из новых твердых форм Р027 могут быть пригодными в качестве промежуточных веществ для других полезных форм, таких как кристаллическая форма фазы I Р027.
Таким образом, настоящее изобретение относится к полиморфным формам и сольватам Р027, к их применению и к нескольким способам их получения.
Гидрохлоридную соль 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027) можно получить контактированием раствора основания с хлористоводородной кислотой. Соединение Р027 имеет молекулярную массу 373,88 масс. ед., pKa 6,73 и температуру плавления 194,2°С. Соединение очень хорошо растворимо в воде и свободно растворяется в метаноле, 1н. хлористоводородной кислоте и диметилсульфоксиде. Оно плохо растворяется в этаноле, незначительно растворяется в ацетоне и практически не растворяется в этилацетате и 1н. гидроксиде натрия. Продукт демонстрирует более хороший профиль растворения и всасывания in vivo по сравнению со своим основанием.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к твердой полиморфной или сольватированной форме гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина.
Предпочтительно, указанная твердая форма выбрана из группы, состоящей из
- формы фазы I Р027, которая может быть охарактеризована, поскольку она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ] приблизительно 5,9, 8,1, 11,3, 11,7, 14,2, 15,1, 15,8, 16,3, 16,8, 17,8, 18,1, 18,6, 19,8, 20,9, 21,9, 22,8, 23,0, 23,2, 23,6, 23,9, 24,3, 25,0, 25,1, 28,0, 28,3, 28,6, 29,0, 29,2, 30,7 и 30,9, полученные с использованием медного источника излучения (CuKa1 1,54060 Å).
- формы фазы II Р027, которая может быть охарактеризована, поскольку она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 1:
- формы фазы III Р027, которая может быть охарактеризована, поскольку она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 2:
- формы фазы IV Р027, которая может быть охарактеризована, поскольку она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 3:
- сольвата Р027 с диоксаном, который может быть охарактеризован, поскольку он имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 4:
- сольвата Р027 с хлороформом, который может быть охарактеризован, поскольку он имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, демонстрирующую характерные пики в области значений угла отражения [2θ], как указано ниже в таблице 5:
Согласно другому варианту осуществления, кристаллическая форма фазы I гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина Р027 по настоящему изобретению имеет моноклинную элементарную ячейку со следующими приблизительными измерениями:
а=29,4(3)Å
b=11,7(11)Å
с=11,0(10)Å
α=90°
β=91,3(2)°
γ=90°
Получение описанных выше полиморфных и сольватированных форм представляет дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Форма фазы I Р027 может быть получена кристаллизацией соединения Р027 в различных растворителях с использованием различных методик, таких как выпаривание растворителя при изменяющихся температурах, кристаллизация из горячих насыщенных растворов, кристаллизация добавлением антирастворителя, кристаллизация диффузией антирастворителя, кристаллизация из воды и смесей растворителей, и получение суспензий.
Форма фазы II Р027 может быть получена при полимер-индуцированной кристаллизации выпариванием растворителя.
Форма фазы III Р027 может быть получена при полимер-индуцированной кристаллизации выпариванием растворителя или кристаллизации добавлением антирастворителя.
Форма фазы IV Р027 может быть получена при полимер-индуцированной кристаллизации посредством кристаллизации добавлением антирастворителя.
Сольват Р027 с диоксаном может быть получен размалыванием с использованием капель растворителя в диоксане или кристаллизацией из горячего насыщенного раствора диоксана.
Сольват с хлороформом Р027 может быть получен при полимер-индуцированной кристаллизации выпариванием растворителя (хлороформа) или кристаллизацией из горячих насыщенных растворов хлороформа.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает превращение кристаллических форм фазы II, фазы III и фазы IV, выше, в более стабильную полиморфную форму, такую как форма фазы I Р027.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает превращение сольвата Р027, предпочтительно, сольвата с хлороформом, в более стабильную полиморфную форму, такую как форма фазы I.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну из форм гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, приведенных выше, особенно фазы I Р027, фазы II Р027, фазы III Р027, фазы IV Р027, сольват Р027 с хлороформом и сольват Р027 с диоксаном.
Указанные аспекты и предпочтительные варианты их осуществления также дополнительно определены в формуле изобретения.
Краткое описание фигур
На фиг.1: показана стандартная дифрактограмма ПРД (порошковая рентгеновская дифракция).
На фиг.2 показан 1Н ЯМР спектр раствора соединения Р027.
На фиг.3 показаны ДСК и ТГА анализы фазы I.
На фиг.4 показан ИК-ПФ анализ фазы I.
На фиг.5 показаны произвольно выбранные дифрактограммы ПРД различных твердых веществ, соответствующих фазе I, в которых можно наблюдать текстурные эффекты.
На фиг.6 показана дифрактограмма ПРД образцов фазы I до и после размалывания. Стандартная дифрактограмма ПРД фазы I показана для сравнения.
На фиг.7 показаны 1Н ЯМР спектры образцов, изображенных на фиг.6.
На фиг.8: показан ДСК анализ фазы I при скорости нагревания 5°С/мин.
На фиг.9 показан ДСК анализ фазы I при скорости нагревания 20°С/мин.
На фиг.10 представлено изображение Ortep-Plot (50%), показывающее органический катион и два независимых полуаниона хлора, содержащиеся в элементарной ячейке.
На фиг.11 представлено изображение Ortep-Plot (50%), показывающее структуру фазы I. Водородные связи отмечены прерывистой линией.
На фиг.12 показана стимулированная порошковая дифрактограмма, полученная из данных одиночного кристалла фазы I.
На фиг.13 показано сравнение стимулированной порошковой дифрактограммы, полученной из данных одиночного кристалла, и экспериментально измеренной порошковой дифрактограммы фазы I.
На фиг.14 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма формы фазы I, полученной выпариванием н-бутанола при -21°С.
На фиг.15 показана дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной медленной кристаллизацией горячего насыщенного раствора соединения Р027 в метилэтилкетоне.
На фиг.16 показана дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной кристаллизацией посредством добавления раствора Р027 в метаноле в раствор н-гептана.
На фиг.17 показана дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной кристаллизацией посредством диффузии жидкость-жидкость раствора Р027 в нитрометане и растворе изопропилового эфира.
На фиг.18 показана дифрактограмма ПРД, полученная после размалывания образца формы фазы I Р027 с дихлорметаном. Дифрактограмма согласуется со стандартной дифрактограммой ПРД фазы I, демонстрируя фазовую стабильность.
На фиг.19 показана дифрактограмма ПРД образца формы фазы I Р027 после приложения давления 30 тонн к образцу в течение 90 минут. Дифрактограмма согласуется со стандартной дифрактограммой ПРД фазы I, демонстрируя фазовую стабильность.
На фиг.20 представлено сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для фазы II и фазы III.
На фиг.21 представлено сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для фазы II и фазы IV.
На фиг.22 представлено сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для фазы III и фазы IV.
На фиг.23 представлено сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для фазы I и фазы II.
На фиг.24 показана стандартная дифрактограмма ПРД фазы II.
На фиг.25 показан 1Н ЯМР спектр фазы II.
На фиг.26 показаны ДСК и ТГА анализы фазы II.
На фиг.27 показана стандартная дифрактограмма ПРД фазы III.
На фиг.28 показано сравнение дифрактограмм ПРД, полученных для полиэтиленгликоля и фазы III.
На фиг.29 показан 1Н ЯМР спектр фазы III.
На фиг.30 показан 1Н ЯМР спектр полиэтиленгликоля.
На фиг.31 показаны ДСК и ТГА анализы фазы III.
На фиг.32 показаны ДСК и ТГА анализы полиэтиленгликоля.
На фиг.33 показаны ДСК анализы фазы III при скорости нагревания 20°С/мин.
На фиг.34 показаны ДСК анализы фазы III при скорости нагревания 30°С/мин.
На фиг.35 показана стандартная дифрактограмма ПРД фазы IV.
На фиг.36 показан 1Н ЯМР спектр фазы IV.
На фиг.37 показаны ДСК и ТГА анализы фазы IV.
На фиг.38 показана стандартная дифрактограмма ПРД сольвата с диоксаном.
На фиг.39 показан 1Н ЯМР спектр сольвата с диоксаном.
На фиг.40 показаны ДСК и ТГА анализы сольвата с диоксаном.
На фиг.41 показан ИК-ПФ анализ сольвата с диоксаном.
На фиг.42 показана стандартная дифрактограмма ПРД сольвата с хлороформом.
На фиг.43 показаны ДСК и ТГА анализы сольвата с хлороформом.
Подробное описание изобретения
Авторы обнаружили новые твердые формы гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027), которые обеспечивают выгодное получение, обработку, хранение и терапевтические свойства. Указанные соединения имеют преимущества благодаря тому факту, что они являются твердыми веществами, что упрощает выделению, очистку и обработку. Помимо этого, форма фазы I указанного соединения является высокостабильной и может быть помещен в композиции и введена, обеспечивая стабильные композиции и хорошие фармакологические свойства. Помимо этого, новые формы Р027 можно использовать для получения других форм, таких как кристаллическая форма фазы I Р027.
Используемый в настоящем описании термин «приблизительно» означает незначительное изменение описываемой величины, предпочтительно, в пределах 10 процентов описываемой величины. Тем не менее, термин «приблизительно» может означать более высокую толерантность изменения, зависящую, например, от используемой экспериментальной методики. Указанные изменения описываемой величины понятны специалистам в данной области и находятся в пределах контекста настоящего изобретения. Кроме того, для обеспечения более лаконичного описания некоторые из количественных выражений, приведенных в настоящем описании, не квалифицируются термином «приблизительно». Понятно, что, используется ли термин «приблизительно» недвусмысленно или нет, любое количество, приведенное в настоящем описании, относится к истинной данной величине, а также относится к приближению к указанной данной величине, которая будет корректно выведена специалистом в данной области, включая эквиваленты и приближения, зависящие от условий эксперимента и/или измерения для указанной данной величины.
Используемый в настоящем описании термин «комнатная температура» или его сокращение «кт» означает температуру от 20 до 25°С.
Характеристики новых форм Р027, описанных в настоящем описании, изучали с использованием порошковой рентгеновской дифракции (ПРД), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), термогравиметрического анализа и инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ИК-ПФ). Настоящее изобретение в одном аспекте относится к самим новым твердым формам Р027, не зависимо от методики, используемой для изучения их характеристик. Таким образом, методики и результаты, представленные в настоящем описании, не предназначены для ограничения настоящего изобретения, а служат для его описания. Специалист в данной области сможет, с использованием руководства и результатов, описанных в настоящем описании, сравнивать и характеризовать, используя доступные ему методики, различные полиморфы и сольваты соединения гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027).
