RU2554815C1 - Hypotensive means - Google Patents
Hypotensive means Download PDFInfo
- Publication number
- RU2554815C1 RU2554815C1 RU2014124687/15A RU2014124687A RU2554815C1 RU 2554815 C1 RU2554815 C1 RU 2554815C1 RU 2014124687/15 A RU2014124687/15 A RU 2014124687/15A RU 2014124687 A RU2014124687 A RU 2014124687A RU 2554815 C1 RU2554815 C1 RU 2554815C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- felodipine
- lactose
- mesoporous
- hypromellose
- silicon dioxide
- Prior art date
Links
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 title abstract 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 title abstract 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title abstract 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 39
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 14
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 8
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 7
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- -1 collidone 30 Chemical compound 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940090013 plendil Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005458 thiazide-like diuretic Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии.The invention relates to medicine, in particular to pharmaceutical preparations used to treat arterial hypertension.
Артериальная гипертония (АГ) остается серьезной медицинской проблемой во многих странах мира. Например, в России 23-30% населения страдает данным заболеванием. АГ представляет также фактор риска других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты эпидемиологических исследований показали значимую связь между АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговым инсультом, хронической сердечной недостаточностью и хронической почечной недостаточностью.Arterial hypertension (AH) remains a serious medical problem in many countries of the world. For example, in Russia 23-30% of the population suffers from this disease. AH is also a risk factor for other diseases of the cardiovascular system. The results of epidemiological studies showed a significant relationship between hypertension and coronary heart disease (CHD), cerebral stroke, chronic heart failure, and chronic renal failure.
В настоящее время для лечения АГ используют различные классы антигипертензивных препаратов. К ним относятся тиазидные и тиазидоподобные диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция (АК), блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов, блокаторы α1-адренергических рецепторов, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, агонисты центральных α2-адренергических рецепторов.Currently, various classes of antihypertensive drugs are used to treat hypertension. These include thiazide and thiazide-like diuretics, beta-blockers, angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), calcium antagonists (AK), blockers of AT1-angiotensin receptors, blockers of α1-adrenergic receptors, agonists of I1-imidazolinergic receptors, α1-imidazolinergic receptors, α1-receptors.
Антагонисты кальция, к которым относятся производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, исрадипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин и др.) давно используются в кардиологии, вследствие высокой эффективности и хорошей переносимости.Calcium antagonists, which include derivatives of dihydropyridine (nifedipine, amlodipine, isradipine, nisoldipine, nitrendipine, felodipine, etc.) have long been used in cardiology due to their high efficacy and good tolerability.
Одним из производных дигидропиридина является фелодипин (этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты). Он считается наиболее безопасным при лечении артериальной гипертензии у больных, особенно с явной или скрытой систолической дисфункцией левого желудочка. Препарат оказывает несущественное влияние на сократительную функцию миокарда. Однако при его использовании медики сталкиваются с проблемой очень низкой биодоступности. По некоторым данным, она составляет 12-16%. Период полувыведения фелодипина для ретардной формы - 10-36 часов и время достижения максимальной концентрации в плазме - 2-8 часов (ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 4. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., http://www.rmj.ru/articles_2313.htm).One of the derivatives of dihydropyridine is felodipine (4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine-dicarboxylic acid ethyl methyl ester). It is considered the safest in the treatment of hypertension in patients, especially with overt or latent systolic dysfunction of the left ventricle. The drug has an insignificant effect on the contractile function of the myocardium. However, when using it, physicians are faced with the problem of very low bioavailability. According to some reports, it is 12-16%. The half-life of felodipine for the retard form is 10-36 hours and the time to reach the maximum plasma concentration is 2-8 hours (PHARMACOTHERAPY OF HYPERTENSIVE DISEASE. PART 4. CALCIUM ANTAGONISTS AS ANTIHYPERTENSIVE DRUGS, Sidorenko B.A., Preobrazhensky D. : //www.rmj.ru/articles_2313.htm).
