RU2553676C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2,4-ДИОНА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2,4-ДИОНА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2553676C2 RU2553676C2 RU2012110566/04A RU2012110566A RU2553676C2 RU 2553676 C2 RU2553676 C2 RU 2553676C2 RU 2012110566/04 A RU2012110566/04 A RU 2012110566/04A RU 2012110566 A RU2012110566 A RU 2012110566A RU 2553676 C2 RU2553676 C2 RU 2553676C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- group
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- LPEPHAJSOWLSAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical class O=C1CC(=O)N=C2C=CC=CC2=N1 LPEPHAJSOWLSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 112
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 38
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 15
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 15
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 12
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- AECXJADMKJXBOY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-nitro-5-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AECXJADMKJXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQMDCEKVIAETHO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3,5-trimethyl-7-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PQMDCEKVIAETHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDQNXIOVYVAKBX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CNC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O HDQNXIOVYVAKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VDCQWQFQERIQCO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-methyl-7-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)CC(=O)N(CC)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VDCQWQFQERIQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFAQAEVMRCIWEB-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethyl-7-phenylmethoxy-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C)(C)C(=O)N(C)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GFAQAEVMRCIWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1N AXNUJYHFQHQZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000944266 Homo sapiens G protein-activated inward rectifier potassium channel 1 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMHSKYSHOIGDPE-UHFFFAOYSA-N pyridine;quinoline Chemical compound C1=CC=NC=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 UMHSKYSHOIGDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSOLVCDNANFVCX-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethyl-6-phenylmethoxy-5h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C=12NC(=O)C(C)(C)C(=O)N(C)C2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 ZSOLVCDNANFVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1F SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNUYIFKYTHNGIH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,5-dimethyl-7-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(C)C(=O)N(CC)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XNUYIFKYTHNGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHBMOURQWKNAOL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-hydroxy-3,3,5-trimethyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=CC=C(O)C=C21 ZHBMOURQWKNAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJXQAYQWVNXIQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C(Cl)=O CJXQAYQWVNXIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYOOHVCUSDDCE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O JBYOOHVCUSDDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVJROUWJVWIGMK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-phenylmethoxy-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC(=O)N(C)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PVJROUWJVWIGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033063 G protein-activated inward rectifier potassium channel 1 Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLUKKOMVMRLNE-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-nitro-3-phenylmethoxyaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O MVLUKKOMVMRLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- DWSGLSZEOZQMSP-UHFFFAOYSA-N potassium;sodium Chemical compound [Na+].[K+] DWSGLSZEOZQMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 0 *c1ccccc1N Chemical compound *c1ccccc1N 0.000 description 1
- ORYCHCBYJBVZIM-UHFFFAOYSA-N 1,5-diethyl-3,3-dimethyl-7-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ORYCHCBYJBVZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLPDLWZHFRELCN-UHFFFAOYSA-N 1,5-diethyl-7-hydroxy-3,3-dimethyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=CC=C(O)C=C21 BLPDLWZHFRELCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCZVNKTIRRRFB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3,3,5-trimethyl-7-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CCCC)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QQCZVNKTIRRRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCMZJJBJXPIBR-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-7-hydroxy-3,3,5-trimethyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CCCC)C2=CC=C(O)C=C21 YXCMZJJBJXPIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQHIYSTBXDYNQ-UHFFFAOYSA-M 1-dodecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 GKQHIYSTBXDYNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUTHDNILLLLXRS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3-dimethyl-5-(2-methylpropyl)-7-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(CC(C)C)C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CUTHDNILLLLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJNCGQKWOAFEB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-hydroxy-3,3-dimethyl-5-(2-methylpropyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CN1C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=CC=C(O)C=C21 RZJNCGQKWOAFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUDZXAXPLTOBD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-hydroxy-5-methyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(CC)C2=CC=C(O)C=C21 GCUDZXAXPLTOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOVUGENWTAFTDY-UHFFFAOYSA-N 2-n-ethyl-4-phenylmethoxybenzene-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C(NCC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FOVUGENWTAFTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLOXCPWBASPJK-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-4-phenylmethoxybenzene-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C(NC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SLLOXCPWBASPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCMHQBJPRKTNC-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethyl-1-(3-methylbutyl)-7-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RTCMHQBJPRKTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDLSHIAIMZXET-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-5-methyl-7-phenylmethoxy-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(CC)(CC)C(=O)NC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SQDLSHIAIMZXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPKOKGTWHTJIP-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-7-hydroxy-5-methyl-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)C(CC)(CC)C(=O)NC2=CC=C(O)C=C21 VMPKOKGTWHTJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRAPQUBNJAADC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-5-(2-methylpropyl)-7-phenylmethoxy-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 AMRAPQUBNJAADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSYGAUYADSLNBI-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-ethyl-3,5-dimethyl-7-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)C(CCCC)(C)C(=O)N(C)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WSYGAUYADSLNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVNEDXYERTMAW-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-ethyl-7-hydroxy-3,5-dimethyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(=O)C(CCCC)(C)C(=O)N(C)C2=CC(O)=CC=C21 MSVNEDXYERTMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICRSXAZUOUWNO-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,3,3-trimethyl-6-phenylmethoxy-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 BICRSXAZUOUWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDOWQSBEXALQB-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3,3-dimethyl-7-phenylmethoxy-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 YGDOWQSBEXALQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGPPTWHVEUCPLK-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-hydroxy-1,3,3-trimethyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CC)C2=C(O)C=CC=C21 QGPPTWHVEUCPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEELMLLGBKXGMT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-(2-methylpropyl)-2-nitroaniline Chemical compound CC(C)CNC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O WEELMLLGBKXGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWKNDJVBIJDIR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,3,5-trimethyl-1-(3-methylbutyl)-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)C(C)(C)C(=O)N(CCC(C)C)C2=CC=C(O)C=C21 FPWKNDJVBIJDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021237 G protein-activated inward rectifier potassium channel 4 Human genes 0.000 description 1
- 101000614712 Homo sapiens G protein-activated inward rectifier potassium channel 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N O-methyltyrosine Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical compound C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUPXQGCEBDURP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfite Chemical compound OS([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC RKUPXQGCEBDURP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- CSPUHTVEZIKIHH-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-2-nitro-5-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCC(C)C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CSPUHTVEZIKIHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YMDUNSVJPHEFNS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-nitro-5-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NCC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YMDUNSVJPHEFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBXLSURFRDKKLF-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound CCNC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O BBXLSURFRDKKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (1), где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, включающий удаление защитной группы (R5) у соединения формулы (2), где R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной, путем восстановления в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации. Также изобретение относится к промежуточному соединению формул (2) или (2А), а также к способу его получения. Технический результат: разработан промышленно выгодный, простой и эффективный способ получения основного промежуточного продукта для производства терапевтического средства против аритмии. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 44 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения производного бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона, которое используют в качестве промежуточного продукта получения лекарственных средств, и к соединению, используемому в качестве исходного продукта в данном способе.
