[go: up one dir, main page]

RU2555771C2 - Обогащенные омега-3 рыбные парентеральные питательные эмульсии типа масло в воде - Google Patents

Обогащенные омега-3 рыбные парентеральные питательные эмульсии типа масло в воде Download PDF

Info

Publication number
RU2555771C2
RU2555771C2 RU2011141102/15A RU2011141102A RU2555771C2 RU 2555771 C2 RU2555771 C2 RU 2555771C2 RU 2011141102/15 A RU2011141102/15 A RU 2011141102/15A RU 2011141102 A RU2011141102 A RU 2011141102A RU 2555771 C2 RU2555771 C2 RU 2555771C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oil
emulsion
triglycerides
fatty acids
amount
Prior art date
Application number
RU2011141102/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011141102A (ru
Inventor
Дэвид Ф. ДРИСКОЛЛ
Original Assignee
СТЕЙБЛ СОЛЮШНЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42728992&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2555771(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by СТЕЙБЛ СОЛЮШНЗ ЭлЭлСи filed Critical СТЕЙБЛ СОЛЮШНЗ ЭлЭлСи
Publication of RU2011141102A publication Critical patent/RU2011141102A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2555771C2 publication Critical patent/RU2555771C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS OR COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/003—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/10—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing emulsifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A61K36/286—Carthamus (distaff thistle)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и представляет собой эмульсию для профилактики или лечения синдрома системного воспалительного ответа и других заболеваний. Эмульсия включает масляный компонент и водный компонент, причем масляный компонент содержит триглицериды рыбьего жира и среднецепочечный триглицерид. Указанные триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты в количестве по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира, при этом общее количество ЭПК и ДГК составляет по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. Варианты эмульсии включают растительное масло в количестве до 10% в расчете на массу масляного компонента. Эмульсия является стабильной, предоставляет концентрированный источник энергии и калорий, снижает цитотоксичность лекарств. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка испрашивает преимущество приоритета и представляет собой частичное продолжение заявки США № 12/382196, поданной 11 марта 2009 года, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Уровень техники
Область техники
Настоящее раскрытие относится к эмульсии и композиции, содержащей, по меньшей мере, омега-3 содержащие триглицериды и среднецепочечный триглицерид. Эмульсия может представлять собой эмульсию типа масло в воде. Эмульсия и композиция могут быть использованы, например, при парентеральном введении.
Предшествующий уровень техники
Клинически парентеральные эмульсии типа масло в воде используются в пищевых и медицинских целях. Из различных типов используемых масел соевое масло исторически было введено первым почти 50 лет назад и вследствие этого для него накоплен наибольший клинический опыт.
Парентеральные эмульсии описаны в международной патентной публикации № WO 97/19683, патенте США № 5874470 и публикации патентной заявки США № 2004/0247693.
Публикация патентной заявки США № 2004/0247693 раскрывает изотоническую липидную эмульсию, содержащую (i) от приблизительно 60 до приблизительно 95% масс. среднецепочечных триглицеридов и (ii) от приблизительно 5 до 40% масс. рыбьего жира в расчете на общее количество липидов в эмульсии, при условии, что эмульсия не содержит растительных масел.
Сущность изобретения
Согласно иллюстративному аспекту предоставлена эмульсия, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:
триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 60% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество (EPA) ЭПК (эйкозапентаеновая кислота) и (DHA) ДГК (докозагексаеновая кислота), выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
масло, содержащее по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, при этом общее количество масла, содержащего по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 40% в расчете на массу масляного компонента.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена масляная композиция, подходящая для использования в качестве масляного компонента эмульсии типа масло в воде, содержащая:
триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 60% до приблизительно 90% в расчете на массу композиции;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
масло, содержащее по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, при этом общее количество масла, содержащего по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 40% в расчете на массу композиции.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:
триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем более чем от 50% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
масло, содержащее среднецепочечные триглицериды.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:
триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
среднецепочечный триглицерид;
при этом эмульсия представляет собой эмульсию типа масло в воде, и при этом концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до менее чем 20 г/100 мл, или концентрация масляного компонента в эмульсии составляет более чем от 20 г/100 мл до 30 г/100 мл.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент, содержит:
триглицериды рыбьего жира, присутствующие в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
масло, содержащее среднецепочечные триглицериды; и
растительное масло.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:
триглицериды рыбьего жира, присутствующие в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
среднецепочечный триглицерид;
при этом эмульсия представляет собой эмульсию типа масло в воде, и при этом концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл, или концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия типа масло в воде, включающая:
a) триглицериды рыбьего жира, состоящие из глицерина, который этерифицируют жирными кислотами, при этом указанные жирные кислоты содержат ЭПК и ДГК в количестве, равном по меньшей мере 45% масс. указанных жирных кислот, а общее количество омега-3 жирных кислот составляет по меньшей мере 60% масс. указанных жирных кислот, и
b) масло, содержащее по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, и
при этом триглицериды рыбьего жира присутствуют в количестве, равном по меньшей мере 51% масс. в расчете на общую массу масляного компонента, а среднецепочечные триглицериды присутствуют в количестве, составляющем от 10 до 49% масс. в расчете на общую массу масляного компонента.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, триглицериды рыбьего жира присутствуют в количестве, варьирующем от 51 до 90% масс. в расчете на общую массу масляного компонента.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, масляный компонент дополнительно содержит растительное масло.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, растительное масло присутствует в количестве, составляющем до 10% масс., предпочтительно от 2 до 8% масс. в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии типа масло в воде.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, растительное масло выбирают из группы, состоящей из соевого масла и сафлорового масла и их смесей.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде содержит масляный компонент в количестве, варьирующем от 5 до 30 г/100 мл, предпочтительно от 15 до 25 г/100 мл, например, 20 г/100 мл эмульсии.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипидный эмульгирующий компонент, который предпочтительно выбирают из группы фосфолипидов, полученных из яиц или сои.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, фосфолипидным эмульгирующим компонентом является фосфатидилхолин.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, фосфолипидный эмульгирующий компонент присутствует в массовом соотношении фосфолипида и триглицеридов, варьирующем от 0,05 до 0,07, предпочтительно 0,06.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде дополнительно содержит изотонический агент, предпочтительно в концентрации, варьирующей от 20 до 25 г/л.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде содержит глицерин в качестве изотонического агента.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде содержит средство для регулирования уровня рН.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде содержит олеат натрия в качестве средства для регулирования уровня рН.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, средство для регулирования уровня рН присутствует в концентрации, составляющей до 3 г/л.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, значение pH эмульсии колеблется от 6 до 9, предпочтительно от 6 до 8,5, более предпочтительно от 7,5 до 8,5.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде дополнительно содержит антиоксидант, который предпочтительно присутствует в концентрации, составляющей до 1 г/л.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, антиоксидантом является α-токоферол.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсию можно применять парентерально.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, средний диаметр капли масляных капель ниже 250 нм, предпочтительно ниже 240 нм при 20°C.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая или состоящая из эмульсии типа масло в воде.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена фармацевтическая композиция для использования для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенных заболеваний печени, заболеваний печени, обусловленных патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая включает обогащенный рыбий жир согласно спецификациям Европейской Фармакопеи 1352, который представляет собой "переработанное масло", который обогащают содержанием повышенного соотношения биоактивных омега-3 жирных кислот по сравнению с природными источниками.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая включает омега-3 эссенциальную жирную кислоту (EFA) и омега-6 EFA рыбьего жира, при этом омега-6 EFA присутствует в количестве, которое минимизирует отрицательное клиническое воздействие от избыточного поглощения провоспалительных медиаторов, образующихся из жирных кислот.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, в которой конечная концентрация эмульсии типа масло в воде составляет от приблизительно 5 г/100 мл до приблизительно 30 г/100 мл, например, концентрация составляет приблизительно 20 г/100 мл.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая включает среднецепочечные жирные кислоты (FA, ЖК) масла, содержащего среднецепочечный триглицерид (MCT), при этом среднецепочечные ЖК присутствуют в количествах, эффективных для содействия метаболическому клиренсу рыбьего жира. Например, MCT могут быть представлены в количестве, которое является эффективным для содействия метаболическому клиренсу длинноцепочечных триглицеридов.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, MCT могут функционировать в качестве подходящего источника энергии, который, по меньшей мере, равен или сравним по своим азотсберегающим свойствам с длинноцепочечными триглицеридами, но без последствия для метаболизма в виде воспалительных процессов у пациентов.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая включает MCT в количествах, эффективных для поддержания стабильности эмульсии.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, происходит уменьшение концентрации насыщенных длинноцепочечных жирных кислот (LCFA) в масляном источнике эмульсии, которое может привести к уменьшению неблагоприятных клинических результатов, таких как воспаление, толерантность к глюкозе и/или инсулинорезистентность.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, композиция масляной фазы эмульсии может быть отрегулирована для оптимизации реакции на внутривенное парентеральное питание.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция масляной фазы эмульсии, которая может включать n3-ЖК в количестве, которое является эффективным для оказания требуемого фармакологического действия, например, для борьбы с пагубными воспалительными реакциями или сохранения функций жизненно-важных органов.
Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая может включать оптимальный баланс триглицеридов для того, чтобы уменьшить или устранить токсичность, которая может быть результатом парентерального введения общепризнанных эмульсий типа масло в воде.
Подробное описание
Иллюстративный вариант осуществления направлен на новую композицию парентеральной липидной эмульсии, включающую: относительно высокую концентрацию масла, полученного из триглицеридов рыбьего жира, которое является высоко обогащенным длинноцепочечными омега-3 (n-3) жирными кислотами (n3-ЖК); относительно низкую концентрацию среднецепочечных жирных кислот из среднецепочечных триглицеридов (MCR); и необязательное количество длинноцепочечных омега-6 (n-6) жирных кислот (n6-ЖК).
Как использовано в данном описании, термины "рыбий жир" и "рыбьи жиры" относятся к составным элементам, таким как триглицериды, которые присутствуют в рыбьем жире, и составным элементам, таким как триглицериды, которые являются производными или продуктами, получаемыми из рыбьего жира. В варианте осуществления триглицериды рыбьего жира, описанные в данной заявке, представляют собой триглицериды, происходящие или синтезированные из рыбьего жира. Например, триглицериды рыбьего жира могут включать синтетически полученное масло, содержащее переэтерифицированные омега-3 жирные кислоты, которые были получены из рыбьего жира. Например, синтетически полученное масло может быть получено из рыбьего жира в соответствии с процессом обогащения, который является эффективным для отделения требуемых жирных кислот (таких как омега-3 жирные кислоты, например, ЭПК и ДГК) от, например, некоторых нежелательных жирных кислот (например, насыщенных длинноцепочечных ЖК). Примером подобного процесса обогащения является сепарация посредством молекулярной дистилляции и/или фильтрации. В варианте осуществления синтетически полученное масло может быть получено способом, который находится в соответствии с EP 1352, обсуждающемся ниже.