Получение твердых образцов соединения Р027 осуществляли в ряду из 40 растворителей (таблица 6). Растворители выбирали в соответствии с предыдущим опытом, чтобы охватить обширный ряд свойств.
| Таблица 6 | |||
| Растворители, использованные для скрининга кристаллизации, с соответствующими обозначениями | |||
| Название | Код | Название | Код |
| Диметилсульфоксид | DMS | Диэтоксиметан | DEM |
| N,N-диметилацетамид | DMA | 1,2-Дихлорэтан | DCE |
| N,N-диметилформамид | DMF | Изопропанол | IPH |
| Ксилол | XIL | Ацетонитрил | CAN |
| Хлорбензол | CLB | Циклогексан | CHE |
| н-Бутанол | NBL | Метилэтилкетон | MEC |
| Метилизобутилкетон | MIC | Бутиламин | BUA |
| Изобутилацетат | AIB | Этанол | EOH |
| Пиридин | PYR | Этилацетат | AET |
| Толуол | TOL | 1,1,1-Трихлорэтан | TCE |
| 3-Пентанон | POA | н-Гексан | HEX |
| Пропилацетат | APR | Диизопропиловый эфир | DIE |
| Нитрометан | NIM | Тетрагидрофуран | THA |
| Диоксан | DIX | Метанол | MOH |
| Вода | H2O | Хлороформ | CLF |
| 2-Бутанол | BUL | Метилацетат | MAC |
| н-Гептан | HEP | Ацетон | ACE |
| Диметилкарбонат | CDM | Метил-трет-бутиловый эфир | MTE |
| Триэтиламин | TEA | Диметоксиметан | DMM |
| Изопропилацетат | AIP | Дихлорметан | DCM |
Для того чтобы планировать скрининг кристаллизации, определяли растворимость Р027 при комнатной температуре в ряде растворителей таблицы 6 с использованием следующей методики (таблица 7): 10 мг образца суспендировали при комнатной температуре в 0,2 мл соответствующего растворителя и осуществляли последовательные добавления (сначала 0,2 мл и в конце 0,5 мл) растворителя до полного растворения твердого вещества или максимум до 8 мл. После каждого добавления растворителя суспензию интенсивно перемешивали в течение 10-15 минут и изучали визуально на предмет полного растворения твердого вещества. Пределы растворимости представлены в таблице 7.
| Таблица 7 | |||
| Растворимость Р027 в различных растворителях при комнатной температуре | |||
| Растворитель | мг/мл | Растворитель | мг/мл |
| Хлороформ | >50 | Диметилкарбонат2 | 1-2 |
| Диметилсульфоксид | >50 | Тетрагидрофуран | <1,2 |
| Диметилформамид | >50 | Метилацетат | <1,2 |
| Дихлорметан | >50 | Изобутилацетат | <1,2 |
| Метанол | >50 | Пропилацетат | <1,2 |
| Бутиламин | >50 | Ксилол | <1,2 |
| Вода | >50 | Изопропилацетат | <1,2 |
| N,N-диметилацетамид | 25-50 | Толуол | <1,2 |
| Нитрометан | 25-50 | Этилацетат | <1,2 |
| Пиридин | 25-50 | 1,1,1-Трихлорэтан | <1,2 |
| Этанол | 15-25 | Метилизобутилкетон | <1,2 |
| 1,2-Дихлорэтан | 15-25 | Метил-трет-бутиловый эфир | <1,2 |
| Ацетонитрил1 | 10-20 | Диметоксиметан | <1,2 |
| н-Бутанол1 | 5-10 | Циклогексан | <1,2 |
| Ацетон | 4,0-5,0 | Хлорбензол | <1,2 |
| Изопропанол1 | 4,0-5,0 | н-Гептан | <1,2 |
| 2-Бутанол1 | 3-4 | н-Гексан | <1,2 |
| Метилэтилкетон1 | 2-4 | Диизопропиловый эфир | <1,2 |
| 3-Пентанон2 | 1-2 | Триэтиламин | <1,2 |
| Диоксан2 | 1-2 | Диэтоксиметан | <1,2 |
| 1 Твердое вещество растворяли при 60°С. Раствор оставляли при комнатной температуре, и твердого вещества не наблюдали. 2 Твердое вещество растворяли при 80°С. Раствор оставляли при комнатной температуре, и твердого вещества не наблюдали. |
|||
Растворители, в которых Р027 не растворялся, использовали в качестве антирастворителей (например, растворители с растворимостью <1,2 мг/мл). Например, н-гептан (НЕР), метил-трет-бутиловый эфир (МТЕ) и диизопропиловый эфир (DIE) использовали в качестве антирастворителей. Остальные растворители использовали в качестве растворяющих растворителей при различных изученных стратегиях кристаллизации.
Для того чтобы охватить наиболее широкие возможные пределы кристаллизации, применяли несколько методик кристаллизации с использованием растворителей, описанных в таблице 6. Использовали методики, ориентированные на получение термодинамически стабильной фазы, а также методики, направленные на получение кинетически благоприятных фаз. Помимо этого, изучали опосредованные растворителем и не использующие растворителя методики кристаллизации. Перечень методик кристаллизации, которые использовались в настоящем изобретении, следующий:
- выпаривание растворителя с использованием двух скоростей при комнатной температуре,
- выпаривание растворителя при различных температурах: -21,4 и 60°С,
- кристаллизация из горячих насыщенных растворов с использованием двух скоростей охлаждения,
- кристаллизация, нацеленная на получение гидратов,
- кристаллизация добавлением антирастворителя,
- кристаллизация диффузией антирастворителя,
- эксперименты с размалыванием,
- эксперименты с давлением,
- эксперименты с взвесями (суспензиями).
Помимо стандартных методик кристаллизации, использовали новую методологию с участием полимеров для инициации кристаллизации новых твердых веществ. Как описано в литературе, использование полимеров может благоприятствовать образованию новых кристаллических фаз (M. Lang et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14834; C. Price et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 5512). Кроме того, присутствие полимеров может поддерживать образование одиночных кристаллов большего размера и стабилизировать образование сольватов. Серии полимеров (см. таблицу 8) добавляли в каталитических количествах к раствору Р027 и кристаллизовали с использованием следующих методик:
- выпаривание растворителя при комнатной температуре,
- кристаллизация из горячих насыщенных растворов,
- кристаллизация добавлением антирастворителя,
- эксперименты с размалыванием.
| Таблица 8 | |
| Полимеры, использованные в настоящем изобретении | |
| Название | Код |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | HPC |
| Поли(этиленгликоль) | PGY |
| Поливинилпирролидон | PVP |
| Поли(акриловая кислота) | PAA |
| Нейлон 6/6 | NYL |
| Полипропилен | PPL |
| Поли(стирол-со-дивинилбензол) | PSV |
| Поливинилхлорид | PVC |
| Поли(тетрафторэтилен) | PTF |
| Поли(винилацетат) | PVA |
| Поли(виниловый спирт) | PVH |
| Полиакриламид | PAD |
| Полисульфон | PLS |
| Поли(метилметакрилат) | PMM |
Используемый в настоящем описании термин «каталитическое количество» означает субстехиометрическое количество полимера по отношению к соединению Р027; предпочтительно, менее 25% масс. от количества (масс.) соединения Р027. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения «каталитические количества» составляют менее 20% масс. от соединения Р027. В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения «каталитические количества» составляют менее 10% масс. от соединения Р027.
Все твердые вещества, полученные с использованием различных методик кристаллизации, характеризовали с помощью ПРД и классифицировали, согласно полученным различным дифрактограмм ПРД. Дополнительные проводившиеся анализы также принимали во внимание для классификации твердых веществ (см. экспериментальный раздел).
Следующие формы Р027 были идентифицированы и охарактеризованы среди полученных твердых веществ: форма фазы I Р027, форма фазы II Р027, форма фазы III Р027, форма фазы IV Р027, сольват Р027 с диоксаном и сольват Р027 с хлороформом.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 получают растворением соединения Р027 в подходящем растворителе, и затем выпариванием растворителя с получением кристаллической формы фазы I. Согласно одному варианту указанного способа, соединение Р027 растворяют при температуре приблизительно от комнатной температуры до 120°С. В другом варианте указанного способа растворитель выпаривают при температуре приблизительно от -21°С до 60°С. В еще одном варианте указанного способа раствор Р027 оставляют медленно охлаждаться. В еще одном варианте указанного способа раствор Р027 охлаждают быстро.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 получают смешиванием раствора Р027 и антирастворителя. В варианте указанного способа раствор Р027 добавляют к антирастворителю. В другом варианте указанного способа антирастворитель добавляют к раствору Р027. В еще одном варианте указанного способа раствор Р027 и антирастворитель смешивают при температуре приблизительно от комнатной температуры до 90°С.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 получают объединением раствора Р027 и антирастворителя через диффузию. В варианте указанного способа диффузия представляет собой диффузию жидкость-жидкость. В другом варианте указанного способа диффузия представляет собой диффузию газ-жидкость.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 собирают из смесей Р027, воды и растворителей.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы I Р027 получают из суспензий, содержащих соединение Р027. В варианте указанного способа температуру суспензии поддерживают в пределах приблизительно от комнатной температуры до 80°С.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения раствор хлористоводородной кислоты и 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина смешивают с получением соединения Р027. Предпочтительно, антирастворитель добавляют к смеси для инициации кристаллизации соединения Р027.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения могут потребовать дополнительных стадий, таких как центрифугирование, для дальнейшего выделения формы фазы I Р027.
Форму фазы II, форму фазы III и форму фазы IV Р027 можно получить с использованием полимер-индуцированной кристаллизации, выпариванием растворителя или кристаллизацией добавлением антирастворителя. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения полиморфных форм гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, включающему:
а) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в подходящем растворителе или смеси растворителей в присутствии каталитических количеств полимера, и
b) выпаривание растворителя или растворителей или добавление антирастворителя.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы II Р027 получают выпариванием раствора Р027 в воде в присутствии каталитических количеств поли(винилового спирта).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы III Р027 получают выпариванием раствора Р027 в воде или в ацетоне в присутствии каталитических количеств поли(этиленгликоля). Форму фазы III Р027 можно также удобно получить добавлением диизопропилового эфира в качестве антирастворителя к раствору Р027 в воде в присутствии каталитических количеств поли(этиленгликоля).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения форму фазы IV Р027 получают с использованием хлороформа в качестве растворителя, диизопропилового эфира в качестве антирастворителя и следующих полимеров: поливинилпирролидона (PVP), поли(акриловой кислоты) (РАА), полипропилена (PPL), поли(стирол-со-дивинилбензола) (PSV), поли(тетрафторэтилена) (PTF), поли(винилового спирта) (PVH), полиакриламида (PAD) и поли(метилметакрилата) (РММ).
Сольват с диоксаном Р027 можно получить в эксперименте размалыванием с использованием капель растворителя в диоксане или посредством кристаллизации из горячего насыщенного раствора диоксана. Сольват с хлороформом Р027 можно получить с использованием полимер-индуцированных кристаллизаций посредством выпаривания растворителя (хлороформа) или кристаллизацией из горячих насыщенных растворов хлороформа.
Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения сольватированных форм гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, включающему по меньшей мере одну из трех альтернатив i)-iii):
i) размалывание с использованием капель растворителя, включающее:
а) загрузку гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина вместе с каталитическим количеством подходящего растворителя в контейнер шаровой мельницы; и
b) размалывание;
ii) кристаллизацию из горячего насыщенного раствора подходящего растворителя; или
iii) полимер-индуцированную кристаллизацию, включающую:
а) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в подходящем растворителе в присутствии каталитическим количеством полимера, и
b) выпаривание растворителя или кристаллизацию в горячем насыщенном растворе растворителя.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сольват с диоксаном Р027 получают:
а) загрузкой гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина вместе с каталитическим количеством диоксана в контейнер шаровой мельницы; и
b) размалыванием; или
ii) кристаллизацией из горячего насыщенного раствора диоксана.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сольват с хлороформом Р027 получают:
а) растворением гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в хлороформе в присутствии каталитического количества полимера, выбранного из группы, состоящей из поли(этиленгликоля), поливинилпирролидона, поли(акриловой кислоты), нейлона 6/6, полипропилена, поли(тетрафторэтилена), поли(винилацетата), поли(винилового спирта), полиакриламида и полисульфона; и
b) выпариванием хлороформа или кристаллизацией в горячем насыщенном растворе хлороформа.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает применение кристаллических форм фазы II, фазы III и фазы IV Р027 для получения более стабильной полиморфной формы фазы I Р027. В одном варианте осуществления настоящего изобретения превращение осуществляют нагреванием кристаллических форм фазы II, фазы III и фазы IV в полиморфную форму фазы I.