Уровень техники
Фибрилляция предсердий (в дальнейшем называемая “AF”) представляет собой наиболее часто наблюдаемый тип аритмии сердца при диспансеризациях. Несмотря на то что эта аритмия не носит летального характера, AF вызывает церебральную эмболию сердечного происхождения, и, поэтому, общепризнанна как аритмия, которая оказывает сильное влияние на жизненные прогнозы и качество жизни (QOL). Известно, что риск возникновения AF возрастает с возрастом и что повторяющиеся приступы AF приводят к хронической (тяжелой) AF (непатентные документы 1 и 2).
Для предотвращения возникновения хронической AF, которая создает трудности при восстановлении синусового ритма сердца и увеличивает риск возникновения церебральной эмболии сердечного происхождения, требуются дефибрилляция на начальной стадии и последующее предотвращение рецидива (поддержание синусового ритма сердца). В качестве фармакотерапии наиболее часто используют противоаритмические средства (классов I и III), однако эти лекарственные средства не обеспечивают достаточного терапевтического эффекта, вызывая, при этом, серьезные побочные действия, такие как проаритмическое действие (непатентный документ 3).
Возникновение AF запускается предсердной экстрасистолой при скрытых причинах, таких как внутрипредсердное замедление проводимости, и укорочение, и гетерогенность предсердного рефрактерного периода (непатентный документ 4). Известно, что пролонгирование рефрактерного периода предсердной мышцы может купировать AF (дефибрилляция) или предотвратить проявление AF. Длительность потенциала действия сердечной мышцы млекопитающих преимущественно определяется потенциал-зависимыми K+ каналами. Известно, что ингибирование K+ канала пролонгирует продолжительность потенциала действия миокарда, что приводит к пролонгированию рефрактерного периода (непатентный документ 5). Механизм действия противоаритмических средств класса III (например, дофетилида) заключается в ингибировании K+ тока (IKr), кодируемого посредством HERG. Однако, поскольку IKr присутствует как в предсердиях, так и желудочках сердца, такие лекарственные средства могут вызывать желудочковые аритмии, такие как пируэнтная желудочная тахикардия (непатентный документ 6).
K+ ток (Ikur), кодируемый посредством Kv1.5, был идентифицирован как K+ канал, который, в частности, экспрессируется только в предсердиях человека (непатентные документы 7, 8 и 9). Мускариновый калиевый ток (IKAch), кодируемый двумя генами, известными как GIRK1 и GIRK4, известен как K+ канал, в частности, экспрессированный в предсердиях человека (непатентный документ 10). Следовательно, фармакологически приемлемое вещество, которое селективно блокирует IKur ток (Kv1.5 канал) или IKAch ток (GIRK1/4 канал), может действовать селективно на мышцу предсердия и, как полагают, эффективно не допускать проявления проаритмического эффекта, вызванного увеличением продолжительности потенциала действия мышцы желудочка.
Авторами настоящего изобретения было проведено исследование с целью обнаружения соединения, которое может селективно блокировать канал Kv1.5 или канал GIRK1/4. В результате авторами было обнаружено, что новое производное бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона может быть использовано в качестве такого требуемого соединения, и была подана патентная заявка на это соединение (патентный документ 1). Следует отметить, что патентный документ 1 не был опубликован на дату подачи (21 августа 2009 г.) предварительной заявки на патент США No. 61/235988, которая является приоритетной заявкой по отношению к настоящей международной заявке.
Перечень ссылочных документов
Патентная литература
PTL 1: WO2009/104819 published on August 27, 2009 (PCT/JP2009/053623; filed on February 20, 2009)
Непатентная литература
NPL 1: The Journal of the American Medical Association, 285, 2370-2375 (2001)
NPL 2: Circulation, 114, 119-123 (2006)
NPL 3: Am. J. Cardiol., 72, B44-B49 (1993)
NPL 4: Nature Reviews Drug Discovery 4, 899-910 (2005)
NPL 5: Nature Reviews Drug Discovery 5, 1034-49 (2006)
NPL 6: Trends Pharmacol. soc., 22, 240-246 (2001)
NPL 7: Cric. Res., 73, 1061-1076 (1993)
NPL 8: J. Physiol., 491, 31-50 (1996)
NPL 9: Cric. Res., 80, 572-579 (1997)
NPL 10: Nature 374, 135-141 (1995)
Сущность изобретения
Техническая задача изобретения
Новое производное бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона, раскрытое в патентном документе 1, является эффективным в качестве терапевтического средства для аритмии, и его получают из соединения (основной промежуточный продукт), представленного формулой (1):
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу.
Поэтому требовался простой и эффективный способ получения соединения, представленного формулой (1). Задача настоящего изобретения заключается в обеспечении промышленно выгодного, простого и эффективного способа получения соединения, представленного формулой (1), и соединения, используемого в качестве исходного продукта в данном способе.
