ES2586212T3

ES2586212T3 - Polimorfos y solvatos de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina

Info

Publication number: ES2586212T3
Application number: ES11702056.0T
Authority: ES
Inventors: Ramón Berenguer Maimó; Jorge MEDRANO RUPÉREZ; Jordi Benet Buchholz; Laura Puig Fernandez; Laia PELLEJÀ PUXEU
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2010-02-04
Filing date: 2011-02-04
Publication date: 2016-10-13
Anticipated expiration: 2031-02-04
Also published as: JP2013518857A; JP5894086B2; SI2531177T1; CO6592093A2; AR080133A1; HUE029738T2; US20120316336A1; MX2012009018A; PT2531177T; CN102753155A; KR20120123532A; MA34047B1; WO2011095579A1; RU2012137495A; CY1117886T1; MX339193B; SMT201600264B; RU2560150C2; ME02483B; IL221277A

Abstract

Forma sólida de la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina, que es la forma de fase I polimórfica, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que muestra picos característicos a un ángulo de reflexión [2θ en grados] de aproximadamente 5,9, 8,1, 11,3, 11,7, 14,2, 15,1, 15,8, 16,3, 16,8, 17,8, 18,1, 18,6, 19,8, 20,9, 21,9, 22,8, 23,0, 23,2, 23,6, 23,9, 24,3, 25,0, 25,1, 28,0, 28,3, 28,6, 29,0, 29,2, 30,7 y 30,9; obteniéndose los valores de 2θ usando radiación de cobre (CuKα1 1,54060 Å).

Description

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Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” significa una ligera variación del valor especificado, preferiblemente dentro del 10 por ciento del valor especificado. No obstante, el término “aproximadamente” puede significar una mayor tolerancia de variación dependiendo de, por ejemplo, la técnica experimental usada. Dichas variaciones de un valor especificado se entienden por el experto y están dentro del 5 contexto de la presente invención. Además, para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no se califican con el término “aproximadamente”. Se entiende que, si el término “aproximadamente” se usa o no de manera explícita, se pretende que cada cantidad dada en el presente documento haga referencia al valor dado real, y se pretende también que haga referencia a la aproximación de tal valor dado que sería razonablemente inferido basándose en la experiencia habitual en la

10 técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.

Tal como se usa en el presente documento, “temperatura ambiente” o su abreviatura “ta” se entiende que significa de 20 a 25ºC.

15 Las nuevas formas de P027 dadas a conocer en el presente documento se caracterizaron mediante difracción de rayos x de polvo (PXRD), resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier. La presente invención se refiere en un aspecto a las nuevas formas sólidas de P027 en sí mismas, independientemente de la

20 técnica usada para su caracterización. Por tanto, las técnicas y los resultados proporcionados en el presente documento no están destinados a limitar la presente invención, sino a servir como caracterización de la misma. El experto podrá, dada la orientación y los resultados descritos en el presente documento, comparar y caracterizar usando las técnicas disponibles los diferentes polimorfos y solvatos del compuesto clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina (P027).

25 Se realizó la preparación de muestras sólidas del compuesto P027 en un conjunto de 40 disolventes (tabla 6). Los disolventes se seleccionaron según la experiencia previa con el objetivo de cubrir una amplia gama de propiedades.

Tabla 6 30 Disolventes usados en la selección de cristalización con los códigos correspondientes

Nombre: Código Nombre Código

Dimetilsulfóxido: DMS Dietoximetano DEM

N,N-Dimetilacetamida: DMA 1,2-Dicloroetano DCE

N,N-Dimetilformamida: DMF Isopropanol IPH

Xileno: XIL Acetonitrilo ACN

Clorobenceno: CLB Ciclohexano CHE

n-Butanol: NBL Metil etil cetona MEC

Metil isobutil cetona: MIC Butilamina BUA

Acetato de isobutilo: AIB Etanol EOH

Piridina: PYR Acetato de etilo AET

Tolueno: TOL 1,1,1-Tricloroetano TCE

3-Pentanona: POA n-Hexano HEX

Acetato de propilo: APR Diisopropil éter DIE

Nitrometano: NIM Tetrahidrofurano THF

Dioxano: DIX Metanol MOH

Agua: H2O Cloroformo CLF

2-Butanol: BUL Acetato de metilo MAC

n-Heptano: HEP Acetona ACE

Dimetilcarbonato: CDM Metil terc-butil éter MTE

Trietilamina: TEA Dimetoximetano DMM

Acetato de isopropilo: AIP Diclorometano DCM

Con el fin de planificar la selección de cristalización, se determinó la solubilidad de P027 a temperatura ambiente en el conjunto de disolventes de la tabla 6 usando la siguiente metodología (tabla 7): se suspendieron 10 mg de la

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muestra suministrada a temperatura ambiente en 0,2 ml del disolvente correspondiente y se realizaron adiciones sucesivas (inicialmente de 0,2 ml y finalmente de 0,5 ml) de disolvente hasta que el sólido se disolvió completamente

o hasta un máximo de 8 ml. Tras cada adición de disolvente, se agitó vigorosamente la suspensión durante 10-15 minutos y se inspeccionó visualmente para determinar si se disolvió completamente el sólido. Los intervalos de solubilidad se enumeran en la tabla 7.