Масло, которое получают из рыбьего жира, может содержать n3-ЖК в концентрации выше, чем концентрация, встречающаяся в природных источниках. Среднецепочечные жирные кислоты из среднецепочечных триглицеридов (MCT) могут представлять собой насыщенные среднецепочечные жирные кислоты. n6-ЖК могут быть получены из растительного масла, например, для того, чтобы соответствовать потребностям в EFA. В одном варианте осуществления композиция, такая как у эмульсии, может быть стабильной, имеет нормальный метаболический клиренс и/или хорошо переносится пациентами. Например, эмульсия может представлять собой эмульсию типа масло в воде (o/w).
Типичное масло получают из рыбы, и оно может быть богато полиненасыщенными и биоактивными омега-3 жирными кислотами. Масляный компонент эмульсии может содержать триглицериды рыбьего жира, например, быть богатым триглицеридами, содержащими омега-3 кислоту. Триглицериды рыбьего жира могут быть представлены от приблизительно 31% до приблизительно 90%, или от приблизительно 41% до приблизительно 90%, или от приблизительно 45% до приблизительно 90%, или от более чем 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 51% до приблизительно 90%, или от приблизительно 55% до приблизительно 90%, или от приблизительно 60% до приблизительно 90%, или от приблизительно 61% до приблизительно 90%, или от приблизительно 70% до приблизительно 90%, или от приблизительно 71% до приблизительно 90%, или от приблизительно 80% до приблизительно 90%, или от приблизительно 40% до приблизительно 80%, или от приблизительно от 50% до приблизительно 70%, или от приблизительно 60% до приблизительно 65% в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии. Например, за счет использования типичных диапазонов триглицеридов рыбьего жира может быть увеличено количество этерифицированных омега-3 жирных кислот, доставляемых в организм человека. Например, авторы заявки подтвердили клиническое значение полного всасывания омега-3 жирных кислот, и что подобное полное всасывание омега-3 жирных кислот может быть увеличено за счет использования, например, типичных диапазонов триглицеридов рыбьего жира. Например, авторы заявки подтвердили, что, по меньшей мере в некоторых вариантах применения, например, по показаниям здоровья сердечно-сосудистой системы, полное всасывание омега-3 жирных кислот может представлять собой более точный индикатор общей эффективности, чем отношение омега-3 жирных кислот к омега-6 жирным кислотам. См., например, Stanley et al, 2007.
Триглицериды рыбьего жира могут представлять собой соединения с 20-22 атомами углерода и могут содержать 3 или более двойных связей, расположенных в 3-ем положении от метилового конца молекулы длинноцепочечной жирной кислоты (LCFA). Стандартное обозначение для различных жирных кислот (ЖК) включает: 1) углеродное число, за которым следует, 2) число двойных связей, и заканчивая 3) положением двойной связи относительно положения метиловой группы (или "n3" в случае LCFA из рыбьего жира). В частности, масло морского происхождения может быть высоко обогащено двумя основными n3-ЖК, т.е. эйкозапентаеновой кислотой, или ЭПК (20:5n3), и докозагексаеновой кислотой, или ДГК (22:5n3). Масло морского происхождения может содержать меньшие количества других n3-ЖК, таких как докозапентаеновая кислота, или ДПК (DPA) (22:6n3). Рыбный масляный компонент парентеральной липидной эмульсии типа масло в воде может представлять масла из смеси семейств жирных рыб, как например, следующих видов: Engraulidae (например, анчоус), Carangidae (например, скумбрия), Clupeidae (например, сельдь), Osmeridae (например, корюшка), Salmonidae (например, лосось) и Scombridge (тунец).
В Европейской фармакопее (EP) имеются две монографии (т.е. EP 1352, озаглавленная "Содержащие омега-3 кислоту триглицериды", и EP 1912, озаглавленная "Рыбий жир, богатый омега-3 кислотами"), которые относятся к рыбьему жиру (EP 1352, EP 1912, 2008). Монография EP 1352 по существу отличается от EP 1912 тем, что состав и потребности в биоактивных n3-ЖК в EP 1352 намного больше, чем в EP 1912 (EP 1352: ЭПК+ДГК≥45%; обще содержание n3-ЖК ≥60% против EP 1912: ЭПК: ≥13%; ДГК ≥9%; обще содержание n3-ЖК ≥28%). Уровни n3-ЖК в EP 1912 соответствуют уровням n3-ЖК, обнаруженным в природе. Для сравнения, в EP 1352 концентрации n3-ЖК существенно выше и могут быть получены за счет процесса обогащения, такого как молекулярная дистилляция, посредством чего удаляют некоторые нежелательные LCFA, которые присутствуют, например, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту и стеариновую кислоту. Тем самым, концентрации всех имеющихся ЖК, и особенно n3-ЖК, пропорционально повышаются (Driscoll, 2008a).
В варианте осуществления триглицериды рыбьего жира могут включать омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. В варианте осуществления триглицериды рыбьего жира могут включать общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. Например, жирная кислота, которая выражена как триглицерид, может быть упомянута как этерифицированная жирная кислота. Например, жирные кислоты и омега-3 жирные кислоты (такие как, например, ЭПК и ДГК), обсуждаемые в данной заявке, относятся к составным частям подобных кислот в триглицериде рыбьего жира, в соответствии с EP 1352. Например, жирные кислоты и омега-3 жирные кислоты (такие как, например, ЭПК и ДГК), обсуждавшиеся выше, могут быть в этерифицированной форме, когда присутствуют в триглицеридах рыбьего жира.
Триглицериды рыбьего жира могут содержать по меньшей мере одну n6-ЖК, например, множество n6-ЖК. По меньшей мере одна n6-ЖК может включать, например, арахидоновую кислоту или AA, (20:4n6) и линолевую кислоту или LA, (18:2n6). Дополнительно или в качестве альтернативы, могут быть представлены n3-ЖК, альфа-линоленовая кислота или ALA, (18:3n3). Например, общее содержание по меньшей мере одной n6-ЖК может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,0%, или от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,9%, или от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,8%, или от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,7%, или от приблизительно 0,5% до приблизительно 0,6% в расчете на массу масляного компонента эмульсии.
Второй компонент масляного компонента эмульсии может включать масло, содержащее по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид (MCT), например, при множестве типичных концентраций MCT. Например, масло, содержащее по меньшей мере один MCT, может быть представлено от приблизительно 10% до приблизительно 69%, или от приблизительно 10% до приблизительно 40%, или от приблизительно 10% до приблизительно 30%, или от приблизительно 10% до приблизительно 20%, или от приблизительно 10% до приблизительно 15%, или от приблизительно 20% до от приблизительно 60%, или от приблизительно 30% до приблизительно 50%, или от приблизительно 40% до приблизительно 45% в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии. Например, за счет использования типичных диапазонов концентраций MCT, количество этерифицированных омега-3 жирных кислот, доставляемых в организм человека, может быть увеличено. Например, за счет использования типичных концентраций MCT, количество этерифицированных омега-3 жирных кислот, доставляемых в организм человека, может быть увеличено с использованием относительно меньшего количества MCT, в то же время все-таки достигая благоприятного метаболического клиренса и характеристик физико-химической стабильности эмульсии.
Например, масло, содержащее по меньшей мере один MCT, может включать насыщенные среднецепочечные жирные кислоты, например, множество насыщенных среднецепочечных жирных кислот. В варианте осуществления MCT включают смесь жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода. Масло, содержащее MCT, может быть получено из растения, такого как фрукт или овощ, например, множества растений. Масло, содержащее MCT, может содержать каприловую кислоту (например, в количестве, составляющем приблизительно от 50% до приблизительно 80% масс. масла, содержащего MCT), насыщенную ЖК, содержащую 8 атомов углерода (8:0). Масло, содержащее MCT, может содержать каприновую кислоту (например, в количестве, составляющем от приблизительно 20% до приблизительно 50% масс. масла, содержащего MCT), насыщенную ЖК, имеющую 10 атомов углерода (10:0). Например, среднецепочечные триглицериды могут содержать каприловую кислоту и каприновую кислоту в количестве, равном по меньшей мере 90% масс. масла, содержащего MCT. Описание масла, содержащего MCT, для использования в данном раскрытии может, например, соответствовать требованиям монографии 0868 EP, озаглавленной "Triglycerides, Medium Chain" (Triglycerida saturate media) (EP 0868, 2008).
Масляный компонент может необязательно включать растительное масло. Растительное масло может включать, например, соевое масло, сафлоровое масло или их сочетание. Растительное масло может, например, быть богато n6-ЖК, LA и/или может содержать меньшие количества n3-ЖК, ALA.
Эмульсия может необязательно включать по меньшей мере один дополнительный ингредиент, фармацевтический адъювант. По меньшей мере один дополнительный ингредиент может включать, например, яичный фосфолипид, олеат натрия, глицерин, альфа-токоферол и гидроксид натрия и/или стерильную воду. Подобные ингредиенты могут быть использованы, например, для того, чтобы стабилизировать эмульсию и сделать ее подходящей с целью использования для внутривенного введения в соответствии со спецификациями фармакопеи.
Парентеральные эмульсии типа масло в воде могут быть использованы клинически для пищевых и медицинских целей. Из различных типов используемых масел исторически соевое масло было первым, успешно внедренным в клиническую практику почти 50 лет назад, и поэтому для него накоплен наибольший клинический опыт, но более современные рецептуры включали другие масла, такие как масла, содержащие MCT, рыбий жир и оливковое масло. В качестве питательной добавки парентеральные эмульсии типа масло в воде предназначены для использования у пациентов, имеющих дисфункциональный желудочно-кишечный тракт, возникающий, например, из-за тромбоза мезентериальной артерии, требующего обширной резекции тонкой кишки, что создает состояние, известное как "синдром короткой кишки". Впоследствии подобные пациенты имеют недостаточность кишечника и поэтому не способны усваивать достаточно макронутриентов (белок, углевод и жир) и микронутриентов (электролиты, витамины и минеральные вещества). Имеются другие клинические показания для внутривенного питания (например, лучевой энтерит, обструкция кишки, высокие выводные илеостомии и т.д.), которые также могут требовать пожизненного внутривенного питания. В других клинических случаях внутривенное питание применяется как временное терапевтическое вмешательство, например, у тяжелобольных пациентов для поддержания метаболического ответа организма на повреждение и инфекцию. При отсутствии перорального питания данные катаболические состояния могут вызывать большие ежедневные потери жизненно важного для организма белка и глубокий дефицит энергии. В случае их продолжительности или сопровождения имеющимся нарушением питания, отсутствие нутритивного вмешательства может повысить риск значимой клинической заболеваемости или смертности (Driscoll, 2008b).