В анализах ДСК фаз II, III и IV наблюдались широкие экзотермические пики, которые соответствуют переходу твердое вещество-твердое вещество. Переход твердое вещество-твердое вещество (перекристаллизация) фазы II в фазу I наблюдался при 145°С. Переход твердое вещество-твердое вещество (перекристаллизация) фазы III в фазу I наблюдался при 150-170°С. Переход твердое вещество-твердое вещество (перекристаллизация) фазы IV в фазу I наблюдался при 147°С.
Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к получению формы фазы I Р027, включающему стадию нагревания кристаллических форм фазы II, фазы III и фазы IV Р027 при температуре приблизительно от 140°С до 170°С.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает превращение сольвата Р027, предпочтительно, сольвата с хлороформом, в более стабильную полиморфную форму, такую как форма фазы I. После сушки сольвата с диоксаном в течение 4 часов при 60°С, 80°С и 100°С наблюдалось превращение в фазу I. Полученные твердые вещества характеризовали с использованием ПРД.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну из форм гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, особенно фазы I Р027, фазы II Р027, фазы III Р027, фазы IV Р027, сольват Р027 с хлороформом и сольват Р027 с диоксаном.
С учетом описания изобретения в общих чертах, его легче будет понять с помощью следующих примеров, которые представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Примеры
Оборудование для изучения характеристик твердых форм гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
а) Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД)
Приблизительно 20 мг необработанных образцов подготавливали на стандартных держателях с использованием двух пленок из полиацетата.
Порошковые дифрактограммы получали на системе порошковой дифракции D8 Advance Series 2Theta/Theta с использованием CuKα излучения в геометрии прохождения (длина волны: 1,54060). Система была оборудована подсчитывающим единичные фотоны PSD VANTEC-1, германиевым монохроматором, с устройством автоматической смены предметного столика на девяносто позиций, фиксированными прорезями дивергенции и радиальным соллером. Использованные программы: сбор данных с использованием DIFFRAC плюс XRD Commander V.2.5.1 и оценка с использованием EVA V.12.0.
b) Протонный ядерно-магнитный резонанс (1Н ЯМР)
Анализы протонного ядерно-магнитного резонанса записывали в дейтерированном хлороформе (CDCl3) с использованием ЯМР спектрометра Bruker Avance 400 Ultrashield, оборудованным z-градиентным 5 мм ВВО (Broad Observe) детектором с АТМ и автоматическим пробоотборником BACS-120. Спектры получали, растворяя 2-10 мг образца в 0,6 мл дейтерированного растворителя.
с) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Стандартные анализы ДСК записывали на Mettler Toledo DSC822e. Образцы 1-2 мг отвешивали в алюминиевые тигели 40 мкл с крышками с точечным отверстием и нагревали в атмосфере азота (50 мл/мин) от 30 до 300°С со скоростью 10°С/мин. Сбор и оценку данных осуществляли с использованием компьютерной программы STARe.
d) Термогравиметрический анализ (ТГА)
Термогравиметрические анализы записывали на Mettler Toledo SDTA851e. Образцы 3-4 мг отвешивали (используя микровесы MX5, Mettler) в открытые алюминиевые тигели 40 мкл с крышками с точечным отверстием и нагревали со скоростью 10°С/мин от 30 до 500°С в атмосфере азота (80 мл/мин). Сбор и оценку данных осуществляли с использованием компьютерной программы STARe.
е) Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (ИК-ПФ)
Спектры ИК-ПФ записывали с использованием Bruker Tensor 27, оборудованного ATR системой однократного отражения с решеткой с золотым покрытием MKII, источником средней инфракрасной области спектра в качестве источника возбуждения и детектором DTGS. Спектры получали в 32 сканированиях с разрешением 4 см-1. Для осуществления анализа подготовки образцов не требовалось.
f) Рентгеновский дифракционный анализ единичных кристаллов (SCXRD)
Измеряемые кристаллы выбирали с использованием цейссовского стереомикроскопа в поляризованном свете и подготавливали в инертных условиях, погруженными в перфторполиэфир, как в защитное масло, для манипуляций. Определение структуры кристаллов осуществляли с помощью дифрактометра Bruker-Nonius, оборудованного двумерным детектором APPEX 2 4K CCD, вращающимся анодом с MoKα излучением, зеркалами Montel в качестве монохроматора и низкотемпературным устройством Kryoflex (Т=100 К). Омега- и фи-сканограммы сбора данных. Использованные программы: сбор данных Apex2 V. 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004), предварительная обработка данных Saint+Version 6.22 (Bruker-Nonius) и поправка на поглощение SADABS V. 2.10 (2003). Решение о структуре кристаллов достигалось с использованием прямых методов, как в SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitat Gottingen (Германия), 2000), и визуализировалось с использованием программы ХР. Недостающие атомы впоследствии локализовали с помощью дифференциального синтеза Фурье и добавляли к перечню атомов. Уточнение методом наименьших квадратов на F0 2 с использованием всех измеренных интенсивностей осуществляли с помощью программы SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitat Gottingen (Германия), 2000). Все атомы. Не являющиеся водородом, были уточнены, включая параметры анизотропной перестановки.
Исходный синтез соединения Р027
Гидрохлорид 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина получали, следуя следующим протоколам:
1) 50,8 литра 6н. раствора хлористоводородной кислоты/пропан-2-ола добавляли к раствору 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (85 кг) в этаноле (290 л) при Т>35°С. Затем 213 литров метил-трет-бутилового эфира добавляли к суспензии. Смесь охлаждали позднее до 0-5°С. Полученное твердое вещество выделяли центрифугированием, с получением 90 кг соединения Р027.
2) 27 мл 6н. раствора хлористоводородной кислоты/пропан-2-ола добавляли к раствору 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (44,5 г) в этаноле (120 мл) при Т>35°С. Затем суспензию охлаждали до 0-5°С. Полученное твердое вещество выделяли фильтрованием, с получением 47 г соединения Р027.
Пример 1
Получение и определение характеристик кристаллической формы фазы I гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
Пример 1.1: Выпаривание растворителя с двумя скоростями при комнатной температуре
От 10 до 20 мг соединения Р027 растворяли в минимальном количестве соответствующих растворителей при комнатной температуре (кт), 60°С и 80°С. Полученные растворы оставляли быстро выпариваться в открытых флаконах или медленно, в закрытых пробирках, проткнутых иглой, при комнатной температуре (см. таблицы 9 и 10). Указанные растворы, которые не до конца выпарились спустя 3 месяца, оставляли выпариваться при комнатной температуре в открытых флаконах. Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы продемонстрировали дифрактограмму, соответствующую стандартной ПРД фазы I.
| Таблица 9 | ||
| Быстрое выпаривание растворителя при комнатной температуре | ||
| Растворитель | Объем (мл) | Температура растворения |
| ACE | 2,5 | кт |
| ACN | 0,8 | 60°C |
| BUL | 3,2 | 60°C |
| CDM | 8,0 | 80°C |
| CLF | 0,2 | кт |
| DCE | 0,6 | кт |
| DCM | 0,2 | кт |
| DIX | 7,0 | 80°C |
| DMF | 0,2 | кт |
| EOH | 0,6 | кт |
| H2O | 0,2 | кт |
| IPH | 2,5 | 60°C |
| MEC | 3,5 | 60°C |
| MOH | 0,2 | кт |
| NBL | 1,4 | 60°C |
| NIM | 0,4 | кт |
| PYR | 0,4 | кт |
| Таблица 10 | ||
| Медленное выпаривание растворителя при комнатной температуре | ||
| Растворитель | Объем (мл) | Температура растворения |
| ACE | 2,5 | кт |
| ACN | 0,8 | 60°C |
| CDM | 8,0 | 80°C |
| CLF | 0,2 | кт |
| DCE | 0,6 | кт |
| DCM | 0,2 | кт |
| DMF | 0,2 | кт |
| EOH | 0,6 | кт |
| H2O | 0,2 | кт |
| IPH | 2,5 | 60°C |
| MEC | 3,5 | 60°C |
| NIM | 0,4 | кт |
| PYR | 0,4 | кт |
Пример 1.2: Выпаривание растворителя при различных температурах
От 10 до 20 мг соединения Р027 растворяли в минимальном количестве соответствующих растворителей при комнатной температуре (кт), 60°С или 80°С. Полученные растворы оставляли выпариваться в открытых флаконах при трех различных температурах: 60°С, 4°С и -21°С (см. таблицы 11, 12 и 13). Указанные растворы, которые не до конца выпарились спустя 3 месяца, оставляли выпариваться при комнатной температуре в открытых флаконах. Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы продемонстрировали дифрактограмму, соответствующую стандартной дифрактограмме ПРД фазы I. На фиг.14 проиллюстрирована дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной выпариванием раствора н-бутанола при -21°С, согласно настоящему протоколу.
| Таблица 11 | ||
| Выпаривание растворителя при 60°С | ||
| Растворитель | Объем (мл) | Температура растворения |
| ACE | 2,5 | кт |
| ACN | 0,8 | 60°C |
| BUL | 3,2 | 60°C |
| CDM | 8,0 | 80°C |
| CLF | 0,2 | кт |
| DCE | 0,6 | кт |
| DCM | 0,2 | кт |
| DIX | 7,0 | 80°C |
| DMA | 0,4 | кт |
| DMF | 0,2 | кт |
| DMS | 0,2 | кт |
| EOH | 0,6 | кт |
| H2O | 0,2 | кт |
| IPH | 2,5 | 60°C |
| MEC | 3,5 | 60°C |
| MOH | 0,2 | кт |
| NBL | 1,4 | 60°C |
| NIM | 0,4 | кт |
| POA | 6,0 | 80°C |
| PYR | 0,4 | кт |
| Таблица 12 | ||
| Выпаривание растворителя при 4°С | ||
| Растворитель | Объем (мл) | Температура растворения |
| ACE | 2,5 | кт |
| ACN | 0,8 | 60°C |
| CLF | 0,2 | кт |
| DCE | 0,6 | кт |
| DCM | 0,2 | кт |
| DIX1 | 7,0 | 80°C |
| DMF1 | 0,2 | кт |
| EOH | 0,6 | кт |
| IPH | 2,5 | 60°C |
| MEC | 3,5 | 60°C |
| MOH | 0,2 | кт |
| NBL1 | 1,4 | 60°C |
| NIM | 0,4 | кт |
| POA1 | 6,0 | 80°°C |
| PYR | 0,4 | кт |
| 1 Раствор оставляли выпариваться в открытом флаконе при комнатной температуре | ||
| Таблица 13 | ||
| Выпаривание растворителя при -21°С | ||
| Растворитель | Объем (мл) | Температура растворения |
| ACE | 2,5 | кт |
| CAN | 0,8 | 60°C |
| BUL | 3,2 | 60°C |
| CLF | 0,2 | кт |
| DCE | 0,6 | кт |
| DCM | 0,2 | кт |
| DMF | 0,2 | кт |
| EOH1 | 0,6 | кт |
| IPH | 2,5 | 60°C |
| MEC1 | 3,5 | 60°C |
| MOH | 0,2 | кт |
| NBL | 1,4 | 60°C |
| NIM | 0,4 | кт |
| PYR1 | 0,4 | кт |
| 1 Раствор оставляли выпариваться в открытом флаконе при комнатной температуре | ||
Пример 1.3: Кристаллизация из горячих насыщенных растворов
От 10 до 30 мг соединения Р027 растворяли в минимальном количестве соответствующего растворителя при высокой температуре для получения насыщенных растворов. Затем растворы охлаждали двумя различными способами:
1) Медленное охлаждение при комнатной температуре (медленная кристаллизация) [см. таблицу 14].