Tabla 7 Solubilidad de P027 en diferentes disolventes a temperatura ambiente

Disolvente mg/ml Disolvente mg/ml

Cloroformo: > 50 Dimetilcarbonato2 1-2

Dimetilsulfóxido: > 50 Tetrahidrofurano < 1,2

Dimetilformamida: > 50 Acetato de metilo < 1,2

Diclorometano: > 50 Acetato de isobutilo < 1,2

Metanol: > 50 Acetato de propilo < 1,2

Butilamina: > 50 Xileno < 1,2

Agua: > 50 Acetato de isopropilo < 1,2

N,N-Dimetilacetamida: 25-50 Tolueno < 1,2

Nitrometano: 25-50 Acetato de etilo < 1,2

Piridina: 25-50 1,1,1-Tricloroetano < 1,2

Etanol: 15-25 Metil isobutil cetona < 1,2

1,2-Dicloroetano: 15-25 Metil terc-butil éter < 1,2

Acetonitrilo1: 10-20 Dimetoximetano < 1,2

n-Butanol1: 5-10 Ciclohexano < 1,2

Acetona: 4,0-5,0 Clorobenceno < 1,2

Isopropanol1: 4,0-5,0 n-Heptano < 1,2

2-Butanol1: 3-4 n-Hexano < 1,2

Metil etil cetona1: 2-4 Diisopropil éter < 1,2

3-Pentanona2: 1-2 Trietilamina < 1,2

Dioxano2: 1-2 Dietoximetano < 1,2

1Se disolvió el sólido a 60ºC. Se dejó la disolución a temperatura ambiente y no se observó sólido.2Se disolvió el sólido a 80ºC. Se dejó la disolución a temperatura ambiente y no se observó sólido.

10 Se usaron como antidisolventes los disolventes en los P027 era insoluble (por ejemplo, los disolventes que proporcionaron una solubilidad < 1,2 mg/ml). Por ejemplo, se usaron como antidisolventes n-heptano (HEP), metil terc-butil éter (MTE) y diisopropil éter (DIE). Se usaron los otros disolventes como disolventes de disolución en las diferentes estrategias de cristalización sometidas a ensayo.

15 Con el fin de cubrir el intervalo de cristalización más amplio posible, se emplearon varias metodologías de cristalización usando los disolventes descritos en la tabla 6. Se usaron procedimientos orientados a obtener la fase termodinámicamente estable así como procedimientos dirigidos a obtener fases cinéticamente favorecidas. Además, se sometieron a ensayo procedimientos de cristalización mediada por disolvente así como libre de disolvente. Una lista de los procedimientos de cristalización usados en esta invención es tal como sigue: 20

– Evaporación del disolvente a dos velocidades a temperatura ambiente.

– Evaporación del disolvente a diferentes temperaturas: -21,4 y 60ºC

– Cristalización en disoluciones saturadas calientes a dos velocidades de enfriamiento

– Cristalización destinada a la preparación de hidratos 25 – Cristalización mediante la adición de un antidisolvente

– Cristalización mediante la difusión de un antidisolvente

– Experimentos de molienda

– Experimentos de presión

– Experimentos de suspensión 30

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Adicionalmente a los procedimientos de cristalización convencionales, se usó una nueva metodología aplicando polímeros para inducir la cristalización de nuevos sólidos. Tal como se describe en la bibliografía, el uso de polímeros podría favorecer la formación de nuevas fases cristalinas (M. Lang et al. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14834.; C. Price et al. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 5512.). Además la presencia de polímeros podría apoyar la formación de monocristales más grandes y estabilizar la formación de solvatos. Se añadió una serie de polímeros (véase la tabla 8) en cantidades catalíticas a una disolución de P027 y se cristalizaron usando las siguientes metodologías:

–: Evaporación del disolvente a temperatura ambiente

–: Cristalización en disoluciones saturadas calientes

–: Cristalización mediante la adición de antidisolvente

–: Experimentos de molienda

Tabla 8 Polímeros usados en esta invención

Nombre: Código

Hidroxipropilmetilcelulosa: HPC

Poli(etilenglicol): PGY

Polivinilpirrolidona: PVP

Poli(ácido acrílico): PAA

Nailon 6/6: NYL

Polipropileno: PPL

Poli(estireno-co-divinilbenceno): PSV

Poli(cloruro de vinilo): PVC

Poli(tetrafluoroetileno): PTF

Poli(acetato de vinilo): PVA

Poli(alcohol vinílico): PVH

Poliacrilamida: PAD

Polisulfona: PLS

Poli(metacrilato de metilo): PMM

Tal como se usa en el presente documento haciendo referencia a los polímeros, las “cantidades catalíticas” representan una cantidad subestequiométrica de polímero con respecto al compuesto P027; preferiblemente por debajo de un 25% en peso de la cantidad (peso) del compuesto P027. En una realización particular, las “cantidades catalíticas” representan por debajo de un 20% en peso del compuesto P027. En una realización más particular, las “cantidades catalíticas” representan por debajo de un 10% en peso del compuesto P027.

Se caracterizaron todos los sólidos obtenidos usando las diferentes metodologías de cristalización mediante PXRD y se clasificaron según los diferentes patrones de PXRD obtenidos. También se tuvieron en cuenta análisis adicionales realizados para la clasificación de los sólidos (véase la sección experimental).

