RU2559084C2 - Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d Download PDFInfo
- Publication number
- RU2559084C2 RU2559084C2 RU2012130411/15A RU2012130411A RU2559084C2 RU 2559084 C2 RU2559084 C2 RU 2559084C2 RU 2012130411/15 A RU2012130411/15 A RU 2012130411/15A RU 2012130411 A RU2012130411 A RU 2012130411A RU 2559084 C2 RU2559084 C2 RU 2559084C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- polyoxypropylene
- approximately
- calcipotriol
- mass
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 139
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 21
- -1 fatty acid triglycerides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims abstract description 9
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 28
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 8
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 7
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims description 5
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 claims description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003428 dexibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 claims description 2
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 claims description 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940056318 ceteth-20 Drugs 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 39
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 21
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 21
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 21
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 21
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 17
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 13
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 12
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 11
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 10
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 5
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 4
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 2
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940075049 dovonex Drugs 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N (+)-(4S,8R)-8-epi-beta-bisabolol Natural products CC(C)=CCCC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-CIJZWTHJSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(e,2r,5r)-5-cyclopropyl-5-hydroxypent-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1([C@@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-CIJZWTHJSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 2-nonanoyloxypropyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCC SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N Maxacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](OCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040868 Skin hypopigmentation Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010040925 Skin striae Diseases 0.000 description 1
- 231100000950 SkinEthic RHE Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000036782 biological activation Effects 0.000 description 1
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 1
- HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N bisabolol Natural products CC1CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)CC1 HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940093629 isopropyl isostearate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950006319 maxacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- XEIOPEQGDSYOIH-MURFETPASA-N propan-2-yl (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C XEIOPEQGDSYOIH-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N propan-2-yl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)C PZQSQRCNMZGWFT-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C NEOZOXKVMDBOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical group O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложена стабильная при хранении безводная композиция для местного лечения псориаза путем нанесения на кожу, включающая гомогенную смесь терапевтически эффективного количества кальции-потрипола в растворенной форме; растворяющую смесь, состоящую из растворителя на основе триглицеридов жирных кислот; вспомогательного растворителя, выбранного из полиоксипропилен-15-стеарилового эфира, полиоксипропилен-11-стеарилового эфира, полиоксипропилен-14-бутилового эфира, полиоксипропилен-10-цетилового эфира, полиоксипропилен-3-миристилового эфира, полиоксипропилен-5-цетета 20; и липофильный усилитель проникновения, выбранный из N-алкилпиперидона, N-алкилпирролидона, такого как N-метилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон или 2-пирролидона; где соотношение растворителя, вспомогательного растворителя и усилителя проникновения находится в диапазоне от 50:25:25 до 75:10:15; и где указанная растворяющая смесь включена в композицию в количестве, достаточном для эффективного растворения указанного кальципотриола, и безводный фармацевтически приемлемый носитель, включающий по крайней мере один парафин. Технический результат состоит в химической стабильности кальципотриола при отсутствии раздражения кожи. 20 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 7 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к местной фармацевтической композиции, включающей биологически активное производное или аналог витамина D, растворенный в тройной растворяющей смеси, и ее применении в лечении кожных заболеваний и состояний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Псориаз представляет собой хроническое воспалительное кожное заболевание, проявляющееся в виде эритематозных сухих шелушащихся бляшек, являющихся следствием гиперкератоза. Чаще всего бляшки образуются на локтях, коленях и коже головы, хотя более обширные поражения могут появляться на других частях тела, особенно в пояснично-крестцовой области. Наиболее распространенное приемлемое лечение для снижения проявлений псориаза включает местное нанесение композиции, содержащей кортикостероид, в качестве активного компонента. Несмотря на эффективность, недостаток кортикостероидов заключается в целом ряде отрицательных эффектов, таких как атрофия кожи, стрии, угревидные сыпи, периоральный дерматит, чрезмерное развитие грибка и бактерий на коже, гипопигментация пигментированной кожи и розовые угри.
Однако в течение многих лет успешное нестероидное лечение псориаза заключается в локальной обработке соединением аналога витамина D, кальципотриолом, в форме мазевой композиции (представленной на рынке как мази Daivonex® или Dovonex® от LEO Pharma), в которой кальципотриол находится в растворе или в составе крема (продается как Daivonex® или крем Dovonex® LEO Pharma. Растворителем в мазевой композиции является пропиленгликоль, который действует как усилитель проникновения активного компонента в кожу, что приводит к улучшенной эффективности, однако, как также известно, приводит к раздражению кожи. Таким образом, сообщалось о том, что включение пропиленгликоля в местные композиции часто вызывает развитие контактного дерматита у пациентов (в одном исследовании сообщалось о ряде реакций раздражения на 12,5% пропиленгликоль, см. M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp. 112-116), и число реакций раздражения при применении пропиленгликоля в высоких концентрациях увеличилось (как указано в обзоре J. Catanzaro and J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 90-95). Благодаря улучшенному проникновению кальципотриола в кожу, обусловленному, inter alia, наличием пропиленгликоля, было установлено, что мазь Daivonex® более эффективна для лечения псориатических лезий, чем крем Daivonex®, но, наряду с этим, в значительном числе случаев у пациентов с псориазом возникало раздражение кожи.
Поэтому задача изобретения заключается в обеспечении местной композиции, включающей производное или аналог витамина D, в качестве активного компонента, которая обладает свойствами проникновения в кожу и биологической активностью, сопоставимыми с таковыми у мази Daivonex®, но которая не содержит пропиленгликоля в качестве растворителя.