Решение технической задачи
Для достижения поставленной выше задачи авторами было проведено интенсивное исследование в отношении способа получения соединения, представленного формулой (1). В результате авторами было обнаружено, что соединение формулы (1) может быть получено промышленно выгодным, легким и эффективным способом, используя легкодоступные 2,4-дифторнитробензол, 2,6-дифторнитробензол и т.д. Настоящее изобретение было осуществлено, основываясь на вышеуказанном обнаружении.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения производного бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона и соединение, используемое в качестве исходного продукта в данном способе, которые описаны в следующих пунктах 1-7.
Пункт 1
Способ получения соединения, представленного формулой (1):
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,
включающий удаление защитной группы (R5) у соединения, представленного формулой (2):
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и R5 представляет собой защитную группу гидроксигруппы.
Пункт 2
Способ согласно пункту 1 получения соединения, представленного формулой (1A):
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше,
включающий удаление защитной группы (R5) у соединения, представленного формулой (2A):
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.
Пункт 3
Способ получения согласно пункту 1 или 2, где R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной,
включающий удаление бензильной группы, которая может быть замещенной, путем восстановления в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.
Пункт 4
Соединение, представленное формулой (2):
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой защитную группу гидроксигруппы.
Пункт 5
Соединение, представленное формулой (2A):
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой защитную группу гидроксигруппы.
Пункт 6
Соединение согласно пункту 4, которое представлено формулой (2a):
где каждый из R1A, R2A и R3A, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой низшую алкильную группу, и R4 и R5 являются такими, как определено выше.
Пункт 7
Способ получения соединения, представленного формулой (2h):
где каждый из R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой защитную группу гидроксигруппы,
включающий взаимодействие соединения, представленного формулой (19):
где R4 и R5 являются такими, как определено выше,
или его соли, и соединения, представленного формулой (14):
где R2 и R3 являются такими, как определено выше, и Xc, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена.
Полезный эффект изобретения
Согласно способу получения по настоящему изобретению, производное бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона, представленное формулой (1), которое имеет гидроксигруппу на бензольном кольце, может быть получено промышленно выгодным, простым и эффективным способом.
Описание вариантов осуществления изобретения
Способ получения производного бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона, представленного формулой (1), по настоящему изобретению подробно поясняется ниже.
Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (1), из соединения, представленного формулой (2), может быть осуществлена путем удаления защитной группы (R5) в подходящем растворителе.
Реакционная схема 1
где в формуле R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.
Примеры низшей алкильной группы, представленной R1, R2, R3 или R4, включают прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и изогексил, и предпочтительно C1-4алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.
Защитная группа, представленная R5, для гидроксигруппы представляет собой, например, бензильную группу, которая может быть замещенной.
Примеры заместителя бензильной группы, которая может быть замещенной, включают низшие алкильные группы, атомы галогена, цианогруппы, низшие алкоксигруппы, нитрогруппы, фенильные группы, ацильные группы и т.п. Бензольное кольцо бензильной группы может быть замещено по меньшей мере 1-5 (в частности, 1-3) заместителями, выбранными из указанных групп.
Низшая алкильная группа может быть выбрана из низших алкильных групп, представленных R1, R2, R3 и R4.
Примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
Примеры низшей алкоксигруппы включают прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси и н-бутокси. В частности, C1-4алкоксигруппы являются предпочтительными.
Примеры ацильной группы включают низшие алканоильные группы (например, C1-6алканоильные группы), такие как формил, ацетил, пропионил, гексаноил и пивалоил; низшие алкоксикарбонильные группы (например, C1-6алкоксикарбонильные группы), такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил; ароильные группы, такие как бензоил, толуоил и нафтоил; арил низший алкоксикарбонильные группы (например, арил C1-6алкоксикарбонильные группы), которые могут быть замещены подходящими заместителями, такие как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, и т.п.
Предпочтительные примеры бензильной группы, которая может быть замещенной, включают бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксикарбонил, 2,6-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, хлорбензил, фторбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,6-дифторбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, п-ацетилбензил и т.п.
В соединении, представленном формулой (1), положение связи гидроксигруппы на бензольном кольце особенно не ограничено. Примеры соединения, представленного формулой (1), включают соединения, представленные приведенными ниже формулами (1A)-(1D), и предпочтительно соединения, представленные формулами (1A) и (1B). В формуле волнистые линии обозначают сокращение структурных формул.
В качестве предпочтительного примера реакционной схемы 1 ниже представлена реакционная схема 1A.
Реакционная схема 1A
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.
Случай, когда R5 представляет собой бензильную группу, который является конкретным примером этой реакции, поясняется ниже. Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (1), из соединения, представленного формулой (2), может быть осуществлена путем проведения восстановления (дебензилирования) в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.
Выбор растворителя особенно не ограничен до тех пор, пока растворитель не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции восстановления. Примеры растворителя включают карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; низшие спирты (например, C1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; углеводороды, такие как н-гексан и циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и смеси указанных растворителей, и предпочтительно C1-3 спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол.
Примеры восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации включают палладиевую чернь, палладий-углерод, гидроксид палладия-углерод, платину-углерод, платину, платиновую чернь, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и т.п.
Количество используемого восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации составляет обычно 0,1-40% масс. и предпочтительно 1-20% масс. относительно соединения, представленного формулой (2).
Реакция может быть, как правило, осуществлена в атмосфере водорода при 1-20 атм, предпочтительно при 1-10 атм и более предпочтительно при 1-5 атм. Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 150°C и предпочтительно 0-100°C. Реакция обычно завершается в течение приблизительно 0,5-100 часов. В реакции могут быть добавлены кислоты, такие как хлористоводородная кислота.
На реакционной схеме 1 в качестве защитной группы гидроксигруппы на бензольном кольце используют определенную выше защитную группу (R5). Таким образом, в способе получения соединения, представленного формулой (2), гидроксигруппа на бензольном кольце может быть соответствующим образом защищена и затем, для эффективного получения соединения, представленного формулой (1), подвергнута удалению защиты в мягких условиях. Среди приведенных выше защитных групп (R5) особенно предпочтительна бензильная группа, которая может быть замещенной.
