RU2559314C1 - Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate - Google Patents
Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2559314C1 RU2559314C1 RU2014128695/04A RU2014128695A RU2559314C1 RU 2559314 C1 RU2559314 C1 RU 2559314C1 RU 2014128695/04 A RU2014128695/04 A RU 2014128695/04A RU 2014128695 A RU2014128695 A RU 2014128695A RU 2559314 C1 RU2559314 C1 RU 2559314C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethylhydrazinium
- content
- meldonium
- solution
- water
- Prior art date
Links
- JFWLFLLRLZSBRA-UHFFFAOYSA-N 3-[(trimethylazaniumyl)amino]propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O JFWLFLLRLZSBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 93
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 claims abstract description 73
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 21
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- -1 propionate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZBIIBZAHZMWJOM-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)O.C(CC)(=O)OC Chemical compound S(=O)(=O)(OC)O.C(CC)(=O)OC ZBIIBZAHZMWJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- OJVSEHLMRCLAFY-UHFFFAOYSA-N methyl propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)OC OJVSEHLMRCLAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MNZVTPVMJYOLQH-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)OCC.S(=O)(=O)(OC)O Chemical compound C(CC)(=O)OCC.S(=O)(=O)(OC)O MNZVTPVMJYOLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PZFLIZRXZJKOLG-UHFFFAOYSA-N Br.CCC(=O)OC Chemical compound Br.CCC(=O)OC PZFLIZRXZJKOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- TYIBYSHNSBRKCR-UHFFFAOYSA-N ethyl propanoate hydrobromide Chemical compound Br.C(CC)(=O)OCC TYIBYSHNSBRKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJJCBPAEWVURMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC YJJCBPAEWVURMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- ZSXLAJUILPSSLE-UHFFFAOYSA-N amino(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)N ZSXLAJUILPSSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 22
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 20
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 16
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 12
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 12
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 12
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 10
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 8
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 5
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N ammonium phosphates Chemical class [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]P([O-])([O-])=O ZRIUUUJAJJNDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMXKHKUWROKRA-UHFFFAOYSA-N CBr.C(CC)(=O)O Chemical compound CBr.C(CC)(=O)O OGMXKHKUWROKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZLMXYBCAZZIRQ-UHFFFAOYSA-N [N].[P].[K] Chemical compound [N].[P].[K] WZLMXYBCAZZIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDXARWSSOJYNLI-UHFFFAOYSA-N [P].[K] Chemical compound [P].[K] RDXARWSSOJYNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JMGQRZWIKKHUNB-UHFFFAOYSA-N (2-carboxyethylamino)-trimethylazanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.C[N+](C)(C)NCCC(O)=O JMGQRZWIKKHUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005631 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid Substances 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 241001142635 Lema Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VMOFFFUOJCZWPD-UHFFFAOYSA-M amino(trimethyl)azanium;propanoate Chemical compound CCC([O-])=O.C[N+](C)(C)N VMOFFFUOJCZWPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 229910021473 hassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003864 humus Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- KSHRIBUREVIIFI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OP(O)(O)=O KSHRIBUREVIIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретение FIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к органической химии и фармацевтике, а именно к новому улучшенному способу получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата, известного в медицине как кардиопротекторный препарат мельдоний. Способ включает щелочной гидролиз промышленно доступных солей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метил(или этил)пропионата с последующей электродиализной очисткой водного раствора мельдония и выделением 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата кристаллизацией из алифатического спирта.The invention relates to organic chemistry and pharmaceuticals, in particular to a new improved method for producing 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate, known in medicine as a cardioprotective drug meldonium. The method involves alkaline hydrolysis of industrially available salts of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl (or ethyl) propionate, followed by electrodialysis purification of an aqueous solution of meldonium and the isolation of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate by crystallization from aliphatic alcohol .
Уровень техникиState of the art
Известно достаточно много методов щелочного гидролиза солей эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и последующей очистки 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата. Сложность процесса заключается в том, что конечный продукт 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (далее мельдоний) очень хорошо растворим в воде, что затрудняет очистку от неорганических солей.Many methods are known for alkaline hydrolysis of salts of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate esters and subsequent purification of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate. The complexity of the process lies in the fact that the final product of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate (hereinafter meldonium) is very soluble in water, which makes it difficult to remove inorganic salts.
Один из способов описан Еремеевым [US 4481218, опубл. 06.11.1984]. Гидролиз неорганических солей сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и очистка полученного мельдония осуществляются в данном способе на колонне с ионообменной смолой Амберлит IRA-400 в ОН-форме. Элюат упаривают и продукт кристаллизуют из этанола. Недостатком этого метода является очень низкая производительность процесса, крайне громоздкое, занимающее большие производственные площади оборудование. Кроме того, как показала практика, Амберлит IRA-400 и аналогичные по свойствам ионообменные смолы в условиях процесса неустойчивы и постепенно подвергаются деструкции, загрязняя продукт олигомерами. Мельдоний, содержащий следы продуктов деструкции ионообменных смол, не пригоден к использованию для приготовления инъекционных растворов, т.к. в этом случае стерилизующие мембраны быстро теряют проницаемость.One of the methods described by Eremeev [US 4481218, publ. 11/06/1984]. The hydrolysis of inorganic salts of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate esters and purification of the obtained meldonium are carried out in this method on an Amberlit IRA-400 ion exchange resin column in the OH form. The eluate was evaporated and the product was crystallized from ethanol. The disadvantage of this method is the very low productivity of the process, extremely cumbersome equipment occupying large production areas. In addition, as practice has shown, Amberlite IRA-400 and ion-exchange resins of similar properties are unstable under the process conditions and gradually undergo degradation, contaminating the product with oligomers. Meldonium, containing traces of degradation products of ion-exchange resins, is not suitable for use in the preparation of injection solutions, as in this case, the sterilizing membranes quickly lose their permeability.
Известны способы гидролиза эфиров триметилгидразиний пропионата и их солей избытком щелочного агента. В заявке Йорге [WO 2008028514, опубл. 13.03.2008] эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата гидролизуют действием едкого кали в спиртовой среде, избыток КОН и неорганические соли осаждают введением неорганического ангидрида, такого как CO2, SO2 и т.п. Недостатком способа является неудовлетворительная очистка продукта от неорганических солей, не отвечающая требованиям к фармакопейному продукту (не более 0,1% сульфатной золы и не более 0,01% бромидов). В патенте [RU 2404159, опубл. 20.11.2010] гидролиз проводят в концентрированном водном растворе 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата бромида избытком едкого кали при 30-40°С, полученную реакционную массу обрабатывают по сложной схеме фосфатами аммония и орто-фосфорной кислотой. Это позволяет вначале выделить неорганические соли, а затем полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата фосфат переводят в желаемый продукт обработкой аммиаком в ИПСе и затем обработкой водой. Выход конечного продукта не превышает 75% от теории. Общим недостатком обоих методов является то, что в условиях избытка щелочи в гомогенной среде 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат интенсивно разлагается, выделяя токсичный триметиламин и обладающий сильным неприятным запахом (тухлой рыбы) триметиламин; продукты разложения окрашены и затрудняют очистку; в особенности это свойственно методу, указанному в [RU 2404159, опубл. 20.11.2010]. В обоих патентах предложен сложный многоступенчатый способ очистки и выделения продукта, что трудно реализовать в промышленных условиях.Known methods for the hydrolysis of esters of trimethylhydrazinium propionate and their salts with an excess of alkaline agent. In the application of Jorge [WO 2008028514, publ. 03/13/2008] 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate ester is hydrolyzed by potassium hydroxide in an alcoholic medium, an excess of KOH and inorganic salts are precipitated by the introduction of an inorganic anhydride such as CO 2 , SO 2, and the like. The disadvantage of this method is the unsatisfactory purification of the product from inorganic salts that does not meet the requirements for a pharmacopoeial product (not more than 0.1% sulfate ash and not more than 0.01% bromides). In the patent [RU 2404159, publ. November 20, 2010] hydrolysis is carried out in a concentrated aqueous solution of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl bromide propionate with excess potassium hydroxide at 30-40 ° C, the resulting reaction mass is treated according to a complex scheme with ammonium phosphates and orthophosphoric acid. This makes it possible to first isolate inorganic salts, and then the obtained 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate phosphate is transferred to the desired product by treatment with ammonia in IPS and then treatment with water. The yield of the final product does not exceed 75% of theory. A common drawback of both methods is that under conditions of excess alkali in a homogeneous medium, 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate is rapidly decomposed, releasing toxic trimethylamine and having a strong unpleasant odor (rotten fish) of trimethylamine; decomposition products are colored and make cleaning difficult; in particular, this is characteristic of the method specified in [RU 2404159, publ. 11/20/2010]. Both patents proposed a complex multi-stage method for purification and isolation of the product, which is difficult to implement in an industrial environment.
Наиболее удобен в производстве метод, используемый на фирме Гриндекс включающий двухэтапный электродиализный процесс [http://www.mtlt.lt]. На первом этапе в трехтрактном мембранном пакете происходит гидролиз 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида (или хлорида, или иодида) и очистка от большей части неорганических солей; на втором этапе водный раствор мельдония доочищают при помощи двухтрактного мембранного пакета, затем упаривают и готовый продукт кристаллизуют из этанола. Недостатками этого метода являются сложность установки, большое количество загрязненной воды с токсичными примесями, недостаточно высокий выход (выход по техническому милдронату 52-54%), т.к. часть исходного продукта, являющегося солью сильного основания, выводится на I этапе через мембраны вместе с неорганическими примесями.The most convenient method for production is the one used at the Grindeks company which includes a two-stage electrodialysis process [http://www.mtlt.lt]. At the first stage, in a three-channel membrane package, hydrolysis of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl bromide methylpropionate (or chloride, or iodide) occurs and most of the inorganic salts are purified; at the second stage, the aqueous solution of meldonium is purified using a two-channel membrane bag, then it is evaporated and the finished product is crystallized from ethanol. The disadvantages of this method are the complexity of the installation, a large amount of contaminated water with toxic impurities, insufficiently high yield (yield by technical mildronate 52-54%), because part of the initial product, which is a salt of a strong base, is removed in stage I through membranes along with inorganic impurities.
Задачей данного изобретения является поиск более простого способа получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата фармакопейной чистоты.The objective of the invention is to find a simpler way to obtain 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate pharmacopoeial purity.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Неожиданно нами было обнаружено, что водные растворы 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и водные растворы смесей фосфата калия двухзамещенного и трехзамещенного образуют в широком диапазоне концентраций несмешивающиеся жидкие фазы. Концентрация неорганических солей в растворе мельдония и концентрация мельдония в слое неорганических солей при установившемся равновесии мала. Указание на данное явление не удалось обнаружить в литературе. Водные растворы, содержащие любые концентрации мельдония и едких щелочей, а также других солей, за исключением фосфатов калия двухзамещенного и трехзамещенного, образуют гомогенные системы. Обнаружение указанного необычного и неожиданного явления позволило нам реализовать процесс щелочного гидролиза, в котором 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат изолируется от избытка щелочного агента, что позволяет полностью исключить его щелочную деструкцию (образование токсичного и обладающего сильным неприятным запахом триметиламина, образование окрашенных и полимерных примесей). После деления слоев более легкий верхний слой - раствор 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, содержащий незначительное количество неорганических солей, доочищают на двухтрактной электродиализной установке и кристаллизуют из этанола или изопропанола, при этом получают продукт фармакопейного качества с практически количественным выходом - 99,3% (см. пример 1).Surprisingly, we found that aqueous solutions of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and aqueous solutions of potassium phosphate disubstituted and trisubstituted form immiscible liquid phases in a wide range of concentrations. The concentration of inorganic salts in the solution of meldonium and the concentration of meldonium in the layer of inorganic salts at a steady state equilibrium is small. An indication of this phenomenon could not be found in the literature. Aqueous solutions containing any concentration of meldonium and caustic alkalis, as well as other salts, with the exception of potassium phosphates bisubstituted and trisubstituted, form homogeneous systems. The discovery of this unusual and unexpected phenomenon allowed us to implement an alkaline hydrolysis process in which 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate is isolated from an excess of alkaline agent, which completely eliminates its alkaline destruction (the formation of toxic and strongly unpleasant odor trimethylamine, the formation of colored and polymer impurities). After dividing the layers, the lighter upper layer — a solution of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate containing a small amount of inorganic salts, is purified on a two-channel electrodialysis unit and crystallized from ethanol or isopropanol, and a pharmacopoeial product is obtained in almost quantitative yield - 99.3% (see example 1).