Хотя растительные масла и их производные, такие как триглицериды средней длины цепи на основе фракций кокосового масла, использовались ранее как альтернатива спиртовым растворителям для получения местных композиций производных витамина D, см. US2008/0239681, их способность к растворению аналогов витамина D, таких как кальципотриол, довольно низка. Таким образом, было обнаружено, что приблизительно 50% MCT требуется для полного растворения кальципотриола в исследуемой мазевой композиции. При таком количестве MCT композиция физически нестабильна так, что наблюдается явное фазовое разделение. Поэтому цель настоящего изобретения заключается в составлении смеси неспиртовых растворителей, адекватно обеспечивающих полное растворение кальципотриола в количестве, которое достаточно низко, чтобы по существу избежать фазового разделения при смешивании с мазевой основой. С другой стороны, смесь растворителей должна быть такой, что кальципотриол, который, как известно, не стабилен в присутствии кислотных веществ или примесей, значительно не разлагается по завершении срока хранения мазевой композиции.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Человеческая кожа, в частности внешний роговой слой, образует эффективный барьер против проникновения микробных патогенов и токсических веществ. Хотя такое свойство кожи в общем случае полезно, оно осложняет кожное введение фармацевтических средств, поскольку возможно, что значительное, если вообще не все, количество активного компонента, нанесенного на кожу пациента с кожным заболеванием, не проникнет в живые слои кожи, где оно должно проявлять свою активность. Для того чтобы обеспечить адекватное проникновение активного компонента в дерму и эпидермис, в общем случае, предпочтительно, чтобы активный компонент включался в растворенном состоянии, как правило, в присутствии растворителя в форме спирта, например этанола или диола, например пропиленгликоля. Пропиленгликоль представляет собой известный усилитель проникновения, то есть представляет собой вещество, которое способно проникать через роговой слой и "тянет" с собой низкомолекулярные компоненты, такие как терапевтически активные компоненты, в носителе в эпидермис. Пропиленгликоль может сам по себе вызывать значительное раздражение кожи, и он также способен "тянуть" низкомолекулярные и потенциально вызывающие раздражение компоненты носителя в эпидермис, что обуславливает общий раздражающий эффект обычных носителей, включающих пропиленгликоль. Поэтому наличие пропиленгликоля, в качестве растворителя в композициях, предназначенных для лечения воспалительных кожных заболеваний, может усилить воспалительную реакцию.
В исследовании, которое привело к настоящему изобретению, задача заключалась в подборе растворителя, который также эффективно растворяет плохо растворимое соединение, такое как аналог витамина D, как и низкомолекулярные спирты или диолы, но которое не является спиртом. Было неожиданно обнаружено, что определенные смеси растворителей, выбранных из различных классов растворителей, позволили авторам настоящего изобретения создать местную композицию, которая, при удовлетворительном проникновении аналога витамина D в живые слои кожи, является однородной и физически стабильной и в которой аналог витамина D химически стабилен.
Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к стабильной при хранении, по существу безводной местной композиции, включающей гомогенную смесь
(a) терапевтически эффективного количества производного или аналога витамина D в растворенной форме;
(b) растворяющей смеси, состоящей по существу из растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты, вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда и липофильного усилителя проникновения, выбранного из группы, состоящей из пирролидона или его производного, где указанная растворяющая смесь включается в композицию в количестве, достаточном для эффективного растворения указанного производного или аналога витамина D, и
(c) по существу безводного фармацевтически приемлемого носителя.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, как здесь раскрыто, для применения для лечения дерматологических заболеваний или состояний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фиг.1 представлен график, демонстрирующий проникновение кальципотриола из композиции по изобретению.
На Фиг.2 представлена схема, показывающая активацию гена, кодирующего кателицидин, посредством витамина D3 в кератиноцитах человека. Механизм активации гена кателицидина используется в биологическом исследовании с реконструированным эпидермисом человека (кератиноциты человека, культивируются для создания условий эпидермальных слоев кожи человека), в котором содержащие кальципотриол композиции по изобретению применяются для активации кателицидина, как подробно описано в примере 6 ниже.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин "производное витамина D" предназначен для обозначения биологически активного метаболита витамина D3, такого как кальцитриол, или предшественник такого метаболита, такой как альфакальцидол.
Термин "аналог витамина D" предназначен для обозначения синтезированного соединения, включающего каркас витамина D с модификациями боковой цепи и/или непосредственными модификациями каркаса. Аналог проявляет биологическую активность к рецептору витамина D, сопоставимую с природными соединениями витамина D.
«Кальципотриол» представляет собой аналог витамина D формулы
Было установлено, что кальципотриол может иметь две кристаллические формы, безводную и моногидратную. Моногидрат кальципотриола и его получение раскрыты в WO 94/15912.
Термин "стабильность при хранении" или "стабильный при хранении" предназначен для обозначения того, что композиция демонстрирует химические и физические показатели стабильности, которые позволяют хранить композицию при охлаждении или, предпочтительно, при комнатной температуре, в течение срока, достаточного для того, чтобы композиция была коммерчески пригодной, такого как по меньшей мере 12 месяцев, в частности по меньшей мере 18 месяцев, и предпочтительно по меньшей мере 2 года.
Термин "химическая стабильность" или "химически стабильный" предназначен для обозначения того, что не более 10%, предпочтительно не более чем 5%, моногидрата кальципотриола разлагается по завершении срока хранения продукта, как правило, 2 года, при комнатной температуре. Приблизительное соответствие химической стабильности при комнатной температуре получают при ускоренном исследовании стабильности композиции при 40°C. Если менее чем приблизительно 10% вещества разложились через 3 месяца при 40°C, то это обычно принимается как соответствие сроку хранения в течение 2 лет при комнатной температуре. Если активный компонент включен в композицию, то "химическая стабильность" обычно обозначает, что кальципотриол по существу не разлагается в течение длительного срока до 24-эпикальципотриола или других продуктов разложения кальципотриола в готовом фармацевтическом продукте.
Термин "физическая стабильность" или "физически стабильный" предназначен для обозначения того, что композиция сохраняет свой макроскопический и микроскопический вид по окончании срока хранения продукта, например, так, что производное или аналог витамина D не оседают из фазы растворителя или что отсутствует фазовое разделение фазы растворителя и фазы носителя, обнаруживаемое невооруженным глазом.
Термин "по существу безводный" предназначен для обозначения того, что содержание свободной воды в мазевой композиции не превышает приблизительно 2% по массе, предпочтительно не приблизительно 1% по массе композиции.
Термин "триглицериды средней длины цепи" предназначен для обозначения триглицеридных сложных эфиров жирных кислот с длиной цепи 6-12 атомов углерода. Подходящим примером таких триглицеридов средней длины цепи является смесь каприловых (C8) и каприновых (C10) триглицеридов, например, доступных под торговым названием Miglyol 812.
Термин "солюбилизирующая способность" предназначен для обозначения способности изотропной растворяющей смеси, раскрытой здесь, растворить данное вещество, выраженное как количество, необходимое для выполнения полного растворения вещества.
Термин "проникновение в кожу" предназначен для обозначения диффузии активного компонента в различные слои кожи, такие как роговой слой, эпидермис и дерму.
Термин "прохождение через кожу" предназначен для обозначения поступления активного компонента через кожу в большой круг кровообращения или, в случае in vitro исследований, таких как приведены в примере 2 ниже, в приемную жидкость прибора ячейки Франца, используемой в эксперименте.
Термин "биологическая активность" предназначен для обозначения активности производного или аналога витамина D при нанесении на кожу в композиции по изобретению. Биологическая активность композиций определяется in vitro исследованиями, измерением активации целевого гена, кодирующего кателицидин, на реконструированной модели эпидермиса человека при культивировании кератиноцитов человека, как подробно описано в примере 6 ниже.