Соединение, представленное формулой (2), включает соединения, представленные формулами (2a)-(2i). Соединения, представленные формулами (2a)-(2i), преобразовывают в соответствующие соединения (1a)-(1i), каждое из которых имеет фенольную гидроксигруппу в результате реакции удаления защиты.
Далее, ниже поясняются способы получения соединений, представленных формулами (2a)-(2i).
Соединения, представленные формулами (2a)-(2c), могут быть получены, например, способом, проиллюстрированным реакционной схемой 2.
Реакционная схема 2
где R1A, R2A, R3A, R4 и R5 являются такими, как определено выше, R6 представляет собой низшую алкильную группу, XA представляет собой атом галогена и XB представляет собой удаляемую группу.
Примеры низшей алкильной группы, представленной R1A, R2A или R3A, включают прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и изогексил; и предпочтительно C1-4алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил.
Примеры низшей алкильной группы, представленной R6, включают прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и изогексил. В частности, предпочтительными являются C1-3алкильные группы, такие как метил, этил и изопропил.
Примеры атома галогена, представленного XA, включают фтор, хлор, бром и йод, и предпочтительно хлор.
Примеры удаляемой группы, представленной XB, включают атомы галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.) и органические сульфонилоксигруппы (например, п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутансульфонилокси и т.д.), и предпочтительно йод и п-толуолсульфонилокси.
Соединение (3)→(5)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (3), и соединения, представленного формулой (4), может быть осуществлено в подходящем растворителе.
Примеры растворителя включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; низшие спирты (например, C1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и смеси указанных растворителей. Предпочтительные примеры включают воду; C1-3 спирты, такие как метанол и этанол, ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол, и смеси указанных растворителей.
Соотношение соединения, представленного формулой (3), и соединения, представленного формулой (4), является таким, что последнее используют в количестве 0,5-10 моль, предпочтительно 0,8-10 моль и более предпочтительно 1,8-5,0 моль из расчета на моль первого.
Температура реакции находится обычно в диапазоне от -20 до 150°C и предпочтительно от -20 до 100°C. Реакция обычно завершается в течение приблизительно 0,5-10 часов.
Соединение (5)→(7)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (5), и соединения, представленного формулой (6), может быть осуществлено в подходящем растворителе в присутствии основного соединения, необязательно в присутствии катализатора фазового переноса.
Примеры растворителя включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтилоый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; низшие спирты (например, C1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил; и их смеси.
Основное соединение может быть выбрано из большого числа известных неорганических и органических оснований. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амиды щелочных металлов, такие как амид натрия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; и т.п. Примеры органических оснований включают алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; триэтиламин; трипропиламин; пиридин; хинолин; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и т.п. Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более указанных соединений.
Количество используемого основного соединения составляет обычно 0,5-10 моль и предпочтительно 0,5-6 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (5).
Используют такое соотношение соединения, представленного формулой (5), и соединения, представленного формулой (6), при котором последнее составляет 0,5-10 моль, предпочтительно 0,8-5,0 моль и более предпочтительно 0,9-3,0 моль из расчета на моль первого.
Для активирования реакции может быть использован катализатор фазового переноса, и примеры такого катализатора включают соли четвертичного аммония, соли фосфония, соли пиридиния и т.п.
Примеры солей четвертичного аммония включают соли четвертичного аммония, в которых группы, выбранные из группы, состоящей из прямых или разветвленных C1-18алкильных групп, фенилалкильных групп, в которых алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, и фенильных групп, связаны с атомом азота.
Примеры солей четвертичного аммония включают тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийфторид, тетрабутиламмонийиодид, гидроксид тетрабутиламмония, гидросульфит тетрабутиламмония, гидросульфат тетрабутиламмония, трибутилметиламмонийхлорид, трибутилбензиламмонийхлорид, тетрапентиламмонийхлорид, тетрапентиламмонийбромид, тетрагексиламмонийхлорид, бензилдиметилоктиламмонийхлорид, метилтригексиламмонийхлорид, бензилдиметилоктадеканиламмонийхлорид, метилтридеканиламмонийхлорид, бензилтрипропиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийхлорид, фенилтриэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийхлорид, тетраметиламмонийхлорид и т.п.
Примеры солей фосфония включают соли фосфония, в которых прямые или разветвленные C1-18алкильные группы связаны с атомом фосфора. Конкретные примеры солей фосфония включают тетрабутилфосфонийхлорид и т.п.
Примеры солей пиридиния включают соли пиридиния, в которых прямая или разветвленная C1-18алкильная группа связана с атомом азота. Конкретные примеры солей пиридиния включают 1-додеканилпиридинийхлорид и т.п.
Катализатор фазового переноса может быть использован отдельно или в виде смеси двух или более указанных соединений.
Количество катализатора фазового переноса составляет обычно 0,01-1 моль и предпочтительно 0,02-0,5 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (5).
Реакцию осуществляют обычно при температуре в диапазоне от -10 до 150°C и предпочтительно от 0 до 120°C; и обычно реакция завершается в течение приблизительно 0,5-80 часов. Если необходимо, возможно преобразование в соли, такие как гидрохлорид, 1/2 сульфат, п-толуолсульфонат и т.д., используя известный способ солеобразования.
Соединение (7)→(9)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (7), или его соли и соединения, представленного формулой (8), может быть осуществлено в подходящем растворителе.
Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил, и смеси указанных растворителей, и предпочтительно ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол.
Количество соединения, представленного формулой (8), составляет обычно 0,5-2 моль, предпочтительно 0,7-1,3 моль и более предпочтительно 0,9-1,2 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (7).
Реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне от 0 до 150°C и предпочтительно от 0 до 120°C, и реакция обычно завершается в течение 1-80 часов.
Соединение (9)→(9a)
Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (9a), из соединения, представленного формулой (9), может быть осуществлена в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.
Выбор растворителя особенно не ограничен до тех пор, пока растворитель не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции восстановления. Примеры растворителя включают карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; низшие спирты (например, C1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; углеводороды, такие как н-гексан и циклогексан; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и смеси указанных растворителей, и предпочтительно C1-3 спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол.