Se identificaron las siguientes formas de P027 y se caracterizaron entre los sólidos obtenidos: forma de fase I de P027, forma de fase II de P027, forma de fase III de P027, fase IV de P027, solvato de dioxano de P027 y solvato de cloroformo de P027.

En una realización de la presente invención, la forma de fase I de P027 se obtiene disolviendo el compuesto P027 en un disolvente adecuado y después evaporando el disolvente hasta obtener la forma cristalina de fase I. Según una variante de este procedimiento, se disuelve el compuesto P027 a una temperatura que oscila desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 120ºC. En otra variante de este procedimiento, se evapora el disolvente a una temperatura que oscila desde aproximadamente -21ºC hasta aproximadamente 60ºC. En una variante adicional de este procedimiento, se deja que la disolución de P027 se enfríe lentamente. Aún en otra variante de este procedimiento, la disolución de P027 se enfría rápidamente.

En otra realización de la presente invención, la forma de fase I de P027 se obtiene mezclando una disolución de P027 y un antidisolvente. En una variante de este procedimiento, se añade la disolución de P027 al antidisolvente. En otra variante de este procedimiento, se añade el antidisolvente a la disolución de P027. En una variante adicional

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de este procedimiento se mezclan la disolución de P027 y el antidisolvente a una temperatura que oscila desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 90ºC.

En una realización adicional de la presente invención, la forma de fase I de P027 se obtiene combinando una disolución de P027 y un antidisolvente mediante difusión. En una variante de este procedimiento, la difusión es una difusión líquido-líquido. En otra variante de este procedimiento, la difusión es una difusión gas-líquido.

En otra realización de la presente invención, se recoge la forma de fase I de P027 a partir de mezclas de P027, agua y disolventes.

Aún en una realización adicional de la presente invención, la forma de fase I de P027 se obtiene a partir de suspensiones que contienen el compuesto P027. En una variante de este procedimiento, se mantiene la suspensión a una temperatura que oscila desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80ºC.

En una realización adicional de la presente invención, se mezclan una disolución de ácido clorhídrico y 4-[2-[[5-metil1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina para obtener el compuesto P027. Preferiblemente, se añade un antidisolvente a la mezcla para inducir la cristalización del compuesto P027.

Varias de las realizaciones anteriores pueden requerir etapas adicionales, tales como centrifugación, para aislar adicionalmente la forma de fase I de P027.

La forma de fase II, la forma de fase III y la forma de fase IV de P027 Pueden obtenerse en cristalizaciones inducidas por polímero o bien mediante evaporación del disolvente o bien mediante cristalización mediante la adición de antidisolvente. Por tanto, otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de formas polimórficas de la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3il]oxi]etil]morfolina, que comprende:

a) disolver la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina en un disolvente

o mezcla de disolventes adecuado en presencia de cantidades catalíticas de un polímero, y b) o bien evaporar el disolvente o los disolventes o bien añadir un antidisolvente.

En una realización preferida, se prepara la forma de fase II de P027 mediante la evaporación de una disolución de P027 en agua con la presencia de cantidades catalíticas de poli(alcohol vinílico).

En otra realización preferida, se prepara la forma de fase III de P027 mediante la evaporación de una disolución de P027 en agua o acetona con la presencia de cantidades catalíticas de poli(etilenglicol). La forma de fase III de P027 también puede prepararse convenientemente mediante la adición de diisopropil éter como antidisolvente a una disolución de P027 en agua con la presencia de cantidades catalíticas de poli(etilenglicol).

En otra realización preferida, se prepara la forma de fase IV de P027 usando cloroformo como disolvente, diisopropil éter como antidisolvente y los siguientes polímeros: polivinilpirrolidona (PVP), poli(ácido acrílico) (PAA), polipropileno (PPL), poli(estireno-co-divinilbenceno) (PSV), poli(tetrafluoroetileno) (PTF), poli(alcohol vinílico) (PVH), poliacrilamida (PAD) y poli(metacrilato de metilo) (PMM).

Puede obtenerse solvato de dioxano de P027 en un experimento de molienda con gotas de disolvente en dioxano o mediante cristalización a partir de una disolución saturada caliente de dioxano. Puede obtenerse solvato de cloroformo de P027 en cristalizaciones inducidas por polímero o bien mediante evaporación del disolvente (cloroformo) o bien mediante cristalización de disoluciones saturadas calientes de cloroformo.

Por tanto, otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de formas solvatadas de la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina, que comprende al menos una de las 3 alternativas i) a iii):

i) una molienda con gotas de disolvente, que comprende:

a) cargar la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina junto con cantidades catalíticas de un disolvente adecuado en un recipiente de molino de bolas; y b) moler;

ii) cristalización en una disolución saturada caliente de un disolvente adecuado; o

iii) una cristalización inducida por polímero, que comprende:

a) disolver la sal de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina en un disolvente adecuado en presencia de cantidades catalíticas de un polímero, y b) o bien evaporar el disolvente o bien cristalizar en una disolución saturada caliente del disolvente.