Варианты осуществления изобретения
Производное или аналог витамина D, включаемые в композицию, могут быть выбраны из группы, состоящей из кальципотриола, кальцитриола, такальцитола, максакальцитола, парикальцитола и альфакальцидола. Предпочтительный аналог витамина D, который, как было показано, является эффективным для лечения псориаза, представляет собой кальципотриол. Перед растворением в растворяющей смеси кальципотриол может быть в безводной форме или форме моногидрата, предпочтительно моногидрата.
В растворяющей смеси, используемой в настоящей композиции, растворяющий компонент на основе сложного эфира жирной кислоты предпочтительно выбирается из глицериловых сложных эфиров, например триглицеридов жирных кислот, таких как C6-24 жирные кислоты, при этом изопропиловые сложные эфиры C10-18 алкановых или алкеновых кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилизостеарат, изопропиллинолеат, изопропилмоноолеат, в также октилдодеканол, или пропиленгликолевые сложные эфиры, например пропиленгликоль дипеларгонат, также могут быть использованы. Хотя триглицериды средней длины цепи (как здесь определено) в общем случае предпочтительны, они не могут быть использованы самостоятельно, поскольку требуется большое количество (приблизительно 50% по массе композиции) для того, чтобы полностью растворить аналог витамина D. Было обнаружено, что включение такого большого количества растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты в мазевую основу приводит к физической нестабильности (разделение фаз), а также, если в качестве аналога витамина D используют кальципотриол, к химической нестабильности, обусловленной, скорее всего, наличию кислотных примесей в форме остатков жирной кислоты в растворителе.
Растворяющая смесь дополнительно включает вспомогательный растворитель на основе алкилового простого эфира жирных кислот, который предпочтительно представляет собой соединение общей формулы I, H(OCH2C(R2)H)xR1, где R1 представляет собой C1-20 алкил с прямой или разветвленной цепью, где каждый R2 по отдельности представляет собой водород или CH3, и x представляет собой целое число 2-60.
Примеры подходящих вспомогательных растворителей представляют собой полиоксипропилен-15-стеариловый простой эфир, полиоксипропилен-11-стеариловый простой эфир, полиоксипропилен-14-бутиловый простой эфир, полиоксипропилен-10-цетиловый простой эфир, полиоксипропилен-3-миристиловый простой эфир, полиоксипропилен-5-цетет-20. Помимо увеличения солюбилизирующей способности смеси, неожиданно было найдено, что включение такого типа вспомогательного растворителя увеличивает химическую стабильность кальципотриола, включенного в композицию.
Растворяющая смесь дополнительно включает усилитель проникновения, выбранный из группы, состоящей из N-алкилпиперидона, N-алкилпирролидона, такого как N-метилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон, диметилацетамид или диметилсульфоксид. Предпочтительным усилителем проникновения предпочтительно представляет собой N-метилпирролидон или 2-пирролидон.
Неожиданно было обнаружено, что в настоящей растворяющей смеси каждый растворитель увеличивает солюбилизирующую способность смеси таким образом, что гораздо меньшее количество каждого из растворителей в смеси требуется для растворения всего кальципотриола, чем для каждого растворителя по отдельности. Таким образом, количество растворяющей смеси, включаемой в композицию, находится предпочтительно в диапазоне приблизительно 0,1-15% по массе, в частности приблизительно 1-14% по массе, приблизительно 2-12% по массе или приблизительно 5-10% по массе, такое как приблизительно 10% по массе композиции. Было обнаружено, что такое количество раствора может быть гомогенно включено в композицию, не вызывая какого-либо фазового разделения или осаждения производного или аналога витамина D.
В настоящей композиции соотношение растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты и вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда и усилителя проникновения желательно находится в диапазоне от приблизительно 40:25:35 до приблизительно 99:0,9:0,1. Предпочтительное соотношение растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты и вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда и усилителя проникновения находится в диапазоне от приблизительно 50:25:25 до приблизительно 75:10:15. Было установлено, что соотношение растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты и вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда и усилителя проникновения, составляющее приблизительно 60:15:25, обеспечивает желаемый баланс между солюбилизирующей способностью, проникновением в кожу, физической стабильностью и химической стабильностью активного компонента.
Настоящая композиция предпочтительно включает приблизительно 0,5-12% масс./масс., приблизительно 1-10% масс./масс., приблизительно 2-8% масс./масс., или приблизительно 4-7% масс./масс., или приблизительно 5% масс./масс., или приблизительно 6% масс./масс., растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты.
Настоящая композиция предпочтительно включает приблизительно 0,1-5% масс./масс., приблизительно 0,2-4% масс./масс., приблизительно 1-3% масс./масс. или приблизительно 1,2-2% масс./масс., такое как приблизительно 1,5% масс./масс., вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда.
Настоящая композиция предпочтительно включает приблизительно 0,1-6% масс./масс., приблизительно 0,3-5% масс./масс., приблизительно 0,5-4% масс./масс., или приблизительно 1-3,5% масс./масс., или приблизительно 2-3% масс./масс., или приблизительно 2,5% масс./масс., усилителя проникновения.
Мазевая основа может представлять собой углеводород или смесь углеводородов с длиной цепи в диапазоне от C5 дор C60. Распространенной мазевой основой является вазелин или белый мягкий парафин, который состоит из углеводородов с различной длиной цепи, с пиком при приблизительно C40-44, или смесь вазелина и жидкого парафина (состоящей из углеводородов с различной длиной цепи, с пиком при C28-40). Хотя вазелин обеспечивает окклюзию на обработанной поверхности кожи, уменьшая трансдермальную потерю воды, и потенциирует терапевтическое действие активного компонента в композиции, он может вызывать ощущение жирности или липкости, которое сохраняется в течение длительного периода после нанесения, и он плохо распределяется по поверхности. Поэтому может являться предпочтительным использование парафинов, состоящих из углеводородов с несколько меньшей длиной цепи, таких как парафины, состоящие из углеводородов с длиной цепи с пиком при С14-16, C18-22, C20-22, C20-26 или их смеси. Было установлено, что такие парафины являются более косметически приемлемыми, поскольку они менее липкие или жирные при нанесении и более легко распределяются по поверхности. Предполагается, что они обеспечат улучшенную переносимость пациентами. Подходящие парафины такого типа, называемые гелеобразным вазелином, производятся Sonneborn и продаются под торговым наименованием Sonnecone, например Sonnecone СМ, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 и Sonnecone HV. Эти парафины подробно раскрываются и описаны в WO 2008/141078, который включен сюда путем ссылки. Помимо благоприятных косметических свойств, неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие эти парафины, в качестве носителей, более лучше переносятся, чем композиции, содержащие обычные парафины. (Углеводородный состав парафинов был определен газовой хроматографией).