В случае парентеральных эмульсий типа масло в воде, содержащих рыбий жир, данные эмульсии могут предоставлять эссенциальные жирные кислоты (EFA) как из n-3 ЖК, ЭПК, ДГК, так и из n-6 ЖК, AA, которые не могут быть синтезированы организмом. В случае парентеральных эмульсий типа масло в воде, содержащих соевое масло, данные эмульсии могут предоставлять прекурсоры для данных EFA в виде ALA для n3-ЖК и LA для n6-ЖК. Помимо всего, исторически внедрение соевого масла было основано на обеспечении достаточных концентраций ALA (от 7 до 11%) и очень больших количеств LA (от 50 до 55%) для предотвращения недостатка EFA. Для соответствия потребностям в EFA с основанными на соевом масле парентеральными эмульсиями требуется от 1 до 4% калорий суточного минимума (Bistrian, 2003). Таким образом, для того, чтобы соответствовать потребностям в EFA, например, в 2000 ккал рациона взрослого человека, 1% потребляемой калорийности (в виде LA или ~50% соевого масла) необходимо переводить приблизительно в 40 ккал, или минимально приблизительно в 3,5 г соевого масла в день (равно 17,5 мл 20% липидной эмульсии); для 100 ккал рацион новорожденного, 1% потребляемой калорийности необходимо переводить в 2 ккал (приблизительно 0,2 г в день или 1 мл эмульсии соевого масла).
В дополнение к источнику EFA, парентеральные липидные эмульсии могут также быть предписаны как ежедневный источник энергии или калорий, часто в виде замены части калорий, которые должны были быть предоставлены в виде углеводов (гидратной декстрозы или глюкозы), вводимых внутривенно. Для того чтобы избегать значительных метаболических осложнений, связанных с высокими дозами внутривенной глюкозы, может быть принята практика предписания как глюкозы, так и липидов в качестве источников энергии (или "система смешанного топлива"). Они включают гипергликемию и увеличенные инфекционные риски, повреждение печени в результате метаболической трансформации глюкозы в жир в печени, повышенную дыхательную дисфункцию в результате избыточной продукции диоксида углерода, связанной с липогенезом в печени у пациентов с нарушением функции легких, и другие неблагоприятные эффекты. В качестве ежедневного источника калорий жир, поглощаемый из парентеральных липидных эмульсий, обычно предписывается в количествах, варьирующих между 20 и 40% общей потребляемой калорийности. Таким образом, например, в 2000 ккал рациона взрослого человека оно представляет от 400 до 800 ккал, или приблизительно от 44 до 88 г в день, что является равным от приблизительно 220 до 440 мл в день 20% эмульсии типа масло в воде. Для рациона новорожденных, составляющего 100 ккал в день, это будет равно от 20 до 40 ккал, или приблизительно от 2,2 до 4,4 г в день, равное приблизительно от 10 до 20 мл в день такой же 20% липидной эмульсии.
Хотя основанная на соевом масле парентеральная эмульсия была первой безопасной внутривенной дисперсией типа масло в воде, внедренной в 1961 году, и поэтому готовая форма наиболее широко применяется во всем мире, соевое масло не является оптимальным липидом для применения в клинической практике. Поскольку длинноцепочечный триглицерид (LCT) имеет растительное происхождение, наиболее часто встречающейся «омега» жирной кислотой, обнаруженной в данном масле, является полиненасыщенная, эссенциальная (предшественник) n6-ЖК, LA (50-55%), за которой следует мононенасыщенная, неэссенциальная n9-ЖК, олеиновая кислота (18:1n9) (24-26%), за которой следует полиненасыщенная эссенциальная (предшественник) n3-ЖК, ALA (от 7 до 11%). Благодаря преобладающему присутствию n6-ЖК, LA, и учитывая как ее провоспалительную роль, так и тот факт, что она является предшественником высоко вазоактивных эйкозаноидов "2 серии", включающих простагландины и тромбоксаны, а также мощные иммуномодуляторные лейкотриены "4 серии", соевое масло может неблагоприятно усиливать системный воспалительный ответ и/или усугублять ухудшение некоторых функций жизненно важных органов. При критическом заболевании, сопровождаемом синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), например, эйкозаноиды "2 серии", образующиеся при инфузии парентеральных эмульсий, основанных на соевом масле, могут ухудшить функцию легких у пациентов с респираторным дистресс-синдромом. У взрослых, например, инфузии липидных эмульсий, основанных на соевом масле, оказывают два различных побочных эффекта на легкие, которые, как было показано, являются зависимыми от скорости инфузии (Mathru et al, 1991). В одном случае, инфузии 100 г 20% основанной на соевом масле парентеральной эмульсии (т.е. 500 мл) в течение 10 часов были связаны со значительно увеличенной фракцией шунтирования по сравнению с уровнями перед инфузией, предположительно, посредством простагландин-опосредованной вазодилатации легких. Данное действие является противоположным нормальной физиологической реакции, когда кровоток к плохо вентилируемым сегментам легкого пропорционально уменьшается при респираторном дистрессе, известном как гипоксическая легочная вазоконстрикция. Это приводит к нефизиологическому несоответствию между нормально сбалансированными вентиляцией и перфузией в легких, когда организм делает бесполезные попытки перфузии плохо вентилируемых областей легкого. В противоположность этому, такая же инфузия, но теперь вводимая в течение лишь 5 часов, как было показано, оказывает противоположное действие, т.е. вазоконстрикцию, доказанную значительным повышением среднего легочного артериального давления, которое также может ухудшать дыхательную функцию за счет увеличения гипоксической легочной вазоконстриктороной реакции до потенциально патологических соотношений (например, легочная гипертензия). Подобные нежелательные легочные реакции связаны с инфузией парентеральных липидных эмульсий, богатых n6-ЖК, у детей (Prasertsom et al, 1996).
Еще один клинический пример, демонстрирующий потенциальные вредные воздействия, связанные с введением общепризнанных парентеральных эмульсий, основанных на соевом масле и богатых провоспалительными n6-ЖК, включает гепатотоксичность. Например, у остро заболевших детей с SIRS пролонгированная инфузия основанных на соевом масле парентеральных эмульсий может индуцировать патологическое состояние, известное как заболевание печени, ассоциированное с парентеральным питанием, или PNALD. Состояние PNALD часто возникает при долговременном применении парентерального питания у детей и может приводить к печеночной недостаточности и необходимости трансплантации печени. Клинические данные, связанные с PNALD, включают аномальные повышения компонентов крови, наблюдаемые в функциональных печеночных тестах, таких как сывороточные трансаминазы, билирубин и щелочная фосфатаза, в результате накопления в печени жира, приводящего в конечном итоге к органной недостаточности (Gura et al, 2006). Механизм повреждения печени не вполне понятен, но, как предполагается, возникает по теории "двух ударов". Первый "удар" происходит во время накопления в печени жира, или печеночного стеатоза. Второй "удар", который следует далее, проявляется в серии последовательных стадий, начиная с воспаления и дегенерации клеток, за которыми следует продуцирование активных форм кислорода или продуктов перекисного окисления, вызывающее оксидативный стресс, что в конечном итоге вызывает повреждение ткани печени (Paquot et al, 2005). У детей с развившимся PNALD летальность приближается к 100% в течение одного года после установления диагноза (Wales et al., 2005). Побочные влияния на печень при хроническом воздействии парентеральных эмульсий соевого масла связаны с необходимостью долговременного парентерального питания взрослых людей (Ling et al, 2001).
Очевидно, вследствие этого, в варианте осуществления парентеральные липидные эмульсии, содержащие большие количества триглицеридов, богатых n6-ЖК, не являются оптимальными и связаны со значительными побочными явлениями у пациентов, требующих внутривенного питания. В связи с этим, разработка альтернативных источников липидов, которые понижают концентрацию n6-ЖК и сопровождающие их провоспалительные эффекты, может иметь значительную клиническую пользу. Применение n9-ЖК, обнаруженных в оливковом масле, таких как мононенасыщенные жирные кислоты, которые являются менее провоспалительными, может иметь значительную пользу. Однако применение n3-ЖК, таких как полиненасыщенные жирные кислоты, образующие эйкозаноиды "3 серии", может иметь наибольшую клиническую пользу. Фактически, последние n3-ЖК из важных семейств омега жирных кислот, которые показали большую перспективу и являются наименее провоспалительными, как было показано, обладают благоприятным действием на жизненно важные органы и оказывают важные иммуномодуляторные эффекты (Wanten, 2007). Таким образом, идеальной парентеральной липидной эмульсией должна быть эмульсия, которая является стабильной, обеспечивает достаточное снабжение EFA, предоставляет концентрированный источник энергии или калорий, минимизирует побочные эффекты провоспалительных ЖК, улучшает функции жизненно важных органов и обладает терапевтически благоприятными иммуномодуляторными эффектами, особенно при остром заболевании.