Известные препараты Плендил (АстраЗенека АБ, Швеция) и Фелодип ("IVAX Pharmaceuticals" sro, Чехия) имеют в составе гипромеллозу и лактозу [Нормативная документация «Плендил. Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 2,5 мг, 5 мг, 10 мг» АстраЗенека Швеция; РЛС, электронный справочник, [Режим доступа: http://www.rlsnet.ru]; МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М., 2007, с.432]]. Использование лактозы в качестве вспомогательного вещества улучшает растворение фелодипина, введение гипромеллозы замедляет высвобождение действующего вещества. Использование микрокристаллической целлюлозы и других нерастворимых компонентов делает высвобождение фелодипина более равномерным. Однако данные составы имеют недостатки, связанные с недостаточным выделением фелодипина в первые часы.The well-known preparations Plendil (AstraZeneca AB, Sweden) and Felodip ("IVAX Pharmaceuticals" sro, Czech Republic) contain hypromellose and lactose [Normative documentation “Plendil. Long-acting tablets, coated 2.5 mg, 5 mg, 10 mg "AstraZeneca Sweden; Radar, electronic reference book, [Access mode: http://www.rlsnet.ru]; MASHKOVSKY M.D. Medicines - M., 2007, p.432]]. The use of lactose as an auxiliary substance improves the dissolution of felodipine, the introduction of hypromellose slows the release of the active substance. The use of microcrystalline cellulose and other insoluble components makes the release of felodipine more uniform. However, these formulations have disadvantages associated with insufficient release of felodipine in the first hours.
Известны патенты, в которых были предприняты попытки разработки усовершенствованных форм фелодипина с замедленным действием.Patents are known in which attempts have been made to develop improved forms of felodipine with delayed action.
Патент RU 2363464 (С2), опубл. 2009-08-10 описывает композицию для изготовления таблетированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением для перорального введения лекарственного средства, содержащую фелодипин или его соль, ГПМЦ, натрия альгинат, лактозу, ьагния стеарат, кальция гидрофосфат дигидрат, коллидон 30, аэросил.Patent RU 2363464 (C2), publ. 2009-08-10 describes a composition for the manufacture of a modified release tablet formulation for oral administration of a drug comprising felodipine or a salt thereof, HPMC, sodium alginate, lactose, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, collidone 30, aerosil.
CN 101953837, опубл. 2011.01.26 описывает таблетки с медленным высвобождением Фелодипина, содержащие циклодекстриновое клатратное соединение, наполнитель, микрокристаллическую целлюлозу, смазочное вещество и глидант.CN 101953837, publ. 01.01.26 describes Felodipine slow release tablets containing a cyclodextrin clathrate compound, a filler, microcrystalline cellulose, a lubricant and a glidant.
CN 102552200, опубл. 2012.07.11 описывает таблетки с медленным высвобождением фелодипина, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу с высокой вязкостью и гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости, и водорастворимый наполнитель.CN 102552200, publ. 2012.07.11 describes slow release tablets of felodipine containing high viscosity hydroxypropyl methyl cellulose and low viscosity hydroxypropyl methyl cellulose and a water soluble excipient.
CN 101744786, опубл. 2010.06.23 раскрывает таблетки фелодипина с замедленным высвобождением, которые включают ядро, соодержащее фелодипин, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, тончайший порошок диоксида кремния и раствор этанола.CN 101744786, publ. 06/06/2013 discloses sustained release felodipine tablets that include a core containing felodipine, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, finest silica powder and ethanol solution.
Как видно из представленного уровня техники, для замедления профиля высвобождения в системах предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).As can be seen from the prior art, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) is preferably used to slow the release profile in systems.
Известно, что идеальный профиль высвобождения представляет собой зависимость нулевого порядка, когда переход действующего вещества из лекарственной формы в раствор описывается в виде линейной функции.It is known that the ideal release profile is a zero-order dependence when the transition of the active substance from the dosage form to the solution is described as a linear function.