Для реализации процесса пригодна фактически любая соль эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, мы приводим примеры для наиболее доступных - хлорида, бромида и метилсульфата.Virtually any salt of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate ester is suitable for the implementation of the process; we give examples for the most accessible ones - chloride, bromide and methyl sulfate.
Оптимальное значение рН, обеспечивающее быстрое проведение гидролиза, находится в интервале 12-13. Опытным путем установлено, что при рН менее 12 гидролиз сильно замедляется, а при рН больше 13 начинают происходить процессы деструкции гидразиновой структуры с выделением триметиламина и образованием окрашенных в желтый цвет неидентифицированных продуктов; в целевом продукте резко возрастает примесь β-аланина и примеси неидентифицированных веществ, в результате чего мельдоний перестает соответствовать требованиям к фармакопейному продукту. Поддержание необходимого рН не составляет труда, поскольку в водно-солевом слое образуется буферная система K2HPO4-K3PO4, жестко поддерживающая значение рН в интервале 12,5±0,5 при любой скорости введения едкого кали, в отличие от процесса по [RU 2404159, опубл. 20.11.2010], где поддержание оптимального значения рН в промышленных условиях чрезвычайно трудно.The optimal pH value, providing fast hydrolysis, is in the range of 12-13. It has been experimentally established that at a pH of less than 12, hydrolysis slows down significantly, and at a pH of more than 13, processes of destruction of the hydrazine structure begin to occur with the release of trimethylamine and the formation of yellow-colored unidentified products; in the target product, the admixture of β-alanine and impurities of unidentified substances sharply increase, as a result of which meldonium ceases to meet the requirements for a pharmacopoeial product. Maintaining the required pH is not difficult, since the K 2 HPO 4 -K 3 PO 4 buffer system is formed in the water-salt layer, which rigidly maintains a pH value in the range of 12.5 ± 0.5 at any rate of caustic potassium injection, unlike the process according to [RU 2404159, publ. November 20, 2010], where maintaining the optimum pH in an industrial setting is extremely difficult.
Допустимый температурный интервал проведения процесса также узок (20-40°С), при температуре ниже 20°С гидролиз практически останавливается (см. пример 6), а при температуре выше 40°С начинаются процессы деструкции такие же, как и при превышении рН (см. пример 7). Следует отметить, что как установлено опытным путем, одновременное превышении рН и температуры ведет к небезопасному бурному разложению реакционной массы с выделением триметиламина.The permissible temperature range of the process is also narrow (20-40 ° C), at temperatures below 20 ° C, hydrolysis practically stops (see example 6), and at temperatures above 40 ° C, the destruction processes begin the same as when the pH is exceeded ( see example 7). It should be noted that as established experimentally, the simultaneous excess of pH and temperature leads to unsafe rapid decomposition of the reaction mass with the release of trimethylamine.
Едкий кали в реакционную массу можно вводить как в виде водных растворов концентрации 10-50%, так и в сухом виде, в обоих случаях получается приемлемый результат. Едкий кали в сухом виде лучше вводить при условии поддержания температуры реакционной массы 20-30°С, это снижает вероятность местных перегревов при недостаточно интенсивном перемешивании.Caustic potassium can be introduced into the reaction mass both in the form of aqueous solutions of a concentration of 10-50%, and in dry form, in both cases an acceptable result is obtained. Caustic potassium in dry form is best introduced if the temperature of the reaction mixture is maintained at 20-30 ° C, this reduces the likelihood of local overheating with insufficiently intensive mixing.
Фосфат калия можно получать непосредственно в реакционной массе из орто-фосфорной кислоты и едкого кали (см. пример 1-9). В качестве источника фосфат-иона можно также использовать не только орто-фосфорную кислоту или фосфаты калия, но и дешевые и доступные фосфаты натрия или аммония, в т.ч. некоторые доступные виды отходов смежных производств (см. пример 11-14).Potassium phosphate can be obtained directly in the reaction mass from orthophosphoric acid and potassium hydroxide (see example 1-9). As a source of phosphate ion, one can also use not only phosphoric acid or potassium phosphates, but also cheap and affordable sodium or ammonium phosphates, including some available types of waste from related industries (see example 11-14).
Оптимальное мольное соотношение эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - фосфаты калия находится в интервале 1:1-3, в этих условиях обеспечивается удобная достаточная буферная емкость системы; соотношение эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - вода наиболее удобно в интервале 1:10-100. Процесс с тем же успехом может быть реализован и вне указанных условий, однако появляются технологические и экономические недостатки, делающие нецелесообразным проведение процесса за оптимальными параметрами: большие объемы масс, увеличение затрат энергии на упарку, либо, напротив, излишняя вязкость продуктового слоя, при этом требующая дополнительной процедуры -разведения водой перед электродиализом.The optimal molar ratio of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate-potassium phosphate ester is in the range 1: 1-3, under these conditions a convenient sufficient buffer capacity of the system is provided; the ratio of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate-water ester is most convenient in the range of 1: 10-100. The process with the same success can be implemented outside these conditions, however, technological and economic disadvantages appear that make it inappropriate to carry out the process for optimal parameters: large volumes of mass, increased energy consumption for evaporation, or, conversely, excessive viscosity of the product layer, which requires additional procedure - dilution with water before electrodialysis.
Таким образом, обнаруженный неожиданный эффект образования гетерофазной системы (вода - фосфаты калия - мельдоний) и разработанный на основе этого явления технологический процесс позволяют получать мельдоний фармакопейной чистоты наиболее просто, с минимальным количеством отходов и максимально возможным выходом. В случае использования в качестве исходного реагента солей с нетоксичным анионом (хлориды, метилсудьфоны, сульфаты и т.п.) солевые отходы легко превратить в эффективные удобрения (см. пример 16). Поскольку вода регенерируется и используется в процессе повторно, так же как и спирт (среда кристаллизации), то разработанный процесс позволяет получать фармакопейный мельдоний экологически чистым способом, без образования неиспользуемых отходов, при этом сам продукт получается с практически количественным выходом.Thus, the unexpected effect of the formation of a heterophasic system (water - potassium phosphates - meldonium) and the technological process developed on the basis of this phenomenon have been found to make it possible to obtain pharmacopoeial purity meldonium most simply, with a minimum amount of waste and the maximum possible yield. In the case of using salts with a non-toxic anion (chlorides, methyl sudfons, sulfates, etc.) as a starting reagent, salt waste can easily be converted into effective fertilizer (see example 16). Since water is regenerated and reused in the process, as well as alcohol (crystallization medium), the developed process makes it possible to obtain pharmacopoeial meldonium in an environmentally friendly way, without generating unused waste, while the product itself is obtained in almost quantitative yield.
Предлагаемый способ получения мельдония высокой чистоты может быть реализован в промышленности на фармацевтических предприятиях.The proposed method for producing high purity meldonium can be implemented in industry at pharmaceutical enterprises.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Пример 1Example 1
В эмалированный реактор с якорной мешалкой, снабженный термогильзой с термодатчиком, и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 37,5 кг (2,08 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке и охлаждении через рубашку аппарата приливают 11,53 кг (0,1 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты, продолжая охлаждение и перемешивание, порциями загружают 16,83 кг (0,3 кг/моль) едкого кали. Реакционную массу (далее р.м.) охлаждают до 35°С и порциями загружают 19,67 кг (0,1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата хлорида так, чтобы температура р.м. находилась в интервале 25-30°С, при необходимости массу подогревают. По мере прохождения гидролиза рН реакционной массы снижается, добавками небольших порций едкого кали (по 20-50 г) значение рН поддерживают на уровне 12,4-12,6. В течение процесса отбирают пробы реакционной массы и анализируют методом ВЭЖХ, при этом для остановки процесса в пробах их после отбора подкисляют ортофосфорной кислотой до нейтральной реакции.37.5 kg (2.08 kg / mol) of purified water are charged into an enameled reactor with an anchor mixer, equipped with a thermowell with a temperature sensor, and an industrial system for measuring the pH value in the reaction masses. When the stirrer is on and cooling, 11.53 kg (0.1 kg / mol) of 85% phosphoric acid are poured through the jacket of the apparatus, while cooling and stirring, 16.83 kg (0.3 kg / mol) of potassium hydroxide are added in portions. The reaction mass (hereinafter referred to as rm) is cooled to 35 ° C and 19.67 kg (0.1 kg / mol) of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl propionate chloride are charged in portions so that the temperature of the r.m. was in the range of 25-30 ° C, if necessary, the mass is heated. With the passage of hydrolysis, the pH of the reaction mass decreases, with the addition of small portions of caustic potash (20-50 g each), the pH value is maintained at 12.4-12.6. During the process, samples of the reaction mixture are taken and analyzed by HPLC, and in order to stop the process in the samples, they are acidified with phosphoric acid after neutralization to a neutral reaction after sampling.
Анализ показывает, что в выбранных условиях исходный эфир через 1 час полностью подвергается гидролизу. Р.м. охлаждают до 20°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 1 часа. Затем слои делят, оставляя эмульсионный слой в реакторе для снижения потерь. Включают мешалку, добавкой ортофосфорной кислоты р.м. подкисляют до рН 8,0 и фильтруют от выпавших солей (фосфатов) на друк-фильтре; фильтрат собирают в реактор, снабженный мешалкой. Полученный водный раствор мельдония имеет чуть желтоватый цвет, содержание сухого остатка (высушивание при 105°С) 48,2%. К полученному раствору добавляют воду до содержания сухого остатка 10,2% и передают на электродиализную очистку на двухтрактной установке тип УОЛЭМУ производства ЗАО «Мембранные технологии» (электромембранный аппарат ЛЭМА) [http://www.mtlt.lt].Analysis shows that under the selected conditions, the starting ester is completely hydrolyzed after 1 hour. R.M. cooled to 20 ° C, stop the stirrer and give exposure for 1 hour. The layers are then divided, leaving an emulsion layer in the reactor to reduce losses. The stirrer is turned on by the addition of phosphoric acid r.m. acidified to pH 8.0 and filtered from the precipitated salts (phosphates) on the Druk filter; the filtrate is collected in a reactor equipped with a stirrer. The resulting aqueous solution of meldonium has a slightly yellowish color, the solids content (drying at 105 ° C) of 48.2%. Water is added to the resulting solution to a solids content of 10.2% and transferred to electrodialysis treatment using a two-channel unit type WOLEMU manufactured by Membrane Technologies CJSC (LEMA electro-membrane apparatus) [http://www.mtlt.lt].
Аппарат снабжен проточными датчиками значений рН и кондуктометрическим датчиком в рабочем тракте. Процесс ведут в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора. После этого отбирают пробу и определяют содержание бромид-ионов, которых должно быть в растворе не более 0,001% (нефелометрический метод анализа). рН раствора должен быть в диапазоне 7,5±0,5.The apparatus is equipped with flow-through sensors of pH values and a conductometric sensor in the working path. The process is conducted in a circulating mode until the minimum conductivity of the solution is achieved. After that, a sample is taken and the content of bromide ions is determined, which should be no more than 0.001% in the solution (nephelometric method of analysis). The pH of the solution should be in the range of 7.5 ± 0.5.
Очищенный раствор упаривают на роторно-пленочном испарителе (РПИ) при вакууме 10-15 Торр и температуре в бане в конце упарки 105°С. Для предотвращения образования корочки и стабилизации кипения в колбу при отгонке помещают 1-3 фторопластовых эллипсоида размерами (50*100 мм). Тип установки для упарки BuchiRotovapor-250.The purified solution is evaporated on a rotary-film evaporator (RPI) under a vacuum of 10-15 Torr and a temperature in the bath at the end of the evaporation of 105 ° C. To prevent crust formation and stabilize boiling, 1-3 fluoroplastic ellipsoids with sizes (50 * 100 mm) are placed in the flask during distillation. Installation Type for BuchiRotovapor-250
Образовавшийся белый порошок охлаждают до 55-60°С и при помощи вакуума загружают 20,2 л этилового спирта пищевого (с содержанием 96,0% основного вещества). Р.м. перемешивают при 60-65°С до полного растворения осадка, затем полученный раствор мельдония передают в кристаллизатор. В колбу РПИ загружают 5 л этилового спирта, перемешивают 15 минут в тех же условиях, затем передают в кристаллизатор. Объединенные растворы при интенсивном перемешивании медленно охлаждают до 20-25°С, затем до минус 5°С и выдерживают в этих условиях в течение 2 часов. После этого суспензию фильтруют на нутч-фильтре, промывают 5 л охлажденного до минус 5°С этанола и сушат в вакуумном шкафу при температуре 30±5°С и вакууме 10-15 Торр до остаточной концентрации этанола менее 0,5%. Получают 18,10 кг (0,0993 кг/моль) мельдония, выход 99,3% от теории.The resulting white powder is cooled to 55-60 ° C and using a vacuum load 20.2 l of ethyl alcohol (with a content of 96.0% of the main substance). R.M. stirred at 60-65 ° C until the precipitate is completely dissolved, then the resulting solution of meldonium is transferred to the crystallizer. 5 l of ethyl alcohol is charged into the RPI flask, stirred for 15 minutes under the same conditions, then transferred to the crystallizer. The combined solutions with vigorous stirring are slowly cooled to 20-25 ° C, then to minus 5 ° C and incubated under these conditions for 2 hours. After that, the suspension is filtered on a suction filter, washed with 5 l of ethanol cooled to minus 5 ° C and dried in a vacuum oven at a temperature of 30 ± 5 ° C and a vacuum of 10-15 Torr to a residual ethanol concentration of less than 0.5%. Receive 18.10 kg (0.0993 kg / mol) of meldonium, yield 99.3% of theory.