В вариантах осуществления, раскрытых в данной заявке, использована новая композиция вещества, содержащего масла, например, из MCT и LCT, с новыми дозами различных насыщенных среднецепочечных жирных кислот (например, MCFA, содержащих 8-10 атомов углерода) и, главным образом, ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот (например, LCFA, содержащих 18-22 атомов углерода) из биологически важных, эссенциальных ЖК из n3- и n6-семейств. В конечной масляной композиции парентеральной липидной эмульсии типа масло в воде полученная в результате масляная фаза может быть получена в виде простой «физической» смеси или смеси необходимых масел. В качестве альтернативы, специально изготовленные смеси "структурных" триглицеридов могут быть получены посредством гидролиза ЖК из глицериновых остовов различных масел, с последующей произвольной переэтерификацией, продуцирующей как предпочтительные, а также аналоговые комбинации триглицеридов. Либо "структурные" триглицериды могут быть получены посредством ферментативного синтеза с помощью выбранных липаз, которые являются позиционно-специфичными, например, sn-1 и sn-3 положения, и ЖК-специфичными, продуцируя беспримесную форму химически определенных структурных триглицеридов. Независимо от того, как они получены, полученные в результате эмульсии составляют из смесей различных триглицеридов и жирных кислот, главным образом из рыбьего жира и масла, содержащего MCT, и смешивают в конкретных соотношениях. В каждом случае, при сохранении диапазонов и спецификаций таблицы 1, рецептуры могут приводить к новым конечным липидным смесям, которые служат в качестве: 1) концентрированного источника калорий, содержащего: 2) высоко обогащенный рыбий жир в качестве основного источника липидов; 3) минимальные, но достаточные количества омега-6 жирных кислот; 4) достаточные количества масла, содержащего MCT, для содействия его метаболическому клиренсу при внутривенной инфузии; 5) достаточные количества масла, содержащего MCT, для содействия стабильности эмульсии; и/или 6) необязательно, малую фракцию соевого масла в качестве дополнительного источника эссенциальных жирных кислот при потребности в омега-6.
В варианте осуществления концентрация масла в эмульсии может быть любой подходящей концентрацией. Например, конечная концентрация масла в готовой форме может составлять 20% масла в воде или 20 г на 100 мл эмульсии. Более часто, например, количество масляного компонента в эмульсии типа масло в воде может составлять от 5 г/100 мл до 30 г/100 мл. В варианте осуществления количество масляного компонента в эмульсии типа масло в воде может составлять от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл, или количество масляного компонента в эмульсии может составлять от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.
Композиция готовой формы может быть подобрана применительно к оптимизации соотношений всех ингредиентов для решения широкого ряда клинических и фармацевтических вопросов. Дополнительно готовая форма может также желательно содержать конкретный ингредиент, или набор конкретных ингредиентов, с целью разрешения вопросов, связанных с одним или более конкретными медицинскими состояниями и/или фармацевтическими целями, таким образом, предоставляя несколько вариантов композиции для получения нескольких различных рецептур. Например, при лечении тяжелобольных пациентов с синдромом системного воспалительного ответа, обеспечение относительно высоких количеств триглицеридов, содержащих омега-3 кислоту, может, например, оказывать противодействие вредному влиянию чрезмерного воспаления. Также, фармацевтические преимущества могут быть получены от рыбьего жира, содержащего высокие концентрации биоактивных n3-ЖК, например, при использовании в качестве среды, несущей лекарственное средство, для противодействия действиям лекарственных средств, поражающим жизненно важные рецепторы (органы), таким как нефротоксичность, так что почечный кровоток может поддерживаться с помощью компенсирующих эффектов простагландинов, полученных из "3 серии", против вредных ишемических эффектов "2 серии". Типичные диапазоны концентраций рыбьего жира и масла, содержащего MCT, изложены в таблице 1. Конкретные концентрации составных элементов эмульсии могут зависеть от требуемого лечения.
В таблице 2 представлен образец комбинаций различных масел, выраженных как массовые проценты каждого из триглицеридов. В варианте осуществления только высоко обогащенный рыбий жир, в соответствии с монографией EP 1352 (EP 1352, 2008), может быть источником рыбьего жира наряду с некоторым количеством масла, содержащего MCT, также в соответствии с монографией EP 0868 (EP 0868, 2008), чтобы содержать общую липидную фракцию (например, 20 г масла на 100 мл эмульсии) для текущего варианта применения. В варианте осуществления, с целью избежать возможных осложнений, таких как инсулинорезистентность (Lee et al, 2006), которая может представлять собой одну изучаемую клиническую проблему для тяжелобольных, может быть использована уменьшенная концентрация насыщенных LCFA.
В варианте осуществления масляный компонент эмульсии может включать растительное масло. Растительное масло может включать, например, соевое масло, сафлоровое масло и/или их комбинацию. Растительное масло может быть представлено в количестве, составляющем до 10%, или от приблизительно 1% до приблизительно 10%, или от приблизительно 2% до приблизительно 9%, или от приблизительно 3% до приблизительно 8%, или от приблизительно 4% до приблизительно 7%, или от приблизительно 5% до приблизительно 6% в расчете на массу масляного компонента эмульсии. Например, 2 г растительного масла, такого как соевое масло, может быть представлено на 20 г общего масла на 100 мл эмульсии.
Растительное масло, такое как соевое масло, может быть использовано в том случае, когда его применение признается клинически предпочтительным или необходимым для увеличения дозы омега-6 ЖК в данной рецептуре. Например, применение растительного масла, такого как соевое масло, может быть предпочтительным для обеспечения дополнительного парентерального питания. Например, растительное масло, такое как соевое масло, может быть использовано для лечения пациентов, требующих постоянного внутривенного питания, когда, например, соответствие потребностям в n6-ЖК данных пациентов только за счет рыбьего жира в смесях рыбий жир-MCT может быть недостаточным, чтобы избежать состояния дефицита, особенно когда все питательные ингредиенты могут быть обеспечены только посредством внутривенного пути введения.
В вариантах осуществления количество растительного масла (такого как, например, соевое масло и/или сафлоровое масло) может быть ограничено содержанием не более чем приблизительно 10% масс. общего масляного компонента, тогда как в существующих в настоящее время рецептурах концентрации растительного масла варьируют обычно от 20 до 100% масс. масляного компонента эмульсии. Например, растительное масло может быть представлено от 0% до приблизительно 10%, или от приблизительно 1% до приблизительно 9%, или от приблизительно 2% до приблизительно 8%, или от приблизительно 3% до приблизительно 7%, или от приблизительно 4% до приблизительно 6% в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии. Имеется множество комбинаций и перестановок, которые могут быть получены из представленных композиций. Следовательно, необходимо понимать, что те конкретные комбинации, которые представлены в таблице 2, предназначены единственно для того, чтобы проиллюстрировать типичные комбинации и никоим образом не предполагается, что они являются исключительными или ограничивающими. В результате, квалифицированным специалистам в данной области должна быть очевидна возможность дополнительных вариантов.
Например, эмульсией рыбьего жира, предусмотренной в данной заявке, может быть эмульсия, которая содержит высокую концентрацию или максимально возможную концентрацию важных с точки зрения биоактивности n3-ЖК, которые наилучшим образом могут предоставить широкий диапазон потенциальных клинических преимуществ посредством изменения липидов крови и структуры и функции клеточных мембран. Например, повышение полного всасывания n3-ЖК для того, чтобы улучшить здоровье сердечно-сосудистой системы, может быть клиническим преимуществом, например, нежели лечение, основанное на соотношении n6:n3, как предполагали сначала (Stanley JC et al., 2007), и может быть эффективным для достижения аналогичных клинических преимуществ при других воспалительных состояниях. Обеспечение увеличенных количеств n3-ЖК относительно введения n6-ЖК может привести к замене AA в клеточных мембранах на ЭПК и уходу от сильно вазоактивных и провоспалительных эйкозаноидов "2-серии" в пользу менее вазоактивных "3-серии". Данные действия могут приводить к благоприятной модуляции метаболической и иммунной реакции на повреждение и инфекцию, особенно в различных сценариях ситуации неотложной помощи (например, повреждения множества органов, травмы головы, сепсиса, ожогов и воспалительного заболевания кишечника). Таким образом, источник (и вытекающая доза) рыбьего жира, предусмотренный в данной заявке, может обладать существенными и клинически полезными воздействиями. Триглицериды рыбьего жира могут включать омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. Триглицериды рыбьего жира могут включать общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. В варианте осуществления триглицериды рыбьего жира могут включать общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. Например, минимальная указанная концентрация может быть равна сумме ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, ≥45% профиля n3-ЖК, а общее содержание n3-ЖК (например, ЭПК+ДГК+ДПК) ≥60% масс. выбранного источника рыбьего жира. Данная спецификация находится в соответствии с требованиями монографии 1352 EP (EP 1352, 2008). Из трех существующих в настоящее время коммерчески доступных продуктов, содержащих рыбий жир, два согласуются с нижними пределами (т.е. ЭПК ≥13%; ДГК ≥9%; общее содержание n3-ЖК ≥28%), связанными с монографией 1912 EP (EP 1912, 2008). Концентрация рыбьего жира в единственной имеющейся в настоящее время готовой форме, которая соответствует EP 1352, составляет только 10% масс. масляного компонента эмульсии, тогда как в данной заявке, например, минимальное процентное содержание от массы масляного компонента эмульсии, содержащей источник указанного высоко обогащенного рыбьего жира, может составлять 31%. Количество биоактивных n3-ЖК в рыбьем жире, описанных в данном раскрытии, может составлять более чем удвоение количеств, наиболее часто обнаруживаемых для клинического применения, которые указаны от массы масляного источника в двух различных монографиях EP (например, EP 1352, обще содержание n3-ЖК: ≥60%; против EP 1912, общее содержание n3-ЖК: ≥28%).
Одним аспектом иллюстративной готовой формы является доставка высокой концентрации обогащенных триглицеридов рыбьего жира, имеющих, например, наивысшую доступную концентрацию, которая соответствует высокому стандарту или наивысшим стандартам фармакопеи, например, для того, чтобы сделать максимальными клинические преимущества n3-ЖК для множества клинических состояний, таких как синдром системного воспалительного ответа, или SIRS, обычно обнаруживаемых у тяжелобольных пациентов. Фактически, концентрации в крови С-реактивного белка, биомаркера SIRS, как обнаружено, значительно уменьшены у тяжелобольных пациентов с панкреатитом, принимающих n3-ЖК, по сравнению с теми пациентами, которые принимают липиды в качестве n6-ЖК (Wang, 2008). Так как воспаление сопровождает все формы острого метаболического стресса, доставка сильно концентрированных n3-ЖК может уменьшить воспаление и улучшить результат лечения множества медицинских состояний. Более того, поскольку гиперволемия также является основной проблемой в блоках интенсивной терапии, применение сильно концентрированных n3-ЖК должно уменьшить объем нагрузки, важную клиническую проблему при лечении тяжелобольных пациентов (Lowell et al, 1990). Дополнительно, общая доза доставляемых липидов должна составлять только половину количества согласно данному раскрытию для существующих в настоящее время эмульсий, которые находятся в соответствии с EP 1912, по сравнению с использованием источника рыбьего жира, как подробно изложено в данной заявке, который соответствует повышенным спецификациям EP 1352, таким образом, например, уменьшая или избегая излишнего потребления липидов (как по количеству, так и по качеству доставляемых жирных кислот), что может воздействовать на метаболический клиренс.