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c) Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC)

Se registraron análisis de DSC convencionales en un aparato Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio de 40 l con una tapa perforada, y se calentaron, bajo nitrógeno (50 ml/min.), desde 30 5 hasta 300ºC a 10ºC/min. La recogida y evaluación de los datos se realizó con el software STARe.

d) Análisis termogravimétrico (TGA)

Se registraron los análisis termogravimétricos en un aparato Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4

10 mg (usando una microbalanza MX5, Mettler) en crisoles de aluminio de 40 l abiertos con una tapa perforada, y se calentaron a 10ºC/min. entre 30 y 500ºC, bajo nitrógeno (80 ml/min.). La recogida y evaluación de los datos se realizó con el software STARe.

e) Análisis de infrarrojos con transformada de Fourier (FTIR)

15 Se registraron los espectros de FTIR usando un aparato Bruker Tensor 27, equipado con un sistema ATR de única reflexión MKII Golden Gate, una fuente de infrarrojo medio como la fuente de excitación y un detector DTGS. Se adquirieron los espectros en 32 barridos a una resolución de 4 cm-1 . No se requirió ninguna preparación de la muestra para realizar el análisis.

20 f) Análisis de difracción de rayos X de monocristal (SCXRD)

Los cristales medidos se seleccionaron usando un estereomicroscopio Zeiss usando luz polarizada y se prepararon en condiciones inertes sumergidos en perfluoropoliéter como aceite protector para la manipulación. La determinación

25 de la estructura del cristal se llevó a cabo usando un difractómetro Bruker-Nonius equipado con un detector de área APPEX 2 4K CCD, un ánodo giratorio FR591 con radiación de MoK, espejos Montel como monocromador y un dispositivo a baja temperatura Kryoflex (T = 100 K). Barridos omega y phi de recogida de datos de la esfera completa. Programas usados: recogida de datos Apex2 V. 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004), reducción de datos Saint + versión 6.22 (Bruker-Nonius 2001) y corrección de absorción SADABS V. 2.10 (2003). Se alcanzó la disolución de la

30 estructura de cristal usando métodos directos tal como se implementa en SHELXTL versión 6.10 (Sheldrick, Universtität Göttingen (Alemania), 2000) y se visualizó usando un programa XP. Los átomos que faltaban se ubicaron posteriormente a partir de síntesis de Fourier de diferencia y se añadieron a la lista de átomos. Se llevó a cabo el refinado de los mínimos cuadrados sobre F02 usando todas las intensidades medidas usando el programa SHELXTL versión 6.10 (Sheldrick, Universtität Göttingen (Alemania), 2000). Se refinaron todos los átomos distintos

35 de hidrógeno incluyendo parámetros de desplazamiento anisotrópico.

Síntesis inicial del compuesto P027

Se obtuvo clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina según los siguientes 40 protocolos:

1) Se añadieron 50,8 litros de una disolución de ácido clorhídrico 6 N/propan-2-ol a una disolución de 4-[2-[[5metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina (85 kg) en etanol (290 l) a T>35ºC. Después, se añadieron 213 litros de metil terc-butil éter a la suspensión. Posteriormente se enfrió la mezcla a 0-5ºC. Se

45 aisló el sólido resultante mediante centrifugación para dar 90 kg del compuesto P027.

2) Se añadieron 27 ml de una disolución de ácido clorhídrico 6 N/propan-2-ol a una disolución de 4-[2-[[5-metil1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina (44,5 g) en etanol (120 mL) y metil terc-butil éter (112 mL) a T>35ºC. A continuación, se enfrió la suspensión a 0-5ºC. Se aisló el sólido resultante mediante filtración para

50 dar 47 g del compuesto P027.

Ejemplo 1Preparación y caracterización de la forma cristalina de fase I de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina

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Ejemplo 1.1: Evaporación de disolvente a dos velocidades a temperatura ambiente

Se disolvieron entre 10 y 20 mg del compuesto P027 en la cantidad mínima de los disolventes relevantes a temperatura ambiente (ta), a 60ºC y 80ºC. Se dejaron evaporar las disoluciones resultantes rápidamente en viales

60 abiertos o lentamente en tubos cerrados perforados con una aguja a temperatura ambiente (véanse las tablas 9 y 10). Se dejó que las disoluciones que no se evaporaron completamente tras 3 meses se evaporaran a temperatura ambiente en viales abiertos. Se analizaron las muestras sólidas obtenidas mediante PXRD. Las muestras mostraron un espectro que coincidía con el espectro de fase I de PXRD patrón.

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Tabla 9 Evaporación de disolvente rápida a temperatura ambiente

Disolvente: V (mL) Temperatura de disolución

ACE: 2,5 ta

ACN: 0,8 60ºC

BUL: 3,2 60ºC

CDM: 8,0 80ºC

CLF: 0,2 ta

DCE: 0,6 ta

DCM: 0,2 ta

DIX: 7,0 80ºC

DMF: 0,2 ta

EOH: 0,6 ta

H2O: 0,2 ta

IPH: 2,5 60ºC

MEC: 3,5 60ºC

MOH: 0,2 ta

NBL: 1,4 60ºC

NIM: 0,4 ta

PYR: 0,4 ta

Tabla 10 Evaporación de disolvente lenta a temperatura ambiente

Disolvente: V (mL) Temperatura de disolución

ACE: 2,5 ta

ACN: 0,8 60ºC

CDM: 8,0 80ºC

CLF: 0,2 ta

DCE: 0,6 ta

DCM: 0,2 ta

DMF: 0,2 ta

EOH: 0,6 ta

H2O: 0,2 ta

IPH: 2,5 60ºC

MEC: 3,5 60ºC

NIM: 0,4 ta

PYR: 0,4 ta

Ejemplo 1.2: Evaporación de disolvente a diferentes temperaturas

Se disolvieron entre 10 y 20 mg del compuesto P027 en la cantidad mínima de los disolventes relevantes a