Параметры полученного продукта следующие:The parameters of the resulting product are as follows:
1. Описание - белый крупнокристаллический порошок со слабым запахом, гигроскопичен;1. Description - white coarse-grained powder with a slight odor, hygroscopic;
2. Температура плавления 85,5-86,0°С;2. Melting point 85.5-86.0 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,85;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.85;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:6. Foreign matter HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида -менее 0,01%;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl propionate chloride is less than 0.01%;
- содержание β-аланина - менее 0,01%;- the content of β-alanine is less than 0.01%;
- содержание суммы примесей - 0,05%;- the content of the amount of impurities is 0.05%;
- хлориды - не определяются;- chlorides - not determined;
- сульфаты - не определяются;- sulfates - not determined;
7. Сульфатная зола - 0,02%;7. Sulphate ash - 0.02%;
8. Тяжелые металлы - менее 0,001%;8. Heavy metals - less than 0.001%;
9. Содержание солей меди - менее 0,001% (атомно-эмиссионный метод)9. The content of copper salts is less than 0.001% (atomic emission method)
10. Содержание солей никеля - менее 0,001% (атомно-эмиссионный метод);10. The content of nickel salts is less than 0.001% (atomic emission method);
11. Содержание фосфат-иона - 0,02%;11. The content of phosphate ion - 0.02%;
12. Вода (по Фишеру) - 20,61%;12. Water (according to Fisher) - 20.61%;
13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;13. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.9%;
14. Результаты элементного анализа:14. The results of elemental analysis:
Пример 2 (рН процесса 11,5-12,0)Example 2 (process pH 11.5-12.0)
Синтез проводят аналогично примеру 1, но значение рН поддерживают на уровне 11,5-12,0. Процесс полного гидролиза занял 3,8 часа, в остальном отличия отсутствовали. Получено 17,88 кг (0,0981 кг/моль) мельдония, выход 98,1% от теории.The synthesis is carried out analogously to example 1, but the pH value is maintained at a level of 11.5-12.0. The process of complete hydrolysis took 3.8 hours; otherwise, there were no differences. Received 17.88 kg (0.0981 kg / mol) of meldonium, yield 98.1% of theory.
Параметры полученного продукта следующие:The parameters of the resulting product are as follows:
1. Описание - белый крупнокристаллический порошок со слабым характерным запахом;1. Description - white coarse crystalline powder with a faint characteristic odor;
2. Температура плавления 85,0-85,5°С;2. Melting point 85.0-85.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 8,10;5. pH of a 10% aqueous solution of 8.10;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:6. Foreign matter HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - менее 0,2%;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl propionate chloride is less than 0.2%;
- содержание β-аланина - менее 0,01%;- the content of β-alanine is less than 0.01%;
- содержание суммы примесей - 0,45%;- the content of the amount of impurities - 0.45%;
7. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;7. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.8%;
8. Результаты элементного анализа:8. The results of elemental analysis:
Пример 3. (рН процесса 12,5-13,0)Example 3. (process pH 12.5-13.0)
Синтез проводят аналогично примеру 1, но рН поддерживают в интервале 12,5-13,0. Гидролиз полностью прошел за 1 час, в процессе гидролиза появилось легкое желтое окрашивание р.м. и ощущался «рыбный» запах (запах триметиламина). В процессе электродиализной очистки масса обесцветилась. В результате опыта получено 16,99 кг (0,09324 кг/моль) мельдония, выход 93,2% от теории.The synthesis is carried out analogously to example 1, but the pH is maintained in the range of 12.5-13.0. The hydrolysis completely passed in 1 hour, in the process of hydrolysis a slight yellow staining of the river appeared. and there was a “fishy” smell (the smell of trimethylamine). During electrodialysis treatment, the mass became colorless. As a result of the experiment, 16.99 kg (0.09324 kg / mol) of meldonium were obtained, the yield of 93.2% of theory.
1. Описание - белый крупнокристаллический порошок с характерным слабовыраженным запахом;1. Description - white coarse crystalline powder with a characteristic mild odor;
2. Температура плавления 85,5-86,5°С;2. Melting point 85.5-86.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;3. The transparency of a 20% solution in water - at the level of standard I;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона B9;4. The color of a 20% solution in water - at the level of standard B9;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,55;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.55;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:6. Foreign matter HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не обнаруживается;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate chloride is not detected;
- содержание β-аланина - менее 0,11%;- the content of β-alanine is less than 0.11%;
- содержание суммы примесей - 0,41%;- the content of the amount of impurities - 0.41%;
7. Вода (по Фишеру) - 20,51%;7. Water (according to Fisher) - 20.51%;
8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,6%.8. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.6%.
Пример 4 (рН процесса 10,5-11,0)Example 4 (process pH 10.5-11.0)
Синтез проводят аналогично примеру 1, но рН поддерживают на уровне 10,5-11,0. Через 24 часа в реакционной массе определяются равные концентрации мельдония и исходного эфира. Продукт не выделяют.The synthesis is carried out analogously to example 1, but the pH is maintained at a level of 10.5-11.0. After 24 hours, equal concentrations of meldonium and the starting ester are determined in the reaction mass. The product is not isolated.
Пример 5 (рН процесса 13,5-14,0)Example 5 (process pH 13.5-14.0)
Опыт проводят аналогично примеру 1, но значение рН поддерживают на уровне 13,5-14,0. Процесс сопровождается интенсивным выделением триметиламина, а масса становится лимонно-желтой, при этом исходный эфир в реакционной массе через 30 минут не обнаруживается. В результате опыта получают 15,10 кг (0,08287 кг/моль) мельдония, выход 82,87% от теории.The experiment is carried out analogously to example 1, but the pH value is maintained at 13.5-14.0. The process is accompanied by intensive release of trimethylamine, and the mass becomes lemon yellow, while the starting ether in the reaction mass after 30 minutes is not detected. As a result of the experiment, 15.10 kg (0.08287 kg / mol) of meldonium are obtained, the yield is 82.87% of theory.
Параметры продукта следующие:Product parameters are as follows:
1. Описание - белый с незначительным желтоватым оттенком крупнокристаллический гигроскопичный порошок со слабым «рыбным» (триметиламин) запахом;1. Description - coarse crystalline hygroscopic powder, white with a slight yellowish tint, with a faint “fish” (trimethylamine) odor;
2. Температура плавления 80,0-84,5°С;2. Melting point 80.0-84.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;3. The transparency of a 20% solution in water - at the level of standard I;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона B6;4. The color of a 20% solution in water - at the level of standard B 6 ;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,25;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.25;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:6. Foreign matter HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не определяется;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate chloride is not determined;
- содержание β-аланина - 2,1%;the content of β-alanine is 2.1%;
- содержание суммы примесей - 5,6%.- the content of the amount of impurities is 5.6%.
Таким образом, при проведении гидролиза при более высоком значении рН получен продукт неудовлетворительного качества по примесям, tпл, цветности, описания, рН и с более низким выходом, нежели при проведении процесса в оптимальных условиях.Thus, when carrying out hydrolysis at a higher pH value, an unsatisfactory quality product was obtained in terms of impurities, mp , color, description, pH, and with a lower yield than when carrying out the process under optimal conditions.
Пример 6 (температура процесса 10-15°С)Example 6 (process temperature 10-15 ° C)
Опыт проводят аналогично примеру 1, но при температуре 10-15°С, поддерживая рН 12,4-12,6. Через 24 часа гидролиза в массе имеется 78% исходного реагента от первоначально загруженного. Ввиду очевидности результата через 30 часов температура массы внешним подогревом доведена до 35°С; через 30 минут в этих условиях гидролиз завершен. Далее опыт проводили аналогично опыту 1. В результате получено 17,98 кг (0,09867 кг/моль) мельдония, выход 98,67% от теории. Параметры продукта следующие:The experiment is carried out analogously to example 1, but at a temperature of 10-15 ° C, maintaining a pH of 12.4-12.6. After 24 hours of hydrolysis, 78% of the initial reagent from the initially loaded is present in the mass. In view of the obviousness of the result, after 30 hours the temperature of the mass by external heating was brought to 35 ° C; after 30 minutes, under these conditions, hydrolysis is complete. Further, the experiment was carried out similarly to experiment 1. As a result, 17.98 kg (0.09867 kg / mol) of meldonium were obtained, yield 98.67% of theory. Product parameters are as follows:
1. Описание - белый крупнокристаллический со слабым запахом, гигроскопичен;1. Description - coarse white with a faint odor, hygroscopic;
2. Температура плавления 86,0-86,5°С;2. Melting point 86.0-86.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.90;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:6. Foreign matter HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата хлорида - не обнаружен;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl propionate chloride is not detected;
- содержание β-аланина - не обнаружен;- the content of β-alanine is not detected;
- содержание суммы примесей - 0,05%;- the content of the amount of impurities is 0.05%;
7. Вода (по Фишеру) - 20,80%;7. Water (according to Fisher) - 20.80%;
8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 100,3%;8. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 100.3%;
9. Содержание сульфатной золы - отс.9. The content of sulfate ash - Ots.
Пример 7 (температура процесса 45-55°С)Example 7 (process temperature 45-55 ° C)
Опыт проводят аналогично опыту 1, но температуру гидролиза поддерживают на уровне 45-55°С, при рН 12,5-13,0. Процесс сопровождается окрашиванием реакционной массы и выделением аминов (триметиламина), гидролиз через 30 минут полностью завершается. В результате опыта получают 16,98 кг крупнокристаллического продукта, или 0,09318 кг/моль, что соответствует выходу 93,18% от теории. Параметры полученного продукта следующие:The experiment is carried out similarly to experiment 1, but the hydrolysis temperature is maintained at a level of 45-55 ° C, at a pH of 12.5-13.0. The process is accompanied by coloring the reaction mass and the release of amines (trimethylamine), hydrolysis is completed in 30 minutes. As a result of the experiment, 16.98 kg of coarse-grained product, or 0.099318 kg / mol, are obtained, which corresponds to a yield of 93.18% of theory. The parameters of the resulting product are as follows:
1. Описание - белый с едва заметным желтоватым оттенком крупнокристаллический порошок с небольшим «рыбным» (триметиламин) запахом;1. Description - coarse-crystalline powder, white with a barely noticeable yellowish tint, with a slight “fish” (trimethylamine) odor;
2. Температура плавления 80,0-82,5°С;2. Melting point 80.0-82.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона I;3. The transparency of a 20% solution in water - at the level of standard I;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - на уровне эталона В6;4. The color of a 20% solution in water - at the level of standard B 6 ;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,30;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.30;
6. Посторонние примеси ВЭЖХ:6. Foreign matter HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - не обнаружен;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate is not detected;
- содержание β-аланина - 1,8%;the content of β-alanine is 1.8%;
- содержание суммы примесей - 4,11%.- the content of the amount of impurities is 4.11%.
Таким образом, проведение гидролиза при более высокой температуре сопровождается образованием побочных продуктов и снижает качество полученного мельдония.Thus, hydrolysis at a higher temperature is accompanied by the formation of by-products and reduces the quality of the resulting meldonium.