Однако постоянная скорость выделения нулевого порядка из твердых форм дозирования, таких как таблетки или капсулы порошков, не является тем, чего сразу же следовало бы ожидать от умеренно и плохо растворимых ингредиентов, и трудно достигаема, поскольку необходимо учитывать много параметров.However, a constant rate of isolation of zero order from solid dosage forms, such as tablets or capsules of powders, is not what should be immediately expected from moderately and poorly soluble ingredients, and it is difficult to achieve, since many parameters must be taken into account.
Как показывают экспериментальные исследования, нельзя ожидать априори кинетики выделения нулевого порядка при умеренно растворимых антагонистах кальция типа дигидропиридина, таких как фелодипин, в системах НРМС. Кинетика выделения нулевого порядка должна рассматриваться как особый случай, который может иметь место только при определенных формах дозирования.As experimental studies show, one cannot expect a priori the kinetics of the isolation of zero order with moderately soluble calcium antagonists such as dihydropyridine, such as felodipine, in HPMC systems. Zero-order isolation kinetics should be considered as a special case, which can only occur with certain dosage forms.
В последние годы, все чаще изучаются упорядоченные пористые материалы с возможностью их применения в качестве систем доставки лекарственных средств. В зависимости от размера пор, неорганические материалы могут быть классифицированы как микропористые, мезопористые или макропористые.In recent years, ordered porous materials with the possibility of their use as drug delivery systems have been increasingly studied. Depending on the pore size, inorganic materials can be classified as microporous, mesoporous or macroporous.
Существуют попытки создать формы с контролируемым выделением на основе подобных носителей. Например, опубликованы заявки CN 103007290 (А) - Nano-carrier particle controllable in drug release and preparation method thereof, GB 2507983 (A) - Mesoporous silica particles and their use in drug delivery и др. Однако в данных технических решениях не уделяется внимание нулевому порядку высвобождения и биодоступноссти антигипертензивных средств.There are attempts to create forms with controlled selection based on similar media. For example, published applications CN 103007290 (A) - Nano-carrier particle controllable in drug release and preparation method thereof, GB 2507983 (A) - Mesoporous silica particles and their use in drug delivery, etc. However, these technical solutions do not pay attention to zero the order of release and bioavailability of antihypertensive agents.
В качестве ближайшего аналога может быть указана международная заявка WO 2006026840 (А2). В заявке раскрывается контролируемое высвобождение из системы доставки, содержащей биологически активное соединение и носитель-матрицу, которая представляет собой аморфный микропористый неволокнистый кремний или оксид титана, загружаемые указанным биологически активным соединением и где микропоры из указанной матрицы-носителя имеют средний размер в диапазоне от 0,4 до 2,0 нм. По меньшей мере, 50% биологически активного соединения молекулярно диспергировано в порах указанной матрицы-носителя. В качестве возможного активного соединения в перечне упомянут фелодипин. Конкретного примера нет. Не обсуждается его фармакокинетика и биодоступность.As the closest analogue may be indicated international application WO 2006026840 (A2). The application discloses a controlled release from a delivery system containing a biologically active compound and a carrier matrix, which is an amorphous microporous non-fibrous silicon or titanium oxide loaded with said biologically active compound and where micropores from said carrier matrix have an average size in the range of 0, 4 to 2.0 nm. At least 50% of the biologically active compound is molecularly dispersed in the pores of said support matrix. As a possible active compound, felodipine is mentioned in the list. There is no concrete example. Its pharmacokinetics and bioavailability are not discussed.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в получении новой готовой пролонгированной лекарственной формы фелодипина, соответствующей всем фармакопейным требованиям, качественный и количественный состав которой обеспечит высокую технологичность изготовления этого лекарственного средства при обеспечении гарантированной распадаемости и полном высвобождении из него лекарственных веществ с использованием доступных компонентов.The problem to which the invention is directed, is to obtain a new finished prolonged dosage form of felodipine that meets all pharmacopoeial requirements, the qualitative and quantitative composition of which will ensure the high manufacturability of this drug while ensuring guaranteed disintegration and complete release of drugs from it using available components .