Для придания требуемой вязкости настоящей композиции может быть добавлен соответствующий липофильный увеличивающий вязкость ингредиент, такой как воск. Воск может представлять собой минеральный воск, состоящий из смеси высокомолекулярных углеводородов, например насыщенных алканов C35-70, такой как микрокристаллический воск. Альтернативно, воск может быть воском растительного или животного происхождения, например, сложными эфирами C14-32 жирных кислот и C14-32 спиртов жирного ряда, такой как пчелиный воск. Количество увеличивающего вязкость ингредиента может варьировать в зависимости от загущающих свойств ингредиента, но может, как правило, быть в диапазоне приблизительно 1-20% по массе композиции. Если увеличивающий вязкость ингредиент представляет собой микрокристаллический воск, как правило, его количество находится в диапазоне приблизительно 5-15% по массе, например приблизительно 10% по массе композиции.
Композиция может дополнительно включать смягчающее средство, которое может смягчать утолщенный эпидермис псориатических бляшек. Подходящее смягчающее средство для добавления в настоящую композицию может представлять собой кремнийорганический воск или летучее силиконовое масло, поскольку было дополнительно обнаружено, что присутствие кремнийорганического соединения способствует проникновению кальципотриола в кожу. Было также установлено, что композиции, включающие кремнийорганическое соединение, приводят к уменьшению раздражения кожи. Подходящие силиконовые масла для включения в настоящую композицию могут быть выбраны из циклометикона и диметикона. Количество силиконового масла, включенного в настоящую композицию, как правило, находится в диапазоне 1-10% масс./масс., такое как приблизительно 5% масс./масс.
Известно, что кальципотриол представляет собой вещество, чрезвычайно чувствительное к кислотной среде (pH ниже приблизительно 7,0 в водных композициях или вещества, имеющие кислотную реакцию в неводных композициях), что способствует быстрому разложению кальципотриола. Для обеспечения адекватной химической стабильности вещества на протяжении всего срока хранения композиции желательно добавить соединение, нейтрализующее кислотные примеси, которые могут присутствовать в одном или более вспомогательных веществах композиции и которые плохо влияют на химическую стабильность кальципотриола. В безводной композиции соединение, нейтрализующее кислоту, преимущественно может быть липофильным соединением, таким как амин, такой как триэтаноламин, трометамол, моноэтаноламин или диэтаноламин, включенный в композицию в количестве приблизительно 0,1-2% масс./масс.
Настоящая композиция может также включать другие компоненты, обычно используемые в кожных составах, например антиоксиданты (например, альфа-токоферол), консерванты, пигменты, успокаивающие средства для кожи, лечебные средства для кожи и кондиционирующие средства для кожи, такие как мочевина, глицерин, аллантоин или бисаболол, см. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992. В предпочтительном варианте осуществления, композиция может включать предотвращающее раздражение средство, такое как ментол, эвкалиптол или никотинамид. В данном случае предпочтительным предотвращающим раздражение средством является ментол, поскольку было установлено, что он повышает проникновение кальципотриола в кожу, см. Фиг.1. Ментол может быть включен в композицию в количестве приблизительно 0,05-0,1% масс./масс., в частности приблизительно 0,08% масс./масс., композиции.
В одном варианте осуществления, композиция включает
0,003-0,008% масс./масс. кальципотриола (в форме моногидрата)
5-8% масс./масс. триглицеридов средней длины цепи
1-3% масс./масс. N-метилпирролидона
1-2% масс./масс. полиоксипропилен-15-стеариловый простой эфир
80-90% масс./масс. парафиновый носитель.
Композиция по изобретению может быть использована для лечении псориаза, себопсориаза, ладонно-подошвенного пустулеза, дерматита, ихтиоза, розовых угрей и акне и аналогичных кожных заболеваний, путем местного нанесения эффективного количества композиции по изобретению на пациента, нуждающегося в таком лечении. Указанный способ предпочтительно включает местное нанесение один или два раза в день терапевтически достаточной дозы указанной композиции. Для данной цели композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит приблизительно 0,001-0,5 мг/г, предпочтительно приблизительно 0,002-0,25 мг/г, в частности 0,005-0,05 мг/г, производного или аналога витамина D. Предполагается, что настоящая композиция может в основном применяться для поддерживающей обработки таких кожных заболеваний, то есть как продолжающееся лечение после исчезновения видимых симптомов, чтобы препятствовать рецидиву появления симптомов.
Для более эффективного лечения кожных заболеваний или состояний может быть желательным включение в композицию одного или более дополнительных терапевтически активных компонентов. Примеры таких дополнительных активных компонентов без ограничения включают противовоспалительные лекарственные средства, такие как кортикостероиды, такие как бетаметазон и его сложные эфиры, например валерат или дипропионат, клобетазол или его сложные эфиры, такие как пропионат, гидрокортизон или его сложные эфиры, такие как ацетат; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как напроксен, индометацин, диклофенак, ибупрофен, дексибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, пироксикам, теноксикам, лорноксикам или набуметон, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (например, соединения, раскрытые в WO 2008/077404, WO 2008/104175, WO 2008/128538 или WO 2010/069322) или ингибиторы MAP-киназы p38 (например, соединения, раскрытые в WO 2005/009940 или WO 2006/063585).
Неожиданно было обнаружено, что растворяющая смесь в настоящей композиции может растворить некоторые типы пластика, используемые для контейнера (например, пробирок) или как внутреннее покрытие контейнера, используемого для хранения композиции перед применением. Поэтому вещество, используемое для хранения композиции, должно тщательно выбираться так, чтобы избежать или минимизировать растворение или другие типы деградации.
Изобретение дополнительно поясняется нижеследующими примерами, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения, как оно заявлено.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Подбор различных растворяющих смесей
Исследовали растворимость моногидрата кальципотриола в композициях, показанных в таблице 1 ниже.
| Таблица 1 | |||||||||
| Компонент (мг/г) | раств. 1 | раств. 2 | раств. 3 | раств. 4 | раств. 5 | раств. 6 | раств. 7 | раств. 8 | раств. 9 |
| Miglyol 812 | 1,2 | 1,2 | 60 | 60 | 1,2 | 1,2 | |||
| NMP | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 25 | 25 | 25 | |||
| 2-пирролидон | 0,5 | 0,5 | 0,5 | ||||||
| Arlamol E | 0,3 | 0,3 | 15 | 15 | 0,3 | 0,3 | |||
| Светлый жидкий парафин | 998,3 | 999,2 | 998 | 915 | 960 | 900 | 998,3 | 999,2 | 998 |
Растворимость определяли взбалтыванием 3 мл носителей с избытком моногидрата кальципотриола в течение 24 часов при 25±2°C в терморегулируемой камере. Эксперименты выполняли в двух повторах. После 24 часов суспензии фильтровали через Millex®-LCR фильтр и фильтрат переносили в чистую реакционную пробирку и разбавляли изопропанолом. Концентрацию определяли обращенно-фазовой ВЭЖХ с ультрафиолетовой детекцией (264 нм) по калибровочной кривой.