Пример 8 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:10)Example 8 (ratio ether: phosphates: water = 1: 1: 10)
В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,0 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 180 кг (10 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке загружают 250,7 кг (241,15 кг 100%; 1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида техн., с содержанием 96,2% основного вещества. Затем при перемешивании загружают 115,3 кг (1 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты. В рубашку реактора подают хладоагент и при помощи шнекового дозатора загружают едкий кали так, чтобы температура массы не превышала 25°С, а значение рН достигло уровня 12,4-12,6. При достижении указанного уровня рН охлаждение реактора прекращают, и проводят процесс при 25-30°С, поддерживая значение рН добавками едкого кали. Через 30 минут отбирают пробу и анализируют р.м. методом ВЭЖХ; исходный реагент - 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромид не обнаруживается. Р.м. подогревают до 35-40°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 1 часа, затем делят слои. Нижний водно-солевой слой отделяют в промежуточную емкость, где после выдержки в течение 3 часов выделяют дополнительно небольшое количество раствора мельдония.In an enameled reactor R-1 with a volume of 1.0 m 3 , equipped with an anchor stirrer, a thermowell with a temperature sensor and an industrial system for measuring the pH value in the reaction masses, 180 kg (10 kg / mol) of purified water are charged. When the stirrer is on, 250.7 kg (241.15 kg 100%; 1 kg / mol) of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl propionate bromide tech., Containing 96.2% of the basic substance are charged. Then, with stirring, 115.3 kg (1 kg / mol) of 85% phosphoric acid are charged. The refrigerant is fed into the jacket of the reactor and caustic potassium is charged with a screw batcher so that the mass temperature does not exceed 25 ° C and the pH reaches 12.4-12.6. Upon reaching the indicated pH level, the reactor cooling is stopped, and the process is carried out at 25-30 ° C, maintaining the pH value with potassium hydroxide additives. After 30 minutes, a sample is taken and p. HPLC method; the starting reagent, 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate bromide, was not detected. R.M. heated to 35-40 ° C, stop the stirrer and give exposure for 1 hour, then divide the layers. The lower water-salt layer is separated into an intermediate tank, where, after holding for 3 hours, an additional small amount of meldonium solution is isolated.
Верхний концентрированный раствор мельдония при перемешивании сливают в эмалированный реактор Р-2 объемом 2 м3, в который предварительно загружают 1 м3 воды очищенной. Реактор Р-1 промывают 460 л воды очищенной, которую также передают в реактор Р-2. Раствор мельдония в реакторе Р-2 подкисляют ортофосфорной кислотой до рН 8 и фильтруют через друк-фильтр с фильтрующей тканью и угольным картриджем в рабочую емкость электродиализной установки. Полученный раствор мельдония подвергают электродиализной очистке на установке ЭМОУ-2 (электромембранный аппарат ЭМА-30/2) [см. http://www.mtlt.lt].The upper concentrated solution of meldonium is poured with stirring into an enameled reactor R-2 with a volume of 2 m 3 , into which 1 m 3 of purified water is pre-loaded. The R-1 reactor is washed with 460 L of purified water, which is also transferred to the R-2 reactor. The solution of meldonium in the R-2 reactor is acidified with phosphoric acid to pH 8 and filtered through a filter with a filter cloth and a carbon cartridge into the working capacity of the electrodialysis unit. The resulting solution of meldonium is subjected to electrodialysis purification on the installation EMOU-2 (electro-membrane apparatus EMA-30/2) [see http://www.mtlt.lt].
Установка снабжена проточными датчиками значений рН, электропроводности, температуры, с ионселективными электродами на Br- и Cl- (измерительная система ConsortC3040, Бельгия). Процесс электродиализной очистки проводят в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора, при этом концентрация бромид-ионов становится менее 0,001%; рН очищаемого раствора 7,5-7,8.The installation is equipped with flow sensors for pH, electrical conductivity, temperature, with ion-selective electrodes on Br - and Cl - (measuring system ConsortC3040, Belgium). The electrodialysis cleaning process is carried out in a circulating mode until the minimum conductivity of the solution is achieved, while the concentration of bromide ions becomes less than 0.001%; The pH of the solution to be purified is 7.5-7.8.
Очищенный от неорганических примесей водный раствор мельдония при помощи обратноосмотической установки концентрируют до содержания мельдония 35,5%; затем подвергают упарке на РПИ под вакуумом. В результате упарки получают раствор мельдония с содержанием воды 30%, который в горячем состоянии передают в кристаллизатор с 700 л изопропанола, при работающей мешалке. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до минус 5°С, проверяют содержание воды по Фишеру, которое должно быть в пределах 4-5% (при меньшем количестве добавляют воду, при большем - абсолютный изопропанол). Полученную суспензию фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой, промывают осадок 50 л охлажденного изопропанола и сушат в вакуумной гребковой сушилке, под вакуумом 10-15 мм Hg и при температуре 30-35°С. Получают в результате синтеза 170,0 кг (0,9329 кг/моль) мельдония, выход 93,3% от теории. Параметры полученного продукта:An aqueous solution of meldonium, purified from inorganic impurities, is concentrated by a reverse osmosis unit to a content of meldonium of 35.5%; then subjected to evaporation on EPI under vacuum. As a result of the evaporation, a solution of meldonium with a water content of 30% is obtained, which is transferred to the crystallizer with 700 l of isopropanol when hot, with the stirrer operating. The resulting suspension is cooled with stirring to minus 5 ° C, the Fischer water content is checked, which should be in the range of 4-5% (with a smaller amount, water is added, with a larger amount, absolute isopropanol). The resulting suspension is filtered on a drum filter with a moving mixer and mechanical unloading, the precipitate is washed with 50 l of chilled isopropanol and dried in a vacuum paddle dryer, in a vacuum of 10-15 mm Hg and at a temperature of 30-35 ° C. Obtained from the synthesis of 170.0 kg (0.9329 kg / mol) of meldonium, yield 93.3% of theory. Parameters of the resulting product:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом изопропанола, гигроскопичен;1. Description - white fine crystalline powder with a slight odor of isopropanol, hygroscopic;
2. Температура плавления 85,0-86,0°С;2. Melting point 85.0-86.0 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.90;
6. Остаточные растворители методом ГЖХ - изопропанол 0,02%;6. Residual solvents by GLC - isopropanol 0.02%;
7. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:7. Impurities by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - менее 0,01%;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate is less than 0.01%;
- содержание β-аланина - 0,02%;the content of β-alanine is 0.02%;
- содержание суммы примесей - 0,06%;- the content of the amount of impurities is 0.06%;
8. Бромиды менее 0,01%;8. Bromides less than 0.01%;
9. Сульфаты менее 0,01%;9. Sulfates less than 0.01%;
10. Сульфатная зола 0,03%;10. Sulphate ash 0.03%;
11. Тяжелые металлы менее 0,001%;11. Heavy metals less than 0.001%;
12. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом - менее 0,0005%;12. The content of copper salts by atomic emission method is less than 0,0005%;
13. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,001%;13. The content of nickel salts by atomic emission spectroscopy is less than 0.001%;
14. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,005%;14. The phosphate ion content by the SF method is 0.005%;
15. Вода (по Фишеру) - 19,5%;15. Water (according to Fisher) - 19.5%;
16. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%.16. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.8%.
Пример 9 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:3:100)Example 9 (ratio ether: phosphates: water = 1: 3: 100)
В эмалированный реактор Р-1 объемом 3,0 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 1,8 м3 (100 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке загружают 250,7 кг (241,15 кг 100%; 1 кг/моль) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида техн., с содержанием 96,2% основного вещества. Затем при перемешивании загружают 346 кг (3 кг/моль) 85%-ной ортофосфорной кислоты. В рубашку реактора подают хладагент и при помощи шнекового дозатора загружают едкий кали так, чтобы температура массы не превышала 25°С, а значение рН достигло уровня 12,4-12,6. При достижении указанного уровня рН охлаждение реактора прекращают и проводят процесс при 25-30°С, поддерживая значение рН добавками едкого кали. Р.м. подогревают до 35-40°С, останавливают мешалку и дают выдержку в течение 0,5 часа, затем делят слои. Нижний водно-солевой слой отделяют в промежуточную емкость, где после выдержки в течение 3 часов выделяют дополнительно небольшое количество раствора мельдония.In an enamelled reactor R-1 with a volume of 3.0 m 3 , equipped with an anchor stirrer, a thermowell with a temperature sensor and an industrial system for measuring the pH value in the reaction mass, 1.8 m 3 (100 kg / mol) of purified water is charged. When the stirrer is on, 250.7 kg (241.15 kg 100%; 1 kg / mol) of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl propionate bromide tech., Containing 96.2% of the basic substance are charged. Then, 346 kg (3 kg / mol) of 85% phosphoric acid are charged with stirring. Refrigerant is supplied to the reactor jacket and caustic potassium is charged with a screw batcher so that the mass temperature does not exceed 25 ° C and the pH reaches 12.4-12.6. Upon reaching the specified pH level, the reactor cooling is stopped and the process is carried out at 25-30 ° C, maintaining the pH value with potassium hydroxide additives. R.M. heated to 35-40 ° C, stop the mixer and give exposure for 0.5 hours, then divide the layers. The lower water-salt layer is separated into an intermediate tank, where, after holding for 3 hours, an additional small amount of meldonium solution is isolated.
Верхний концентрированный раствор мельдония при перемешивании сливают в эмалированный реактор Р-2 объемом 2 м3, в который предварительно загружают 1 м3 воды очищенной. Реактор Р-1 промывают 460 л воды очищенной, которую также передают в реактор Р-2. Раствор мельдония в реакторе Р-2 подкисляют ортофосфорной кислотой до рН 8 и фильтруют через друк-фильтр с фильтрующей тканью и угольным картриджем в рабочую емкость электродиализной установки. Полученный раствор мельдония подвергают электродиализной очистке на установке ЭМОУ-2 (электромембранный аппарат ЭМА-30/2) [см. http://www.mtlt.lt].The upper concentrated solution of meldonium is poured with stirring into an enameled reactor R-2 with a volume of 2 m 3 , into which 1 m 3 of purified water is pre-loaded. The R-1 reactor is washed with 460 L of purified water, which is also transferred to the R-2 reactor. The solution of meldonium in the R-2 reactor is acidified with phosphoric acid to pH 8 and filtered through a filter with a filter cloth and a carbon cartridge into the working capacity of the electrodialysis unit. The resulting solution of meldonium is subjected to electrodialysis purification on the installation EMOU-2 (electro-membrane apparatus EMA-30/2) [see http://www.mtlt.lt].
Установка снабжена проточными датчиками значений рН, электропроводности, температуры, с ионселективными электродами на Br- и Cl- (измерительная система ConsortC3040, Бельгия). Процесс электродиализной очистки проводят в циркуляционном режиме до достижения минимальной электропроводности раствора, при этом концентрация бромид-ионов становится менее 0,001%; рН очищаемого раствора 7,5-7,8.The installation is equipped with flow sensors for pH, electrical conductivity, temperature, with ion-selective electrodes on Br - and Cl - (measuring system ConsortC3040, Belgium). The electrodialysis cleaning process is carried out in a circulating mode until the minimum conductivity of the solution is achieved, while the concentration of bromide ions becomes less than 0.001%; The pH of the solution to be purified is 7.5-7.8.
Очищенный от неорганических примесей водный раствор мельдония при помощи обратноосмотической установки концентрируют до содержания мельдония 35,5%; затем подвергают упарке на РПИ под вакуумом. В результате упарки получают раствор мельдония с содержанием воды 30%, который в горячем состоянии передают в кристаллизатор с 700 л изопропанола, при работающей мешалке. Полученную суспензию охлаждают при перемешивании до минус 5°С, проверяют содержание воды по Фишеру, которое должно быть в пределах 4-5% (при меньшем количестве добавляют воду, при большем - абсолютный изопропанол). Полученную суспензию фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой, промывают осадок 50 л охлажденного изопропанола и сушат в вакуумной гребковой сушилке, под вакуумом 10-15 мм Hg и при температуре 30-35°С. Получают в результате синтеза 168,8 кг (0,9263 кг/моль) мельдония, выход 92,6% от теории.An aqueous solution of meldonium, purified from inorganic impurities, is concentrated by a reverse osmosis unit to a content of meldonium of 35.5%; then subjected to evaporation on EPI under vacuum. As a result of the evaporation, a solution of meldonium with a water content of 30% is obtained, which is transferred to the crystallizer with 700 l of isopropanol when hot, with the stirrer operating. The resulting suspension is cooled with stirring to minus 5 ° C, the Fischer water content is checked, which should be in the range of 4-5% (with a smaller amount, water is added, with a larger amount, absolute isopropanol). The resulting suspension is filtered on a drum filter with a moving mixer and mechanical unloading, the precipitate is washed with 50 l of chilled isopropanol and dried in a vacuum paddle dryer, in a vacuum of 10-15 mm Hg and at a temperature of 30-35 ° C. 168.8 kg (0.9263 kg / mol) of meldonium are obtained as a result of synthesis, yield 92.6% of theory.