Для решения данной задачи предлагается включить фелодипин в структуру окиси кремния с мезопористой структурой, из которого действующее вещество высвобождается отсрочено, а дополнительная пролонгация обеспечивается за счет введения в состав гипромеллозы. Состав содержит также лактозу, которая выполняет ряд функций, включая связующее, диспергирующее, подслащивающее действие.To solve this problem, it is proposed to include felodipine in the structure of silicon oxide with a mesoporous structure, from which the active substance is released deferred, and additional prolongation is ensured by the introduction of hypromellose. The composition also contains lactose, which performs a number of functions, including a binder, dispersing, sweetening effect.
Таким образом, объектом изобретения является гипотензивное средство в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей частицы оксида кремния с мезопористой структурой, поры которых со средним диаметром от 2 до 50 нм заполнены фелодипином, лактозу и гипромеллозу при соотношении компонентов в мас.%:Thus, the object of the invention is a hypotensive agent in the form of a solid dosage form for oral administration containing particles of silicon oxide with a mesoporous structure, the pores of which with an average diameter of 2 to 50 nm are filled with felodipine, lactose and hypromellose in the ratio of components in wt.%:
Фелодипин - 0,48-10,0Felodipine - 0.48-10.0
Лактозы моногидрат - 0,25-39,0Lactose Monohydrate - 0.25-39.0
Гипромеллоза -0,25-50,0Hypromellose -0.25-50.0
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 1,0-99,0.Silicon dioxide colloidal (Syloid) - 1.0-99.0.
Предпочтительно, частицы оксида кремния с мезопористой структурой, поры которых заполнены фелодипином получают путем растворения фелодипина в этиловом спирте при нагревании до 40-45°C с последующем введением в раствор кремния диоксида коллоидного мезопористого, перемешиванием в течение 3-5 минут и высушиванием в вакууме.Preferably, silica particles with a mesoporous structure, the pores of which are filled with felodipine, are obtained by dissolving felodipine in ethanol by heating to 40-45 ° C, followed by the introduction of colloidal mesoporous dioxide into the silicon solution, stirring for 3-5 minutes and drying in vacuo.
Конечная форма может не содержать или содержать до 30 мас.% этанола.The final form may or may not contain up to 30 wt.% Ethanol.
Субстанция фелодипина может быть получена любыми известными способами, например описанными в патенте ЕР 0007293 (B1) - 1982-06-23, заявке WO 9725313 (А1) - 1997-07-17, US 5310917 (А) - 1994-05-10.The felodipine substance can be obtained by any known method, for example, described in patent EP 0007293 (B1) - 1982-06-23, application WO 9725313 (A1) - 1997-07-17, US 5310917 (A) - 1994-05-10.
Частицы окиси кремня с мезопористой структурой имеют размеры пор от 2 до 50 нм. Используют кремния диоксид коллоидный, в частности, такой как Syloid (https://grace.com/pharma-and-biotech/en-us/Documents/Syloid/M417_Syloid%20Anti-Caking%20App%20NoteFINAL.pdf).Silica particles with a mesoporous structure have pore sizes of 2 to 50 nm. Colloidal silicon dioxide is used, in particular, such as Syloid (https://grace.com/pharma-and-biotech/en-us/Documents/Syloid/M417_Syloid%20Anti-Caking%20App%20NoteFINAL.pdf).
Гипромеллоза имеет большую молекулярную массу (86000 дальтонов) и, таким образом, медленно абсорбируется.Hypromellose has a large molecular weight (86,000 daltons) and, thus, is slowly absorbed.
Лактоза может представлять собой как моногидрат, так и безводную лактозу. Возможно использование части лактозы (до 30%) в виде микронизированной лактозы с размером частиц D50 менее 5 микрон.Lactose can be either a monohydrate or anhydrous lactose. You can use part of the lactose (up to 30%) in the form of micronized lactose with a particle size of D50 less than 5 microns.
Твердая лекарственная форма предпочтительно представляет собой таблетку или гранулят, который может фасоваться в капсулы или саше.The solid dosage form is preferably a tablet or granulate, which can be packaged in capsules or sachets.
Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими нижепредставленными примерами.The possibility of carrying out the invention can be illustrated by the following examples.