Растворимость моногидрата кальципотриола в соответствующих растворах показана в таблице 2 ниже.
| Таблица 2 | |
| раствор 1 | ~ 1 мкг/г |
| раствор 2 | ~ 1 мкг/г |
| раствор 3 | ~ 1 мкг/г |
| раствор 4 | ~ 97 мкг/г |
| раствор 5 | ~ 60 мкг/г |
| раствор 6 | ~ 130 мкг/г |
| раствор 7 | ~ 1 мкг/г |
| раствор 8 | ~ 1 мкг/г |
| раствор 9 | ~ 1 мкг/г |
Как видно из результатов этого исследования, солюбилизирующая способность раствора 6, содержащего триглицериды средней длины цепи, N-метилпирролидон и полиоксипропилен-15-стеариловый простой эфир, значительно превосходит другие растворы.
Пример 3
Стабильность кальципотриола в различных растворяющих смесях
Композиции трех растворяющих смесей, содержащих 25% NMP и 0% или 15% полиоксипропилен-15-стеарилового простого эфира, показаны в таблице 3 ниже.
| Таблица 3 | |||
| Компонент (мг/г) | растворяющая смесь 1 | растворяющая смесь 2 | растворяющая смесь 3 |
| Кальципотриол моногидрат | 0,052 | 0,052 | 0,052 |
| Триглицериды средней длины цепи | 750 | 732 | 600 |
| N-метилпирролидон | 250 | 250 | 250 |
| DMA | 18 | ||
| Arlamol® E | 15 | ||
Растворяющие смеси хранили в течение 1 месяца при 40°C и в течение 3 месяцев при 25°C и 40°C, после чего содержание кальципотриола определяли ВЭЖХ. Результаты показаны в таблице 4 ниже в виде процента от исходного определения.
| Таблица 4 | |||
| Хранение | смесь 1 % от начала |
смесь 2 % от начала |
смесь 3 % от начала |
| Начало | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| 3 месяца/25°C | 70,5 | н/д | 98,1 |
| 1 месяц/40°C | 71,8 | 68,1 | 99,6 |
| 3 месяца/40°C | 26,8 | 23,0 | 99,1 |
Из результатов видно, что единственная растворяющая смесь, показывающая удовлетворительную стабильность, представляет собой растворяющую смесь 3, содержащую 15% Arlamol® E (полиоксипропилен-15-стеариловый простой эфир).
Пример 4
Приготовление мазевых композиций, содержащих кальципотриол
Раствор моногидрата кальципотриола в N-метилпирролидоне смешивали с триглицеридами средней длины цепи и полиоксипропилен-15-стеариловым простым эфиром.
Для получения композиции A Sonnecone DM1 и микрокристаллический воск расплавляли при 80-85°C, а раствор DL-α-токоферола в жидком парафине нагревали при 80°C при перемешивании до расплавления и добавляли триэтаноламин. После охлаждения до 70-75°C смесь растворителя, содержащую кальципотриол, добавляли при перемешивании. После охлаждения до приблизительно 40°C добавляли ментол и полученную мазь перемешивали с охлаждением до менее 30°C. Мазь заполняли в пробирки на 15 г и хранили до применения.
Для получения композиции B белый мягкий парафин расплавляли при 80-85°C и охлаждали до 70-75°C, и растворяющую смесь добавляли при перемешивании. Полученную мазь перемешивали при охлаждением до менее 30°C и заполняли в пробирки на 15 г для хранения до применения.
Раствор моногидрата кальципотриола в 2-пирролидоне смешивали с триглицеридами средней длины цепи и полиоксипропилен-15-стеариловым простым эфиром.
Для получения композиции C Sonnecone DM1 и микрокристаллический воск расплавляли при 80-85°C, и раствор DL-α-токоферола в жидком парафине нагревали при 80°C при перемешивании до расплавления, и добавляли триэтаноламин. После охлаждения до 70-75°C растворяющую смесь, содержащую кальципотриол, добавляли при перемешивании. После охлаждения до приблизительно 40°C, добавляли ментол, и полученную мазь перемешивали при охлаждении до менее 30°C. Мазь заполняли в пробирки на 15 г и хранили до применения.
Для получения композиции D белый мягкий парафин расплавляли при 80-85°C и охлаждали до 70-75°C, и растворяющую смесь добавляли при перемешивании. Полученную мазь перемешивали с охлаждением до менее 30°C и заполняли в пробирки на 15 г для хранения до применения.
Композиция
| Компонент | Композиция А | Композиция В | Композиция С | Композиция D |
| Моногидрат кальципотриола | 50 мкг | 50 мкг | 50 мкг | 50 мкг |
| Триглицериды средней длины цепи | 60 мг | 60 мг | 60 мг | 60 мг |
| N-метилпирролидон | 25 мг | 25 мг | ||
| 2-пирролидон | 25 мг | 25 мг | ||
| Полиоксипропилен-15-стеариловый простой эфир | 15 мг | 15 мг | 15 мг | 15 мг |
| Ментол | 0,8 мг | 0,8 мг | ||
| Триэтаноламин | 10 мг | 10 мг | 10 мг | 10 мг |
| Парафин, жидкий | 50 мг | 50 мг | ||
| DL-α-токоферол | 0,02 мг | 0,02 мг | ||
| Гелеобразный белый вазелин (Sonnecone DM1) | 739,2 мг | 739,2 мг | ||
| Микрокристаллический воск (Multiwax 180 MH) | 100 мг | 100 мг | ||
| Белый мягкий парафин | 890 мг | 890 мг |
Пример 5
Исследование проникновения
Для исследования проникновения в и прохождения через кожу кальципотриола из композиций по изобретению выполняли диффузионный эксперимент. В исследовании использовали лоскут кожи свиного уха полной толщины. Перед использованием уши хранили замороженными при -18°C. За день до эксперимента уши помещали в холодильник (5±3°C) для медленного размораживания. В день эксперимента ветеринарным триммером для волос удаляли шерсть. Кожу очищали от подкожного жира скальпелем и два кусочка кожи вырезали из каждого уха и размещали в диффузионной ячейке Франца в уравновешенном порядке.