2) Быстрое охлаждение погружением в ледяную баню (быстрая кристаллизация) [см. таблицу 15].
После охлаждения до комнатной температуры, полученные твердые вещества отделяли фильтрованием или центрифугированием. Если твердые вещества не образовывались, раствор выдерживали при 4°С несколько дней на первой стадии. Все твердые вещества, которые образовывались на указанной стадии, выделяли из раствора. Если твердые вещества не образовывались во время первой стадии, раствор выдерживали при -21°С еще несколько дней. Все твердые вещества, которые образовывались на указанной второй стадии, выделяли из раствора. Растворы, которые не кристаллизовались во время второй стадии, оставляли выпариваться досуха при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали в нескольких экспериментах, когда кристаллизация наблюдалась до полного выпаривания.
Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы показали дифрактограмму, соответствующую стандартной дифрактограмме ПРД фазы I. На фиг.15 проиллюстрирована дифрактограмма формы фазы I, полученной медленной кристаллизацией горячего насыщенного раствора Р027 в метилэтилкетоне.
| Таблица 14 | |||
| Медленная кристаллизация из горячих насыщенных растворов | |||
| Растворитель | Объем (мл) | Температура растворения | Условия растворения |
| ACE | 3,7 | 56°C | при -21°C |
| ACN | 0,6 | 80°C | при кт |
| BUL | 0,4 | 98°C | при кт |
| CLF | 0,2 | кт | Выпаривание |
| DCE | 0,4 | 80°C | при кт |
| DCM | 0,4 | 40°C | Выпаривание |
| DIX | 1,0 | 101°C | при кт |
| DMA | 0,2 | 100°C | при -21°C |
| DMF | 0,2 | 100°C | Выпаривание |
| EOH | 0,4 | 78°C | при кт |
| H2O | 0,2 | 100°°C | Выпаривание |
| IPH | 0,6 | 80°C | при кт |
| MEC | 2,7 | 80°C | при 4°C |
| MOH | 0,2 | 56°C | при -21°C |
| NBL | 0,4 | 118°C | при кт |
| NIM | 0,4 | 101°C | при -21°C |
| PYR | 0,2 | кт | Выпаривание |
| Таблица 15 | |||
| Быстрая кристаллизация из горячих насыщенных растворов | |||
| Растворитель | Объем (мл) | Температура растворения | Условия растворения |
| ACE | 4,0 | 56°C | Немедленно |
| ACN | 0,6 | 80°C | при -21°C |
| BUL | 0,4 | 98°C | Немедленно |
| CLF | 0,2 | кт | Выпаривание |
| DCE | 0,4 | 80°C | при -21°C |
| DCM | 0,4 | 40°C | при -21°C |
| DIX | 1,0 | 101°C | Немедленно |
| DMA | 0,2 | 100°C | Выпаривание |
| DMF | 0,2 | 100°C | Выпаривание |
| EOH | 0,4 | 78°C | при -21°C |
| H2O | 0,2 | кт | Выпаривание |
| IPH | 0,6 | 80°C | при -21°C |
| MEC | 2,7 | 80°C | при -21°C |
| MOH | 0,2 | 56°C | при -21°C |
| NBL | 0,4 | 118°C | Немедленно |
| NIM | 0,4 | 101°C | Немедленно |
| PYR | 0,2 | кт | Немедленно |
Пример 1.4: Мелкомасштабная кристаллизация посредством добавления антирастворителя
От 10 до 20 мг соединения Р027 растворяли в минимальном количестве соответствующего растворяющего агента при высокой температуре или при комнатной температуре. Диизопропиловый эфир (DIE) или н-гептан (НЕР) использовали в качестве антирастворителей. Следовали следующим протоколам:
1) Антирастворитель добавляли по каплям к раствору Р027 при интенсивном перемешивании при комнатной температуре или при высокой температуре (см. таблицы 16 и 17).
2) Раствор Р027 добавляли по каплям к 4 мл антирастворителя при интенсивном перемешивании при комнатной температуре или при высокой температуре (см. таблицы 18 и 19).
Полученные после смешивания растворяющего агента и антирастворителя твердые вещества отделяли фильтрованием или центрифугированием. Если твердые вещества не образовывались, раствор выдерживали при 4°С несколько дней на первой стадии. Все твердые вещества, которые образовывались на указанной стадии, выделяли из раствора. Если твердые вещества не образовывались во время первой стадии, раствор выдерживали при -21°С еще несколько дней. Все твердые вещества, которые образовывались на указанной второй стадии, выделяли из раствора. Растворы, которые не кристаллизовались во время второй стадии, оставляли выпариваться досуха при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали в нескольких экспериментах, когда кристаллизация наблюдалась до полного выпаривания.
Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы показали дифрактограмму, соответствующую стандартной дифрактограмме ПРД фазы I. На фиг.16 проиллюстрирована дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной кристаллизацией добавлением раствора Р027 в метаноле к раствору н-гептана.
| Таблица 16 | ||
| Кристаллизация добавлением антирастворителя к раствору Р027 при комнатной температуре | ||
| Растворяющий агент | Антирастворитель | Условия кристаллизации |
| ACE | DIE | при -21°C |
| HEP | Выпаривание | |
| ACN | DIE | Немедленно |
| HEP1 | при 4°C | |
| BUL | DIE1 | Немедленно |
| HEP1 | Немедленно | |
| CLF | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| DCE | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| DCM | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| DIX | DIE1 | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| DMA | DIE | Немедленно |
| HEP1 | Выпаривание | |
| EOH | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| IPH | DIE | при 4°C |
| HEP | при 4°C | |
| MEC | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| MOH | DIE | Немедленно |
| HEP1 | Немедленно | |
| NBL | DIE | Немедленно |
| HEP1 | Немедленно | |
| NIM | DIE | Немедленно |
| HEP | Выпаривание | |
| PYR | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| 1 Растворитель и антирастворитель были несмешиваемыми | ||
| Таблица 17 | |||
| Кристаллизация добавлением антирастворителя к раствору Р027 при высокой температуре | |||
| Растворяющий агент | Т (°С) | Антирастворитель | Условия кристаллизации |
| ACN | 65 | DIE | Немедленно |
| 80 | HEP | при -21°C | |
| BUL | 65 | DIE | Немедленно |
| 90 | HEP | Немедленно | |
| CLF | 60 | DIE | Немедленно |
| 60 | HEP | Немедленно | |
| DCE | 65 | DIE | Немедленно |
| 80 | HEP | Немедленно | |
| DCM | 40 | DIE | Немедленно |
| 40 | HEP | Немедленно | |
| DIX | 65 | DIE | Немедленно |
| 90 | HEP | при -21°C | |
| DMA | 65 | DIE | Немедленно |
| 90 | HEP | Выпаривание | |
| EOH | 65 | DIE | Немедленно |
| 75 | HEP | Немедленно | |
| IPH | 65 | DIE | при -21°C |
| 80 | HEP | при -21°C | |
| MEC | 65 | DIE | Немедленно |
| 80 | HEP | Немедленно | |
| MOH | 65 | DIE | Немедленно |
| 65 | HEP | Немедленно | |
| NBL | 65 | DIE | Немедленно |
| 90 | HEP | Немедленно | |
| NIM | 65 | DIE | Немедленно |
| 90 | HEP | Выпаривание | |
| Таблица 18 | ||
| Кристаллизация добавлением раствора Р027 к антирастворителю при комнатной температуре | ||
| Растворяющий агент | Антирастворитель | Условия кристаллизации |
| ACE | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| ACN | DIE | Немедленно |
| HEP1 | Немедленно | |
| BUL | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| CLF | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| DCE | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| DCM | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| DIX | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| DMA | DIE | Немедленно |
| HEP1 | Немедленно | |
| EOH | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| IPH | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| MEC | DIE | Немедленно |
| HEP | Немедленно | |
| MOH | DIE | Немедленно |
| HEP1 | Выпаривание | |
| NBL | DIE | Немедленно |
| HEP1 | Немедленно | |
| NIM | DIE | Немедленно |
| HEP1 | Выпаривание | |
| 1 Растворитель и антирастворитель были несмешиваемыми | ||
| Таблица 19 | |||
| Кристаллизация добавлением раствора Р027 к антирастворителю при высокой температуре | |||
| Растворяющий агент | Т (°С) | Антирастворитель | Условия кристаллизации |
| АСЕ | 55 | DIE | Немедленно |
| 55 | HEP | Немедленно | |
| ACN | 65 | DIE | Немедленно |
| 80 | HEP1 | при 4°C | |
| BUL | 65 | DIE | при 4°C |
| 90 | HEP | Немедленно | |
| CLF | 60 | DIE | Немедленно |
| 60 | HEP | Немедленно | |
| DCE | 65 | DIE | Немедленно |
| 80 | HEP | Немедленно | |
| DCM | 40 | DIE | Немедленно |
| 40 | HEP | Немедленно | |
| DMA | 65 | DIE | Немедленно |
| 90 | HEP | Немедленно | |
| EOH | 65 | DIE | Немедленно |
| 75 | HEP | Немедленно | |
| IPH | 65 | DIE | при 4°C |
| 80 | HEP | Немедленно | |
| MEC | 65 | DIE | Немедленно |
| 80 | HEP | Немедленно | |
| MOH | 65 | DIE | Немедленно |
| 65 | HEP1 | Выпаривание | |
| NBL | 65 | DIE | при 4°C |
| 90 | HEP | Немедленно | |
| NIM | 65 | DIE | Немедленно |
| 90 | HEP1 | Выпаривание | |
| 1 Растворитель и антирастворитель были несмешиваемыми | |||
Пример 1.5: Крупномасштабная кристаллизация посредством добавления антирастворителя
133 литра метил-трет-бутилового эфира добавляли к раствору соединения Р027 (45 кг) в этаноле (265 л) при Т>35°С. Затем суспензию охлаждали до 0-5°С. Полученное твердое вещество выделяли центрифугированием, с получением 40,2 кг гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина.
Пример 1.6: Кристаллизация диффузией антирастворителя
От 10 до 50 мг соединения Р027 растворяли в минимальном количестве соответствующих растворителей при высокой температуре или при комнатной температуре. Использовали различные растворяющие агенты. Следовали следующим протоколам:
1) Диффузия жидкость-жидкость. Антирастворитель осторожно добавляли на раствор Р027 с образованием двух отдельных фаз. Твердое вещество кристаллизовалось благодаря диффузии фаз (см. таблицу 20).