Примеры восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации включают палладиевую чернь, палладий-углерод, гидроксид палладия-углерод, платину-углерод, платину, платиновую чернь, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и т.п.
Количество используемого восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации составляет обычно 0,1-40% масс. и предпочтительно 1-20% масс. относительно соединения, представленного формулой (9).
Предпочтительно добавление вещества (т.е. отравляющего вещества), способного снизить каталитическую активность восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации. Примеры отравляющего вещества включают сульфиды, такие как дифенилсульфид и диметилсульфид; дипиридил; этилендикамин; и т.п., и предпочтительно дифенилсульфид. Благодаря этим отравляющим веществам, даже когда R5 в соединении, представленном формулой (9), представляет собой бензильную группу, нитрогруппа может быть селективно восстановлена до аминогруппы без осуществления дебензилирования.
В тех случаях, когда используют отравляющее вещество, количество отравляющего вещества составляет обычно 0,0001-0,2 моль и предпочтительно 0,001-0,1 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (9).
Реакция может быть, как правило, осуществлена в атмосфере водорода при давлении 0,5-20 атм, предпочтительно 1-10 атм и более предпочтительно 1-5 атм. Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 50°C и предпочтительно от -10 до 40°C. Реакция обычно завершается в течение приблизительно 0,5-100 часов.
Соединение, представленное формулой (9a), может быть подвергнуто последующей реакции замыкания кольца в форме его неочищенного продукта.
Соединение (9a)→(2c)
Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2c), из соединения, представленного формулой (9a), может быть осуществлена в подходящем растворителе в присутствии основного соединения.
Выбор растворителя особенно не ограничен, пока растворитель не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции с замыканием цикла. Примеры такого растворителя включают простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид; и смеси указанных растворителей, и предпочтительно ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол.
Основное соединение может быть выбрано из большого числа известных неорганических и органических оснований. Примеры неорганических оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амид натрия; гидрид натрия; гидрид калия; бис(триметилсилил)амид натрия; и т.п. Примеры органических оснований включают алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; триэтиламин; трипропиламин; пиридин; хинолин; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и т.п. Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более указанных соединений.
Количество основного соединения составляет обычно 0,001-10 моль и предпочтительно 0,2-2 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (9a). В частности, в тех случаях, когда используют основное соединение, такое как трет-бутоксид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, гидроксид калия или карбонат калия, количество основного соединения составляет приблизительно 0,1-0,8 моль (каталитическое содержание) из расчета на моль соединения (9a).
Соединение (2c)→(2b)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (2c), и соединения, представленного формулой (10a) или (10b) (ниже, в данном контексте, называемом низший алкилирующий агент (10)), может быть осуществлено без использования растворителя или в общем инертном растворителе в присутствии основного соединения, необязательно в присутствии катализатора фазового переноса.
Примеры инертного растворителя включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; низшие спирты (например, C1-6 спирты), такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил; и их смеси.
Основное соединение может быть выбрано из большого числа известных соединений. Примеры основного соединения включают неорганические основания, включая гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; щелочные металлы, такие как натрий и калий; амид натрия; гидрид натрия; гидрид калия; и т.п.; и органические основания, включая алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия; триэтиламин; трипропиламин; пиридин; хинолин; 1,5-диазацикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN); 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU); 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и т.п. Такие основные соединения можно использовать отдельно или в виде смеси двух или более указанных соединений.
Количество используемого основного соединения составляет обычно 0,5-10 моль и предпочтительно 0,5-6 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (2c).
Для активирования реакции может быть использован катализатор фазового переноса. Например, катализатор фазового переноса (например, соли четвертичного аммония, соли фосфония, соли пиридиния и т.д.), может быть использован на стадии, в которой соединение (5) преобразовывают в соединение (7) на реакционной схеме 2. Количество используемого катализатора фазового переноса обычно составляет 0,01-1 моль и предпочтительно 0,01-0,5 моль из расчета на моль соединения (2c).
Указанная выше реакция может быть осуществлена путем добавления, если необходимо, соединения йодида щелочного металла, такого как йодид калия и йодид натрия, в качестве промотора реакции в пределах реакционной системы. Количество используемого соединения йодида щелочного металла обычно составляет 0,1-10 моль и предпочтительно 0,8-3,0 моль из расчета на моль соединения (2c).
Соотношение соединения, представленного формулой (2c), и низшего алкилирующего агента (10) является таким, что количество последнего соединения составляет по меньшей мере 1 моль, предпочтительно 1-1,5 моль и более предпочтительно 1-1,3 моль из расчета на моль первого соединения.
Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от -20 до 100°C и предпочтительно от 0 до 80°C; и реакция обычно завершается в течение приблизительно 0,5-80 часов.
Соединение (2b)→(2a)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (2b), и соединения, представленного формулой (11a) или (11b) (ниже, в данном контексте, называемого низшим алкилирующим агентом (11)), и взаимодействие соединения, полученного по приведенной выше реакции, и соединения, представленного формулой (12a) или (12b) (ниже, в данном контексте, называемого низшим алкилирующим агентом (12)), могут быть осуществлены в таких же условиях, как реакция соединения, представленного формулой (2c), и низшего алкилирующего агента (10), представленного на реакционной схеме 2.
В тех случаях, когда низшая алкильная группа (R2A) в низшем алкилирующем агенте (11) отличается от низшей алкильной группы (R3A) в низшем алкилирующем агенте (12), низший алкилирующий агент (11) в количестве по меньшей мере 0,5 моль (в частности, 0,5-1,5 моль) и затем низший алкилирующий агент (12) в количестве по меньшей мере 1 моль (в частности, от 1-3 моль) из расчета на моль соединения, представленного формулой (2b), могут быть подвергнуты постадийному взаимодействию.