10 temperatura ambiente (ta), a 60ºC o a 80ºC. Se dejaron evaporar las disoluciones resultantes, en viales abiertos, a tres temperaturas diferentes: 60ºC, 4ºC y –21ºC (véanse las tablas 11, 12 y 13). Se dejó que las disoluciones que no se evaporaron completamente tras 3 meses se evaporaran a temperatura ambiente en viales abiertos. Se analizaron las muestras sólidas obtenidas mediante PXRD. Las muestras mostraron un espectro que coincidía con el espectro

de fase I de PXRD patrón. La figura 14 ilustra el espectro de PXRD de una forma de fase I obtenida mediante la evaporación de una disolución de n-butanol a -21ºC según el presente protocolo.

Tabla 11 Evaporación de disolvente a 60ºC

Disolvente: V (mL) Temperatura de disolución

ACE: 2,5 ta

ACN: 0,8 60ºC

BUL: 3,2 60ºC

CDM: 8,0 80ºC

CLF: 0,2 ta

DCE: 0,6 ta

DCM: 0,2 ta

DIX: 7,0 80ºC

DMA: 0,4 ta

DMF: 0,2 ta

DMS: 0,2 ta

EOH: 0,6 ta

H2O: 0,2 ta

IPH: 2,5 60ºC

MEC: 3,5 60ºC

MOH: 0,2 ta

NBL: 1,4 60ºC

NIM: 0,4 ta

POA: 6,0 80ºC

PYR: 0,4 ta

Tabla 12 Evaporación de disolvente a 4ºC

Disolvente: V (mL) Temperatura de disolución

ACE: 2,5 ta

ACN: 0,8 60ºC

CLF: 0,2 ta

DCE: 0,6 ta

DCM: 0,2 ta

DIX1: 7,0 80ºC

DMF1: 0,2 ta

EOH: 0,6 ta

IPH: 2,5 60ºC

MEC: 3,5 60ºC

MOH: 0,2 ta

NBL1: 1,4 60ºC

NIM: 0,4 ta

Disolvente: V (mL) Temperatura de disolución

POA1: 6,0 80ºC

PYR: 0,4 ta

1 Se dejó que la disolución se evaporara en un vial abierto a temperatura ambiente.

Tabla 13 Evaporación de disolvente a -21ºC

Disolvente: V (mL) Temperatura de disolución

ACE: 2,5 ta

ACN: 0,8 60ºC

BUL: 3,2 60ºC

CLF: 0,2 ta

DCE: 0,6 ta

DCM: 0,2 ta

DMF: 0,2 ta

EOH1: 0,6 ta

IPH: 2,5 60ºC

MEC1: 3,5 60ºC

MOH: 0,2 ta

NBL: 1,4 60ºC

NIM: 0,4 ta

PYR1: 0,4 ta

Ejemplo 1.3: Cristalización en disoluciones saturadas en caliente

5 1 Se dejó que la disolución se evaporara en un vial abierto a temperatura ambiente.

Se disolvieron entre 20 y 30 mg del compuesto P027 en la cantidad mínima de los disolventes relevantes a alta 10 temperatura para obtener disoluciones saturadas. Entonces se enfriaron las disoluciones mediante dos métodos diferentes:

1) Enfriamiento lento a temperatura ambiente (cristalización lenta) [véase la tabla 14]. 2) Enfriamiento rápido mediante inmersión en baño de hielo (cristalización rápida) [véase la tabla 15].

15 Tras enfriar a temperatura ambiente se separaron los sólidos obtenidos mediante filtración o centrifugación. Si no se formaron sólidos, se mantuvo la disolución a 4ºC durante algunos días en una primera etapa. Todos los sólidos formados durante esta etapa se separaron de la disolución. Si no se formaron sólidos durante la primera etapa, se mantuvo la disolución a -21ºC durante algunos días adicionales. Todos los sólidos formados durante esta segunda

20 etapa se separaron de la disolución. Se dejó que las disoluciones que no se cristalizaron durante la segunda etapa se evaporaran hasta sequedad a temperatura ambiente. Se eliminó el sólido mediante filtración en algunos experimentos cuando se produjo cristalización antes de la evaporación completa.

Se analizaron las muestras sólidas obtenidas mediante PXRD. Las muestras mostraron un espectro que coincidía 25 con el espectro de fase I de PXRD patrón. La figura 15 ilustra el espectro de PXRD de una forma de fase I obtenida mediante la cristalización lenta de una disolución saturada caliente de compuesto P027 en metil etil cetona.