Пример 1. Получают таблетки массой 200 мг, которые содержат 20 мг фелодипина и 1% мезопористого кремния диоксида. Этиловый спирт отмеривается в колбу и добавляется фелодипин. При необходимости раствор подогревается до 40-45°C. В полученный раствор вводится кремния диоксид мезопористый и перемешивается в течение 3-5 минут. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести с легкой агломерацией. В процессе высушивания признаки агломерации исчезают. Полученный сорбционный комплекс высушивается в вакууме или на поддонах в слое толщиной 1-1,5 см. При этом происходит уменьшение количества спирта до 30% относительно общей массы сорбционного комплекса. Далее добавляется гипромеллоза и лактоза. Из полученного гранулята прессуют таблетки массой 200 мг.Example 1. Get tablets weighing 200 mg, which contain 20 mg of felodipine and 1% mesoporous silicon dioxide. Ethyl alcohol is measured in a flask and felodipine is added. If necessary, the solution is heated to 40-45 ° C. Mesoporous silicon dioxide is introduced into the resulting solution and mixed for 3-5 minutes. A mass is formed that preserves the flow properties with light agglomeration. During the drying process, the signs of agglomeration disappear. The resulting sorption complex is dried in vacuum or on pallets in a layer 1-1.5 cm thick. In this case, the amount of alcohol decreases to 30% relative to the total weight of the sorption complex. Next, hypromellose and lactose are added. 200 mg tablets are compressed from the obtained granulate.
Фелодипин - 20Felodipine - 20
Лактозы моногидрат - 78Lactose Monohydrate - 78
Гипромеллоза - 100Hypromellose - 100
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 2Silicon Colloidal Dioxide (Syloid) - 2
Масса таблетки 200 мг.The weight of the tablet is 200 mg.
Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».Used pharmaceutical composition with the stated ratio of the components provides optimal physico-chemical and technological properties of the dosage form and high bioavailability of the drug substance. According to the “dissolution test”, felodipine is released into the dissolution medium by 10% in an hour, 30% in 2 hours, 60% in 5 hours, and 80% in 7 hours [US Pharmacopoeia: USP 29. National formulary: in 2 t : [trans. from the English.]. - M.: GEOTAR-Media, 2009. - T. 2. - 1800 p.], A description of the OFS “Dissolution” methodology.
Пример 2. Получают капсулы массой 411 мг, которые содержат 1 мг фелодипина и 49% мезопористого кремния диоксида. Гранулят получают аналогично п.1, затем гранулят фасуется в капсулы.Example 2. Receive capsules weighing 411 mg, which contain 1 mg of felodipine and 49% mesoporous silicon dioxide. The granulate is prepared analogously to claim 1, then the granulate is packaged in capsules.
Фелодипин - 1Felodipine - 1
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 200Silicon Colloidal Dioxide (Syloid) - 200
Лактоза безводная - 10Lactose Anhydrous - 10
Гипромеллоза - 200Hypromellose - 200
Масса капсулы 411 мг.The weight of the capsule is 411 mg.
Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».Used pharmaceutical composition with the stated ratio of the components provides optimal physico-chemical and technological properties of the dosage form and high bioavailability of the drug substance. According to the “dissolution test”, felodipine is released into the dissolution medium by 10% in an hour, 30% in 2 hours, 60% in 5 hours, and 80% in 7 hours [US Pharmacopoeia: USP 29. National formulary: in 2 t : [trans. from the English.]. - M.: GEOTAR-Media, 2009. - T. 2. - 1800 p.], A description of the OFS “Dissolution” methodology.
Пример 3. Получают капсулы массой 200 мг, которые содержат 1 мг фелодипина и 99% мезопористого кремния диоксида. Гранулят получают аналогично п.1, затемгранулят фасуется в капсулы.Example 3. Receive capsules weighing 200 mg, which contain 1 mg of felodipine and 99% mesoporous silicon dioxide. The granulate is obtained analogously to claim 1, then the granulate is packaged in capsules.