Параметры полученного продукта:Parameters of the resulting product:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом изопропанола, гигроскопичен;1. Description - white fine crystalline powder with a slight odor of isopropanol, hygroscopic;
2. Температура плавления 85,5-86,5°С;2. Melting point 85.5-86.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.80;
6. Остаточные растворители методом ГЖХ - изопропанол 0,05%;6. Residual solvents by GLC - isopropanol 0.05%;
7. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:7. Impurities by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата - менее 0,02%;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate is less than 0.02%;
- содержание β-аланина - 0,01%;the content of β-alanine is 0.01%;
- содержание суммы примесей - 0,04%;- the content of the amount of impurities is 0.04%;
8. Бромиды менее 0,01%;8. Bromides less than 0.01%;
9. Сульфаты менее 0,01%;9. Sulfates less than 0.01%;
10. Сульфатная зола 0,02%;10. Sulphate ash 0.02%;
11. Тяжелые металлы менее 0,001%;11. Heavy metals less than 0.001%;
12. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом - менее 0,0008%;12. The content of copper salts by atomic emission method is less than 0,0008%;
13. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0009%;13. The content of nickel salts by atomic emission spectroscopy is less than 0,0009%;
14. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;14. The phosphate ion content by the SF method is 0.01%;
15. Вода (по Фишеру) 20,1%;15. Water (according to Fisher) 20.1%;
16. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 98,9%.16. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 98.9%.
Пример 10 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:10)Example 10 (ratio ether: phosphates: water = 1: 1: 10)
Опыт проводят на промышленной установке, конструктивно близкой к описанной в примере 9. В качестве исходного сырья используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат, получаемый по следующей схеме:The experiment is carried out on an industrial installation, structurally close to that described in example 9. As the feedstock use 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate methyl sulfate, obtained according to the following scheme:
1. Метиловый эфир акриловый кислоты конденсируют с несимметричным диметилгидразином;1. Acrylic acid methyl ester is condensed with asymmetric dimethylhydrazine;
2. Полученный 3-(2,2-диметилгидразиний)метилпропионат алкилируют диметилсульфатом в среде изопропанола при 20-30°С, полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний) метилпропионата метилсульфат кристаллизуют, фильтруют на центрифуге и далее используют в виде пасты, учитывая содержание основного вещества, которое определяют методом ВЭЖХ.2. The obtained 3- (2,2-dimethylhydrazinium) methylpropionate is alkylated with dimethyl sulfate in isopropanol at 20-30 ° C, the obtained 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate methyl sulfate is crystallized, filtered by centrifuge and then used as a paste , considering the content of the basic substance, which is determined by HPLC.
В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции (отсоса) абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 628,93 кг (544,66 кг 100%, 2 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 86,6%. При перемешивании в р.м. загружают 282 кг (272,19 кг 100%, 2 кг/моль) техн. фосфата калия однозамещенного с содержанием 96,5%.In an enameled reactor R-1 with a volume of 1.6 m 3 , equipped with an anchor stirrer, a thermowell with a temperature sensor, an industrial system for controlling the pH in the reaction mixture, an ejection system (suction) of gases with a scrubber system irrigated with a 5% sulfuric acid solution, 360 kg are loaded (20 kg / mol) of purified water. With the stirrer turned on, 628.93 kg (544.66 kg 100%, 2 kg / mol) of paste 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate methyl propionate with a basic substance content of 86.6% are loaded into the reactor. With stirring in r.m. load 282 kg (272.19 kg 100%, 2 kg / mol) tech. potassium phosphate monosubstituted with a content of 96.5%.
В н/ст реактор объемом 0,5 м3 с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 255 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 350 кг (302,75 кг 100%, 5,36 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 50% едкого кали и плотностью 1,51 г/см3.255 kg of purified water are loaded into a n / a reactor with a volume of 0.5 m 3 with a stirrer and a jacket for cooling, equipped with a thermowell with a temperature sensor, and with the stirrer turned on and cooling, 350 kg are loaded in portions (302.75 kg 100%, 5, 36 kg / mol) of potassium hydroxide with a content of 86.5%. The resulting solution is cooled with stirring to 25-30 ° C., A solution is obtained with a content of 50% potassium hydroxide and a density of 1.51 g / cm 3 .
50% раствор едкого кали медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент не обнаруживается. Мешалку останавливают, через 1 час делят слои, нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН 8 и сливают через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м3, добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~3,5 м3). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.A 50% potassium hydroxide solution is slowly fed by means of a metering pump into the R-1 reactor so that the temperature does not exceed 40 ° C and the pH value is 13. After reaching the working pH value in the range of 12-13, hold under agitation, adding as necessary alkali to maintain the pH in a given range, and determine the concentration of the starting reagent by HPLC. After 1 hour of exposure, the reaction passed, the initial reagent is not detected. The stirrer is stopped, after 1 hour the layers are divided, the lower layer (solution of inorganic salts) is poured into the collection C6-3. The upper layer (solution of meldonium) is neutralized with phosphoric acid to pH 8 and poured through a filter in an enameled reactor P-4 with a volume of 5 m 3 , purified water is added to a dry solids content of 10.0% (~ 3.5 m 3 ). The reactor R-4 is the working capacity of the electrodialysis installation according to example 9.
Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.The solution of meldonium is purified on an electrodialysis apparatus to achieve a minimum of electrical conductivity, the content of inorganic salts is less than 0.001%.
Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку проводят под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м3, с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 1,2 м3. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до минус 10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 365 кг (355,3 кг 100%, 1,95 кг/моль) мельдония, выход 97,49% от теории.The purified solution is concentrated by reverse osmosis to a concentration of 50% meldonium. The resulting concentrate is transferred to a screw rotor-film evaporator heated by steam, the evaporation is carried out under vacuum of 12 mm Hg. The powder obtained during evaporation is directly discharged into the R-6 reactor, with a volume of 1.6 m 3 , with isopropanol cooled to minus 10 ° C, the volume of isopropanol is 1.2 m 3 . After evaporation of the entire solution of meldonium in the reactor R-6 add purified water to a water content (Fisher) of 5%; the suspension is cooled to minus 10 ° C and filtered on a drum filter with a movable mixer and mechanical discharge; the filter mixer is in the upper position during filtration. The precipitate is washed with 100 l of chilled isopropanol, squeezed until the mother liquor stops flowing, discharged and transferred to a vacuum scraper dryer. Drying is carried out under vacuum of 10 mm Hg and a temperature of 25 ° C in a jacket of the dryer. Synthesis results in 365 kg (355.3 kg 100%, 1.95 kg / mol) of meldonium, a yield of 97.49% of theory.
Параметры полученного продукта:Parameters of the resulting product:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;1. Description - white fine crystalline powder with a barely perceptible smell of isopropanol, hygroscopic;
2. Температура плавления 85,0-85,5°С;2. Melting point 85.0-85.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.90;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
-содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate methylpropionate is not detected (less than 0.001%);
- содержание β-аланина - 0,02%;the content of β-alanine is 0.02%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,08%;- the content of the amount of impurities (normalization method) - 0.08%;
7. Сульфаты менее 0,02%;7. Sulfates less than 0.02%;
8. Сульфатная зола 0,05%;8. Sulphate ash 0.05%;
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;9. The content of copper salts by the atomic emission method (inductively coupled plasma) is less than 0.0001%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;10. The content of nickel salts by atomic emission spectroscopy is less than 0.0001%;
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;11. The phosphate ion content by the SF method - 0.01%;
12. Вода (по Фишеру) 19,9%;12. Water (according to Fisher) 19.9%;
13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;13. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.8%;
14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,02%.14. The content of isopropanol by GLC is 0.02%.
Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:The resulting product is Packed in double plastic bags of 5 kg, sealed and packaged in 4 packages in kraft bags. In this package, the product is stored for 3 years under ordinary conditions; After 3 years, the product parameters are as follows:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;1. Description - white fine-crystalline powder without a tangible smell, hygroscopic, partially caked, but the resulting lumps are easily kneading hands;
2. Температура плавления 85,5-86,0°С;2. Melting point 85.5-86.0 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,85;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.85;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен;- content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate methyl propionate - not detected;
- содержание β-аланина - 0,02%;the content of β-alanine is 0.02%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;- the content of the amount of impurities (normalization method) - 0.09%;
7. Сульфаты менее 0,02%;7. Sulfates less than 0.02%;
8. Сульфатная зола 0,05%;8. Sulphate ash 0.05%;
9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,01%;9. The phosphate ion content by the SF method - 0.01%;
10. Вода (по Фишеру) 19,9%;10. Water (according to Fisher) 19.9%;
11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,8%;11. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.8%;
12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,01%.12. The content of isopropanol by GLC is 0.01%.
Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.Thus, the obtained meldonium during storage under ordinary conditions for 3 years practically did not change the parameters and meets the requirements for a pharmacopoeial product.
Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:The salt layer (solution of inorganic salts) obtained by hydrolysis, as well as the spent auxiliary solutions from the electrodialysis system, are transferred to the residue, after evaporation on the screw rotor-film evaporator, a loose powder with a characteristic odor of gray color is obtained, suitable for use as phosphorus-potassium fertilizer and having the following parameters:
1. Содержание калия в пересчете на K2O 46,98%;1. The potassium content in terms of K 2 O 46.98%;
2. Содержание фосфатов в пересчете на P2O5 23,7%;2. The phosphate content in terms of P 2 O 5 23.7%;
3. Содержание сульфатов 34,3%;3. The sulfate content of 34.3%;
4. Содержание влаги методом Карла-Фишера 3,6%;4. The moisture content by Karl-Fischer method of 3.6%;
5. рН 10% водного раствора 8,1%.5. pH of a 10% aqueous solution of 8.1%.
Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения, - 660 кг.The resulting amount of salt suitable for use as a fertilizer is 660 kg.
Пример 11 (10%-ный раствор едкого кали)Example 11 (10% potassium hydroxide solution)
Опыт проводят на промышленной установке, конструктивно близкой к описанной в примере 9. В качестве исходного сырья используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфат, получаемый по следующей схеме:The experiment is carried out in an industrial installation structurally close to that described in example 9. As the feedstock, 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) ethyl propionate methyl sulfate is used, obtained according to the following scheme:
1. Этиловый эфир акриловой кислоты конденсируют с несимметричным диметилгидразином;1. Ethyl acrylic acid is condensed with asymmetric dimethylhydrazine;
2. Полученный 3-(2,2-диметилгидразиний)этилпропионат алкилируют диметилсульфатом в среде изопропанола при 20-30°С, полученный 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфат кристаллизуют, фильтруют на центрифуге и далее используют в виде пасты, учитывая содержание основного вещества, которое определяют методом ВЭЖХ.2. The obtained 3- (2,2-dimethylhydrazinium) ethyl propionate is alkylated with dimethyl sulfate in isopropanol at 20-30 ° C; the obtained 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) ethyl propionate methyl sulfate is crystallized, filtered by centrifuge and then used as a paste , considering the content of the basic substance, which is determined by HPLC.
В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 336 кг (286,36 кг 100%, 1 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 85,2%. При перемешивании в массу загружают 169,3 кг (156,11 кг 100%, 1 кг/моль) техн. фосфата натрия однозамещенного дигидрата, с содержанием 92,2%.In an enameled reactor R-1 with a volume of 1.6 m 3 , equipped with an anchor stirrer, a thermowell with a temperature sensor, an industrial system for controlling the pH in the reaction mixture, an exhaust gas ejection system with a scrubber system irrigated with a 5% sulfuric acid solution, 360 kg (20 kg) / mol) of purified water. With the stirrer switched on, 336 kg (286.36 kg 100%, 1 kg / mol) of paste 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate ethyl propionate with a basic substance content of 85.2% are loaded into the reactor. With stirring, 169.3 kg (156.11 kg 100%, 1 kg / mol) of tech. sodium phosphate monosubstituted dihydrate, with a content of 92.2%.