Иллюстративные рецептуры, описанные в данном раскрытии, могут быть разработаны с возможностью содержания достаточного количества эссенциальных ЖК, ассоциированных с (или полученных из): 1) семейством n3, т.е. ЭПК (20:5n3), ДГК (22:6n3) и небольшим количеством их предшественника, линоленовой кислоты (18:3n3); и 2) семейством омега-6, или n6, арахидоновой кислотой (20:4n6), или AA, а также небольшими количествами их предшественника, линолевой кислоты (18:2n6). В отношении соответствия потребностям в эссенциальных n3-ЖК, данная цель может быть легко обеспечена за счет рекомендуемых концентраций рыбьего жира в рецептуре, а также за счет высоко обогащенного источника n3-ЖК, соответственно спецификациям EP 1352. Количество используемых эссенциальных n6-ЖК может быть разработано конкретно для минимизации их в иллюстративных готовых формах, но в незначительных количествах, которые являются все-таки достаточно большими для предотвращения недостатка в EFA. Например, соответствие потребностям в n6-ЖК может быть достигнуто посредством использования смеси рыбьего жира-MCT, благодаря тому, что среднее количество AA, обнаруженной в рыбьем жире, составляет приблизительно 0,5%. Вследствие этого, таким образом обеспечиваются потребности в EFA по причине того, что количество ЖК, необходимой в виде AA, составляет приблизительно одну десятую дозы, требующейся в случае предоставления через ее предшественник, LA. Например, для предотвращения недостатка в EFA через предоставление LA посредством парентерального введения, должен быть обеспечен по меньшей мере 1% общей ежедневной потребляемой калорийности (Bistrian, 2003). Как было изложено ранее, в 2000 ккал дневного рациона минимальное потребление LA должно составлять 2,2 г в день, или приблизительно 3,5 г соевого масла (~55% LA); в показателях AA требования для того же самого рациона должны составлять приблизительно 0,2 г в день; в 1500 ккал дневного рациона было бы необходимо 1,6 г LA, или ~0,16 г AA, в день; в 1000 ккал дневного рациона было бы необходимо 1,1 г LA, или ~0,11 г AA; в 500 ккал дневного рациона, было бы необходимо 0,55 г LA, или ~0,05 г AA; и в итоге, в 100 ккал дневного рациона было бы необходимо 0,11 г LA, или 0,01 г в виде AA на 100 калорий. Как можно увидеть в таблице 3, которая представляет примеры композиций только для смесей рыбьего жира-MCT, потребности в EFA для n6-ЖК, происходящих из AA в рыбьем жире, должны соответствовать представленной смеси 80% рыбьего жира-20% масла, содержащего MCT. Она не включает дополнительный источник n6-ЖК, который происходит из LA, обычно присутствующей в рыбьем жире. Также необходимо понимать, что некоторые композиции или рецептуры продуктов, выведенных из данного описания, например, могут быть предусмотрены для краткосрочного парентерального введения, например, во время серьезного заболевания, а не для пациентов, страдающих от недостатка EFA. В других случаях, когда добавка EFA представляет собой клиническую проблему, могут быть разработаны альтернативные рецептуры, которые содержат очень низкие количества соевого масла (например, до 10%) от общей масляной фазы. В таблице 4 представлены иллюстративные рецептуры с использованием фиксированного соотношения 60:40 (по массе) рыбьего жира и масла, содержащего MCT, с увеличением фракций соевого масла, варьирующего от 1 до 5%. "Фиксированное" соотношение рыбьего жира-MCT, показанное в таблице 4, является исключительно иллюстративным и никоим образом не означает, что оно является исключительным или ограничивающим в отношении различных возможных соотношений масла, основанных на данном раскрытии.
Типичной конечной концентрацией масла в иллюстративных рецептурах является 20% эмульсия типа масло в воде (20 г масляной смеси на 100 мл эмульсии). Данная общая концентрация масла может состоять из концентрации масла во вводимых липидных эмульсиях, используемых в клинических условиях, и она может быть связана с лучшим плазменным клиренсом по сравнению с "10%" рецептурами, так как похоже, что оптимальное соотношение фосфолипид-триглицерид (PL:TG) для парентеральных липидных эмульсий составляет приблизительно 0,06 (1,2 г PL:20 г TG) (Driscoll et al., 2001). Тем не менее, имеется множество вариантов конечной концентрации масла в смесях, которые могут быть разработаны в вариантах осуществления, при условии, что сохраняется соотношение PL:TG, равное 0,06. Образец возможных рецептур показан в таблице 5.
Концентрации масла, содержащего MCT, в различных возможных рецептурах могут быть достаточны для улучшения клиренса длинноцепочечных триглицеридов в рыбьем жире (ЭПК, имеющая 20 атомов углерода, и ДГК, имеющая 22 атома углерода), который, как было показано, происходит в других смесях (Simoens et al., 2008). Типичные соотношения (по массе) MCT и омега-3 LCT в данной заявке могут отличаться от соотношений, обнаруженных в других смесях парентеральной липидной эмульсии, содержащих оба данных масла. По этой причине, типичные количества, описанные в данной заявке, являются уникальными, а полученные в результате рецептуры могут получить преимущество в результате оценки на подтверждение благоприятного воздействия на плазменный клиренс LCT в присутствии MCT. Дополнительно или в качестве альтернативы, клиренс данных рецептур может быть улучшен за счет оптимизации скорости инфузии, например, в соответствии с их нормальным метаболическим клиренсом.
Концентрации масла, содержащего MCT, в различных возможных рецептурах могут быть достаточны для содействия физико-химической стабильности длинноцепочечных триглицеридов в рыбьем жире (ЭПК, имеющая 20 атомов углерода и ДГК, имеющая 22 атома углерода), которая, как было показано, имеется в других смесях. (Driscoll et al., 2002). Типичные соотношения (по массе) MCT и омега-3 LCT, описанные в данной заявке, могут отличаться от других смесей парентеральных липидных эмульсий, содержащих оба данных масла. По этой причине, относительные и абсолютные количества каждого типа масла, которое используется в данной заявке, могут быть уникальными, а полученные в результате рецептуры могут получить преимущество в результате оценки на подтверждение благоприятного воздействия на стабильность эмульсии LCT в присутствии MCT.
В варианте осуществления количества насыщенных LCFA в эмульсии могут быть скорректированы, например, для того, чтобы понизить их концентрацию по сравнению с той, которая имеет место в природных источниках. Например, конкретное уменьшение концентраций LCFA, таких как пальмитиновая кислота (16:0), может помочь уменьшить риск инсулинорезистентности (Lee et al, 2006), что может быть особенно важно для пациентов с острыми заболеваниями. Кроме того, например, за счет эффективного увеличения соотношения высоко обогащенных полиненасыщенных n3-ЖК, таких как ЭПК (20:5n3) и ДГК (22:6n3), в соответствии с EP 1352, и за счет увеличения соотношения высоко обогащенных триглицеридов рыбьего жира в масляном компоненте эмульсии, как описано, можно уменьшить концентрации насыщенных LCFA, которые могут вызывать потенциально вредные побочные эффекты.
Иллюстративные парентеральные липидные эмульсии могут необязательно содержать растительное масло в качестве дополнительного источника n6-ЖК, в дополнение к количеству, уже имеющемуся в рыбьем жире. Например, соевое масло может быть представлено в виде очень небольшой фракции (от массы масляного компонента эмульсии). Соевое масло может быть использовано, например, в случае, когда считается, что недостаток EFA может представлять значительный клинический риск, как, например, у пациентов, получающих долгосрочную парентеральную питательную поддержку. У данной популяции пациентов недостаточность питательных веществ может развиваться, например, при небольшом всасывании питательных веществ в желудочно-кишечном тракте или его отсутствии при пероральном потреблении. При данном обстоятельстве может быть необходимо повышенное потребление n6-ЖК посредством парентеральной липидной эмульсии. В таблице 4 предоставлен иллюстративный образец возможных рецептур, в которых содержание соевого масла постепенно увеличивают до уровня, составляющего 5% масс. масляного компонента эмульсии. Кроме того, использование более высоких соотношений n3-ЖК (до 90%) в различных возможных рецептурах может, например, также увеличить потребление n6-ЖК.
Иллюстративные рецептуры, полученные, как описано в данной заявке, могут быть разработаны с возможностью предоставления уникального, но концентрированного, источника калорий, который является, например, в равной степени азотсберегающим, как общепринятые или существующие в настоящее время парентеральные липидные эмульсии. Конечная парентеральная липидная готовая форма может в идеале представлять собой изотонический источник энергии, который, при возможности, может быть предоставлен в небольших объемах. Это может иметь особое преимущество, например, в случае пациентов с острым заболеванием, которые могут быть объемно перегружены в результате получения множества внутривенных текучих сред в медицинских целях, как, например, для реанимации и поддержания кровяного давления, функции почек и внутривенного введения лекарственных средств.
Согласно иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, содержащая обогащенные триглицериды рыбьего жира в качестве липидного источника.
В еще одном иллюстративном аспекте композиция содержит по меньшей мере 45% масс. ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, и по меньшей мере 60% масс. n3-ЖК, выраженной как триглицериды, в расчете на общую массу композиции.
В еще одном иллюстративном аспекте композиция представляет собой эмульсию типа масло в воде, содержащую масло, полученное из обогащенного рыбьего жира, составляющее от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии.
В еще одном иллюстративном аспекте предоставлен способ введения композиции (такой как, например, эмульсия), включающий введение композиции в организм человека, причем масляный компонент эмульсии содержит достаточную концентрацию n3-ЖК для обеспечения эффективной дозы.
В других иллюстративных аспектах вводимая доза n3-ЖК допускает безопасное лечение синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); доза допускает безопасное лечение респираторного дистресс-синдрома (RDS); доза допускает безопасное лечение заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой; доза допускает безопасное лечение ятрогенных заболеваний печени и почек; доза допускает безопасное лечение заболеваний печени и почек, обусловленных патологической причиной; доза допускает безопасное лечение иммуномодуляции; доза допускает безопасное лечение травмы головы; доза допускает безопасное лечение послеоперационного хирургического стресса; доза допускает безопасное лечение инфаркта миокарда; и/или доза допускает безопасное лечение муковисцидоза.