Статические диффузионные ячейки типа Франца с доступной диффузионной областью 3,14 см2 и приемным объемом в диапазоне от 8,6 до 11,1 мл использовали согласно методике, описанной в TJ. Franz, "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man", в Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68. Удельный объем измеряли и регистрировали для каждой ячейки. Магнит размещали в приемном отсеке каждой ячейки. После закрепления кожи каждую приемную камеру заполняли физиологическим солевым раствором (35°C) для гидратации кожи. Ячейки размещали на водяной бане с контролируемой температурой, которую помещали на магнитную мешалку при 400 об/мин. Оборотную воду в водяной бане поддерживали при 35±1°C, обеспечивая температуру на поверхности кожи приблизительно 32°C. Через час солевой раствор замещали приемной средой, 0,04 М изотоническим фосфатным буфером, pH 7,4 (35°C), содержащим 4% бычьего сывороточного альбумина. Во время проведения исследования соблюдали условия слива, то есть концентрация активных соединений в приемном отсеке составляла менее 10% от растворимости соединений в среде.
Исследование прохождения через кожу in vitro каждой исследуемой композиции выполняли в 6 повторах (то есть n=6). Каждую исследуемую композицию наносили на кожную мембрану в 0 часов в определенной дозе 4 мг/см2. Для нанесения использовали стеклянный штапель и определяли остаточное количество композиции для вычисления количества композиции, фактически нанесенной на кожу.
Эксперимент проникновения в кожу продолжали в течение 21 часа. Затем собирали образцы от следующих частей:
Роговой слой собирали полосками, используя полоску D-Squame® 10 раз (диаметр 22 мм, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA). Каждую полоску накладывают на исследуемую область с обычным нажатием в течение 5 секунд и удаляют от исследуемой области одним аккуратным, непрерывным движением. Для каждого повторного наложения направление отрывания изменяли. Затем аналогично собирали образцы живых эпидермиса и дермы.
Образцы (1 мл) приемной жидкости, оставшейся в диффузоре, собирали и анализировали.
Концентрацию кальципотриола в образцах определяли LC масс-спектрометрией.
Результаты, представленные на Фигуре 1 ниже, показывают количество кальципотриола, определенного в живой коже (дерма и эпидермис) и приемной жидкости в % от нанесенной дозы. Результаты показывают, что добавление ментола в композицию приводит к значительному увеличению прохождения через кожу кальципотриола.
Пример 6
Биологическая активность композиций
Как показано на фиг.2 ниже, кателицидин представляет собой антимикробный пептид, экспрессируемый в кератиноцитах человека. Экспрессия кателицидина в значительной степени индуцируется кожной инфекцией или нарушением кожного барьера. При псориазе уровень кателицидина в пораженной коже пациентов с псориазом увеличивается. Было обнаружено, что экспрессия гена, кодирующего кателицидин, может быть индуцирована витамином D3 или аналогами витамина D, такими как кальципотриол (см. TT Wang et al., J. Immunol. 173(5), 2004, pp. 2909-2912; J Schauber et al., Immunology 118(4), 2006, pp. 509-519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; M. Peric et al., PloS One 4(7), July 22, 2009, e6340) посредством связывания с рецептором витамина D. Этот факт использовали для разработки методики исследования, в котором определяли захват и биологическую активность кальципотриола в кератиноцитах человека в отношении исследуемых композиций, измеряя уровень индукции гена, кодирующего кателицидин.
В исследовании композицию A, приготовленную, как описано в примере 2 выше, наносили местно в трех повторах на реконструированный эпидермис человека, состоящий из нормальных человеческих кератиноцитов, культивируемых в течение 12 дней на 0,5 см2 поликарбонатных фильтрах (доступных от SkinEthic® Laboratories, Nice, France) в количестве 10 мкл. Ткани обрабатывали в течение двух дней, а затем отделяли эпидермис от поликарбонатного фильтра и быстро замораживали в жидком азоте. РНК экстрагировали из клеток и синтезировали кДНК обычными методиками. Затем ставили количественную ПЦР в реальном времени (qPCR), используя следующие системы Applied Biosystems: CAMP Hs0018038_m1 и GAPDH Hs99999905_m1. Уровни экспрессии кателицидина нормализовали по GAPDH и определяли относительное количество в сравнении с мазью Daivonex®.
Результаты показывают увеличение биологической активации кателицидина в 4,4 раза по сравнению с таковой, полученной для мази Daivonex®.
Пример 7
Местное исследование переносимости на карликовых свиньях
Местную переносимость композиции A по примеру 2 оценивали при ежедневном введении карликовым свиньям посредством кожного нанесения в течение 4 недель. Каждый день на животных воздействовали исследуемыми объектами в течение 8 часов.
Исследование проводили на 10 самках Göttingen SPF карликовых свинок. На каждом животном было 6 участков нанесения, и на каждый участок наносили по 250 мл исследуемого состава. Клинические симптомы регистрировали ежедневно и кожные реакции на участках нанесения оценивали один раз в день до начала применения лекарственного средства, а также в день аутопсии эритемы и отека. Ежедневно записывали потребление пищи и массу тела. По завершении периода обработки проводили вскрытие всех животных, а образцы кожи собирали для гистопатологической экспертизы.
Результаты показывают отсутствие неблагоприятных клинических симптомов, связанных с обработкой, при проведении исследования. В отношении эритемы отсутствовали какие-либо баллы для композиции A Примера 2. Согласно результатам композиции по изобретению должны также хорошо переноситься пациентами-людьми.
Claims (21)
1. Стабильная при хранении по существу безводная композиция для местного лечения псориаза путем нанесения на кожу, включающая гомогенную смесь
(a) терапевтически эффективного количества кальципотрипола в растворенной форме;
(b) растворяющую смесь, состоящую по существу из растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты, выбранного из группы, состоящей из триглицеридов жирных кислот;
вспомогательного растворителя, выбранного из группы, состоящей из полиоксипропилен-15-стеарилового эфира, полиоксипропилен-11-стеарилового эфира, полиоксипропилен-14-бутилового эфира, полиоксипропилен-10-цетилового эфира, полиоксипропилен-3-миристилового эфира, полиоксипропилен-5-цетета 20; и
липофильный усилитель проникновения, выбранный из группы, состоящей из N-алкилпиперидона, N-алкилпирролидона, такого как N-метилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон или 2-пирролидона;
где соотношение растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты и вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда и усилителя проникновения находится в диапазоне от приблизительно 50:25:25 до приблизительно 75:10:15;
где указанная растворяющая смесь включена в композицию в количестве, которое достаточно для эффективного растворения указанного кальципотриола, и
(с) по существу безводный фармацевтически приемлемый носитель, включающий по карйней мере один парафин.
