RU2554815C1 - Гипотензивное средство - Google Patents
Гипотензивное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2554815C1 RU2554815C1 RU2014124687/15A RU2014124687A RU2554815C1 RU 2554815 C1 RU2554815 C1 RU 2554815C1 RU 2014124687/15 A RU2014124687/15 A RU 2014124687/15A RU 2014124687 A RU2014124687 A RU 2014124687A RU 2554815 C1 RU2554815 C1 RU 2554815C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- felodipine
- lactose
- mesoporous
- hypromellose
- silicon dioxide
- Prior art date
Links
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 title abstract 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 title abstract 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title abstract 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 39
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 14
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 8
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 7
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- -1 collidone 30 Chemical compound 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940090013 plendil Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005458 thiazide-like diuretic Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии (стойкого подъема артериального давления). Изобретение представляет собой гипотензивное средство, содержащее фелодипин в качестве активного компонента, а также целевые вспомогательные компоненты: кремния диоксид мезопористый, лактозу, гипромеллозу. При реализации изобретения обеспечивается высокая технологичность изготовления данного лекарственного средства при обеспечении пролонгированного высвобождения действующего вещества с использованием доступных компонентов. Фелодипин включается в сферические частицы с высокоразвитой мезопористой структурой окиси кремния, что повышает его устойчивость при хранении и защищает от неблагоприятных факторов окружающей среды. 1 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии.
Артериальная гипертония (АГ) остается серьезной медицинской проблемой во многих странах мира. Например, в России 23-30% населения страдает данным заболеванием. АГ представляет также фактор риска других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты эпидемиологических исследований показали значимую связь между АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговым инсультом, хронической сердечной недостаточностью и хронической почечной недостаточностью.
В настоящее время для лечения АГ используют различные классы антигипертензивных препаратов. К ним относятся тиазидные и тиазидоподобные диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция (АК), блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов, блокаторы α1-адренергических рецепторов, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, агонисты центральных α2-адренергических рецепторов.
Антагонисты кальция, к которым относятся производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, исрадипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин и др.) давно используются в кардиологии, вследствие высокой эффективности и хорошей переносимости.
Одним из производных дигидропиридина является фелодипин (этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты). Он считается наиболее безопасным при лечении артериальной гипертензии у больных, особенно с явной или скрытой систолической дисфункцией левого желудочка. Препарат оказывает несущественное влияние на сократительную функцию миокарда. Однако при его использовании медики сталкиваются с проблемой очень низкой биодоступности. По некоторым данным, она составляет 12-16%. Период полувыведения фелодипина для ретардной формы - 10-36 часов и время достижения максимальной концентрации в плазме - 2-8 часов (ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 4. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., http://www.rmj.ru/articles_2313.htm).
Известные препараты Плендил (АстраЗенека АБ, Швеция) и Фелодип ("IVAX Pharmaceuticals" sro, Чехия) имеют в составе гипромеллозу и лактозу [Нормативная документация «Плендил. Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 2,5 мг, 5 мг, 10 мг» АстраЗенека Швеция; РЛС, электронный справочник, [Режим доступа: http://www.rlsnet.ru]; МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М., 2007, с.432]]. Использование лактозы в качестве вспомогательного вещества улучшает растворение фелодипина, введение гипромеллозы замедляет высвобождение действующего вещества. Использование микрокристаллической целлюлозы и других нерастворимых компонентов делает высвобождение фелодипина более равномерным. Однако данные составы имеют недостатки, связанные с недостаточным выделением фелодипина в первые часы.
Известны патенты, в которых были предприняты попытки разработки усовершенствованных форм фелодипина с замедленным действием.
Патент RU 2363464 (С2), опубл. 2009-08-10 описывает композицию для изготовления таблетированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением для перорального введения лекарственного средства, содержащую фелодипин или его соль, ГПМЦ, натрия альгинат, лактозу, ьагния стеарат, кальция гидрофосфат дигидрат, коллидон 30, аэросил.
CN 101953837, опубл. 2011.01.26 описывает таблетки с медленным высвобождением Фелодипина, содержащие циклодекстриновое клатратное соединение, наполнитель, микрокристаллическую целлюлозу, смазочное вещество и глидант.
CN 102552200, опубл. 2012.07.11 описывает таблетки с медленным высвобождением фелодипина, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу с высокой вязкостью и гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости, и водорастворимый наполнитель.