Фелодипин - 1Felodipine - 1
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 198Silicon Colloidal Dioxide (Syloid) - 198
Гипромеллоза - 0,5Hypromellose - 0.5
Лактоза безводная - 0,5Lactose Anhydrous - 0.5
Масса капсулы 200 мг.The weight of the capsule is 200 mg.
Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».Used pharmaceutical composition with the stated ratio of the components provides optimal physico-chemical and technological properties of the dosage form and high bioavailability of the drug substance. According to the “dissolution test”, felodipine is released into the dissolution medium by 10% in an hour, 30% in 2 hours, 60% in 5 hours, and 80% in 7 hours [US Pharmacopoeia: USP 29. National formulary: in 2 t : [trans. from the English.]. - M.: GEOTAR-Media, 2009. - T. 2. - 1800 p.], A description of the OFS “Dissolution” methodology.
Пример 4. Гранулят получают аналогично п.1, затем фасуется в саше по 4,12 г с дополнением мерной ложечкой на 200 мгExample 4. The granulate is obtained similarly to claim 1, then packaged in a sachet of 4.12 g with the addition of a measuring spoon of 200 mg
Фелодипин - 20Felodipine - 20
Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 2000Silicon Colloidal Dioxide (Syloid) - 2000
Лактоза - 100Lactose - 100
Гипромеллоза - 2000Hypromellose 2000
Масса одного саше 4,12 г.The mass of one sachet is 4.12 g.
Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.].Used pharmaceutical composition with the stated ratio of the components provides optimal physico-chemical and technological properties of the dosage form and high bioavailability of the drug substance. According to the “dissolution test”, felodipine is released into the dissolution medium by 10% in an hour, 30% in 2 hours, 60% in 5 hours, and 80% in 7 hours [US Pharmacopoeia: USP 29. National formulary: in 2 t : [trans. from the English.]. - M.: GEOTAR-Media, 2009. - T. 2. - 1800 p.].
Полученное лекарственное средство применяют при артериальной гипертензии.The resulting drug is used for hypertension.
Положительный эффект заключается в том, что кроме одной пролонгирующей добавки (гипромеллозы) вводится наноструктурированное вещество - мезопористая окись кремния. Лекарственное средство пролонгируется за счет медленной диффузии из пор окиси кремния. При приеме внутрь, жидкое содержимое кишечника входит в пространство мезопористой структуры окиси кремния и растворяет фелодипин. При этом окружающая среда представляет собой гранулят или таблетку. Далее лекарственное вещество диффундирует внутри гранулята или таблетки, после чего попадает в зону всасывания кишечника, таким образом, пролонгация достигается за счет мезопористой структуры окиси кремния, а также за счет медленно растворимой структуры таблетки или гранулы. Подобранный состав обеспечивает более высокую биодоступность и эффективную кинетику высвобождения. Новая форма повышает устойчивость фелодипина при хранении и защищает от неблагоприятных факторов окружающей среды.The positive effect is that in addition to one prolonged additive (hypromellose), a nanostructured substance is introduced - mesoporous silicon oxide. The drug is prolonged due to slow diffusion from the pores of silicon oxide. When taken orally, the liquid contents of the intestine enter the space of the mesoporous structure of silicon oxide and dissolve felodipine. In this case, the environment is a granulate or tablet. Further, the drug substance diffuses inside the granulate or tablet, after which it enters the intestinal absorption zone, thus, prolongation is achieved due to the mesoporous structure of silicon oxide, and also due to the slowly soluble structure of the tablet or granule. The selected formulation provides higher bioavailability and effective release kinetics. The new form increases the stability of felodipine during storage and protects against adverse environmental factors.