(a) терапевтически эффективного количества кальципотрипола в растворенной форме;
(b) растворяющую смесь, состоящую по существу из растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты, выбранного из группы, состоящей из триглицеридов жирных кислот;
вспомогательного растворителя, выбранного из группы, состоящей из полиоксипропилен-15-стеарилового эфира, полиоксипропилен-11-стеарилового эфира, полиоксипропилен-14-бутилового эфира, полиоксипропилен-10-цетилового эфира, полиоксипропилен-3-миристилового эфира, полиоксипропилен-5-цетета 20; и
липофильный усилитель проникновения, выбранный из группы, состоящей из N-алкилпиперидона, N-алкилпирролидона, такого как N-метилпирролидон, N-гидроксиалкилпирролидон или 2-пирролидона;
где соотношение растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты и вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда и усилителя проникновения находится в диапазоне от приблизительно 50:25:25 до приблизительно 75:10:15;
где указанная растворяющая смесь включена в композицию в количестве, которое достаточно для эффективного растворения указанного кальципотриола, и
(с) по существу безводный фармацевтически приемлемый носитель, включающий по карйней мере один парафин.
2. Композиция по п. 1, где растворитель на основе сложного эфира жирной кислоты состоит по существу из триглицеридов средней длины цепи.
3. Композиция по п. 1, где указанная растворяющая смесь (b) включена в композицию в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 15% по массе композиции, предпочтительно приблизительно 1-14% по массе, приблизительно 2-12% по массе или приблизительно 5-10% по массе, в таком как приблизительно 10% по массе композиции.
4. Композиция по п. 1, где соотношение растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты и вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда и усилителя проникновения составляет приблизительно 60:15:25.
5. Композиция по п. 1, включающая приблизительно 0,5-12% масс./масс., приблизительно 1-10% масс./масс., приблизительно 2-8% масс./масс., приблизительно 4-7, или приблизительно 5% масс./масс., или приблизительно 6% масс./масс., растворителя на основе сложного эфира жирной кислоты.
6. Композиция по п. 1, включающая приблизительно 0,1-5% масс./масс., приблизительно 0,2-4% масс./масс., приблизительно 1-3% масс./масс. или приблизительно 1,2-2% масс./масс., такое как приблизительно 1,5% масс./масс. вспомогательного растворителя на основе алкилового простого эфира жирного ряда.
7. Композиция по п. 1, включающая приблизительно 0,1-6% масс./масс., приблизительно 0,3-5% масс./масс., приблизительно 0,5-4% масс./масс. или приблизительно 1-3,5% масс./масс., приблизительно 2-3% масс./масс. или приблизительно 2,5% масс./масс..
8. Композиция по п. 1, дополнительно включающая средство, предотвращающее раздражение.
9. Композиция по п. 8, где средство, предотвращающее раздражение, представляет собой ментол, эвкалиптол или никотинамид.
10. Композиция по п. 1, дополнительно включающая средство, нейтрализующее кислотные примеси или продукты разложения, присутствующие в композиции.
11. Композиция по п. 10, где указанное средство представляет собой амин, такой как триэтаноламин, трометамол, моноэтаноламин или диэтаноламин.
12. Композиция по п. 1, где носитель включает по меньшей мере один парафин, выбранный из парафинов, состоящих из углеводородов с длиной цепи от С5 до С60, с длиной цепи с пиками при C14-16, С18-22, С20-22, С20-26, С28-40 и С40-44 (как определено газовой хроматографией), или их смесей.
13. Композиция по п. 1, дополнительно включающая увеличивающий вязкость ингредиент.
14. Композиция по п. 13, где увеличивающий вязкость ингредиент представляет собой воск.
15. Композиция по п. 1, дополнительно включающая кремнийорганический воск или летучее силиконовое масло.
16. Композиция по п. 15, где летучее силиконовое масло представляет собой циклометикон или диметикон.
17. Композиция по п. 1, включающая приблизительно 0,001-0,5 мг/г, предпочтительно приблизительно 0,002-0,25 мг/г, в частности 0,005-0,05 мг/г кальципотриола.
18. Композиция по п. 1, включающая
0,003-0,008% масс./масс. кальципотриола
5-8% масс./масс. триглицеридов средней длины цепи
1-3% масс./масс. N-метилпирролидона
1-2% масс./масс. полиоксипропилен-15-стеарилового простого эфира
80-90% масс./масс. парафинового носителя.
0,003-0,008% масс./масс. кальципотриола
5-8% масс./масс. триглицеридов средней длины цепи
1-3% масс./масс. N-метилпирролидона
1-2% масс./масс. полиоксипропилен-15-стеарилового простого эфира
80-90% масс./масс. парафинового носителя.
19. Композиция по п. 1, дополнительно включающая один или более дополнительных терапевтически активных компонентов.
20. Композиция по п. 19, где указанные дополнительные активные компоненты выбирают из группы, состоящей из противовоспалительных лекарственных средств, таких как кортикостероиды, такие как бетаметазон и его сложные эфиры, например валерат или дипропионат, клобетазол или его сложные эфиры, такие как пропионат, гидрокортизон или его сложные эфиры, такие как ацетат; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как напроксен, индометацин, диклофенак, ибупрофен, дексибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, пироксикам, теноксикам, лорноксикам или набуметон, ингибитор фосфодиэстеразы 4 или ингибиторы MAP р38 киназы.