CN 101744786, опубл. 2010.06.23 раскрывает таблетки фелодипина с замедленным высвобождением, которые включают ядро, соодержащее фелодипин, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, тончайший порошок диоксида кремния и раствор этанола.
Как видно из представленного уровня техники, для замедления профиля высвобождения в системах предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
Известно, что идеальный профиль высвобождения представляет собой зависимость нулевого порядка, когда переход действующего вещества из лекарственной формы в раствор описывается в виде линейной функции.
Однако постоянная скорость выделения нулевого порядка из твердых форм дозирования, таких как таблетки или капсулы порошков, не является тем, чего сразу же следовало бы ожидать от умеренно и плохо растворимых ингредиентов, и трудно достигаема, поскольку необходимо учитывать много параметров.
Как показывают экспериментальные исследования, нельзя ожидать априори кинетики выделения нулевого порядка при умеренно растворимых антагонистах кальция типа дигидропиридина, таких как фелодипин, в системах НРМС. Кинетика выделения нулевого порядка должна рассматриваться как особый случай, который может иметь место только при определенных формах дозирования.
В последние годы, все чаще изучаются упорядоченные пористые материалы с возможностью их применения в качестве систем доставки лекарственных средств. В зависимости от размера пор, неорганические материалы могут быть классифицированы как микропористые, мезопористые или макропористые.
Существуют попытки создать формы с контролируемым выделением на основе подобных носителей. Например, опубликованы заявки CN 103007290 (А) - Nano-carrier particle controllable in drug release and preparation method thereof, GB 2507983 (A) - Mesoporous silica particles and their use in drug delivery и др. Однако в данных технических решениях не уделяется внимание нулевому порядку высвобождения и биодоступноссти антигипертензивных средств.
В качестве ближайшего аналога может быть указана международная заявка WO 2006026840 (А2). В заявке раскрывается контролируемое высвобождение из системы доставки, содержащей биологически активное соединение и носитель-матрицу, которая представляет собой аморфный микропористый неволокнистый кремний или оксид титана, загружаемые указанным биологически активным соединением и где микропоры из указанной матрицы-носителя имеют средний размер в диапазоне от 0,4 до 2,0 нм. По меньшей мере, 50% биологически активного соединения молекулярно диспергировано в порах указанной матрицы-носителя. В качестве возможного активного соединения в перечне упомянут фелодипин. Конкретного примера нет. Не обсуждается его фармакокинетика и биодоступность.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в получении новой готовой пролонгированной лекарственной формы фелодипина, соответствующей всем фармакопейным требованиям, качественный и количественный состав которой обеспечит высокую технологичность изготовления этого лекарственного средства при обеспечении гарантированной распадаемости и полном высвобождении из него лекарственных веществ с использованием доступных компонентов.
Для решения данной задачи предлагается включить фелодипин в структуру окиси кремния с мезопористой структурой, из которого действующее вещество высвобождается отсрочено, а дополнительная пролонгация обеспечивается за счет введения в состав гипромеллозы. Состав содержит также лактозу, которая выполняет ряд функций, включая связующее, диспергирующее, подслащивающее действие.
Таким образом, объектом изобретения является гипотензивное средство в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей частицы оксида кремния с мезопористой структурой, поры которых со средним диаметром от 2 до 50 нм заполнены фелодипином, лактозу и гипромеллозу при соотношении компонентов в мас.%:
Фелодипин - 0,48-10,0
Лактозы моногидрат - 0,25-39,0
Гипромеллоза -0,25-50,0
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 1,0-99,0.
Предпочтительно, частицы оксида кремния с мезопористой структурой, поры которых заполнены фелодипином получают путем растворения фелодипина в этиловом спирте при нагревании до 40-45°C с последующем введением в раствор кремния диоксида коллоидного мезопористого, перемешиванием в течение 3-5 минут и высушиванием в вакууме.
Конечная форма может не содержать или содержать до 30 мас.% этанола.
Субстанция фелодипина может быть получена любыми известными способами, например описанными в патенте ЕР 0007293 (B1) - 1982-06-23, заявке WO 9725313 (А1) - 1997-07-17, US 5310917 (А) - 1994-05-10.
Частицы окиси кремня с мезопористой структурой имеют размеры пор от 2 до 50 нм. Используют кремния диоксид коллоидный, в частности, такой как Syloid (https://grace.com/pharma-and-biotech/en-us/Documents/Syloid/M417_Syloid%20Anti-Caking%20App%20NoteFINAL.pdf).