Tabla 14 Cristalización lenta en disoluciones saturadas en caliente

Disolvente: V (mL) Temperatura de disolución Condiciones de cristalización

ACE: 3,7 56ºC a -21ºC

ACN: 0,6 80ºC a ta

BUL: 0,4 98ºC a ta

CLF: 0,2 ta Evaporación

DCE: 0,4 80ºC a ta

DCM: 0,4 40ºC Evaporación

DIX: 1,0 101ºC a ta

DMA: 0,2 100ºC a -21ºC

DMF: 0,2 100ºC Evaporación

EOH: 0,4 78ºC a ta

H2O: 0,2 100ºC Evaporación

IPH: 0,6 80ºC a ta

MEC: 2,7 80ºC a 4ºC

MOH: 0,2 56ºC a -21ºC

NBL: 0,4 118ºC a ta

NIM: 0,4 101ºC a -21ºC

PYR: 0,2 ta Evaporación

Tabla 15 Cristalización rápida en disoluciones saturadas en caliente

ACE: 4,0 56ºC Inmediatamente

ACN: 0,6 80ºC a -21ºC

BUL: 0,4 98ºC Inmediatamente

CLF: 0,2 ta Evaporación

DCE: 0,4 80ºC a -21ºC

DCM: 0,4 40ºC a -21ºC

DIX: 1,0 101ºC Inmediatamente

DMA: 0,2 100ºC Evaporación

DMF: 0,2 100ºC Evaporación

EOH: 0,4 78ºC a -21ºC

H2O: 0,2 ta Evaporación

IPH: 0,6 80ºC a -21ºC

MEC: 2,7 80ºC a -21ºC

MOH: 0,2 56ºC a -21ºC

NBL: 0,4 118ºC Inmediatamente

NIM: 0,4 101ºC Inmediatamente

PYR: 0,2 ta Inmediatamente

5 Ejemplo 1.4: Cristalización a pequeña escala mediante adición de un antidisolvente

Se disolvieron entre 10 y 20 mg del compuesto P027 en la cantidad mínima del agente de disolución relevante a alta temperatura o a temperatura ambiente. Se usaron diisopropil éter (DIE) y n-heptano (HEP) como antidisolventes. Se realizaron los siguientes protocolos:

10 1) Se añadió gota a gota el antidisolvente a una disolución de P027 con agitación vigorosa a temperatura

ambiente o a alta temperatura (véanse las tablas 16 y 17). 2) Se añadió gota a gota una disolución de P027 a 4 mL del antidisolvente con agitación vigorosa a temperatura ambiente o a alta temperatura (véanse las tablas 18 y 19).

5 Se separaron los sólidos obtenidos tras mezclar el agente de disolución y el antidisolvente de la disolución mediante filtración o centrifugación. Si no se formaron sólidos, se mantuvo la disolución a 4ºC durante algunos días en una primera etapa. Todos los sólidos formados durante esta etapa se separaron de la disolución. Si no se formaron sólidos durante la primera etapa, se mantuvo la disolución a -21ºC durante algunos días adicionales. Todos los sólidos formados durante esta segunda etapa se separaron de la disolución. Se dejó que las disoluciones que no

10 cristalizaron durante la segunda etapa se evaporaran hasta sequedad a temperatura ambiente. Se eliminó el sólido mediante filtración en algunos experimentos cuando se produjo cristalización antes de la evaporación completa.

Se analizaron las muestras sólidas obtenidas mediante PXRD. Las muestras mostraron un espectro que coincidía con el espectro de fase I de PXRD patrón. La figura 16 ilustra el espectro de PXRD de una forma de fase I obtenida 15 mediante cristalización mediante la adición de una disolución de P027 en metanol a una disolución de n-heptano.

Tabla 16 Cristalización mediante la adición de un antidisolvente a una disolución de P027 a temperatura ambiente

Disolvente de disolución: Antidisolvente Condiciones de cristalización

ACE: DIE HEP a -21ºC Evaporación

ACN: DIE HEP1 Inmediatamente a 4ºC

BUL: DIE1 HEP1 Inmediatamente Inmediatamente

CLF: DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

DCE: DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

DCM: DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

DIX: DIE1 HEP Inmediatamente Inmediatamente

DMA: DIE HEP1 Inmediatamente Evaporación

EOH: DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

IPH: DIE HEP a 4ºC a 4ºC

MEC: DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

MOH: DIE HEP1 Inmediatamente Inmediatamente

NBL: DIE HEP1 Inmediatamente Inmediatamente

NIM: DIE HEP Inmediatamente Evaporación

PYR: DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

1El disolvente y el antidisolvente eran inmiscibles.

Tabla 17 Cristalización mediante la adición de un antidisolvente a una disolución de P027 a alta temperatura

Disolvente de disolución: T (ºC) Antidisolvente Condiciones de cristalización

ACN: 65 80 DIE HEP Inmediatamente a -21ºC

BUL: 65 90 DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

CLF: 60 60 DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

DCE: 65 80 DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

DCM: 40 40 DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

DIX: 65 90 DIE HEP Inmediatamente a -21ºC

DMA: 65 90 DIE HEP Inmediatamente Evaporación

EOH: 65 75 DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

IPH: 65 80 DIE HEP a -21ºC a -21ºC

MEC: 65 80 DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

MOH: 65 65 DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

NBL: 65 90 DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente

NIM: 65 90 DIE HEP Inmediatamente Evaporación

Tabla 18 Cristalización mediante la adición de una disolución de P027 a un antidisolvente a temperatura ambiente

Disolvente de disolución: Antidisolvente Condiciones de cristalización

ACE ACN BUL CLF DCE: DIE HEP DIE HEP1 DIE HEP DIE HEP DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente

Disolvente de disolución: Antidisolvente Condiciones de cristalización

DCM DIX DMA EOH IPH MEC MOH NBL NIM: DIE HEP DIE HEP DIE HEP1 DIE HEP DIE HEP DIE HEP DIE HEP1 DIE HEP1 DIE HEP1 Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Evaporación Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Evaporación

Tabla 19 Cristalización mediante la adición de una disolución de P027 a un antidisolvente a alta temperatura

1El disolvente y el antidisolvente eran inmiscibles.