2) Диффузия газ-жидкость. Первый контейнер с раствором Р027 вставляли во второй, большего размера, принимающий контейнер, содержавший антирастворитель. Диффузия газа антирастворителя над раствором Р027 инициировала кристаллизацию фазы I (см. таблицу 21).
Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы показали дифрактограмму, соответствующую стандартной дифрактограмме ПРД фазы I. На фиг.17 проиллюстрирована дифрактограмма ПРД формы фазы I, полученной кристаллизацией диффузией жидкость-жидкость изопропилового эфира в раствор Р027 в нитрометане.
| Таблица 20 | |||
| Кристаллизация диффузией жидкость-жидкость | |||
| Растворяющий агент | Объем растворителя (мл)1 | Антирастворитель | Условия кристаллизации |
| ACN | 0,8 | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | ||
| CLF | 1 | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | ||
| DCE | 1,2 | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | ||
| DCM | 1 | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | ||
| EOH | 1,2 | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | ||
| IPH | 2,5 | DIE | Выпаривание |
| HEP | Кристаллизация | ||
| MOH | 1 | DIE | Выпаривание |
| HEP | Выпаривание | ||
| NIM | 1 | DIE | Выпаривание |
| HEP | Выпаривание | ||
| PYR | 1 | DIE | Выпаривание |
| HEP | Кристаллизация | ||
| 1 Добавляли равные количества растворяющего агента и антирастворителя | |||
| Таблица 21 | ||
| Кристаллизация диффузией газ-жидкость | ||
| Растворяющий агент | Антирастворитель | Условия кристаллизации |
| ACN | DIE | Выпаривание |
| HEP | Кристаллизация | |
| CLF | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | |
| DCE | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | |
| DCM | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | |
| DMF | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | |
| EOH | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | |
| MOH | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | |
| NIM | DIE | Выпаривание |
| HEP | Выпаривание | |
| PYR | DIE | Кристаллизация |
| HEP | Кристаллизация | |
Пример 1.7: Кристаллизация из смесей воды и растворителя
От 10 до 20 мг соединения Р027 растворяли в минимальном количестве соответствующего растворителя, насыщенного водой. Растворители смешивали в различных соотношениях с водой, в соответствии с их смешиваемостью (см. таблицу 22).
Растворы оставляли кристаллизоваться при комнатной температуре в закрытой пробирке на две недели. Если твердые вещества не образовывались, раствор выдерживали при 4°С несколько дней. Все твердые вещества, которые образовывались на указанной стадии, выделяли из раствора. Если твердые вещества не образовывались во время первой стадии, раствор оставляли выпариваться досуха при комнатной температуре.
Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы показали дифрактограмму, соответствующую стандартной дифрактограмме ПРД фазы I.
| Таблица 22 | ||||
| Кристаллизация из смесей воды и растворителя | ||||
| Растворитель | Объем (мл) | Температура растворения (°С) | Насыщенность водой | Наблюдения |
| ACN | 0,2 | 60 | 50% | Выпаривание |
| 0,2 | 60 | 75% | Выпаривание | |
| CLF | 0,9 | 60 | 0,2% | Выпаривание |
| DCE | 0,4 | 70 | 0,15% | Выпаривание |
| DCM | 0,4 | 40 | 0,15% | Выпаривание |
| DIX | 0,2 | 60 | 50% | Выпаривание |
| 0,2 | 60 | 75% | Выпаривание | |
| IPH | 0,2 | 60 | 25% | Выпаривание |
| 0,2 | 60 | 50% | Выпаривание | |
| MEC | 0,2 | 60 | 10% | Выпаривание |
| MOH | 0,2 | 60 | 25% | Выпаривание |
| NBL | 0,2 | 60 | 15% | Кристаллизация |
Пример 1.8: Размалывание
Приблизительно 40 мг фазы I Р027 помещали в контейнер шаровой мельницы вместе с каталитическими количествами соответствующего растворителя (три капли). Фазу I Р027 и растворитель размалывали с максимальной частотой 30 сек-1 в течение 30 минут (см. таблицу 23).
Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы показали дифрактограмму, соответствующую стандартной дифрактограмме ПРД фазы I, что показывает, что фаза I Р027 является стабильной после размалывания. На фиг.18 проиллюстрирована дифрактограмма формы фазы I, полученной размалыванием Р027 с дихлорметаном.
| Таблица 23 | |||
| Растворители, использованные в исследованиях с размалыванием | |||
| ACE | DCE | EOH | NIM |
| ACN | DCM | IPH | POA |
| BUL | DMA | MEC | PYR |
| CDM | DMF | MOH | THF |
| CLF | DMS | NBL | |
Пример 1.9: Давление
Таблетки фазы I Р027 получали на гидравлическом прессе при трех различных значениях давления (5, 7,5 и 10 тонн) в течение различных периодов времени (5, 30 и 90 минут) [см. таблицу 24].
Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы показали дифрактограмму, соответствующую стандартной дифрактограмме ПРД фазы I, что показывает, что фаза I Р027 является стабильной под давлением. На фиг.19 проиллюстрирована дифрактограмма формы фазы I, полученной приложением давления 30 тонн к Р027 в течение 90 минут.
| Таблица 24 | |
| Параметры давления | |
| Давление (тонны) | Время (мин) |
| 5 | 5 |
| 5 | 30 |
| 5 | 90 |
| 7,5 | 5 |
| 7,5 | 30 |
| 7,5 | 90 |
| 10 | 5 |
| 10 | 30 |
| 10 | 90 |
Пример 1.10: Получение суспензий
От 30 до 400 мг соединения Р027 перемешивали в 4 мл соответствующего растворителя в течение i) 48 часов при комнатной температуре или (ii) 24 часов при 80°С (см. таблицу 25).
Все суспензии фильтровали. Полученные твердые образцы анализировали посредством ПРД. Образцы показали дифрактограмму, соответствующую стандартной дифрактограмме ПРД фазы I.
| Таблица 25 | |
| Суспензии | |
| Растворитель | Т (°С) |
| DIE | кт |
| 65 | |
| HEP | кт |
| 80 | |
| TCE | кт |
| 70 | |
Характеризация кристаллической формы фазы I гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
Форма фазы I Р027 показывает дифрактограмму ПРД, имеющую характерные пики в области значений угла отражения [2θ] приблизительно 5,9, 8,1, 11,3, 11,7, 14,2, 15,1, 15,8, 16,3, 16,8, 17,8, 18,1, 18,6, 19,8, 20,9, 21,9, 22,8, 23,0, 23,2, 23,6, 23,9, 24,3, 25,0, 25,1, 28,0, 28,3, 28,6, 29,0, 29,2, 30,7 и 30,9, полученными с использованием медного источника излучения (CuKa1 1,54060 Å).
Различия в значениях интенсивности пиков дифрактограммы ПРД можно было наблюдать в зависимости от методики кристаллизации или используемого для кристаллизации растворителя (см. фиг.5). Выраженные различия в значениях интенсивности пиков могли иметь место вследствие предпочтительных ориентаций, текстурных эффектов кристаллов, и они не являются показателем присутствия различных кристаллических фаз. Неидеальные кристаллические фазы определяются расположением пиков, а не значениями интенсивности пиков. Различия в значениях интенсивности пиков могли иметь место вследствие различных конфигураций измерительных устройств (трансмиссия или отражение) или текстурных эффектов, связанных с предпочтительными ориентациями кристаллов.
Для того чтобы проверить, имели ли место различия в значениях интенсивности пиков вследствие текстурных эффектов, некоторые выбранные образцы осторожно размалывали в агатовой ступке и измеряли. После гомогенизации образцов текстурные эффекты становились менее выраженными или исчезали (см. фиг.6).
Кроме того, несколько образцов фазы I анализировали посредством 1Н ЯМР, с целью проверить стабильность соли. Химические сдвиги и интеграции сигналов 1Н ЯМР совпадали для всех образцов, и признаков утраты HCl или разложения образцов не наблюдалось (см. фиг.7).
Анализ ДСК образцов фазы I осуществляли при скорости нагревания 10°С/мин. Анализ представил острый эндотермический пик, который не возвращался к базовой линии, с началом на 194°С и энтальпией 103 Дж/г, соответствующий плавлению с последующим разложением продукта (см. фиг.3). В дополнительных анализах ДСК того же образца, осуществлявшихся при скорости нагревания 5°С/мин и 20°С/мин, наблюдали, что температура начала эндотермического пика не изменяется в зависимости от скорости нагревания (см. фиг.8 и 9).
В ТГА образца фазы I наблюдалась потеря массы вследствие разложения образца при температурах выше 195°С (см. фиг.3). Потеря массы не наблюдалась при температурах ниже 195°С, что указывает на отсутствие растворителя. Температура начала потери массы при ТГА совпадала с температурой плавления, подтверждая, что образец разлагается при плавлении.
В спектре ИК-ПФ фазы I Р027 присутствуют интенсивные пики приблизительно на 2965, 2609, 1632, 1600, 1559, 1508, 1490, 1439, 1376, 1301, 1257, 1242, 1169, 1129, 1103, 1042, 1010, 932, 914, 862, 828 и 753 см-1 (см. фиг.4).
Структурное определение кристаллической формы фазы I гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина посредством
рентгеновского дифракционного анализа единичных кристаллов
Идентичность и структуру кристаллов фазы I Р027 исследовали с использованием рентгеновского дифракционного анализа единичных кристаллов. Подходящие кристаллы получали медленной диффузией н-гептана в концентрированный раствор продукта в ацетоне. Поскольку отобранные кристаллы в большинстве своем были сдвоены, малый фрагмент пластины (0,30×0,30×0,07 мм3) отделяли микроскальпелем и использовали для рентгеновского определения структуры единичного кристалла. В таблице 26 показаны использовавшиеся условия измерения, константы ячейки и результаты, полученные рентгеновским структурным дифракционным анализом единичных кристаллов. В таблице 27 приведены выбранные расстояния и углы между связями фазы I для рентгеновского определения структуры, осуществлявшегося при 100 К.
| Таблица 26 | |
|
Рентгеновский структурный дифракционный анализ единичных кристаллов фазы I
Условия измерения, константы ячейки и результаты |
|
| Параметр | Величина |
| Эмпирическая формула | C20 H24 C11 N3 O2 |
| Масса формулы | 373,87 масс. ед. |
| Температура | 100(2) К |
| Длина волны | 0,71073 Å |
| Кристаллическая система | Моноклинная |
| Пространственная группа | С2/с |
| Измерения элементарной ячейки | а=29,367(3) Å, α=90° b=11,6704(11) Å, β=91,284(2) с=11,0(10) Å, γ=90° |
| Объем | 3784,0(6) Å |
| Z | 8 |
| Плотность (рассчитанная) | 1,313 мг/м3 |
| Коэффициент поглощения | 0,221 мм-1 |
| F(000) | 1584 |
| Размер кристалла | 0,40×0,40×0,10 мм3 |
| Тета-пределы для сбора данных | От 2,64 до 38,06° |
| Пределы индексов | -50<=h<=50, -20<=k<=18, -17<=l<=19 |
| Собранные отражения | 42960 |
| Независимые отражения | 10292 [R(int)=0,0414 |
| Завершенность до тета=38,06° | 99,5% |
| Коррекция поглощения | SADABS (Bruker-Nonius) |
| Макс. и мин. трансмиссия | 0,9782 и 0,9167 |
| Метод уточнения | Наименьшие квадраты полной матрицы на F2 |
| Данные/ограничения/параметры | 10292/0/237 |
| Точность приближения на F2 | 1,043 |
| Конечные индексы R [l>2 сигма(l)] | R1=0,0540, wR2=0,1409 |
| Индексы R (все данные) | R1=0,0733, wR2=0,1586 |
| Наибольший дифф. пик и углубление | 2,152 и -1,013 е. Å-3 |
Форма фазы I кристаллизуется в центросимметричном пространстве С2/с с одной катионной молекулой и двумя независимыми полуанионами хлора в элементарной ячейке (см. фиг.10). Каждая катионная молекула делит два аниона хлора с соседними катионными молекулами. Один из общих атомов хлора связан с положительно заряженными N-H-группами двух соседних катионных молекул, образуя две водородные связи (Cl1...N3-дистанция: 3,13 Å) [см. фиг.10 и 11]. Второй общий атом хлора располагается в межмолекулярном пространстве, обеспечивая только слабые взаимодействия с окружающими молекулами (кратчайшей дистанцией является дистанция С12...С17: 3,56 Å).