Claims (4)
Фелодипин - 0,48-10,0
Лактоза - 0,25-39,0
Гипромеллоза - 0,25-50,0
Кремния диоксид коллоидный - 1,0-99,0.1. Antihypertensive agent, characterized in that it is in the form of a solid dosage form for oral administration containing colloidal silicon dioxide particles with a mesoporous structure, the pores of which with an average diameter of 2 to 50 nm are filled with felodipine, lactose and hypromellose in the following ratio of components in wt.%:
Felodipine - 0.48-10.0
Lactose - 0.25-39.0
Hypromellose - 0.25-50.0
Silicon dioxide colloidal - 1.0-99.0.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014124687/15A RU2554815C1 (en) | 2014-06-18 | 2014-06-18 | Hypotensive means |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014124687/15A RU2554815C1 (en) | 2014-06-18 | 2014-06-18 | Hypotensive means |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2554815C1 true RU2554815C1 (en) | 2015-06-27 |
Family
ID=53498668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014124687/15A RU2554815C1 (en) | 2014-06-18 | 2014-06-18 | Hypotensive means |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2554815C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2295358C2 (en) * | 2002-10-23 | 2007-03-20 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Composition of retarded releasing for peroral drug administration |
| RU2346703C2 (en) * | 2000-11-17 | 2009-02-20 | Новартис Аг | Synergetic combinations containing renin inhibitor and intended for treatment of cardiovascular diseases |
| RU2363464C2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-08-10 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Tableted dosage form of felodipine with modified release, method and composition for making said tableted dosage form and medical application |
-
2014
- 2014-06-18 RU RU2014124687/15A patent/RU2554815C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2346703C2 (en) * | 2000-11-17 | 2009-02-20 | Новартис Аг | Synergetic combinations containing renin inhibitor and intended for treatment of cardiovascular diseases |
| RU2295358C2 (en) * | 2002-10-23 | 2007-03-20 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Composition of retarded releasing for peroral drug administration |
| RU2363464C2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-08-10 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Tableted dosage form of felodipine with modified release, method and composition for making said tableted dosage form and medical application |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013315619B2 (en) | Formulations of enzalutamide | |
| JP5775464B2 (en) | Delayed release oral dosage composition containing amorphous CDDO-ME | |
| US20200360293A1 (en) | Packaged modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved stability | |
| JP5819329B2 (en) | Alcohol-resistant enteric pharmaceutical composition | |
| Chamsai et al. | Novel disintegrating microcrystalline cellulose pellets with improved drug dissolution performance | |
| CZ20022047A3 (en) | Pharmaceutical compositions providing increased concentration of a medicament | |
| WO2010128525A2 (en) | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease | |
| CN104540499A (en) | Hollow Particles Containing Drugs | |
| EP2740471B1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate | |
| Jayanthi et al. | Preformulation characterisation, designing and formulation of aceclofenac loaded microparticles | |
| KR20170009897A (en) | Allisartan isoproxil solid dispersion and pharmaceutical composition thereof | |
| CN102548543B (en) | Sustained release cilostazol tablet with improved dissolution rate and minimal side effects | |
| AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| Chaudhary et al. | A technical approach of solubility enhancement of poorly soluble drugs: Liquisolid technique | |
| CN114796148A (en) | Pharmaceutical composition containing cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor | |
| JPH03145418A (en) | Sustained release preparation of basic drug hydrochloride | |
| RU2554815C1 (en) | Hypotensive means | |
| JP5103173B2 (en) | Method for preventing decomposition of dihydropyridine compounds | |
| JP6866136B2 (en) | Orally disintegrating tablets containing duloxetine hydrochloride | |
| AU2017339246A1 (en) | Delayed release pharmaceutical composition of pantoprazole and process for preparation thereof | |
| JP2015503574A (en) | 4 ′-[(1,4′-dimethyl-2′-propyl [2,6′-bi-1H-benzimidazol] -1′-yl) methyl]-[1,1′-biphenyl] -2- Pharmaceutical composition comprising a carboxylic acid and 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamido-1,1-dioxide | |
| WO2023285646A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension | |
| CN104758266B (en) | A kind of felodipine sustained-release tablet and its preparation process | |
| CZ20003779A3 (en) | Stable preparations containing levosimendan and alginic acid | |
| CN105209018B (en) | The sustained release preparation of Lorazepam |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE4A | Change of address of a patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: PLEDGE Effective date: 20171031 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20171031 Effective date: 20180604 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20171031 Effective date: 20190514 |