В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, содержащая омега-3 эссенциальные жирные кислоты и омега-6 эссенциальные жирные кислоты рыбьего жира, причем эссенциальные жирные кислоты присутствуют в количествах, эффективных для минимизации воздействия избыточных количеств провоспалительных жирных кислот.
В еще одном иллюстративном аспекте предоставлен способ введения композиции, включающий введение композиции в организм человека.
В еще одном иллюстративном аспекте количество омега-6 эссенциальной жирной кислоты допускает безопасное лечение для уменьшения или предотвращения недостатка EFA, когда диапазон содержания рыбьего жира составляет от 31% и до 90%, от массы масляного компонента эмульсии, в отсутствие соевого масла.
В еще одном иллюстративном аспекте количество омега-6 эссенциальной жирной кислоты допускает безопасное лечение для уменьшения или предотвращения недостатка EFA, когда диапазон концентрации триглицеридов рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляной фазы эмульсии в отсутствие соевого масла. Для дальнейшего уменьшения или предотвращения недостатка EFA, когда диапазон содержания рыбьего жира составляет между 31% и 90%, концентрация дополнительного соевого масла может находиться между 1 и 10% масс. масляного компонента эмульсии.
В еще одном иллюстративном аспекте количество омега-6 эссенциальной жирной кислоты допускает безопасное лечение медицинских состояний, не вызывая клинически значимых побочных эффектов, связанных с метаболизмом эйкозаноидов.
В еще одном иллюстративном аспекте количество омега-6 эссенциальной жирной кислоты не мешает или не противодействует имеющейся дозе n3-ЖК.
В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, содержащая среднецепочечные жирные кислоты масла, содержащего MCT, при этом среднецепочечные жирные кислоты присутствуют в количестве, эффективном для содействия метаболическому клиренсу рыбьего жира.
В еще одном иллюстративном аспекте масло, содержащее MCT, присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, и количество масла, содержащего MCT, предоставляет возможность безопасного плазменного клиренса рыбьего жира.
В других иллюстративных аспектах доза введенных липидов встраивается в клеточные мембраны; доза введенных липидов порождает эйкозаноиды 3 серии; и/или доза введенных липидов не вызывает клинически значимую гипертриглицеридемию.
В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, содержащая среднецепочечные триглицериды масла, при этом среднецепочечные триглицериды присутствуют в количестве, эффективном для содействия стабильности.
В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, в которой концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, и при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции на протяжении от приблизительно 18 до приблизительно 24 месяцев.
В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69%, концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация соевого масла составляет до приблизительно 10% масс. масляного компонента эмульсии, и при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции в своем контейнере на протяжении от приблизительно 18 до приблизительно 24 месяцев.
В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, и при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции, которую используют в приготовленном для немедленного введения шприце на протяжении до 12 часов при температурах до 40°C.
В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31 до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация соевого масла составляет до приблизительно 10%, например, до приблизительно 5% масс. масляного компонента эмульсии, при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции, которую используют в приготовленном для немедленного введения шприце на протяжении до 12 часов при температурах до 40°C.
В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции в виде приготовленной для немедленного введения добавки TPN на протяжении до 24 часов при температурах до 40°C.
В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация соевого масла составляет до 10% масс. масляного компонента эмульсии, при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции в качестве приготовленной для немедленного введения добавки TPN на протяжении до 24 часов при температурах до 40°C.
В еще одном иллюстративном аспекте композиция предоставляет источник калорий, который в равной степени является азотсберегающим в качестве соевой парентеральной эмульсии типа масло в воде.
В еще одном иллюстративном аспекте композиция предоставляет достаточное количество яичных фосфолипидов в соотношении с триглицеридной масляной фазой для того, чтобы стабилизировать эмульсию.
В еще одном иллюстративном аспекте композиция обеспечивает достаточное количество яичных фосфолипидов в соотношении с триглицеридной масляной фазой для того, чтобы не препятствовать клиренсу или распаду введенных липидных капель.
В еще одном иллюстративном аспекте композиция обеспечивает достаточное количество α-токоферола в качестве антиоксиданта для защиты имеющихся высоко полиненасыщенных n-3-жирных кислот.
В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, содержащая жирные кислоты рыбьего жира и среднецепочечные триглицериды, при этом композиция представляет собой эмульсию типа масло в воде, включающую масляную фазу и водную фазу.
В еще одном иллюстративном аспекте обогащенный рыбий жир присутствует в количестве от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии.
В еще одном иллюстративном аспекте среднецепочечные триглицериды присутствуют в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии.
В еще одном иллюстративном аспекте предоставлен способ парентерального введения композиции, включающий парентеральное введение композиции в организм человека.
Примеры, описанные в данной заявке, не означают своей исключительности, но, наоборот, были использованы для того, чтобы сформировать варианты осуществления раскрытия. Необходимо понимать, что манипулирование конкретными концентрациями всех ингредиентов, включая, например, конкретные композиции и соотношения каждого ингредиента в пределах указанных диапазонов концентраций, может быть предпочтительно для того, чтобы добиться конкретного оптимального результата. В настоящем раскрытии, иллюстративные аспекты могут давать результат в виде уникальных парентеральных липидных эмульсий, подходящих для специальных медицинских целей.
Как уже описано в данной заявке, иллюстративные эмульсии могут иметь различные конечные композиции и характеристики в зависимости от конкретного применения эмульсии. В варианте осуществления эмульсия может находиться в соответствии со спецификациями, изложенными в Фармакопее США (USP), Главе <729>, озаглавленной "Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (Фармакопея США, 2009), содержание которой включено в данную заявку посредством ссылки. Два типичных ограничения размера капель включают: 1) взвешенный по интенсивности средний размер капель, составляющий менее 500 нанометров, получаемый с помощью методов динамического или статического рассеяния света; и 2) взвешенную по объему долю жира более чем пять микрометров или PFAT5, которая составляет менее чем 0,05%, получаемую с помощью методов оптического отслеживания единичных частиц, с использованием затухания света.
Эмульсия может иметь любые подходящие физические и химические характеристики, такие как размер капель и pH, свободные жирные кислоты и т.д. Например, эмульсия может обладать физическими характеристиками, которые облегчают ее использование в вариантах применения с парентеральным введением. В варианте осуществления эмульсия может иметь средний размер капель, равный, например, менее чем 500 нм, или менее чем 250 нм, или менее чем 240 нм, или от 230 до 240 нм. В варианте осуществления эмульсия может иметь значение PFAT5, составляющее менее чем 0,05%.
Были подготовлены и исследованы иллюстративные физические и химические варианты осуществления для подтверждения того, что подобные варианты осуществления соответствуют спецификациям, например, спецификациям, изложенным в USP <729>, и иллюстративным спецификациям изготовления. Для примера фармацевтической осуществимости иллюстративных эмульсий, содержащих относительно высокие количества триглицеридов, содержащих омега-3 кислоты, например, от приблизительно 60% до приблизительно 90% масс. масляного компонента, наряду с относительно низкими количествами MCT, например, от приблизительно 10% до приблизительно 40% масс. масляной фазы, изготовили и исследовали иллюстративные липидные эмульсии 1 и 2, имеющие соотношения триглицеридов, содержащих омега-3 жирные кислоты, и MCT, равные 90:10 и 70:30, соответственно, и сравнивали с доступными в настоящее время эмульсиями 3, 4 и 5. Различные физические и химические характеристики измеряли и сравнивали, и результаты представлены в таблице 6.
Как можно увидеть из результатов, как и доступные в настоящее время эмульсии, иллюстративные эмульсии находились в соответствии со средним размером и PFAT5 спецификаций Фармакопеи США (USP), Главы <729>, озаглавленной "Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (Фармакопея США, 2009). Кроме того, иллюстративные эмульсии находились в соответствии с типичными спецификациями изготовления (например, pH, перекисное число, кислотное число, свободные жирные кислоты, фосфатидилхолин и глицерин). Подобные данные подтверждают предварительное понимание авторами заявки того, что иллюстративные эмульсии находятся в соответствии с различными спецификациями.
Ниже изложены таблицы, упомянутые в данной заявке:
Таблица 1
Композиции ЛипОмега-3 MCT 20%
Фармацевтический ингредиент Концентрация (г/л) **(80% Рыбий жир: 20% МСТ) *** Диапазон концентраций (г/л)
Основные ЖК рыбьего жира 160 62-180
(36,5%) ЭПК (20:5n3) 58,4 22,6-65,7
(25,3%) ДГК (22:6n3) 40,5 15,7-45,5
(7,0%) ДПК (20:6n3) 11,1 4,0-12,6
(0,50%) AA (20:4n6) 0,8 0,31-0,9
Масло, содержащее МСТ 40 20-138
Основные ЖК соевого масла 0 0-10
(55%) (18:2n6) 0 0,0-5,5
(10%)(18:3n3) 0 0,0-1,0
Глицерин 22,5 20-25
Яичные фосфолипиды 12 Соотношение PL:TG, 0,06
Олеат натрия 2,5 0-3
α-токоферол 0,2 0-1
Стерильная вода для инъекций доб. дост. кол. 1000,0 Фиксированный
*Диапазоны ингредиентов:
Рыбий жир: 31-90%; масло, содержащее MCT: 10-69%; соевое масло: 0-5%; глицерин: 2,0-2,5%.
**Образцы рецептуры и г на л.
***Общий расчетный диапазон:
Диапазоны ингредиентов; без вычисления ошибок экспериментов при измерении.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
  
1 (иллюстративная)=90% триглицеридов рыбьего жира (FOT):10% среднецепочечных триглицеридов (MCT)
2 (иллюстративная)=70% FOT:30% MCT
3 (сравнительная)=липофундин N (100% триглицеридов соевого масла)
4 (сравнительная)=липофундин MCT (50% триглицеридов соевого масла: 50% MCT)		  
5 (сравнительная)=липидем (50% MCT:40% триглицеридов соевого масла:10% FOT)  
Несмотря на то что в данной заявке описаны различные варианты осуществления, необходимо понимать, что варианты, модификации и другие изменения в форме и деталях могут быть сделаны без выхода за пределы сущности и объема правовых притязаний раскрытия. Подобные варианты и модификации необходимо рассматривать в пределах содержания и объема правовых притязаний раскрытия, которые определены в приложенной формуле изобретения.