Порошковая дифрактограмма, модулированная из данных по единичным кристаллам, показывает хорошее соответствие экспериментально измеренной стандартной порошковой дифрактограмме фазы I. Совмещение подтверждает чистоту фазы. Небольшие вариации в позициях пиков происходят вследствие разницы температур, при которых измерялись сравниваемые порошковые дифрактограммы (модулированные при -173°С и экспериментально измеренные при комнатной температуре). На фиг.12 и 13 показана модулированная порошковая дифрактограмма фазы I и ее сравнение с экспериментально измеренной дифрактограммой, соответственно.
Пример 2
Получение и определение характеристик кристаллической формы фазы II гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
При первоначальном скрининге смесь фазы I и фазы получали выпариванием растворителя в нескольких растворителях (метаноле, воде, смеси диизопропилового эфира и воды, смеси нитрометана, диоксана и воды, и смеси гептана и воды). Указанную новую фазу II можно воспроизвести в чистом виде в ходе скрининга, осуществляемого с использованием полимеров путем выпаривания раствора Р027 в воде и в присутствии каталитических количеств поли(винилового спирта).
Кристаллизация формы фазы II выпариванием растворителя при комнатной температуре: Образец гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (20-25 мг) растворяли в минимальном количестве воды (0,7 мл) при комнатной температуре и добавляли небольшое количество поли(винилового спирта) (2-3 мг) в соответствующий раствор. Полученный раствор или суспензии оставляли выпариваться на две недели в открытых флаконах при комнатной температуре.
Сравнение дифрактограммы ПРД фазы I и фазы II показано на фиг.23. Можно видеть, что фаза II, полученная с использованием поли(винилового спирта), является чистой, и на дифрактограмме не выявляются пики фазы I.
Стандартная дифрактограмма ПРД для фазы II показана на фиг.24.
Определение характеристик посредством 1Н ЯМР, ДСК и ТГА показано на фиг.25 и 26.
Спектр 1Н ЯМР, полученный из смеси фаз I и II, является идентичным спектру, полученному для фазы I, указывая на то, что фаза II не является продуктом разложения. Спектры, полученные для фазы I и фазы II, сравниваются на фиг.25. Разницы в сдвигах релевантных атомов водорода не наблюдается.
Анализ ДСК образцов фазы II, осуществленный при скорости нагревания 10°С/мин, показал слабый широкий экзотермический пик, с началом при 145°С и энтальпией 4 Дж/г, и острый эндотермический пик, с началом при 194°С и энтальпией 92 Дж/г, соответствующий плавлению с последующим разложением продукта (см. фиг.26). Малый экзотермический пик при 145°С предполагает, что фаза II должная быть метастабильной фазой, монотропически родственной фазе I. Таким образом, ДСК действительно показывает переход твердое вещество-твердое вещество, фазы II в фазу I, с последующим слиянием фазы I.
В анализе ТГ образца фазы II (фиг.26) наблюдалась потеря массы вследствие разложения образца при температурах выше 195°С. Температура начала потери массы при ТГА совпадает с температурой плавления, подтверждая, что образец разлагается при плавлении. Потери массы не наблюдалось при температурах ниже 180°С, что указывает на отсутствие растворителя. ТГ анализ твердого вещества, содержащего фазу II, является идентичным анализу, полученному для фазы I.
Пример 3
Получение и определение характеристик кристаллической формы фазы III гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
Форму фазы III получали посредством полимер-индуцированной кристаллизации. Указанное твердое вещество получали в четырех экспериментах, всегда в присутствии поли(этиленгликоля). В трех случаях его получали выпариванием воды или ацетона, и в одном случае его получали добавлением диизопропилового эфира в качестве антирастворителя к раствору в воде.
Кристаллизация формы фазы выпариванием растворителя при комнатной температуре: Образец гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (20-25 мг) растворяли в минимальном количестве воды (0,7 мл) или ацетона (5,7 мл) при комнатной температуре и добавляли небольшое количество поли(этиленгликоля) (2-3 мг) в соответствующий раствор. Полученный раствор или суспензии оставляли выпариваться на две недели в открытых флаконах при комнатной температуре.
Кристаллизация формы фазы добавлением антирастворителя: Образец гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (20-25 мг) вместе с поли(этиленгликолем) (3-4 мг) растворяли в минимальном количестве воды при комнатной температуре и добавляли диизопропиловый эфир (10 мл) при интенсивном перемешивании. Конечную суспензию оставляли выпариваться.
Определение характеристик фазы III осуществляли посредством 1Н ЯМР, ДСК и ТГА. Репрезентативная дифрактограмма ПРД для фазы III показана на фиг.27. Путем сравнения дифрактограммы фазы III с дифрактограммой поли(этиленгликоля) можно ясно различить два сильнейших характерных сигнала полимера на 19,1° и 23,2° при 2θ (см. сравнение на фиг.28). Пик на 19,1° при 2θ можно наблюдать в виде слабого сигнала, и широкий пик на 23,2° при 2θ также можно наблюдать, слегка сдвинутым к 23,6° при 2θ на дифрактограмме фазы III.
Определение характеристик посредством 1Н ЯМР, ДСК и ТГА показано на фиг.29 и 31.
На спектре 1Н ЯМР фазы III присутствие характерных сигналов Р027 указывает на то, что образец не разложился. Помимо этого, во всех измеренных спектрах, наблюдался характерный пик, соответствующий поли(этиленгликолю), указывая на то, что фаза II всегда смешана с указанным полимером. Спектр 1Н ЯМР поли(этиленгликоля) представлен на фиг.30.
Анализ ДСК образцов фазы III (см. фиг.31), осуществленный при скорости нагревания 10°С/мин, представляет первый острый эндотермический пик, с началом при 56°С и энтальпией 46 Дж/г, соответствующий плавлению поли(этиленгликоля). ДСК чистого поли(этиленгликоля) показана на фиг.32. В пределах от 150 до 175°С ДСК показывает двойной пик, первый эндотермический, а затем экзотермический, соответствующий, вероятно, плавлению фазы III, перекрывающемуся с перекристаллизацией в фазу I. И наконец, можно наблюдать эндотермический пик, с началом при 190°С и энтальпией 47 Дж/г, соответствующий плавлению с последующим разложением фазы I. Помимо этого, анализы ДСК того же самого образца, осуществленные при скорости нагревания 20°С/мин (фиг.33), и 30°С/мин (фиг.34), показали, что температура начала эндотермических пиков не изменяется со скоростью нагревания. Это указывает на то, что эндотермические пики соответствуют температурам плавления.
В анализе ТГ фазы III (фиг.31) наблюдалась потеря массы вследствие разложения образца при температурах выше 180°С. Потери массы не наблюдалось при температурах ниже 180°С, что указывает на отсутствие растворителя. Температура начала потери массы при ТГА совпадает с температурой плавления, подтверждая, что образец разлагается при плавлении.
Пример 4
Получение и определение характеристик кристаллической формы фазы IV гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина
Форму фазы IV получали только посредством полимер-индуцированной кристаллизации. Указанную фазу получали в экспериментах с использованием хлороформа в качестве растворителя и диизопропилового эфира в качестве антирастворителя. Твердое вещество фазы IV получали с использованием следующих полимеров: поливинилпирролидона (PVP), поли(акриловой кислоты) (РАА), полипропилена (PPL), поли(стирол-со-дивинилбензола) (PSV), поли(тетрафторэтилена) (PTF), поли(винилового спирта) (PVH), полиакриламида (PAD) и поли(метилметакрилата (РММ). Полимеры PVP, PAA, PSV, PVH, PAD и РММ являются аморфными, и полимеры PPL и PTF являются кристаллическими. Только в образце фазы IV, полученном с кристаллическим PTF, можно было выявить слабый пик полимеров в дифрактограмме ПРД.
Кристаллизация формы фазы добавлением антирастворителя: Образец гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (20-25 мг) вместе с 3-4 мг соответствующего полимера (поливинилпирролидона, поли(акриловой кислоты), полипропилена, поли(стирол-со-дивинилбензола), поли(тетрафторэтилена), поли(винилового спирта), полиакриламида, поли(метилметакрилата)) растворяли в минимальном количестве хлороформа при комнатной температуре и добавляли диизопропиловый эфир (2 мл) при интенсивном перемешивании. Конечное твердое вещество отделяли центрифугированием.
Определение характеристик фазы IV осуществляли посредством ПРД, 1Н ЯМР, ДСК и ТГА.
Репрезентативная дифрактограмма ПРД для фазы IV показана на фиг.35.
Определение характеристик посредством 1Н ЯМР, ДСК и ТГА показано на фиг.36 и 37.
На спектре 1Н ЯМР фазы IV (см. фиг.36) присутствие характерных сигналов Р027 указывает на то, что образец не разложился. Не было выявлено сигналов, соответствующих полимерам.
Анализ ДСК фазы IV (см. фиг.37), осуществленный при скорости нагревания 10°С/мин, представляет широкий экзотермический пик, с началом при 147°С и энтальпией 9 Дж/г, соответствующий, вероятно, переходу твердое вещество-твердое фазы IV в фазу I. И наконец, можно наблюдать эндотермический пик, с началом при 191°С и энтальпией 71 Дж/г, соответствующий плавлению с последующим разложением фазы I.
В анализе ТГ фазы IV (фиг.37) можно наблюдать небольшую потерю массы, соответствующую 1,4% образца, при температурах от 120°С до 170°С. Разложение образца наблюдалась при температурах выше 190°С. Потеря массы, вероятно, соответствует небольшим количествам воды или дихлорметана, которые утрачиваются в процессе перехода. Температура начала более высокой потери массы при ТГА совпадает с температурой плавления, подтверждая, что образец разлагается при плавлении.
Пример 5
Получение и определение характеристик сольвата гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина с диоксаном
Новую кристаллическую сольватированную фазу, называемую сольватом с диоксаном, получали в эксперименте размалыванием с использованием капель растворителя в диоксане или посредством кристаллизации из горячего насыщенного раствора в диоксане. Сольват с диоксаном кристаллизуется в форме небольших липких кристаллитов. Репрезентативная дифрактограмма ПРД для сольвата показана на фиг.38. Определение характеристик посредством 1Н ЯМР, ДСК, ТГА и ИК-ПФ показано на фиг.39-41.