Гипромеллоза имеет большую молекулярную массу (86000 дальтонов) и, таким образом, медленно абсорбируется.
Лактоза может представлять собой как моногидрат, так и безводную лактозу. Возможно использование части лактозы (до 30%) в виде микронизированной лактозы с размером частиц D50 менее 5 микрон.
Твердая лекарственная форма предпочтительно представляет собой таблетку или гранулят, который может фасоваться в капсулы или саше.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими нижепредставленными примерами.
Пример 1. Получают таблетки массой 200 мг, которые содержат 20 мг фелодипина и 1% мезопористого кремния диоксида. Этиловый спирт отмеривается в колбу и добавляется фелодипин. При необходимости раствор подогревается до 40-45°C. В полученный раствор вводится кремния диоксид мезопористый и перемешивается в течение 3-5 минут. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести с легкой агломерацией. В процессе высушивания признаки агломерации исчезают. Полученный сорбционный комплекс высушивается в вакууме или на поддонах в слое толщиной 1-1,5 см. При этом происходит уменьшение количества спирта до 30% относительно общей массы сорбционного комплекса. Далее добавляется гипромеллоза и лактоза. Из полученного гранулята прессуют таблетки массой 200 мг.
Фелодипин - 20
Лактозы моногидрат - 78
Гипромеллоза - 100
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 2
Масса таблетки 200 мг.
Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».
Пример 2. Получают капсулы массой 411 мг, которые содержат 1 мг фелодипина и 49% мезопористого кремния диоксида. Гранулят получают аналогично п.1, затем гранулят фасуется в капсулы.
Фелодипин - 1
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 200
Лактоза безводная - 10
Гипромеллоза - 200
Масса капсулы 411 мг.
Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».
Пример 3. Получают капсулы массой 200 мг, которые содержат 1 мг фелодипина и 99% мезопористого кремния диоксида. Гранулят получают аналогично п.1, затемгранулят фасуется в капсулы.
Фелодипин - 1
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 198
Гипромеллоза - 0,5
Лактоза безводная - 0,5
Масса капсулы 200 мг.
Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».
Пример 4. Гранулят получают аналогично п.1, затем фасуется в саше по 4,12 г с дополнением мерной ложечкой на 200 мг
Фелодипин - 20
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 2000
Лактоза - 100
Гипромеллоза - 2000
Масса одного саше 4,12 г.
Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.].
Полученное лекарственное средство применяют при артериальной гипертензии.
Положительный эффект заключается в том, что кроме одной пролонгирующей добавки (гипромеллозы) вводится наноструктурированное вещество - мезопористая окись кремния. Лекарственное средство пролонгируется за счет медленной диффузии из пор окиси кремния. При приеме внутрь, жидкое содержимое кишечника входит в пространство мезопористой структуры окиси кремния и растворяет фелодипин. При этом окружающая среда представляет собой гранулят или таблетку. Далее лекарственное вещество диффундирует внутри гранулята или таблетки, после чего попадает в зону всасывания кишечника, таким образом, пролонгация достигается за счет мезопористой структуры окиси кремния, а также за счет медленно растворимой структуры таблетки или гранулы. Подобранный состав обеспечивает более высокую биодоступность и эффективную кинетику высвобождения. Новая форма повышает устойчивость фелодипина при хранении и защищает от неблагоприятных факторов окружающей среды.
Claims (4)
1. Гипотензивное средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей частицы кремния диоксида коллоидного с мезопористой структурой, поры которых со средним диаметром от 2 до 50 нм заполнены фелодипином, лактозу и гипромеллозу при следующем соотношении компонентов в мас.%:
Фелодипин - 0,48-10,0
Лактоза - 0,25-39,0
Гипромеллоза - 0,25-50,0
Кремния диоксид коллоидный - 1,0-99,0.
Фелодипин - 0,48-10,0
Лактоза - 0,25-39,0
Гипромеллоза - 0,25-50,0
Кремния диоксид коллоидный - 1,0-99,0.
2. Гипотензивное средство по п. 1, характеризующееся тем, что оно содержит до 30 мас.% этанола.
3. Гипотензивное средство по п. 1 или 2, характеризующееся тем, что частицы кремния диоксида коллоидного с мезопористой структурой, поры которых заполнены фелодипином получают путем растворения фелодипина в этиловом спирте при нагревании до 40-45°C с последующем введением в раствор кремния диоксида коллоидного мезопористого, перемешиванием в течение 3-5 минут и высушиванием в вакууме.