Все ссылки включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте в той же степени, как если бы было указано, что каждая отдельная ссылка специально и отдельно включена в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Ссылки
Lowell et al. Crit Care Med. 1990; 18:728-733.
Mathru et al. Chest 1991; 99:426-29.
Prasertsom et al., Arch Dis Child 1996; 74:F95-98.
Ling et al. Digestive Disease Science 2001; 46:2484-9.
Driscoll et al. Lipid Emulsions in Parenteral Nutrition. In Clinical Nutrition: Parenteral Nutrition (Rombeau, Rolandelli, eds.) W.B. Saunders, 2001; pp. 35-59.
Driscoll et al. International Journal of Pharmaceutics, 2002; 240:1-10.
Bistrian, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 2003; 27:168-75.
Gura et al. Clinical Nutrition 2005; 24:839-47.
Wales et al. Journal of Pediatric Surgery 2005; 40:755-62.
Paquot et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8:183-87.
Lee et al. J Appl Physiol 2006; 100:1467-74.
Gura et al. Pediatrics 2006; 118:e197-e201.
Stanley et al. British Journal of Nutrition, 2007; 98:1305-1310.
Wanten et al. American Journal of Clinical Nutrition 2007; 85:1171-84.
European Pharmacopoeia 6.0, Monograph 1352, Omega-3 Acid Triglycerides, Omega-3 acidorum triglycerida, 1893-95, 2008.
European Pharmacopoeia 6.0, Monograph 1912, Fish Oil, Rich in Omega-3 Acids, Piscis oleum omega-3 acidis abundans, 2554-56, 2008.
European Pharmacopoeia 6.0, Monograph 0868, Triglycerides, Medium-Chain, Triglycerida saturate media, 3122-24, 2008.
Driscoll et al. International Journal of Pharmaceutics, 2008a, In press.
Wang et al. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 2008; 32:236-41.
Simoens et al. American Journal of Clinical Nutrition 2008; 88:282-88.
Driscoll et al. Parenteral and Enteral Nutrition in the Intensive Care Unit. In Intensive Care Medicine (Irwin and Rippe, eds.), Wolters Kluwer, 2008b; pp. 2187-2201.
United States Pharmacopoeia (USP) Chapter <729> entitled “Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions” (United States Pharmacopoeia, 2009).

Claims (26)

1. Эмульсия для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенного заболевания печени, заболевания печени, обусловленного патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:
триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 60% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
среднецепочечные триглицериды, при этом общее количество среднецепочечных триглицеридов составляет от приблизительно 10% до приблизительно 40% в расчете на массу масляного компонента.
2. Эмульсия по п. 1, содержащая растительное масло, в которой растительное масло присутствует в количестве, составляющем до 10% в расчете на массу масляного компонента эмульсии, и в которой растительное масло включает соевое масло, сафлоровое масло и/или их смесь.
3. Эмульсия по п. 1, в которой масляный компонент по существу не содержит миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту и стеариновую кислоту.
4. Эмульсия по п. 1, в которой количество масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл, или количество масляного компонента в эмульсии составляет от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.
5. Эмульсия по п. 1, включающая яичный фосфолипид.
6. Эмульсия по п. 1, включающая α-токоферол.
7. Эмульсия по п. 1, включающая триглицерид, содержащий омега-6 жирную кислоту.
8. Эмульсия по п. 1, при этом эмульсия является физико-химически стабильной на протяжении по меньшей мере 18 месяцев.
9. Эмульсия по п. 1, при этом эмульсия является физико-химически стабильной в виде приготовленной для немедленного приема вводимой шприцом дозы на протяжении по меньшей мере 12 часов при температуре, составляющей 40°C.
10. Эмульсия для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенного заболевания печени, заболевания печени, обусловленного патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза, включающая:
масляный компонент и водный компонент, причем масляный компонент включает:
триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от более чем 50% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
среднецепочечные триглицериды, при этом общее количество среднецепочечных триглицеридов составляет от приблизительно 10% до приблизительно 50% в расчете на массу масляного компонента эмульсии.
11. Эмульсия по п. 10, содержащая растительное масло, в которой растительное масло присутствует в количестве, составляющем до 10% в расчете на массу масляного компонента эмульсии, и в которой растительное масло включает соевое масло, сафлоровое масло и/или их смесь.
12. Эмульсия по п. 10, которая является эмульсией типа масло в воде и в которой концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл или концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.
13. Эмульсия по п. 10, при этом эмульсия является физико-химически стабильной на протяжении по меньшей мере 18 месяцев.
14. Эмульсия для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенного заболевания печени, заболевания печени, обусловленного патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:
триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
10-69% среднецепочечного триглицерида;
при этом эмульсия представляет собой эмульсию типа масло в воде, и при этом концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до 30 г/100 мл.
15. Эмульсия по п. 14, содержащая растительное масло, в которой растительное масло присутствует в количестве, составляющем до 10% в расчете на массу масляного компонента эмульсии, и в которой растительное масло включает соевое масло, сафлоровое масло и/или их смесь.
16. Эмульсия по п. 14, в которой концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл или концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.
17. Эмульсия по п. 14, при этом эмульсия является физико-химически стабильной на протяжении по меньшей мере 18 месяцев.
18. Эмульсия для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенного заболевания печени, заболевания печени, обусловленного патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:
триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
среднецепочечные триглицериды, при этом общее количество среднецепочечных триглицеридов составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
растительное масло, где растительное масло присутствует в количестве до 10% в расчете на массу масляного компонента эмульсии.
19. Эмульсия по п. 18, в которой растительное масло включает соевое масло, сафлоровое масло и/или их смесь.
20. Эмульсия по п. 18, которая является эмульсией типа масло в воде и в которой концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл или концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.
21. Эмульсия по п. 18, при этом эмульсия является физико-химически стабильной на протяжении по меньшей мере 18 месяцев.
22. Эмульсия для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенного заболевания печени, заболевания печени, обусловленного патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза, включающая:
масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:
триглицериды рыбьего жира, присутствующие в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;
при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и
10-69% среднецепочечного триглицерида;
при этом эмульсия представляет собой эмульсию типа масло в воде, и при этом концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл, или концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.
23. Эмульсия типа масло в воде для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенного заболевания печени, заболевания печени, обусловленного патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза, включающая:
a) триглицериды рыбьего жира, состоящие из глицерина, который этерифицируют жирными кислотами, при этом указанные жирные кислоты содержат ЭПК и ДГК в количестве, равном по меньшей мере 45% масс. указанных жирных кислот, а общее количество омега-3 жирных кислот составляет по меньшей мере 60% масс. указанных жирных кислот, и
b) среднецепочечные триглицериды, и
при этом триглицериды рыбьего жира присутствуют в количестве по меньшей мере 51% масс. в расчете на общую массу масляного компонента, а среднецепочечные триглицериды присутствуют в количестве, составляющем от 10% до 49% масс. в расчете на общую массу масляного компонента.
24. Эмульсия типа масло в воде по п. 23, в которой масляный компонент дополнительно содержит растительное масло.
25. Эмульсия типа масло в воде по п. 24, в которой растительное масло присутствует в количестве, составляющем до 10% масс., предпочтительно от 2% до 8% масс., в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии типа масло в воде.
26. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенного заболевания печени, заболевания печени, обусловленного патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза, включающая или состоящая из эмульсии типа масло в воде по меньшей мере по одному из пп. 1-25.