Эксперимент с размалыванием: 50 мг соединения вместе с каталитическими количествами диоксана (три капли) размалывали в шаровой мельнице при 30 сек-1 в течение 30 минут. Для экспериментов с размалыванием использовали шаровую мельницу Retsch MM400.
Кристаллизация из горячего насыщенного раствора: 0,5 г гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина растворяли в диоксане (80 мл) при 80°С. Полученный раствор охлаждали до 40°С, и твердое вещество начинало кристаллизоваться. Полученную суспензию выдерживали при 40°С в течение 2 часов при осторожном перемешивании, охлаждали до комнатной температуры и выдерживали при указанной температуре в течение 2 часов при осторожном перемешивании. Конечное твердое вещество отфильтровывали.
Анализ ДСК сольвата с диоксаном при скорости нагревания 10°С/мин представляет два перекрывающихся эндотермических пика, с началом при 124°С и 130°С, вероятно, в силу утраты диоксана, и третий эндотермический пик, с началом при 192°С и энтальпией 73 Дж/г, соответствующий плавлению с последующим разложением продукта (фиг.40).
В анализе ТГ сольвата с диоксаном (фиг.40) можно наблюдать потерю массы 14,6% в силу утраты диоксана (теоретическое содержание диоксана для моносольвата с диоксаном составляет 19%), при температурах от 100°С до 160°С. Разложение образца наблюдалось при температурах выше 190°С. Температура начала потери массы в силу разложения при ТГА совпадает с эндотермическим пиком при ДСК, подтверждая, что образец разлагается при плавлении. В 1Н ЯМР спектре можно наблюдать характерный сигнал диоксана, что подтверждает присутствие указанного растворителя (см. фиг.39).
Спектр ИК-ПФ, характерный для сольвата с диоксаном, представлен на фиг.41 и представляет интенсивные пики на 3138, 3055, 2959, 2857, 2660, 2572, 2540, 2444, 1633, 1600, 1556, 1509, 1488, 1446, 1372, 1304, 1289, 1255, 1168, 1118, 1099, 1083, 1039, 933, 872, 861, 819, 771 и 748 см-1.
Постепенное увеличение количества сольвата с диоксаном осуществляли, начиная с 50, 100 и 500 мг соединения. Полученные результаты в каждом случае собраны в таблице 28.
| Таблица 28 | |||||
| Постепенное увеличение количества сольвата с диоксаном | |||||
| Запись | Количество 1 | № эксперимента | Методика | Растворитель | Наблюдения |
| 1 | 50 мг | 3 | размалывание | диоксан | сольват |
| 2 | 100 мг | 1 | кристаллизация из горячего насыщенного раствора | диоксан | сольват |
| 3 | 500 мг | 3 | кристаллизация из горячего насыщенного раствора | диоксан | сольват |
| 1 относится к исходному соединению Р027 | |||||
Твердые вещества, полученные при первоначальном скрининге и при постепенном увеличении количества до 100 и 500 мг, давали одну и ту же кристаллическую фазу. При масштабе 50 мг твердое вещество получали в экспериментах размалывания с использованием капель растворителя, в диоксане. При масштабах 100 мг и 500 мг твердое вещество кристаллизовалось во время охлаждения до комнатной температуры горячего насыщенного раствора в диоксане.
Пример 6
Получение и определение характеристик сольвата гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина с хлороформом
Новую кристаллическую сольватированную фазу, названную сольватом с хлороформом, получали в ходе полимер-индуцированных кристаллизаций. Сольват с хлороформом Р027 получали выпариванием хлороформа или кристаллизацией горячих насыщенных хлороформенных растворов с использованием следующих полимеров: поли(этиленгликоля) (PGY), поливинилпирролидона (PVP), поли(акриловой кислоты) (PAA), нейлона 6/6 (NYL), полипропилена (PPL), поли(тетрафторэтилена) (PTF), поли(винилацетата) (PVA), поли(винилового спирта) (PVH), полиакриламида (PAD) и полисульфона (PLS). Полимеры PGY, PPL и PTF являются кристаллическими, и остальные - аморфными. В дифрактограммах ПРД сигналов кристаллических полимеров не наблюдалось. Сольват с хлороформом в большинстве случаев кристаллизуется в форме больших кристаллов, которые, возможно, стабилизируются в присутствии полимеров. Репрезентативная дифрактограмма ПРД для сольвата показана на фиг.42. Определение характеристик посредством ДСК и ТГА показано на фиг.43.
Кристаллизация сольвата с хлороформом выпариванием растворителя: Образец гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (20-25 мг) растворяли в 0,6 мл хлороформа и добавляли 3-4 мг соответствующего полимера (поли(этиленгликоля), поливинилпирролидона, поли(акриловой кислоты), нейлона 6/6, полипропилена, поли(тетрафторэтилена), поли(винилацетата), поли(винилового спирта), полиакриламида, полисульфона). Суспензию оставляли выпариваться. Спустя 24 часа полученное твердое вещество анализировали посредством ПРД, ДСК и ТГА.
Анализ ДСК сольвата с хлороформом при скорости нагревания 10°С/мин представляет широкий эндотермический пик, с началом при 67°С и энтальпией 42 Дж/г, в силу утраты хлороформа, и второй острый эндотермический пик, с началом при 194°С и энтальпией 73 Дж/г, соответствующий плавлению с последующим разложением фазы I (фиг.43).
В анализе ТГ сольвата с хлороформом (фиг.43) можно наблюдать потерю массы 21,5% в силу утраты хлороформа (теоретическое содержание хлороформа для моносольвата с хлороформом составляет 22,6%), при температурах от 50°С до 120°С. Разложение образца наблюдалась при температурах выше 190°С.
Claims (17)
1. Твердая полиморфная или сольватированная форма гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, выбранная из группы, состоящей из:
a) полиморфной формы фазы I, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 5,9, 8,1, 11,3, 11,7, 14,2, 15,1, 15,8, 16,3, 16,8, 17,8, 18,1, 18,6, 19,8, 20,9, 21,9, 22,8, 23,0, 23,2, 23,6, 23,9, 24,3, 25,0, 25,1, 28,0, 28,3, 28,6, 29,0, 29,2, 30,7 и 30,9;
b) полиморфной формы фазы II, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 5,776, 11,629, 14,558, 15,737, 15,891, 16,420, 16,740, 17,441, 17,635, 18,056, 18,219, 19,232, 19,712, 20,140, 20,685, 21,135, 21,889, 22,108, 22,478, 22,763, 23,219, 23,454, 23,782, 24,689, 25,065 и 25,671;
c) полиморфной формы фазы III, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 5,437, 5,714, 10,918, 11,546, 12,704, 13,344, 13,984, 14,505, 15,606, 15,824, 16,164, 16,646, 17,333, 17,837, 18,719, 18,878, 19,236, 19,533, 20,142, 20,689, 21,337, 22,008, 22,929, 23,596, 24,748, 25,064, 25,207, 25,737 и 26,148;
d) полиморфной формы фазы IV, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 5,805, 11,685, 15,559, 15,804, 16,397, 16,879, 17,357, 17,465, 17,621, 19,112, 19,435, 19,923, 21,224, 21,987, 22,167, 22,412, 22,852, 23,059, 23,359, 23,855, 24,092, 25,722, 26,054, 26,649 и 27,780;
e) сольвата с диоксаном, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 4,734, 9,317, 11,390, 13,614, 14,290, 14,815, 16,211, 16,432, 16,782, 17,741, 18,056, 18,329, 18,724, 19,070, 19,494, 20,436, 20,762, 21,587, 22,000, 22,935, 23,084, 23,551, 23,891, 24,721 и 25,078; и
f) сольвата с хлороформом, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 11,370, 13,396, 14,048, 15,010, 15,303, 16,117, 16,804, 17,040, 17,830, 18,029, 18,661, 18,859, 19,190, 20,150, 20,434, 21,424, 22,279, 22,871, 23,449, 23,918, 24,343, 24,709, 24,820, 25,459 и 26,199;
где указанные значения получены с использованием излучения меди (CuKa1 1,54060 Ǻ).
a) полиморфной формы фазы I, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 5,9, 8,1, 11,3, 11,7, 14,2, 15,1, 15,8, 16,3, 16,8, 17,8, 18,1, 18,6, 19,8, 20,9, 21,9, 22,8, 23,0, 23,2, 23,6, 23,9, 24,3, 25,0, 25,1, 28,0, 28,3, 28,6, 29,0, 29,2, 30,7 и 30,9;
b) полиморфной формы фазы II, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 5,776, 11,629, 14,558, 15,737, 15,891, 16,420, 16,740, 17,441, 17,635, 18,056, 18,219, 19,232, 19,712, 20,140, 20,685, 21,135, 21,889, 22,108, 22,478, 22,763, 23,219, 23,454, 23,782, 24,689, 25,065 и 25,671;
c) полиморфной формы фазы III, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 5,437, 5,714, 10,918, 11,546, 12,704, 13,344, 13,984, 14,505, 15,606, 15,824, 16,164, 16,646, 17,333, 17,837, 18,719, 18,878, 19,236, 19,533, 20,142, 20,689, 21,337, 22,008, 22,929, 23,596, 24,748, 25,064, 25,207, 25,737 и 26,148;
d) полиморфной формы фазы IV, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 5,805, 11,685, 15,559, 15,804, 16,397, 16,879, 17,357, 17,465, 17,621, 19,112, 19,435, 19,923, 21,224, 21,987, 22,167, 22,412, 22,852, 23,059, 23,359, 23,855, 24,092, 25,722, 26,054, 26,649 и 27,780;
e) сольвата с диоксаном, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 4,734, 9,317, 11,390, 13,614, 14,290, 14,815, 16,211, 16,432, 16,782, 17,741, 18,056, 18,329, 18,724, 19,070, 19,494, 20,436, 20,762, 21,587, 22,000, 22,935, 23,084, 23,551, 23,891, 24,721 и 25,078; и
f) сольвата с хлороформом, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей характерные пики в области значений угла отражения [2θ в градусах] приблизительно 11,370, 13,396, 14,048, 15,010, 15,303, 16,117, 16,804, 17,040, 17,830, 18,029, 18,661, 18,859, 19,190, 20,150, 20,434, 21,424, 22,279, 22,871, 23,449, 23,918, 24,343, 24,709, 24,820, 25,459 и 26,199;
где указанные значения получены с использованием излучения меди (CuKa1 1,54060 Ǻ).
2. Способ получения полиморфной формы фазы I по п. 1, включающий:
a) растворение гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в подходящем растворителе, и
b) выпаривание растворителя.
a) растворение гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в подходящем растворителе, и
b) выпаривание растворителя.
3. Способ по п. 2, в котором гидрохлорид 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина растворяют при температуре от комнатной температуры до 120°С и/или растворитель выпаривают при температуре от -21°С до 60°С.
4. Способ получения полиморфной формы фазы I по п. 1, в котором раствор, включающий гидрохлорид 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, и подходящий антирастворитель смешивают.
5. Способ по п. 4, в котором смешивание осуществляют при температуре от комнатной температуры до 90°С.
6. Способ по п. 4, в котором смешивание осуществляют посредством диффузии жидкость-жидкость или диффузии газ-жидкость.