В тех случаях, когда низшая алкильная группа (R2A) в низшем алкилирующем агенте (11) является такой же, как низшая алкильная группа (R3A) в низшем алкилирующем агенте (12), низший алкилирующий агент (11) и/или (12) в суммарном количестве по меньшей мере 2 моль (в частности, 2-5 моль) из расчета на моль соединения, представленного формулой (2b), могут быть подвергнуты взаимодействию в одну стадию.
Соединения, представленные формулами (2a)-(2c), могут быть получены через стадии, описанные на реакционной схеме 2.
Соединения, представленные формулами (2d) и (2e), могут быть получены, например, способом, проиллюстрированным на реакционной схеме 3.
Реакционная схема 3
где R1A, R2, R3, R4, R5 и XB являются такими, как определено выше, и XC является одинаковым или различным и представляет собой атом галогена.
Примеры атома галогена, представленного XC, включают фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно хлор.
Соединение (7)→(13)
Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (13), из соединения, представленного формулой (7), может быть осуществлена в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (9a), из соединения, представленного формулой (9), на приведенной выше реакционной схеме 2, если необходимо. Полученное соединение, представленное формулой (13), может быть преобразовано в соль, такую как гидрохлорид, сульфат и п-толуолсульфонат, используя известный способ солеобразования. Благодаря преобразованию соединения в соль, соединение фенилендиамина, представленное формулой (13), которое, как правило, является нестабильным, может быть получено в стабильном состоянии.
Соединение (13)→(2d)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (13), и соединения, представленного формулой (14), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает соединение, представленное формулой (9), из соединения, представленного формулой (7), на приведенной выше реакционной схеме 2.
В частности, взаимодействие соединения, представленного формулой (13), или его соли, и соединения, представленного формулой (14), может быть осуществлено в подходящем растворителе.
Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, и тетрахлорид углерода; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО), триамид гексаметилфосфорной кислоты и ацетонитрил, и смеси указанных растворителей, и предпочтительно ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол.
Количество используемого соединения, представленного формулой (14), обычно составляет 0,5-1,5 моль, предпочтительно 0,7-1,3 моль и более предпочтительно 0,8-1,2 моль из расчета на моль соединения, представленного формулой (13).
Реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне от 0 до 150°C и предпочтительно от 0 до 120°C, и реакция, как правило, завершается в течение 1-80 часов.
Соединение (2d)→(2e)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (2d), и низшего алкилирующего агента (10) может быть осуществлено в таких же реакционных условиях как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2b), из соединения, представленного формулой (2c), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.
Соединения, представленные формулой (2d) или (2e), могут быть получены через стадии, описанные на приведенной выше реакционной схеме 3.
Соединения, представленные формулой (2f) и (2g), могут быть, например, получены способом, проиллюстрированным на реакционной схеме 4.
Реакционная схема 4
где R1A, R2, R3, R4, R5, XB и XC являются такими, как определено выше.
Соединение (15)→(16)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (15), и соединения, представленного формулой (4), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (5), из соединения, представленного формулой (3), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.
Соединение (16)→(17)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (16), и соединения, представленного формулой (6), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (7), из соединения, представленного формулой (5), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.
Соединение (17)→(18)
Реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (18), из соединения, представленного формулой (17), может быть осуществлена в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (13), из соединения, представленного формулой (7), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 3. Полученное соединение, представленное формулой (18), может быть, если необходимо, преобразовано в соль, такую как гидрохлорид, сульфат и п-толуолсульфонат, используя известный способ солеобразования. Благодаря преобразованию соединения в соль, соединение фенилендиамина, представленное формулой (18), которое, как правило, является нестабильным, может быть получено в стабильном состоянии.
Соединение (18)→(2f)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (18), и соединения, представленного формулой (14), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2d), из соединения, представленного формулой (13), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 3.
Соединение (2f)→(2g)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (2f), и низшего алкилирующего агента, представленного формулой (10), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2b), из соединения, представленного формулой (2c), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.
Соединения, представленные формулами (2h) и (2i), могут быть получены, например, способом, проиллюстрированном на реакционной схеме 5.
Реакционная схема 5
где R1A, R2, R3, R4, R5, XB и XC являются такими, как определено выше.
Соединение (19)→(2h)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (19), и соединения, представленного формулой (14), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2d), из соединения, представленного формулой (13), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 3.
Соединение (2h)→(2i)
Взаимодействие соединения, представленного формулой (2h), и низшего алкилирующего агента, представленного формулой (10), может быть осуществлено в таких же условиях, как реакция, которая обеспечивает получение соединения, представленного формулой (2b), из соединения, представленного формулой (2c), в соответствии с приведенной выше реакционной схемой 2.
На каждой стадии приведенных выше реакционных схем целевое соединение может быть получено из реакционной смеси после завершения реакции, используя известные методы выделения (например, фильтрование, концентрирование, экстракция и т.д.) и известные способы очистки (например, колоночная хроматография, перекристаллизация, и т.д.).
Примеры
В дальнейшем настоящее изобретение поясняется, ссылаясь на приведенные ниже примеры; однако настоящее изобретение не ограничивается ими.
Пример 1
Синтез 5-фтор-N-метил-2-нитроанилина
40%-ный водный раствор метиламина (61 мл, 0,71 моль) добавляют по каплям к метанольному раствору (200 мл) 2,4-дифторнитробензола (46,7 г, 0,29 моль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 1 часа при такой же температуре. Реакционный раствор выливают смесь в ледяную воду. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием с последующей промывкой водой. Полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 47,6 г желтого, порошкообразного целевого соединения (выход: 95%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 3,00 (3H, д, J=5,1Гц), 6,3-6,4 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=11,4 Гц, 2,6 Гц), 8,0-8,3 (1H, ушир.), 8,1-8,3 (1H, м).
Пример 2
Синтез 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина
Бензиловый спирт (49,6 мл, 0,48 моль), тетрабутиламмонийхлорид (6,66 г, 24,0 ммоль) и карбонат калия (40,0 г, 0,29 моль) добавляют к толуольному раствору (200 мл) 5-фтор-N-метил-2-нитроанилина (40,8 г, 0,24 моль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Реакционный раствор охлаждают и к нему добавляют 100 мл воды. Затем смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 60-70°C. После перемешивания смеси при охлаждении льдом в течение 30 минут выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C, с получением 57,1 г оранжевого, порошкообразного целевого соединения (выход: 92%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 2,98 (3H, д, J=5,1 Гц), 5,14 (2H, с), 6,22 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,32 (1H, дд, J=9,5 Гц, 2,5 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 8,15 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,26 (1H, ушир.с).