4. Гипотензивное средство по п. 1 или 2, характеризующееся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой таблетку или гранулят, который может фасоваться в капсулы или саше.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014124687/15A RU2554815C1 (ru) | 2014-06-18 | 2014-06-18 | Гипотензивное средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014124687/15A RU2554815C1 (ru) | 2014-06-18 | 2014-06-18 | Гипотензивное средство |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2554815C1 true RU2554815C1 (ru) | 2015-06-27 |
Family
ID=53498668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014124687/15A RU2554815C1 (ru) | 2014-06-18 | 2014-06-18 | Гипотензивное средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2554815C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2295358C2 (ru) * | 2002-10-23 | 2007-03-20 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Композиция с замедленным высвобождением для перорального введения лекарственных средств |
| RU2346703C2 (ru) * | 2000-11-17 | 2009-02-20 | Новартис Аг | Синергетические комбинации, которые содержат ингибитор ренина, предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2363464C2 (ru) * | 2007-09-18 | 2009-08-10 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Таблетированная лекарственная форма фелодипина с модифицированным высвобождением, способ ее получения, композиция для ее изготовления и медицинское применение |
-
2014
- 2014-06-18 RU RU2014124687/15A patent/RU2554815C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2346703C2 (ru) * | 2000-11-17 | 2009-02-20 | Новартис Аг | Синергетические комбинации, которые содержат ингибитор ренина, предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2295358C2 (ru) * | 2002-10-23 | 2007-03-20 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Композиция с замедленным высвобождением для перорального введения лекарственных средств |
| RU2363464C2 (ru) * | 2007-09-18 | 2009-08-10 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Таблетированная лекарственная форма фелодипина с модифицированным высвобождением, способ ее получения, композиция для ее изготовления и медицинское применение |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013315619B2 (en) | Formulations of enzalutamide | |
| JP5775464B2 (ja) | 非晶質ｃｄｄｏ−ｍｅを含有する遅延放出性経口投薬組成物 | |
| US20200360293A1 (en) | Packaged modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved stability | |
| JP5819329B2 (ja) | アルコール耐性腸溶性医薬組成物 | |
| Chamsai et al. | Novel disintegrating microcrystalline cellulose pellets with improved drug dissolution performance | |
| CZ20022047A3 (cs) | Farmaceutické kompozice poskytující zvýšenou koncentraci léčiva | |
| WO2010128525A2 (en) | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease | |
| AU2014345629B2 (en) | Mesoporous dosage forms for poorly soluble drugs | |
| CN104540499A (zh) | 含有药物的中空颗粒 | |
| EP2740471B1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate | |
| Jayanthi et al. | Preformulation characterisation, designing and formulation of aceclofenac loaded microparticles | |
| KR20170009897A (ko) | 알리사르탄 이소프록실 고체 분산체 및 이의 약제학적 조성물 | |
| CN102548543B (zh) | 具有改进的溶出率和最小的副作用的缓释的西洛他唑片剂 | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| Chaudhary et al. | A technical approach of solubility enhancement of poorly soluble drugs: Liquisolid technique | |
| CN114796148A (zh) | 含有胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂的药物组合物 | |
| JPH03145418A (ja) | 塩基性薬物塩酸塩の徐放性製剤 | |
| RU2554815C1 (ru) | Гипотензивное средство | |
| CN101346140A (zh) | 含有右旋樟脑磺酸氨氯地平和辛伐他汀的复合制剂及其制备方法 | |
| JP6866136B2 (ja) | デュロキセチン塩酸塩を含む口腔内崩壊錠 | |
| AU2017339246A1 (en) | Delayed release pharmaceutical composition of pantoprazole and process for preparation thereof | |
| JP2015503574A (ja) | ４’−［（１，４’−ジメチル−２’−プロピル［２，６’−ビ−１ｈ−ベンズイミダゾル］−１’−イル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸および６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシドから構成される薬学的組成物 | |
| WO2023285646A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension | |
| CZ20003779A3 (en) | Stable preparations containing levosimendan and alginic acid | |
| CN105209018B (zh) | 劳拉西泮的缓释制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE4A | Change of address of a patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: PLEDGE Effective date: 20171031 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20171031 Effective date: 20180604 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20171031 Effective date: 20190514 |