В н/ст реактор объемом 1,6 м3 с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 1335 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 175 кг (151,4 кг 100%, 2,68 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 10% едкого кали и плотностью 1,09 г/см3.1335 kg of purified water are loaded into a n / a reactor with a volume of 1.6 m 3 with a stirrer and a jacket for cooling, equipped with a thermowell with a temperature sensor, and when the stirrer is turned on and cooling, 175 kg are loaded in portions (151.4 kg 100%, 2, 68 kg / mol) of potassium hydroxide with a content of 86.5%. The resulting solution is cooled with stirring to 25-30 ° C., A solution is obtained with a content of 10% potassium hydroxide and a density of 1.09 g / cm 3 .
10%-ный раствор едкого кали медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент не обнаруживается. Мешалку останавливают, через 1 час делят слои, нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН8, фильтруют через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м3 и добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~400 л). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.A 10% solution of potassium hydroxide is slowly fed by means of a metering pump into the R-1 reactor so that the temperature does not exceed 40 ° C and the pH value is 13. After reaching the working pH value in the range of 12-13, hold under agitation with stirring. adding alkali to maintain the pH in a given range, and determine the concentration of the starting reagent by HPLC. After 1 hour of exposure, the reaction passed, the initial reagent is not detected. The stirrer is stopped, after 1 hour the layers are divided, the lower layer (solution of inorganic salts) is poured into the collection C6-3. The top layer (meldonium solution) is neutralized with phosphoric acid to pH8, filtered through a filter in a P-4 enamel reactor with a volume of 5 m 3 and purified water is added to a dry solids content of 10.0% (~ 400 l). The reactor R-4 is the working capacity of the electrodialysis installation according to example 9.
Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.The solution of meldonium is purified on an electrodialysis apparatus to achieve a minimum of electrical conductivity, the content of inorganic salts is less than 0.001%.
Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку проводят под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м3 с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 600 л. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до -10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 176,7 кг (176,57 кг 100%, 0,969 кг/моль) мельдония, выход 96,9% от теории.The purified solution is concentrated by reverse osmosis to a concentration of 50% meldonium. The resulting concentrate is transferred to a screw rotor-film evaporator heated by steam, the evaporation is carried out under vacuum of 12 mm Hg. The powder obtained during evaporation is directly discharged into the R-6 reactor, with a volume of 1.6 m 3 with isopropanol cooled to minus 10 ° C, the volume of isopropanol is 600 l. After evaporation of the entire solution of meldonium in the reactor R-6 add purified water to a water content (Fisher) of 5%; the suspension is cooled to -10 ° C and filtered on a drum filter with a movable mixer and mechanical discharge; the filter mixer is in the upper position during filtration. The precipitate is washed with 100 l of chilled isopropanol, squeezed until the mother liquor stops flowing, discharged and transferred to a vacuum scraper dryer. Drying is carried out under vacuum of 10 mm Hg and a temperature of 25 ° C in a jacket of the dryer. The synthesis results in 176.7 kg (176.57 kg 100%, 0.969 kg / mol) of meldonium, a yield of 96.9% of theory.
Параметры полученного продукта:Parameters of the resulting product:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом, гигроскопичен;1. Description - white fine crystalline powder with a barely perceptible odor, hygroscopic;
2. Температура плавления 85,5-86,0°С;2. Melting point 85.5-86.0 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,89;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.89;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate ethyl propionate is not detected (less than 0.001%);
- содержание β-аланина - 0,03%;the content of β-alanine is 0.03%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;- the content of the amount of impurities (normalization method) - 0.09%;
7. Сульфаты менее 0,01%;7. Sulfates less than 0.01%;
8. Сульфатная зола 0,02%;8. Sulphate ash 0.02%;
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;9. The content of copper salts by the atomic emission method (inductively coupled plasma) is less than 0.0001%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;10. The content of nickel salts by atomic emission spectroscopy is less than 0.0001%;
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,015%;11. The phosphate ion content by the SF method - 0.015%;
12. Вода (по Фишеру) 20,1%;12. Water (according to Fisher) 20.1%;
13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;13. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.9%;
14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,08%.14. The content of isopropanol by GLC is 0.08%.
Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:The resulting product is Packed in double plastic bags of 5 kg, sealed and packaged in 4 packages in kraft bags. In this package, the product is stored for 3 years under ordinary conditions; After 3 years, the product parameters are as follows:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;1. Description - white fine crystalline powder without a tangible smell, hygroscopic, partially caked, but the resulting lumps are easily kneading hands;
2. Температура плавления 85,5-86,0°С;2. Melting point 85.5-86.0 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,90;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.90;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата метилсульфата - не обнаружен;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate ethyl propionate is not detected;
- содержание β-аланина - 0,01%;the content of β-alanine is 0.01%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,09%;- the content of the amount of impurities (normalization method) - 0.09%;
7. Сульфаты менее 0,01%;7. Sulfates less than 0.01%;
8. Сульфатная зола 0,02%;8. Sulphate ash 0.02%;
9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,015%;9. The content of phosphate ion by the SF method - 0.015%;
10. Вода (по Фишеру) 20,0%;10. Water (according to Fisher) 20.0%;
11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,9%;11. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.9%;
12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,05%.12. The content of isopropanol by GLC - 0.05%.
Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.Thus, the obtained meldonium during storage under ordinary conditions for 3 years practically did not change the parameters and meets the requirements for a pharmacopoeial product.
Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:The salt layer (solution of inorganic salts) obtained by hydrolysis, as well as the spent auxiliary solutions from the electrodialysis system, are transferred to the residue, after evaporation on the screw rotor-film evaporator, a loose powder with a characteristic odor of gray color is obtained, suitable for use as phosphorus-potassium fertilizer and having the following parameters:
1. Содержание калия в пересчете на K2O 41,2%;1. The potassium content in terms of K 2 O 41.2%;
2. Содержание фосфатов в пересчете на P2O5 26,7%;2. The phosphate content in terms of P 2 O 5 26.7%;
3. Содержание сульфатов 31,5%;3. The sulfate content of 31.5%;
4. Содержание влаги методом Карла-Фишера 0,8%;4. The moisture content by the Karl-Fischer method of 0.8%;
5. рН 10% водного раствора 8,9%.5. pH of a 10% aqueous solution of 8.9%.
Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения - 306 кг.The resulting amount of salt suitable for use as a fertilizer is 306 kg.
Пример 12 (50% раствор едкого кали)Example 12 (50% potassium hydroxide solution)
Опыт проводят аналогично примеру 10, используя в качестве исходного сырья технический 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат, а в качестве источника фосфат-иона - технический фосфат аммония двухзамещенный, известный под названием «аммофос» и широко применяемый в сельском хозяйстве в качестве удобрения.The experiment is carried out analogously to example 10, using technical 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate methyl sulfate as a starting material, and two-substituted technical ammonium phosphate known as “ammophos” and widely used in agriculture as a source of phosphate ion. farming as fertilizer.
В эмалированный реактор Р-1 объемом 1,6 м3, снабженный якорной мешалкой, термогильзой с термодатчиком, промышленной системой для контроля рН в реакционной массе, системой эжекции абгазов с системой скрубберов, орошаемых 5% раствором серной кислоты, загружают 360 кг (20 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке в реактор загружают 628,93 кг (544,66 кг 100%, 2 кг/моль) пасты 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата с содержанием основного вещества 86,6%. При перемешивании в массу загружают 280 кг (264,12 кг 100%, 2 кг/моль) техн. фосфата аммония двухзамещенного с содержанием 94,3%.In an enameled reactor R-1 with a volume of 1.6 m 3 , equipped with an anchor stirrer, a thermowell with a temperature sensor, an industrial system for controlling the pH in the reaction mixture, an exhaust gas ejection system with a scrubber system irrigated with a 5% sulfuric acid solution, 360 kg (20 kg) / mol) of purified water. With the stirrer turned on, 628.93 kg (544.66 kg 100%, 2 kg / mol) of paste 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate methyl propionate with a basic substance content of 86.6% are loaded into the reactor. With stirring, 280 kg (264.12 kg 100%, 2 kg / mol) of techn. ammonium phosphate disubstituted with a content of 94.3%.
В н/ст реактор объемом 0,5 м3 с мешалкой и рубашкой для охлаждения, снабженный термогильзой с датчиком температуры, загружают 255 кг воды очищенной, и при включенной мешалке и охлаждении порциями загружают 350 кг (302,75 кг 100%, 5,36 кг/моль) едкого кали с содержанием 86,5%. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до 25-30°С, получают раствор с содержанием 50% едкого кали и плотностью 1,51 г/см3.255 kg of purified water are loaded into a n / a reactor with a volume of 0.5 m 3 with a stirrer and a jacket for cooling, equipped with a thermowell with a temperature sensor, and with the stirrer turned on and cooling, 350 kg are loaded in portions (302.75 kg 100%, 5, 36 kg / mol) of potassium hydroxide with a content of 86.5%. The resulting solution is cooled with stirring to 25-30 ° C., A solution is obtained with a content of 50% potassium hydroxide and a density of 1.51 g / cm 3 .
Включают систему эжекции и насосы, подающие на скрубберы 5% раствор серной кислоты. Раствор щелочи медленно подают при помощи дозирующего насоса в реактор Р-1 так, чтобы температура не превышала 40°С, а значение рН величины 13. При этом интенсивно выделяется аммиак, улавливаемый системой эжекции и скрубберами. После достижения рабочего значения рН в интервале 12-13 дают выдержку при перемешивании, по необходимости добавляя щелочь для поддержания рН в заданном интервале, и определяют концентрацию исходного реагента методом ВЭЖХ. Через 1 час выдержки реакция прошла, исходный реагент- 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфат не обнаруживается. Мешалку останавливают, дают выдержку в течение 1 часа и затем делят слои; нижний слой (раствор неорганических солей) сливают в сборник С6-3. Верхний слой (раствор мельдония) нейтрализуют фосфорной кислотой до рН8, фильтруют через друк-фильтр в эмалированный реактор Р-4 объемом 5 м3 и добавляют воду очищенную до содержания сухого остатка 10,0% (~3,5 м3). Реактор Р-4 является рабочей емкостью электродиализной установки по примеру 9.They include an ejection system and pumps that feed a 5% sulfuric acid solution to the scrubbers. The alkali solution is slowly fed by means of a metering pump into the R-1 reactor so that the temperature does not exceed 40 ° C and the pH value is 13. At the same time, ammonia is intensively released, captured by the ejection system and scrubbers. After reaching the working pH value in the range of 12-13, hold it under stirring, adding alkali if necessary to maintain the pH in the specified range, and determine the concentration of the starting reagent by HPLC. After 1 hour of exposure, the reaction passed, the starting reagent, 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methylpropionate methyl sulfate was not detected. The stirrer is stopped, held for 1 hour and then the layers are divided; the lower layer (solution of inorganic salts) is poured into the collection C6-3. The upper layer (meldonium solution) is neutralized with phosphoric acid to pH8, filtered through a filter in a P-4 enameled reactor with a volume of 5 m 3 and purified water is added to a dry solids content of 10.0% (~ 3.5 m 3 ). The reactor R-4 is the working capacity of the electrodialysis installation according to example 9.
Раствор мельдония очищают на электродиализной установке до достижения минимума электропроводности, содержание неорганических солей менее 0,001%.The solution of meldonium is purified on an electrodialysis apparatus to achieve a minimum of electrical conductivity, the content of inorganic salts is less than 0.001%.
Очищенный раствор концентрируют при помощи обратноосмотической установки до концентрации 50% по мельдонию. Полученный концентрат передают на шнековый роторно-пленочный испаритель, обогреваемый паром, упарку ведут под вакуумом 12 мм Hg. Получаемый при упарке порошок непосредственно выгружается в реактор Р-6, объемом 1,6 м3 с охлажденным до минус 10°С изопропанолом, объем изопропанола 1,2 м3. После упарки всего раствора мельдония в реактор Р-6 добавляют воду очищенную до содержания воды (по Фишеру) 5%; суспензию охлаждают до минус 10°С и фильтруют на друк-фильтре с перемещаемой мешалкой и механической выгрузкой; мешалка друк-фильтра при фильтрации находится в верхнем положении. Осадок промывают 100 л охлажденного изопропанола, отжимают до прекращения стока маточного раствора, выгружают и передают в вакуумную скребковую сушилку. Сушку проводят при вакууме 10 мм Hg и температуре 25°С в рубашке сушилки. Получают в результате синтеза 351 кг (350 кг 100%, 1,92 кг/моль) мельдония, выход 96,0% от теории.The purified solution is concentrated by reverse osmosis to a concentration of 50% meldonium. The resulting concentrate is transferred to a screw rotor-film evaporator heated by steam, the evaporation is carried out under vacuum of 12 mm Hg. The powder obtained by evaporation is directly discharged into the R-6 reactor, with a volume of 1.6 m 3 with isopropanol cooled to minus 10 ° C, the volume of isopropanol is 1.2 m 3 . After evaporation of the entire solution of meldonium in the reactor R-6 add purified water to a water content (Fisher) of 5%; the suspension is cooled to minus 10 ° C and filtered on a drum filter with a movable mixer and mechanical discharge; the filter mixer is in the upper position during filtration. The precipitate is washed with 100 l of chilled isopropanol, squeezed until the mother liquor stops flowing, discharged and transferred to a vacuum scraper dryer. Drying is carried out under vacuum of 10 mm Hg and a temperature of 25 ° C in a jacket of the dryer. 351 kg (350 kg of 100%, 1.92 kg / mol) of meldonium are obtained as a result of synthesis, a yield of 96.0% of theory.