Пример 3
Бензиловый спирт (0,93 мл, 9 ммоль) и карбонат калия (1,24 г, 9 ммоль) добавляют к N,N-диметилформамидному раствору (5 мл) 5-фтор-N-метил-2-нитроанилина (510 мг, 3 ммоль). Смесь перемешивают при 60-70°C в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждают, затем к нему добавляют воду, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C с получением 680 мг оранжевого, порошкообразного 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (выход: 88%).
Пример 4
трет-Бутоксид натрия (865 мг, 9 ммоль) добавляют к раствору бензилового спирта (0,93 мл, 9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 5-фтор-N-метил-2-нитроанилин (510 мг, 3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляют воду, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C с получением 710 мг оранжевого, порошкообразного 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (выход: 92%).
Пример 5
40%-ный водный раствор метиламина (8,2 мл, 94,2 ммоль) по каплям добавляют к толуольному раствору (50 мл) 2,4-дифторнитробензола (5,0 г, 31,4 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 35-40°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют толуолом с последующей промывкой водой. К полученному органическому слою добавляют бензиловый спирт (6,5 мл, 62,8 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (1,0 г, 3,1 ммоль) и карбонат калия (5,2 г, 37,6 ммоль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора добавляют воду (25 мл) и смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C с получением 7,8 г оранжевого, порошкообразного 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (выход: 96%).
Пример 6
40%-ный водный раствор метиламина (82 мл, 0,94 моль) добавляют по каплям к толуольному раствору (500 мл) 2,4-дифторнитробензола (50,0 г, 0,31 моль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 35-40°C. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют толуолом с последующей промывкой водой. Полученный органический слой концентрируют при пониженном давлении до около половины первоначального объема. К полученному раствору добавляют бензиловый спирт (65 мл, 0,63 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (10,7 г, 31,5 ммоль), карбонат калия (65,2 г, 0,47 моль) и воду (5 мл), и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора в него добавляют воду (250 мл), и смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут, и затем осажденные кристаллы отделяют фильтрованием. После промывки полученных кристаллов водой добавляют метанол (500 мл). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут и затем перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и затем промывают метанолом (100 мл). Полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 76,9 г оранжевого, порошкообразного 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (выход 95%).
Пример 7
Синтез этилового эфира N-(5-бензилокси-2-нитрофенил)-N-метилмалонамидокислоты
Толуольный раствор (20 мл) этилмалонилхлорида (30,7 мл, 0,24 моль) добавляют по каплям к суспензии 5-бенилокси-N-метил-2-нитроанилина (51,6 г, 0,20 моль) в толуоле (230 мл) при 50°C, и смесь перемешивают при 80°C в течение 3 часов. Затем реакционный раствор охлаждают, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этанол (100 мл), и смесь снова подвергают перегонке при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол (100 мл), и остаток диспергируют в и промывают этанолом. Затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 71,0 г светло-желтого, порошкообразного целевого соединения (выход: 95%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,23 (2,52H, т, J=7,1 Гц), 1,32 (0,48H, т, J=7,1 Гц), 3,14 (1,68H, д, J=3,7 Гц), 3,24 (2,52H, с), 3,39 (0,48H, с), 3,5-3,7 (0,32H, ушир.), 4,0-4,2 (1,68H, м), 4,24 (0,32H, кв, J=7,1 Гц), 5,13 (0,32H, с), 5,17 (1,68H, с), 6,9-7,2 (2H, м), 7,3-7,5 (5H, м), 8,11 (0,16H, д, J=9,2 Гц), 8,14 (0,84H, д, J=9,2 Гц).
Пример 8
Синтез 8-бензилокси-1-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
10%-ный палладий-углерод (4,00 г, содержание воды: 52,1%) и дифенилсульфид (0,18 мл, 1,08 ммоль) добавляют к суспензии этилового эфира N-(5-бензилокси-2-нитрофенил)-N-метилмалонамидокислоты (20,0 г, 53,7 ммоль) в метаноле (400 мл) и осуществляют реакцию каталитической гидрогенизации при температуре 20°C или ниже. Реакционный раствор фильтруют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении при 25°C или ниже. К остатку добавляют толуол (50 мл) и затем растворитель снова отгоняют при пониженном давлении при температуре 25°C или ниже. К остатку добавляют толуол (100 мл) и затем к содержимому при комнатной температуре добавляют трет-бутоксид натрия (1,03 г, 10,7 ммоль), и смесь перемешивают на протяжении ночи. К реакционному раствору добавляют воду (40 мл), и смесь перемешивают в течение 1 часа. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием и промывают толуолом. Полученные кристаллы сушат при 60°C с получением 12,4 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 78%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 3,35 (2H, с), 3,38 (3H, с), 5,09 (2H, с), 6,8-6,9 (2H, м), 7,09 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 9,22 (1H, ушир.с).