ACE ACN BUL CLF DCE DCM DMA EOH IPH MEC: 55 55 65 80 65 90 60 60 65 80 40 40 65 90 65 75 65 80 65 80 DIE HEP DIE HEP1 DIE HEP DIE HEP DIE HEP DIE HEP DIE HEP DIE HEP DIE HEP DIE HEP Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente a 4ºC a 4ºC Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente a 4ºC Inmediatamente Inmediatamente Inmediatamente

MOH NBL NIM: 65 DIE 65 HEP1 65 DIE 90 HEP 65 DIE 90 HEP1 Inmediatamente Evaporación a 4ºC Inmediatamente Inmediatamente Evaporación

Ejemplo 1.5: Cristalización a gran escala mediante adición de un antidisolvente

1El disolvente y el antidisolvente eran inmiscibles.

5 Se añadieron 133 litros de metil terc-butil éter a una disolución de compuesto P027 (45 kg) en etanol (265 l) a T>35ºC. A continuación, se enfrió la suspensión a 0-5ºC. Se aisló el sólido resultante mediante centrifugación para dar 40,2 kg de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]etil]morfolina.

Ejemplo 1.6: Cristalización mediante difusión de un antidisolvente

10 Se disolvieron entre 10 y 50 mg del compuesto P027 en la cantidad mínima de los disolventes relevantes a alta temperatura o a temperatura ambiente. Se usaron diversos agentes de disolución. Se realizaron los siguientes protocolos:

15 1) Difusión líquido-líquido. Se añadió cuidadosamente el antidisolvente sobre una disolución de P027 formando dos fases separadas. El sólido se cristalizó debido a la difusión de las fases (véase la tabla 20). 2) Difusión gas-líquido. Se introdujo un primer recipiente con una disolución de P027 dentro de un segundo recipiente más grande que contenía el antidisolvente. La difusión de gas del antidisolvente sobre la disolución de P027 indujo la cristalización de la fase I (véase la tabla 21).

20 Se analizaron las muestras sólidas obtenidas mediante PXRD. Las muestras mostraron un espectro que coincidía con el espectro de fase I de PXRD patrón. La figura 17 ilustra el espectro de PXRD de una forma de fase I obtenida mediante cristalización mediante una difusión líquido-líquido de isopropil éter en una disolución de P027 en nitrometano.

25 Tabla 20 Cristalización mediante difusión líquido-líquido

Disolvente de disolución: V de disolvente (mL)1 Antidisolvente Condiciones de cristalización

ACN CLF DCE DCM EOH IPH MOH NIM PYR: 0,8 DIE HEP 1 DIE HEP 1,2 DIE HEP 1 DIE HEP 1,2 DIE HEP 2,5 DIE HEP 1 DIE HEP 1 DIE HEP 1 DIE Cristalización Cristalización Cristalización Cristalización Cristalización Cristalización Cristalización Cristalización Cristalización Cristalización Evaporación Cristalización Evaporación Evaporación Evaporación Evaporación Evaporación

Disolvente de: V de disolvente (mL)1 Antidisolvente Condiciones de

disolución: cristalización

HEP: Cristalización

1Se añadieron cantidades iguales de disolvente de disolución y antidisolvente.

Tabla 21 Cristalización mediante difusión gas-líquido

Disolvente de disolución: Antidisolvente Condiciones de cristalización

ACN: HEP DIE Evaporación Cristalización

CLF: HEP DIE Cristalización Cristalización

DCE: HEP DIE Cristalización Cristalización

DCM: HEP DIE Cristalización Cristalización

DMF: HEP DIE Cristalización Cristalización

EOH: HEP DIE Cristalización Cristalización

MOH: HEP DIE Cristalización Cristalización

NIM: HEP DIE Evaporación Evaporación

PYR: HEP DIE Cristalización Cristalización

5

Ejemplo 1.7: Cristalización en mezclas de agua y disolvente

Se disolvieron entre 10 y 20 mg del compuesto P027 en la cantidad mínima del disolvente relevante saturado con agua. Se mezclaron los disolventes a diversas razones con agua según su miscibilidad (véase la tabla 22).

10 Se dejó que las disoluciones cristalizaran a temperatura ambiente en un tubo cerrado durante dos semanas. Si no se formaron sólidos, se mantuvo la disolución a 4ºC durante algunos días. Todos los sólidos formados durante esta etapa se separaron de la disolución. Si no se formaron sólidos durante la primera etapa, se dejó que la disolución se evaporara hasta sequedad a temperatura ambiente.

15 Se analizaron las muestras sólidas obtenidas mediante PXRD. Las muestras mostraron un espectro que coincidía con el espectro de fase I de PXRD patrón.