Параметры полученного продукта:Parameters of the resulting product:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;1. Description - white fine crystalline powder with a barely perceptible smell of isopropanol, hygroscopic;
2. Температура плавления 85,5-86,5°С;2. Melting point 85.5-86.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,75;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.75;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен (менее 0,001%);- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate methyl propionate is not detected (less than 0.001%);
- содержание β-аланина - 0,01%;the content of β-alanine is 0.01%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,07%;- the content of the amount of impurities (normalization method) - 0.07%;
7. Сульфаты менее 0,01%;7. Sulfates less than 0.01%;
8. Сульфатная зола 0,08%;8. Sulphate ash 0.08%;
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивно связанная плазма) - менее 0,0001%;9. The content of copper salts by the atomic emission method (inductively coupled plasma) is less than 0.0001%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - менее 0,0001%;10. The content of nickel salts by atomic emission spectroscopy is less than 0.0001%;
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,02%;11. The phosphate ion content by the SF method - 0.02%;
12. Вода (по Фишеру) 20,5%;12. Water (according to Fisher) 20.5%;
13. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,7%;13. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.7%;
14. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,05%.14. The content of isopropanol by GLC is 0.05%.
Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после 3-х лет параметры продукта следующие:The resulting product is Packed in double plastic bags of 5 kg, sealed and packaged in 4 packages in kraft bags. In this package, the product is stored for 3 years under ordinary conditions; After 3 years, the product parameters are as follows:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха, гигроскопичен, частично слежался, но образовавшиеся комки легко разминаются руками;1. Description - white fine-crystalline powder without a tangible smell, hygroscopic, partially caked, but the resulting lumps are easily kneading hands;
2. Температура плавления 85,5-86,5°С;2. Melting point 85.5-86.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.80;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаружен;- content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate methyl propionate - not detected;
- содержание β-аланина - 0,01%;the content of β-alanine is 0.01%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,07%;- the content of the amount of impurities (normalization method) - 0.07%;
7. Сульфаты менее 0,01%;7. Sulfates less than 0.01%;
8. Сульфатная зола 0,08%;8. Sulphate ash 0.08%;
9. Содержание фосфат-иона СФ-методом - 0,02%;9. The content of phosphate ion by the SF method - 0.02%;
10. Вода (по Фишеру) 20,1%;10. Water (according to Fisher) 20.1%;
11. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,7%;11. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.7%;
12. Содержание изопропанола методом ГЖХ - 0,04%.12. The content of isopropanol by GLC is 0.04%.
Таким образом, полученный мельдоний при хранении в обычных условиях в течение 3-х лет практически не изменил параметров и соответствует требованиям к фармакопейному продукту.Thus, the obtained meldonium during storage under ordinary conditions for 3 years practically did not change the parameters and meets the requirements for a pharmacopoeial product.
Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, а также отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы и поглотительный раствор из скрубберов смешивают в реакторе, передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом серого цвета, пригодный к использованию в качестве азотно-фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:The salt layer (solution of inorganic salts) obtained by hydrolysis, as well as the spent auxiliary solutions from the electrodialysis system and the absorption solution from scrubbers are mixed in a reactor, transferred to the evaporator, after evaporation on a screw rotor-film evaporator, a loose powder with a characteristic odor of gray color is obtained, suitable for use as nitrogen-phosphorus-potassium fertilizer and having the following parameters:
1. Содержание азота 5,35%;1. The nitrogen content of 5.35%;
2. Содержание калия в пересчете на K2O 24,0%;2. The potassium content in terms of K 2 O 24,0%;
3. Содержание фосфатов в пересчете на P2O5 13,54%;3. The phosphate content in terms of P 2 O 5 13.54%;
4. Содержание сульфатов 54,99%;4. The sulfate content of 54.99%;
5. Содержание влаги методом Карла-Фишера 2,2%;5. The moisture content by the Karl-Fischer method 2.2%;
6. рН 10% водного раствора 4,5%.6. pH of a 10% aqueous solution of 4.5%.
Полученное в результате опыта количество соли, пригодной для использования в качестве удобрения - 1050 кг.The resulting amount of salt suitable for use as a fertilizer is 1050 kg.
Пример 13Example 13
Синтез проводят аналогично примеру 12, но в качестве источника фосфат-иона берут соль - отход из производственного процесса получения мельдония по RU 2404159. Данный отход представляет собой смесь фосфатов аммония и небольшого количества фосфата мельдония, содержит также изопропанол. Содержание фосфатов в пересчете на фосфат-ион 75,24%, содержание ионов аммония 19,48%, содержание мельдония в пересчете на безводное вещество 2,32%. На синтез используют 2 кг/моль фосфатов, что соответствует 253 кг указанного отхода. В результате синтеза получают 357 кг (355,57 кг 100%, 1,95 кг/моль) мельдония с содержанием 99,6%, выход 97,6% от теории.The synthesis is carried out analogously to example 12, but salt is taken as a source of phosphate ion - a waste from the production process of meldonium production according to RU 2404159. This waste is a mixture of ammonium phosphates and a small amount of meldonium phosphate, also contains isopropanol. The phosphate content in terms of phosphate ion is 75.24%, the content of ammonium ions is 19.48%, the content of meldonium in terms of anhydrous substance is 2.32%. For the synthesis using 2 kg / mol of phosphates, which corresponds to 253 kg of the specified waste. The synthesis yields 357 kg (355.57 kg 100%, 1.95 kg / mol) of meldonium with a content of 99.6%, yield 97.6% of theory.
Параметры полученного продукта следующие:The parameters of the resulting product are as follows:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом изопропанола, гигроскопичен;1. Description - white fine crystalline powder with a barely perceptible smell of isopropanol, hygroscopic;
2. Температура плавления 85,0-85,5°С;2. Melting point 85.0-85.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,78;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.78;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаруживается;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate methyl propionate is not detected;
- содержание β-аланина - 0,04%;the content of β-alanine is 0.04%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,11%;- the content of the amount of impurities (normalization method) - 0.11%;
7. Сульфаты менее 0,02%;7. Sulfates less than 0.02%;
8. Сульфатная зола 0,05%;8. Sulphate ash 0.05%;
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,00006%;9. The content of copper salts by atomic emission method (inductively coupled plasma) - 0.00006%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионной спектроскопии - 0,0003%;10. The content of Nickel salts by atomic emission spectroscopy - 0,0003%;
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,016%;11. The phosphate ion content of the SF method of 0.016%;
12. Вода (по Фишеру) 20,2%;12. Water (according to Fisher) 20.2%;
13. Количественное содержание методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 99,6%;13. The quantitative content by the method of non-aqueous titration in terms of dry matter of 99.6%;
14. Содержание изопропанола методом ГЖХ 0,05%.14. The content of isopropanol by GLC 0.05%.
Полученный продукт фасуют в двойные п/э пакеты по 5 кг, запаивают и фасуют по 4 упаковки в крафт-мешки. В указанной упаковке продукт хранят в течение 3-х лет в обычных условиях; после трех лет параметры продукта следующие:The resulting product is Packed in double plastic bags of 5 kg, sealed and packaged in 4 packages in kraft bags. In this package, the product is stored for 3 years under ordinary conditions; After three years, the product parameters are as follows:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок без ощутимого запаха изопропанола, гигроскопичен, частично слежался;1. Description - white fine crystalline powder without a tangible smell of isopropanol, hygroscopic, partially caked;
2. Температура плавления 85,0-85,5°С;2. Melting point 85.0-85.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного водного раствора 7,80;5. pH of a 10% aqueous solution of 7.80;
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата метилсульфата - не обнаруживается;- the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl sulfate methyl propionate is not detected;
- содержание β-аланина - 0,05%;the content of β-alanine is 0.05%;
- содержание суммы примесей (методом нормализации) - 0,10%;- the content of the amount of impurities (normalization method) - 0.10%;
7. Вода (по Фишеру) 20,5%;7. Water (according to Fisher) 20.5%;
8. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество - 99,6%;8. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter - 99.6%;
9. Содержание изопропанола методом ГЖХ 0,03%.9. The content of isopropanol by GLC 0.03%.
Солевой слой (раствор неорганических солей), полученный при гидролизе, отработанные вспомогательные растворы с электродиализной системы и отработанные растворы из скрубберов смешивают в реакторе с рамной мешалкой и передают на упарку, после упарки на шнековом роторно-пленочном испарителе получают сыпучий порошок с характерным запахом темно-серого цвета в количестве 903 кг, пригодный к использованию в качестве комплексного азотно-фосфорно-калийного удобрения и имеющий следующие параметры:The salt layer (solution of inorganic salts) obtained by hydrolysis, the spent auxiliary solutions from the electrodialysis system and the spent solutions from scrubbers are mixed in a reactor with a frame stirrer and transferred to the evaporator, after evaporation on a screw rotor-film evaporator, a loose powder with a characteristic odor of dark gray in the amount of 903 kg, suitable for use as a complex nitrogen-phosphorus-potassium fertilizer and having the following parameters:
1. Содержание калия в пересчете на K2O - 27,85;1. The potassium content in terms of K 2 O - 27.85;
2. Содержание фосфатов в пересчете на P2O5 - 15,71;2. The phosphate content in terms of P 2 O 5 - 15.71;
3. Содержание сульфатов - 50,31;3. The content of sulfates is 50.31;
4. Содержание солей аммония в пересчете на азот - 4,23;4. The content of ammonium salts in terms of nitrogen is 4.23;
5. Содержание влаги методом Карла-Фишера - 0,98%;5. The moisture content by the Karl-Fischer method is 0.98%;
6. рН 10% суспензии - 4,8.6. The pH of the 10% suspension is 4.8.
Пример 14 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:1:20,8)Example 14 (ratio ether: phosphates: water = 1: 1: 20.8)
Опыт проводят на установке по примеру 1.The experiment is carried out on the installation according to example 1.
В эмалированный реактор с якорной мешалкой, снабженный термогильзой с термодатчиком и промышленной системой для измерения значения рН в реакционных массах, загружают 37,5 кг (2,08 кг/моль) воды очищенной. При включенной мешалке и охлаждении через рубашку аппарата загружают 38,6 кг (35,8 кг 100%, 0,1 кг/моль) техн. фосфата натрия двухзамещенного, кристаллогидрата (Na2HPO4·12H2O), с содержанием 92,8% основного вещества. При перемешивании загружают 23,21 кг (21,07 кг 100%, 0,1 кг/моль) техн. 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата хлорида с содержанием основного вещества 90,8%. Р.м. подогревают до 25°С и небольшими порциями загружают едкий кали так, чтобы значение рН достигло 12-12,5, а температура находилась в интервале 25-30°С. Через 1 час выдержки в заданных условиях отбирают пробу на анализ методом ВЭЖХ и удостоверяются в полном прохождении гидролиза. Далее проводят процесс идентично примеру 1. Получают 17,8 кг (0,9768 кг/моль) мельдония, выход 97,68% от теории.37.5 kg (2.08 kg / mol) of purified water are charged into an enameled reactor with an anchor mixer equipped with a thermowell with a thermal sensor and an industrial system for measuring the pH value in the reaction masses. When the stirrer is on and cooling 38.6 kg (35.8 kg of 100%, 0.1 kg / mol) of tech. Sodium phosphate bisubstituted, crystalline hydrate (Na 2 HPO 4 · 12H 2 O), with a content of 92.8% of the basic substance. With stirring, load 23.21 kg (21.07 kg 100%, 0.1 kg / mol) tech. 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) ethyl propionate chloride with a basic substance content of 90.8%. R.M. heated to 25 ° C and in small portions load potassium hydroxide so that the pH reaches 12-12.5, and the temperature was in the range of 25-30 ° C. After 1 hour exposure under specified conditions, a sample is taken for analysis by HPLC and make sure that hydrolysis is complete. Then, the process is carried out identically to Example 1. 17.8 kg (0.9768 kg / mol) of meldonium are obtained, yield 97.68% of theory.