RU2011141102/15A 2009-03-11 2010-03-11 Обогащенные омега-3 рыбные парентеральные питательные эмульсии типа масло в воде RU2555771C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/382,196 2009-03-11
US12/382,196 US8241672B2 (en) 2009-03-11 2009-03-11 Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
PCT/US2010/000723 WO2010104575A2 (en) 2009-03-11 2010-03-11 Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011141102A RU2011141102A (ru) 2013-04-20
RU2555771C2 true RU2555771C2 (ru) 2015-07-10

Family

ID=42728992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011141102/15A RU2555771C2 (ru) 2009-03-11 2010-03-11 Обогащенные омега-3 рыбные парентеральные питательные эмульсии типа масло в воде

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8241672B2 (ru)
EP (1) EP2320949B2 (ru)
JP (1) JP5860704B2 (ru)
KR (1) KR101503970B1 (ru)
CN (1) CN102348469B (ru)
CA (1) CA2755084C (ru)
ES (1) ES2443150T5 (ru)
IL (1) IL214844A (ru)
MX (1) MX2011009507A (ru)
NO (1) NO2320949T3 (ru)
PL (1) PL2320949T5 (ru)
PT (1) PT2320949E (ru)
RU (1) RU2555771C2 (ru)
WO (1) WO2010104575A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2783166C2 (ru) * 2017-08-10 2022-11-09 Зэ Чилдрен'С Медикал Сентр Корпорэйшн Способы и композиции, относящиеся к эмульсиям, содержащим рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110236476A1 (en) 2008-09-02 2011-09-29 Amarin Corporation Plc. Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US20110071090A1 (en) * 2009-03-11 2011-03-24 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
WO2010127103A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Amarin Pharma, Inc. Stable pharmaceutical composition and methods of using same
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
SI2443246T1 (en) 2009-06-15 2018-05-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
SG10201405994UA (en) 2009-09-23 2014-10-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical Composition Comprising Omega-3 Fatty Acid And Hydroxy-derivative Of A Statin And Methods Of Using Same
US20110206741A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Martek Biosciences Corporation DHA Triglyceride Emulsions
WO2011103512A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Martek Biosciences Corporation Dha free fatty acid emulsions
WO2011103510A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Martek Biosciences Corporation Dha ester emulsions
WO2011133841A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Intravenous omega-3 fatty acid compositions & method of use
EP2646013A4 (en) 2010-11-29 2014-03-26 Amarin Pharma Inc Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
PT2720701T (pt) * 2011-06-15 2017-10-23 Stable Solutions Llc Aplicação terapêutica de óleo de krill parentérico
US10052352B2 (en) 2011-06-15 2018-08-21 Stable Solutions Llc Therapeutic application of parenteral krill oil
US8183227B1 (en) 2011-07-07 2012-05-22 Chemo S. A. France Compositions, kits and methods for nutrition supplementation
US8168611B1 (en) 2011-09-29 2012-05-01 Chemo S.A. France Compositions, kits and methods for nutrition supplementation
WO2013070735A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
ES2891473T3 (es) 2012-01-06 2022-01-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
KR102027613B1 (ko) * 2012-02-29 2019-10-01 베. 브라운 멜중엔 악티엔게젤샤프트 호르몬 함유 유화액
GB201208910D0 (en) * 2012-05-21 2012-07-04 Croda Int Plc Emulsion
WO2014005013A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
CA2894183A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) * 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
CN105120858A (zh) * 2013-02-20 2015-12-02 哥伦比亚大学纽约管理委员会 以欧米茄-3脂质为基础的乳剂用于防止人类器官缺血性损伤的用途
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
CN105263321B (zh) 2013-03-28 2018-07-27 哥伦比亚大学纽约管理委员会 用omega-3甘油酯再灌注促进对用于移植的供体器官的保护
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US9216199B2 (en) 2013-12-05 2015-12-22 Buriva, LLC Nutritional supplement containing phospholipid-DHA derived from eggs
US9610302B2 (en) 2013-12-05 2017-04-04 Buriva, LLC. Composition containing phospholipid-DHA and B vitamins
US9549937B2 (en) 2013-12-05 2017-01-24 Burvia, LLC. Composition containing phospholipid-DHA and folate
US9233114B2 (en) 2013-12-05 2016-01-12 Buriva, LLC Dietary supplement containing phospholipid-DHA derived from eggs
CA2937167C (en) * 2014-01-28 2022-06-21 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Composition comprising epa and dha triglycerides for parenteral administration
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2016040570A2 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 Children's Medical Center Corporation Dietary emulsion formulations and methods for using the same
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
NO344004B1 (en) * 2017-06-23 2019-08-12 Olivita As Combination of oils
US11324697B2 (en) * 2017-08-10 2022-05-10 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to emulsions comprising fish oil and/or omega-3 fatty acids
CN107823138A (zh) * 2017-12-14 2018-03-23 广州白云山汉方现代药业有限公司 一种脂肪酸甘油三酯乳剂及其制备方法
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20210212936A1 (en) * 2018-06-01 2021-07-15 Baxter International Inc. Parenteral nutrition formulation
HUE067138T2 (hu) 2018-09-24 2024-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Módszerek kardiovaszkuláris események veszélyének csökkentésére egy alanyban
CN109805108B (zh) * 2019-03-29 2021-04-23 江南大学 一种炎性肠病特殊医学用途配方食品脂肪组件及其制备方法
CN116350616A (zh) 2019-11-12 2023-06-30 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低心房纤颤和/或心房扑动受试者心血管事件风险的方法
CN115297736A (zh) * 2020-03-06 2022-11-04 奥美加有限公司 用于肠内使用的脂肪酸组合物
CN114712307B (zh) * 2021-01-05 2023-06-09 上海交通大学医学院附属第九人民医院 一种脂肪乳透析液及其制备方法和用途
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure
KR20230010404A (ko) 2021-07-12 2023-01-19 에이치케이이노엔 주식회사 오메가 지방산을 포함하는 약학 조성물 및 이를 포함하는 수액제제
CN115581665B (zh) * 2022-10-08 2024-08-27 广东大冢制药有限公司 一种不含油酸钠的中/长链脂肪乳注射液及其制备方法
US12016359B2 (en) 2022-11-11 2024-06-25 Pharmavite Llc Oil-in-water emulsion gummy composition with water soluble active ingredient(s)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0687418A2 (en) * 1994-04-21 1995-12-20 Clintec Nutrition Company A lipid composition, its use for normalizing injury response
US5874470A (en) * 1987-10-09 1999-02-23 B. Braun Melsungen Ag Isotonic fat emulsion containing omega-3-fatty acids and use thereof
US6159523A (en) * 1995-11-24 2000-12-12 Loders-Croklaan Bv Composition based on fish oil
RU2001130066A (ru) * 1999-04-07 2003-06-20 Циба Спешиалти Кемикалз Холдинг Инк. Жидкие дисперсионные полимерные композиции, их получение и использование
US20040247693A1 (en) * 2001-07-25 2004-12-09 Yvon Carpentier Modifying the fatty acid composition of cell membranes of organs and tissues
WO2009014452A1 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Epax As Omega-3 fatty acid fortified composition

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871768A (en) * 1984-07-12 1989-10-03 New England Deaconess Hospital Corporation Dietary supplement utilizing ω-3/medium chain trigylceride mixtures
US4752618A (en) * 1984-07-12 1988-06-21 New England Deaconess Hospital Method of minimizing efects of infection through diet
GB8819110D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
DE3903056A1 (de) 1989-02-02 1990-08-09 Braun Melsungen Ag Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung
WO1993021912A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-11 Fresenius Ag Verwendung einer omega-3-fettsäuren enthaltenden emulsion zur herstellung eines parenteral zu verabreichenden arzneimittels zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
JP3414530B2 (ja) * 1993-12-20 2003-06-09 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 安定な乳化組成物及びそれを含有する食品
US5780451A (en) * 1994-04-01 1998-07-14 Abbott Laboratories Nutritional product for a person having ulcerative colitis
DE69625616T3 (de) * 1995-11-28 2010-07-08 B. Braun Melsungen Ag Lipidemulsionen mit optimierter hydrolyse sowie deren verwendung
JP2002541169A (ja) * 1999-04-07 2002-12-03 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド 液体分散ポリマー組成物、その調製およびその使用
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
US20040087490A1 (en) † 2002-09-20 2004-05-06 Troup John P. Nutritional compositions
US7323206B1 (en) * 2003-03-04 2008-01-29 B. Braun Medical Inc. Reagents and methods for all-in-one total parenteral nutrition for neonates and infants
US20050049209A1 (en) * 2003-08-06 2005-03-03 Chen Andrew Xian Pharmaceutical compositions for delivering macrolides
CA2545752C (en) * 2003-11-12 2013-03-26 Children's Medical Center Corporation Treatment and prevention of liver disease associated with parenteral nutrition (pn)
JP2007526943A (ja) * 2004-03-04 2007-09-20 エイチティーエル ハイ − テック リピッズ リミテッド 構造化されたトリグリセリド類およびそれを含むエマルション類

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874470A (en) * 1987-10-09 1999-02-23 B. Braun Melsungen Ag Isotonic fat emulsion containing omega-3-fatty acids and use thereof
EP0687418A2 (en) * 1994-04-21 1995-12-20 Clintec Nutrition Company A lipid composition, its use for normalizing injury response
US6159523A (en) * 1995-11-24 2000-12-12 Loders-Croklaan Bv Composition based on fish oil
RU2001130066A (ru) * 1999-04-07 2003-06-20 Циба Спешиалти Кемикалз Холдинг Инк. Жидкие дисперсионные полимерные композиции, их получение и использование
US20040247693A1 (en) * 2001-07-25 2004-12-09 Yvon Carpentier Modifying the fatty acid composition of cell membranes of organs and tissues
WO2009014452A1 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Epax As Omega-3 fatty acid fortified composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OMEGA-3-ACID TRIGLYCERIDES, *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2783166C2 (ru) * 2017-08-10 2022-11-09 Зэ Чилдрен'С Медикал Сентр Корпорэйшн Способы и композиции, относящиеся к эмульсиям, содержащим рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты
RU2783166C9 (ru) * 2017-08-10 2022-11-28 Зэ Чилдрен'С Медикал Сентр Корпорэйшн Способы и композиции, относящиеся к эмульсиям, содержащим рыбий жир и/или омега-3 жирные кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
CA2755084A1 (en) 2010-09-16
US20100233280A1 (en) 2010-09-16
ES2443150T3 (es) 2014-02-18
CA2755084C (en) 2015-02-03
KR20110130465A (ko) 2011-12-05
PL2320949T5 (pl) 2018-04-30
WO2010104575A3 (en) 2011-02-24
NO2320949T3 (ru) 2014-03-22
US8241672B2 (en) 2012-08-14
JP5860704B2 (ja) 2016-02-16
JP2012520296A (ja) 2012-09-06
EP2320949A2 (en) 2011-05-18
CN102348469B (zh) 2014-12-17
MX2011009507A (es) 2012-02-21
KR101503970B1 (ko) 2015-03-18
EP2320949B2 (en) 2017-12-13
IL214844A (en) 2016-02-29
RU2011141102A (ru) 2013-04-20
EP2320949A4 (en) 2012-02-29
BRPI1008935A2 (pt) 2016-03-15
EP2320949B1 (en) 2013-10-23
PT2320949E (pt) 2013-11-07
WO2010104575A2 (en) 2010-09-16
IL214844A0 (en) 2011-11-30
ES2443150T5 (es) 2018-03-13
CN102348469A (zh) 2012-02-08
PL2320949T3 (pl) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2555771C2 (ru) Обогащенные омега-3 рыбные парентеральные питательные эмульсии типа масло в воде
US9642826B2 (en) Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
Anez‐Bustillos et al. Intravenous fat emulsion formulations for the adult and pediatric patient: understanding the differences
JP5600232B2 (ja) 遊離アミノ酸含有組成物
JPH08500332A (ja) 炎症性疾患の治療のための非経口的に投与される医薬を調製するためのエマルジョンの使用
RU2546865C2 (ru) Сбалансированные жировые композиции и их применение в жидких питательных композициях для энтерального питания
US20160051506A1 (en) Fat Emulsion for Artificially Feeding Seriously Ill Intensive Care Patients
EP1964554A1 (en) Lipid mixture and use thereof for the preparation of a product that is intended for enteral or oral administration
CN105939705A (zh) 用于肠胃外给药的包含epa甘油三酯和dha甘油三酯的组合物
WO2000009138A1 (en) Nutritional compositions for preventing or treating hyperlipoproteinemia
Kerner Jr et al. The use of IV fat in neonates
RU2437655C2 (ru) Лечение пациентов, подвергнутых стрессу
WO2009135959A1 (es) Producto alimenticio para la nutrición por vía enteral u oral del paciente diabético
JP3102645B2 (ja) 栄養補給用栄養組成物
US9861605B2 (en) Enriched injectable emulsion containing selected fatty acid triglycerides
JP4394174B2 (ja) 炎症性腸疾患治療剤
CN105939706A (zh) 用于肠胃外给药的包含epa乙酯和dha乙酯的组合物
BRPI1008935B1 (pt) Emulsão enriquecida com triglicerídeos de ácidos graxos ômega-3,composição farmacêutica contendo a emulsão e uso da composição farmacêutica
WO2023282316A1 (ja) 経腸栄養製剤
Schneider Which lipid in artificial nutrition? A statement synthesis from The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism guidelines