Tabla 22 20 Cristalización en mezclas de agua y disolvente

Disolvente: V (mL) Temperatura de disolución (ºC) Saturación con agua Observaciones

ACN: 0,2 60 50% Evaporación

0,2: 60 75% Evaporación

CLF: 0,9 60 0,2% Evaporación

DCE: 0,4 70 0,15% Evaporación

DCM: 0,4 40 0,15% Evaporación

DIX: 0,2 60 50% Evaporación

0,2: 60 75% Evaporación

IPH: 0,2 60 25% Evaporación

0,2: 60 50% Evaporación

MEC: 0,2 60 10% Evaporación

MOH: 0,2 60 25% Evaporación

NBL: 0,2 60 15% Cristalización

Ejemplo 1.8: Molienda

Se transfirieron aproximadamente 40 mg de fase I de P027 a un recipiente de triturador de bolas junto con 5 cantidades catalíticas del disolvente relevante (tres gotas). Se molieron la fase I de P027 y el disolvente a una frecuencia máxima de 30 s-1 durante 30 minutos (véase la tabla 23).

Se analizaron las muestras sólidas obtenidas mediante PXRD. Las muestras mostraron un espectro que coincidía con el espectro de fase I de PXRD patrón, demostrando así que la fase I de P027 es estable tras la molienda. La 10 figura 18 ilustra el espectro de PXRD de una forma de fase I obtenida moliendo P027 junto con diclorometano.

Tabla 23 Disolventes usados en ensayos de molienda

ACE: DCE EOH NIM

ACN: DCM IPH POA

BUL: DMA MEC PYR

CDM: DMF MOH THF

CLF: DMS NBL

15 Ejemplo 1.9: Presión

Se prepararon comprimidos de fase I de P027 en una prensa hidráulica a tres presiones diferentes (5, 7,5 y 10 toneladas) durante tres tiempos diferentes (5, 30 y 90 minutos) [véase la tabla 24].

20 Se analizaron las muestras sólidas obtenidas mediante PXRD. Las muestras mostraron un espectro que coincidía con el espectro de fase I de PXRD patrón, demostrando así que la fase I de P027 es estable a presión. La figura 19 ilustra el espectro de PXRD de una forma de fase I obtenida aplicando una presión de 30 toneladas a P027 durante 90 minutos.

25 Tabla 24 Parámetros de presión

Presión (toneladas): Tiempo (min)

5
5

5: 30

5: 90

7,5: 5

7,5: 30

7,5: 90

10: 5

10: 30

10: 90

imagen9

Determinación de la estructura de la forma cristalina de fase I de clorhidrato de 4-[2-[[5-metil-1-(2-naftalenil)-1Hpirazol-3-il]oxi]etil]morfolina mediante difracción de rayos X de monocristal

Se sometió a ensayo la identidad y la estructura del cristal de la fase I del compuesto P027 mediante una

5 determinación de la estructura de rayos X de monocristal. Se obtuvieron cristales adecuados mediante difusión lenta de n-heptano en una disolución concentrada del producto en acetona. Dado que los cristales seleccionados eran gemelos, se separó un pequeño fragmento de una placa (0,30 x 0,30 x 0,07 mm3) con un microbisturí y se usó para la determinación de la estructura de rayos X de monocristal. La tabla 26 muestra las condiciones de medición usadas, las constantes de la celda y los resultados obtenidos en un análisis de difracción de la estructura de rayos X

10 de monocristal. La tabla 27 representa ángulos y distancias de enlace seleccionadas de la fase I para una determinación de la estructura de rayos X realizada a 100 K.

Tabla 26 Análisis de difracción de la estructura de rayos X de monocristal de fase I 15 Condiciones de medición, constantes de la celda y resultados

Parámetro: Valor

Fórmula empírica: C20 H24 Cl1 N3 O2

Peso fórmula: 373,87 UMA

Temperatura: 100(2) K

Longitud de onda: 0,71073 Å

Sistema cristalino: Monoclínico

Grupo espacial: C2/c

Dimensiones de la celda unitaria: a = 29,367(3) Å, α= 90°b = 11,6704(11) Å, β= 91,284 (2)°c = 11,0437(10) Å, γ = 90°

Volumen: 3784,0(6) Å3

Z: 8

Densidad (calculada): 1,313 Mg/m3

Coeficiente de absorción: 0,221 mm-1

F(000): 1584

Tamaño del cristal: 0,40 x 0,40 x 0,10 mm3

Intervalo de theta para recogida de datos: de 2,64 a 38,06°.

Intervalos de índices: -50<=h<=50, -20<=k<=18, -17<=l<=19

Reflexiones recogidas: 42960

Reflexiones independientes: 10292 [R(int) = 0,0414]

Completitud hasta theta = 38,06°: 99,5%

Corrección de absorción: SADABS (Bruker-Nonius)

Transmisión máx. y mín.: 0,9782 y 0,9167

Método de refinamiento: Mínimos cuadrados de matriz completa sobre F2

Datos / restricciones / parámetros: 10292 / 0 / 237

Calidad del ajuste en F2: 1,043

Índices R finales [I>2sigma(I)]: R1 = 0,0540, wR2 = 0,1409

Índices R (todos los datos): R1 = 0,0733, wR2 = 0,1586

Mayor diferencia entre pico y valle: 2,152 y -1,013 e.Å-3

Tabla 27 Longitudes de enlace [Å] y ángulos [°] de la fase I

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Claims

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