21. Композиция по п. 20, где дополнительный активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из бетаметазона и его сложных эфиров, например валерата или дипропионата.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK2009000264 | 2009-12-22 | ||
| DKPCT/DK2009/000264 | 2009-12-22 | ||
| US29310810P | 2010-01-07 | 2010-01-07 | |
| US61/293,108 | 2010-01-07 | ||
| PCT/DK2010/000184 WO2011076209A2 (en) | 2009-12-22 | 2010-12-22 | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin d derivative or analogue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012130411A RU2012130411A (ru) | 2014-01-27 |
| RU2559084C2 true RU2559084C2 (ru) | 2015-08-10 |
Family
ID=43618136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012130411/15A RU2559084C2 (ru) | 2009-12-22 | 2010-12-22 | Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130023501A1 (ru) |
| EP (1) | EP2515866B1 (ru) |
| JP (1) | JP5732471B2 (ru) |
| CN (1) | CN102770121B (ru) |
| AU (1) | AU2010335656B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012015437A2 (ru) |
| CA (1) | CA2785254A1 (ru) |
| ES (1) | ES2452872T3 (ru) |
| IL (1) | IL220517A (ru) |
| MX (1) | MX2012007225A (ru) |
| NZ (1) | NZ601001A (ru) |
| RU (1) | RU2559084C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011076209A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201204622B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3186350A1 (en) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Argenta Innovation Limited | Transdermal formulations |
| KR102486797B1 (ko) * | 2016-03-09 | 2023-01-11 | 삼성전자 주식회사 | 전자 장치 및 전자 장치의 디스플레이 구동 방법 |
| CN107643354B (zh) * | 2016-07-22 | 2022-02-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 卡泊三醇起始原料a及相关杂质的分离与测定方法 |
| CN106265485A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-04 | 江苏知原药业有限公司 | 一种稳定性改善的卡泊三醇组合物 |
| CN106265511A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-04 | 江苏知原药业有限公司 | 一种性能优异的卡泊三醇倍他米松自微乳制剂 |
| CN108904445A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-30 | 江苏知原药业有限公司 | 钙泊三醇纳米悬浮液 |
| AU2020370872A1 (en) * | 2019-10-25 | 2022-04-21 | Cardiol Therapeutics Inc. | Cannabidiol compositions for use in treating heart conditions |
| IL300006A (en) | 2020-07-28 | 2023-03-01 | Arcutis Biotherapeutics Inc | A formulation for external use containing a JAK inhibitor and Orat-4 |
| JP2024544404A (ja) | 2021-12-15 | 2024-11-29 | アーキュティス・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド | Ｓｈｒ０３０２の安定な製剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2238734C2 (ru) * | 1999-04-23 | 2004-10-27 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) | Фармацевтическая композиция |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4083974A (en) * | 1977-03-07 | 1978-04-11 | The Upjohn Company | Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether |
| DE4011682A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe |
| US5194431A (en) * | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
| US5763426A (en) | 1993-01-15 | 1998-06-09 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. | Crystalline form of a vitamin D analogue |
| GB9611603D0 (en) * | 1996-06-04 | 1996-08-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US20030191093A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-10-09 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
| ZA200510137B (en) | 2003-07-24 | 2007-04-25 | Leo Pharma As | Novel aminobenzophenone compounds |
| US8741333B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis |
| FR2871694B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2008-07-04 | Galderma Sa | Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises |
| JP5015005B2 (ja) | 2004-12-13 | 2012-08-29 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | トリアゾール置換アミノベンゾフェノン化合物 |
| FR2887150B1 (fr) * | 2005-06-17 | 2007-08-03 | Galderma Res & Dev | Composition pharmaceutique comprenant un elastomere organopolysiloxane et un principe actif solubilise |
| FR2909284B1 (fr) * | 2006-11-30 | 2012-09-21 | Galderma Sa | Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien |
| KR101507717B1 (ko) | 2006-12-22 | 2015-04-08 | 레오 파마 에이/에스 | Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 치환된 아세토페논 |
| JP5501770B2 (ja) | 2007-02-28 | 2014-05-28 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | 新規ホスホジエステラーゼ阻害剤 |
| US7909624B2 (en) | 2007-03-26 | 2011-03-22 | Belkin International, Inc. | Carabiner universal serial bus hub |
| CA2688670A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Leo Pharma A/S | Src family kinase inhibitors |
| PT2148661E (pt) * | 2007-04-25 | 2013-03-06 | Proventiv Therapeutics Llc | Composições orais de libertação controlada compreendendo um composto de vitamina d e veículo ceroso |
| WO2008141078A1 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Sonneborn Inc. | Petrolatums having silicone-like properties |
| BRPI0922452A2 (pt) | 2008-12-19 | 2015-12-15 | Leo Pharma As | composto, composição farmacêutica, uso em um composto, e método para prevenir, tratar ou melhorar doenças ou condições dérmicas, ou distúrbios de ferimento cutâneo agudos ou crônicos. |
-
2010
- 2010-12-22 US US13/518,314 patent/US20130023501A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-22 CN CN201080064576.4A patent/CN102770121B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 EP EP10803219.4A patent/EP2515866B1/en active Active
- 2010-12-22 BR BR112012015437A patent/BR112012015437A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-22 MX MX2012007225A patent/MX2012007225A/es active IP Right Grant
- 2010-12-22 CA CA2785254A patent/CA2785254A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-22 AU AU2010335656A patent/AU2010335656B2/en not_active Ceased
- 2010-12-22 RU RU2012130411/15A patent/RU2559084C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-22 JP JP2012545092A patent/JP5732471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-22 NZ NZ601001A patent/NZ601001A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-22 ES ES10803219.4T patent/ES2452872T3/es active Active
- 2010-12-22 WO PCT/DK2010/000184 patent/WO2011076209A2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-06-19 IL IL220517A patent/IL220517A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 ZA ZA2012/04622A patent/ZA201204622B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2238734C2 (ru) * | 1999-04-23 | 2004-10-27 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд. А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) | Фармацевтическая композиция |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Под ред. Т.С.Кондратьевой М., Медицина т.1 с.282-287 глава Липофильные основы. М.Д.МАШКОВСКИЙ Лекарственные средства М., Медицина 1993 12-е изд-е ч.1 с.399-401 статья Ментол * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2785254A1 (en) | 2011-06-30 |
| HK1177696A1 (en) | 2013-08-30 |
| EP2515866A2 (en) | 2012-10-31 |
| MX2012007225A (es) | 2012-07-30 |
| BR112012015437A2 (pt) | 2016-03-15 |
| AU2010335656B2 (en) | 2015-05-07 |
| US20130023501A1 (en) | 2013-01-24 |
| AU2010335656A1 (en) | 2012-07-19 |
| IL220517A0 (en) | 2012-08-30 |
| IL220517A (en) | 2016-08-31 |
| CN102770121B (zh) | 2014-10-15 |
| ES2452872T3 (es) | 2014-04-03 |
| NZ601001A (en) | 2014-07-25 |
| ZA201204622B (en) | 2013-09-25 |
| RU2012130411A (ru) | 2014-01-27 |
| JP5732471B2 (ja) | 2015-06-10 |
| JP2013515020A (ja) | 2013-05-02 |
| EP2515866B1 (en) | 2014-02-19 |
| WO2011076209A3 (en) | 2012-02-23 |
| CN102770121A (zh) | 2012-11-07 |
| WO2011076209A2 (en) | 2011-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2559084C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d | |
| RU2560677C2 (ru) | Кожная композиция, включающая аналог витамина d и смесь растворителя и поверхностно-активных веществ | |
| AU2009357263B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising vitamin D analogue and cosolvent-surfactant mixture | |
| AU2010335655B2 (en) | Calcipotriol monohydrate nanocrystals | |
| AU2012324032B2 (en) | Gel compositions | |
| US9254296B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising vitamin D analogue and cosolvent-surfactant mixture | |
| JPH06316553A (ja) | アルカノールアミンの用途 | |
| HK1177696B (en) | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin d derivative or analogue | |
| HK1177695B (en) | Pharmaceutical composition comprising vitamin d analogue and cosolvent-surfactant mixture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171223 |