7. Способ по п. 2, в котором воду добавляют к раствору.
8. Способ получения полиморфной формы фазы I по п. 1, в котором получают суспензию, включающую гидрохлорид 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина.
9. Способ по п. 8, в котором суспензию поддерживают при температуре от комнатной температуры до 80°С.
10. Способ получения полиморфной формы фазы II по п. 1, включающий:
a) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в воде в присутствии каталитических количеств поли(винилового спирта), и
b) выпаривание воды.
a) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в воде в присутствии каталитических количеств поли(винилового спирта), и
b) выпаривание воды.
11. Способ получения полиморфной формы фазы III по п. 1, включающий:
а) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в воде или ацетоне в присутствии каталитических количеств поли(этиленгликоля), и
b) выпаривание воды или ацетона;
или включающий:
a) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в воде в присутствии каталитических количеств поли(этиленгликоля), и
b) добавление диизопропилового спирта в качестве антирастворителя.
а) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в воде или ацетоне в присутствии каталитических количеств поли(этиленгликоля), и
b) выпаривание воды или ацетона;
или включающий:
a) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в воде в присутствии каталитических количеств поли(этиленгликоля), и
b) добавление диизопропилового спирта в качестве антирастворителя.
12. Способ получения полиморфной формы фазы IV по п. 1, включающий:
a) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в хлороформе в присутствии каталитических количеств полимера, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поли(акриловой кислоты), полипропилена, поли(стирол-со-дивинилбензола), поли(тетрафторэтилена), поли(винилового спирта), полиакриламида и поли(метилметакрилата), и
b) добавление диизопропилового эфира в качестве антирастворителя.
a) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в хлороформе в присутствии каталитических количеств полимера, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поли(акриловой кислоты), полипропилена, поли(стирол-со-дивинилбензола), поли(тетрафторэтилена), поли(винилового спирта), полиакриламида и поли(метилметакрилата), и
b) добавление диизопропилового эфира в качестве антирастворителя.
13. Способ получения сольвата с диоксаном по п. 1, включающий способ, выбранный из:
а) размалывания с использованием капель растворителя, включающего:
- загрузку гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина вместе с каталитическими количествами диоксана в контейнер шаровой мельницы; и
- размалывание; и
b) кристаллизации из горячего насыщенного раствора диоксана.
а) размалывания с использованием капель растворителя, включающего:
- загрузку гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина вместе с каталитическими количествами диоксана в контейнер шаровой мельницы; и
- размалывание; и
b) кристаллизации из горячего насыщенного раствора диоксана.
14. Способ получения сольвата с хлороформом по п. 1, включающий:
a) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в хлороформе в присутствии каталитических количеств полимера, выбранного из группы, состоящей из поли(этиленгликоля), поливинилпирролидона, поли(акриловой кислоты), нейлона 6/6, полипропилена, поли(тетрафторэтилена), поли(винилацетата), поли(винилового спирта), полиакриламида и полисульфона; и
b) выпаривание хлороформа или кристаллизацию в горячем насыщенном растворе хлороформа.
a) растворение гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина в хлороформе в присутствии каталитических количеств полимера, выбранного из группы, состоящей из поли(этиленгликоля), поливинилпирролидона, поли(акриловой кислоты), нейлона 6/6, полипропилена, поли(тетрафторэтилена), поли(винилацетата), поли(винилового спирта), полиакриламида и полисульфона; и
b) выпаривание хлороформа или кристаллизацию в горячем насыщенном растворе хлороформа.
15. Применение полиморфной формы фазы II, полиморфной формы фазы III, полиморфной формы фазы IV, сольвата с диоксаном или сольвата с хлороформом по п. 1 для получения формы фазы I гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина.
16. Способ получения фазы I гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина, включающий стадию нагревания кристаллических форм фазы II, фазы III и/или фазы IV указанного соединения при температуре от 140°С до 170°С.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста рецептора сигма-1 (σ-1), содержащая эффективное количество твердой формы по п. 1.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10382025A EP2361904A1 (en) | 2010-02-04 | 2010-02-04 | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof |
| EP10382025.4 | 2010-02-04 | ||
| EP10382226.8 | 2010-08-09 | ||
| EP10382226A EP2426112A1 (en) | 2010-08-09 | 2010-08-09 | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates |
| PCT/EP2011/051630 WO2011095579A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-02-04 | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012137495A RU2012137495A (ru) | 2014-03-10 |
| RU2560150C2 true RU2560150C2 (ru) | 2015-08-20 |
Family
ID=43897079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012137495/04A RU2560150C2 (ru) | 2010-02-04 | 2011-02-04 | Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | USRE47214E1 (ru) |
| EP (1) | EP2531177B8 (ru) |
| JP (1) | JP5894086B2 (ru) |
| KR (2) | KR20120123532A (ru) |
| CN (1) | CN102753155B (ru) |
| AR (1) | AR080133A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011212476B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012018958A8 (ru) |
| CA (1) | CA2788024C (ru) |
| CO (1) | CO6592093A2 (ru) |
| CY (1) | CY1117886T1 (ru) |
| DK (1) | DK2531177T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP12012039A (ru) |
| ES (1) | ES2586212T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20160937T1 (ru) |
| HU (1) | HUE029738T2 (ru) |
| IL (1) | IL221277A (ru) |
| MA (1) | MA34047B1 (ru) |
| ME (1) | ME02483B (ru) |
| MX (1) | MX339193B (ru) |
| NZ (1) | NZ601316A (ru) |
| PH (1) | PH12012501510A1 (ru) |
| PL (1) | PL2531177T3 (ru) |
| PT (1) | PT2531177T (ru) |
| RS (1) | RS55046B1 (ru) |
| RU (1) | RU2560150C2 (ru) |
| SG (2) | SG10201500832PA (ru) |
| SI (1) | SI2531177T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600264B (ru) |
| TN (1) | TN2012000347A1 (ru) |
| TW (1) | TWI568729B (ru) |
| WO (1) | WO2011095579A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
| EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
| EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
| EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
| TWI522361B (zh) | 2010-07-09 | 2016-02-21 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物 |
| TW201206893A (en) | 2010-07-09 | 2012-02-16 | Abbott Healthcare Products Bv | Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators |
| TWI543984B (zh) | 2010-07-09 | 2016-08-01 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
| EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
| EP2426111A1 (en) * | 2010-08-09 | 2012-03-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms |
| EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
| EP2792352A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-22 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations |
| SG11201604480PA (en) | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Esteve Labor Dr | SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS |
| SG11201604478UA (en) | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Esteve Labor Dr | Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations |
| EP3463339B1 (en) | 2016-06-06 | 2023-12-06 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Use of sigma receptor ligands in cancer |
| AR109024A1 (es) | 2016-07-12 | 2018-10-17 | Esteve Labor Dr | Uso de ligandos del receptor sigma en el dolor post-herpético |
| WO2018059420A1 (zh) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | 苏州科睿思制药有限公司 | E52862盐酸盐晶型h及其制备方法 |
| WO2019068771A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | USE OF SIGMA RECEPTOR LIGANDS AGAINST AGE-RELATED COGNITIVE DISORDERS |
| BR112022008113A2 (pt) | 2019-10-31 | 2022-07-19 | Escape Bio Inc | Formas sólidas de um modulador de receptor s1p |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2142952C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1999-12-20 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний беспокойства, производные пиперидина, фармацевтическая композиция для лечения состояний беспокойства или эпилепсии |
| WO2006021462A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
| WO2007098953A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
| EP2113501A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-11-04 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7695199B2 (en) | 2006-07-20 | 2010-04-13 | Finisar Corporation | Optical subassembly having insertable cylindrical sleeve |
| CN101328155B (zh) * | 2007-06-20 | 2010-11-03 | 上海医药工业研究院 | 噁唑烷衍生物及其制备方法和应用 |
-
2011
- 2011-02-04 PL PL11702056.0T patent/PL2531177T3/pl unknown
- 2011-02-04 ME MEP-2016-154A patent/ME02483B/me unknown
- 2011-02-04 AR ARP110100380A patent/AR080133A1/es unknown
- 2011-02-04 KR KR1020127023081A patent/KR20120123532A/ko not_active Ceased
- 2011-02-04 AU AU2011212476A patent/AU2011212476B2/en not_active Ceased
- 2011-02-04 SI SI201130895A patent/SI2531177T1/sl unknown
- 2011-02-04 SG SG10201500832PA patent/SG10201500832PA/en unknown
- 2011-02-04 HU HUE11702056A patent/HUE029738T2/en unknown
- 2011-02-04 KR KR1020187015725A patent/KR20180063379A/ko not_active Ceased
- 2011-02-04 PT PT117020560T patent/PT2531177T/pt unknown
- 2011-02-04 JP JP2012551631A patent/JP5894086B2/ja active Active
- 2011-02-04 SG SG2012053724A patent/SG182628A1/en unknown
- 2011-02-04 EP EP11702056.0A patent/EP2531177B8/en active Active
- 2011-02-04 CA CA2788024A patent/CA2788024C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-04 WO PCT/EP2011/051630 patent/WO2011095579A1/en not_active Ceased
- 2011-02-04 US US15/616,347 patent/USRE47214E1/en active Active
- 2011-02-04 ES ES11702056.0T patent/ES2586212T3/es active Active
- 2011-02-04 NZ NZ601316A patent/NZ601316A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-04 BR BR112012018958A patent/BR112012018958A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-02-04 CN CN201180008354.5A patent/CN102753155B/zh active Active
- 2011-02-04 MX MX2012009018A patent/MX339193B/es active IP Right Grant
- 2011-02-04 HR HRP20160937TT patent/HRP20160937T1/hr unknown
- 2011-02-04 MA MA35183A patent/MA34047B1/fr unknown
- 2011-02-04 PH PH1/2012/501510A patent/PH12012501510A1/en unknown
- 2011-02-04 US US13/577,078 patent/US9051275B2/en not_active Ceased
- 2011-02-04 RS RS20160612A patent/RS55046B1/sr unknown
- 2011-02-04 DK DK11702056.0T patent/DK2531177T3/en active
- 2011-02-04 RU RU2012137495/04A patent/RU2560150C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-02-08 TW TW100104115A patent/TWI568729B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-07-04 TN TNP2012000347A patent/TN2012000347A1/en unknown
- 2012-07-13 EC ECSP12012039 patent/ECSP12012039A/es unknown
- 2012-08-02 IL IL221277A patent/IL221277A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-09-04 CO CO12151303A patent/CO6592093A2/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-08-04 SM SM201600264T patent/SMT201600264B/it unknown
- 2016-08-08 CY CY20161100779T patent/CY1117886T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2142952C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1999-12-20 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний беспокойства, производные пиперидина, фармацевтическая композиция для лечения состояний беспокойства или эпилепсии |
| WO2006021462A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
| WO2007098953A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
| EP2113501A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-11-04 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2560150C2 (ru) | Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина | |
| EP2603495B1 (en) | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms | |
| EP2426112A1 (en) | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates | |
| EP2361904A1 (en) | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride and crystalline forms thereof | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| EP2407469A1 (en) | Salt of sitagliptin | |
| HK1179176B (en) | 4-[2-[[5-methyl-1-(2-naphthalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates | |
| EP1956002A1 (en) | New tegaserod maleate polymorphs and process for their preparation | |
| HK1186468B (en) | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190205 |