Параметры полученного продукта следующие:The parameters of the resulting product are as follows:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок с едва ощутимым запахом, гигроскопичен;1. Description - white fine crystalline powder with a barely perceptible odor, hygroscopic;
2. Температура плавления 85,0-86,0°С;2. Melting point 85.0-86.0 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. Хлориды (нефелометрический метод) 0,005%;5. Chlorides (nephelometric method) 0.005%;
6. Сульфаты менее 0,02%;6. Sulfates less than 0.02%;
7. Сульфатная зола 0,05%;7. Sulphate ash 0.05%;
8. Тяжелые металлы - менее 0,0001%8. Heavy metals - less than 0.0001%
9. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,00002%;9. The content of copper salts by atomic emission method (inductively coupled plasma) - 0.00002%;
10. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионным методом с индуктивно связанной плазмой - 0,0001%.10. The content of nickel salts by the atomic emission method with inductively coupled plasma is 0.0001%.
11. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,005%;11. The phosphate ion content of the SF method of 0.005%;
12. Вода (по Фишеру) 20,2%;12. Water (according to Fisher) 20.2%;
13. Количественное содержание методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 100,1%.13. The quantitative content by the method of non-aqueous titration in terms of dry matter is 100.1%.
Пример 15 (соотношение эфир: фосфаты: вода=1:2:20,8)Example 15 (ratio ether: phosphates: water = 1: 2: 20.8)
Опыт проводят аналогично примеру 14, но в качестве источника фосфат-иона используют фосфат калия двухзамещенный, с содержанием основного вещества 96,8%, в количестве 36 кг (34,8 кг 100%, 0,2 кг/моль). В качестве исходного реагента эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата используют 3-(2,2,2-триметилгидразиний)этилпропионата бромид техн., с содержанием основного вещества 93,5%, в количестве 27,3 кг (25,52 кг 100%, 0,1 кг/моль). В результате опыта получают 17,2 кг (0,0944 кг/моль) мельдония, выход 94,4% от теории. Параметры продукта следующие:The experiment is carried out analogously to example 14, but as a source of phosphate ion, potassium phosphate is disubstituted, with a basic substance content of 96.8%, in an amount of 36 kg (34.8 kg 100%, 0.2 kg / mol). As the starting reagent of the 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate ester, 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) ethylpropionate bromide techn., With a basic substance content of 93.5%, in the amount of 27.3 kg ( 25.52 kg 100%, 0.1 kg / mol). As a result of the experiment, 17.2 kg (0.0944 kg / mol) of meldonium are obtained, a yield of 94.4% of theory. Product parameters are as follows:
1. Описание - белый мелкокристаллический порошок со слабым запахом, гигроскопичен;1. Description - white fine crystalline powder with a slight odor, hygroscopic;
2. Температура плавления 87,5-88,5°С;2. Melting point 87.5-88.5 ° C;
3. Прозрачность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;3. The transparency of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
4. Цветность 20%-ного раствора в воде - не отличается от растворителя;4. The color of a 20% solution in water - does not differ from the solvent;
5. рН 10%-ного раствора в воде 7,705. pH of a 10% solution in water of 7.70
6. Посторонние примеси методом ВЭЖХ:6. Foreign matter by HPLC:
- содержание 3-(2,2,2-триметилгидразиний)метилпропионата бромида - 0,004%;the content of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) methyl bromide propionate is 0.004%;
- содержание β-аланина - 0,02%;the content of β-alanine is 0.02%;
- содержание суммы примесей - 0,04%;- the content of the amount of impurities is 0.04%;
7. Бромиды нефелометрическим методом 0,005%;7. Bromides by the nephelometric method 0.005%;
8. Сульфатная зола 0,05%;8. Sulphate ash 0.05%;
9. Тяжелые металлы - менее 0,001%;9. Heavy metals - less than 0.001%;
10. Содержание солей меди атомно-эмиссионным методом (индуктивносвязанная плазма) - 0,0001%;10. The content of copper salts by atomic emission method (inductively coupled plasma) - 0.0001%;
11. Содержание солей никеля методом атомно-эмиссионным методом с индуктивно связанной плазмой - 0,0002%;11. The content of Nickel salts by the method of atomic emission method with inductively coupled plasma - 0,0002%;
12. Содержание фосфат-иона СФ-методом 0,008%;12. The phosphate ion content of the SF method of 0.008%;
13. Вода (по Фишеру) 19,75%;13. Water (according to Fisher) 19.75%;
14. Количественное определение методом неводного титрования в пересчете на сухое вещество 100,2%;14. Quantitative determination by non-aqueous titration in terms of dry matter of 100.2%;
15. Остаточные растворители методом ГЖХ - 0,01% (этанол).15. Residual solvents by GLC - 0.01% (ethanol).
Пример 16. (Использование отходов производства)Example 16. (Use of production waste)
Полевые опыты по использованию отходов разработанного процесса синтеза мельдония проводились в Тверской области. Предшественник в опыте - яровые зерновые, известкование не проводилось, органические удобрения не вносились. Засоренность посевов низкая, вносилась амминная соль 2,4-Д (2 кг/га). Урожайность предшественника 18,8 ц/га (среднее исходное плодородие).Field experiments on the use of waste from the developed process for the synthesis of meldonium were carried out in the Tver region. The predecessor in the experiment was spring cereals, liming was not carried out, organic fertilizers were not introduced. Weed infestation is low; amine salt 2,4-D (2 kg / ha) was added. The yield of the predecessor is 18.8 kg / ha (average initial fertility).
Агрохимическая характеристика почв:Agrochemical characteristics of soils:
- содержание P2O5 40 мг/100 г почвы;- the content of P 2 O 5 40 mg / 100 g of soil;
- содержание K2O 16,8 мг/100 г почвы;- the content of K 2 O 16.8 mg / 100 g of soil;
- гидролитическая кислотность 8,5 мг экв;- hydrolytic acidity of 8.5 mg equiv;
- гумуса 1,76%;- humus 1.76%;
- сумма оснований 9,6 мг экв;- the sum of the bases of 9.6 mg equiv;
- рН водной вытяжки 6,5.- pH of the aqueous extract of 6.5.
Использовались посевы ячменя сорт Абава, нормы высева 5,5 млн всхожих зерен на гектар, повторность теста шестикратная, учетная площадь делянки 25 м2.Crops of barley cultivar Abava were used, the sowing rate of 5.5 million germinating grains per hectare, the repetition of the test is sixfold, the accounting area of the plot is 25 m 2 .
Удобрения вносились вручную, по весу, под предпосевную культивацию. В контрольном опыте вносили нитроаммофос 3,8 ц/га и хлористый калий 1,5 ц/га. Изучаемые образцы вносили в дозе 3 ц/га. Агротехника во всех вариантах идентичная - дискование стерни предшественника, весенняя культивация зяби, предпосевная культивация с боронованием. Уборка комбайном «Сампо». Обеспеченность азотом, фосфором и калием определялась по методу тканевой диагностики по наличию соответствующих элементов в пасоке растений. Определение проводилось методом окрашивания по 25 пробам по каждому варианту. Результаты опыта приведены в таблице 1 и 2, из которых видно, что солевые отходы предлагаемого процесса получения мельдония являются эффективными удобрениями, не уступающими традиционно используемым.Fertilizers were applied manually, by weight, under pre-sowing cultivation. In the control experiment, nitroammophos 3.8 c / ha and potassium chloride 1.5 c / ha were added. The studied samples were introduced at a dose of 3 kg / ha. Agricultural technology in all cases is identical - disking the stubble of the predecessor, spring cultivation of the winter plow, pre-sowing cultivation with harrowing. Harvesting by the Sampo combine. The availability of nitrogen, phosphorus and potassium was determined by the method of tissue diagnostics by the presence of the corresponding elements in the plant pasek. The determination was carried out by staining for 25 samples for each option. The results of the experiment are shown in tables 1 and 2, from which it is seen that the salt waste of the proposed process for producing meldonium are effective fertilizers that are not inferior to traditionally used.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014128695/04A RU2559314C1 (en) | 2014-07-14 | 2014-07-14 | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014128695/04A RU2559314C1 (en) | 2014-07-14 | 2014-07-14 | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2559314C1 true RU2559314C1 (en) | 2015-08-10 |
Family
ID=53796323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014128695/04A RU2559314C1 (en) | 2014-07-14 | 2014-07-14 | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2559314C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2806361C1 (en) * | 2023-04-05 | 2023-10-31 | Игорь Андреевич Сорокин | Method of producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate |
| CN118724355A (en) * | 2024-07-18 | 2024-10-01 | 扬州联博药业有限公司 | A method for treating and recycling ammonia nitrogen in doxycycline hydrochloride production wastewater |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481218A (en) * | 1978-11-27 | 1984-11-06 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof |
| SU1262900A1 (en) * | 1983-06-10 | 1995-06-19 | Рижский политехнический институт | Method of obtaining 3-(2,2,2- trimethylhydraze) propionate-dihydrate |
| WO2008028514A1 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Jorge Silva | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
| EP2128126A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Grindeks, a joint stock company | New process for the preparation of 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
-
2014
- 2014-07-14 RU RU2014128695/04A patent/RU2559314C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481218A (en) * | 1978-11-27 | 1984-11-06 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof |
| SU1262900A1 (en) * | 1983-06-10 | 1995-06-19 | Рижский политехнический институт | Method of obtaining 3-(2,2,2- trimethylhydraze) propionate-dihydrate |
| WO2008028514A1 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Jorge Silva | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
| EA015037B1 (en) * | 2006-09-04 | 2011-04-29 | Акцию Сабиедриба (Акционерное Общество) "Олайнфарм" | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate |
| EP2128126A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Grindeks, a joint stock company | New process for the preparation of 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2806361C1 (en) * | 2023-04-05 | 2023-10-31 | Игорь Андреевич Сорокин | Method of producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate |
| CN118724355A (en) * | 2024-07-18 | 2024-10-01 | 扬州联博药业有限公司 | A method for treating and recycling ammonia nitrogen in doxycycline hydrochloride production wastewater |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2936866T3 (en) | Fertilizer mixture containing a nitrification inhibitor | |
| SU667108A3 (en) | Herbicide | |
| Shaymardanova et al. | THE CURRENT STATUS OF RESEARCH ON THE METHODS USED TO OBTAIN MONOPOTASSIUM AND MONOCALCIUM PHOSPHATE. | |
| JP2002511395A (en) | Plant growth regulator composition | |
| RU2559314C1 (en) | Method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate | |
| CA2881262A1 (en) | Solid forms of tofacitinib salts | |
| CN104086592B (en) | A kind of preparation method of fosfomycin tromethamine | |
| DK149473B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING AMINOMETHAN PHOSPHONIC ACIDS | |
| JP4630087B2 (en) | 5-Aminolevulinic acid nitrate and process for producing the same | |
| RU2643042C2 (en) | Continuous method for production of liquid solid acid phosphoro-potassium (p/p) fertilizer | |
| CN104710473A (en) | Preparation method of glyphosate zinc | |
| JP2005314360A (en) | 5-aminolevulinic acid sulfonate and its manufacturing method | |
| KR20180091689A (en) | Method for the Preparation of Amorphous Dinucleoside Polyphosphate Compound | |
| CN105801379B (en) | The method for separating 2,5 chlorophenesic acids and 2,4 chlorophenesic acids | |
| RU2308448C1 (en) | Ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid preparation method | |
| CN107540001A (en) | A kind of ammonium acid fluoride production technology | |
| CN103651340A (en) | Preparation process of glyphosate salt granules | |
| CN104555963A (en) | Method for recycling waste phosphoric acid during production of butachlor | |
| RU2611011C1 (en) | Method for synthesis of ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid | |
| SU841584A3 (en) | Method of preparing carbamide derivatives or their chelates | |
| EP0809638A2 (en) | Process for producing ammonium salts of 3-isopropyl-2,1,3-benzothiadiazine-4-on-2,2-dioxide | |
| RU2530145C1 (en) | Method of production of plant growth stimulator from lowland peat | |
| JPH04261189A (en) | Production of tin trifluoromethanesulfonate | |
| Savel’ev et al. | Synthesis, isolation, and purification of benzylpenicillin β-diethylaminoethyl ester hydroiodide | |
| RU2793411C1 (en) | Fertilization mix containing nitrifying inhibitor |