Пример 9
Синтез 7-бензилокси-1-этил-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
8-Бензилокси-1-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-дион (33,4 г, 113 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (7,28 г, 22,6 ммоль) и 25%-ный водный раствор гидроксида натрия (20,8 г, 130 ммоль) добавляют к смеси толуола (167 мл) и воды (150 мл). К содержимому добавляют этилиодид (10,4 мл, 130 ммоль) и осуществляют реакцию при 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают и экстрагируют этилацетатом (334 мл). Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат (70 мл), и смесь нагревают и растворяют. Затем к содержимому добавляют гексан (35 мл) и снова нагревают. Смесь перемешивают при 40-50°C в течение 30 минут и перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа, собирая выпавшие кристаллы фильтрованием. Полученные кристаллы промывают смесью этилацетат-гексан (1:1; 50 мл) и сушат при 60°C с получением 39,6 г светло-желтого, порошкообразного целевого соединения (содержащего соль аммония).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,2-3,4 (2H, м), 3,36 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,86 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,91 (1H, дд, J=2,8 Гц, 8,9 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 10
трет-Бутоксид натрия (330 мг, 3,43 ммоль) добавляют к раствору 8-бензилокси-1-метил-1,5-дидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (1,01 г, 3,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Затем добавляют диэтилсульфат (0,51 мл, 3,69 ммоль), и смесь перемешивают в течение 6 часов при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из 50% этанола (9 мл). Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 50%-ным этанолом и сушат при 60°C с получением 760 мг светло-желтого, порошкообразного 7-бензилокси-1-этил-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (выход: 69%).
Пример 11
Синтез 7-бензилокси-1-этил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]-диазепин-2,4-диона
При охлаждении льдом к суспензии 1-этил-7-бензилокси-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (35,2 г, 109 ммоль) в N,N-диметилформамиде (300 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле) (5,2 г, 130 ммоль), и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Затем к смеси по каплям добавляют раствор метилиодида в N,N-диметилформамиде (10 мл) (8,1 мл, 130 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают до 0°C и к нему добавляют гидрид натрия (60% в масле) (7,8 г, 195 ммоль). После перемешивания смеси при 0°C в течение 30 минут по каплям добавляют раствор метилиодида (12,2 мл, 196 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционный раствор перемешивают при такой же температуре в течение 2 часов и затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционному раствору добавляют смесь воды со льдом, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и добавляют к метанолу (210 мл). Смесь перемешивают при нагревании и выдерживают на протяжении ночи при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы промывают 50%-ным метанолом и сушат при 60°C с получением 38,3 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: количественный).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,86 (3H, с), 1,15 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,53 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,8 Гц, 9,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 12
Синтез 7-бензилокси-1-этил-3,5-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]-диазепин-2,4-диона
После добавления трет-бутоксида натрия (1,53 г, 15,9 ммоль) к суспензии 1-этил-7-бензилокси-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диа-зепин-2,4-диона (4,31 г, 13,3 ммоль) в диметоксиэтане (20 мл) при охлаждении льдом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси при охлаждении льдом добавляют диметоксиэтан (2 мл), содержащий метил п-толуолсульфонат (2,6 мл, 17,2 ммоль), и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель:смесь 2:3=этилацетат:н-гексан). Растворитель отгоняют с получением 3,78 г целевого соединения в виде бесцветной жидкости (выход: 84%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,10 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц), 3,2-3,3 (1H, м), 3,39 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,11 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,9 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 13
Синтез 7-бензилокси-3-бутил-1-этил-3,5-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
При охлаждении льдом гидрид натрия (60% в масле) (129 мг, 3,23 ммоль) добавляют к раствору 7-бензилокси-1-этил-3,5-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (500 мг, 1,48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляют бутилиодид (0,336 мл, 2,95 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при 0°C в течение 30 минут и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюирующий растворитель:смесь 1:2=этилацетат:н-гексан). Растворитель отгоняют с получением 520 мг целевого соединения в виде бесцветной жидкости (выход: 89%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,61 (3H, т, J=6,9 Гц), 0,8-1,1 (6H, м), 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,52 (3H, с), 3,36 (3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 5,10 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,88 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 14
Синтез гидрохлорида 5-бензилокси-N
1
-метилбензол-1,2-диамина
5%-ный платина-углерод (2,15 г, содержание воды: 53,1%) добавляют к суспензии 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (20 г, 77,4 ммоль) в толуоле (300 мл) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при 4 атм. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора. Катализатор промывают 2-пропанолом (40 мл), и к полученному ранее фильтрату добавляют промывную жидкость. При охлаждении льдом к смеси добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (6,6 мл, 77,4 ммоль), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Полученные выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают 2-пропанолом (60 мл) и сушат при 50°C с получением 18,6 г светло-розового, кристаллического целевого соединения (выход: 91%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,72 (3H, с), 5,09 (2H, с), 6,2-6,4 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 9,2-10,2 (4H, ушир.).
Пример 15
Синтез 1/2 сульфата 5-бензилокси-N
1
-метилбензол-1,2-диамина
5%-ный платина-углерод (0,50 г, (сухой)) добавляют к суспензии 5-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (10,00 г, 38,7 ммоль) в 2-пропаноле (170 мл) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при обычном давлении. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора. Катализатор промывают 2-пропанолом (20 мл), и к полученному ранее фильтрату добавляют промывную жидкость. При охлаждении льдом к смеси добавляют 97%-ную серную кислоту (1,06 мл, 19,3 ммоль), и затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Полученные осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают 2-пропанолом (40 мл) и сушат при 40°C с получением 9,07 г светло-пурпурного, кристаллического целевого соединения (выход: 94.7%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,72 (3H, с), 2,8-4,2 (4H, ушир.), 5,09 (2H, с), 6,2-6,4 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 16
Синтез 8-бензилокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
При охлаждении льдом дихлорангидрид диметилмалоновой кислоты (9,9 мл, 74,9 ммоль) добавляют по каплям к раствору гидрохлорида 5-бензилокси-N1-метилбензол-1,2-диамина (18,0 г, 68,0 ммоль в N,N-диметилацетамиде (90 мл)). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 2,5 часов и к ней добавляют воду (90 мл). Реакционный раствор перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой, затем добавляют к метанолу (180 мл) и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждают и перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают метанолом (36 мл) и сушат при 60°C с получением 18,3 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 83%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,8-1,7 (6H, ушир.), 3,41 (3H, с), 5,08 (2H, с), 6,8-6,9 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 8,55 (1H, ушир.с).
Пример 17
Синтез 8-бензилокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
При охлаждении льдом раствор дихлорангидрида диметилмалоновой кислоты (0,68 г, 4,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (3 мл) добавляют по каплям к суспензии 1/2 сульфата 5-бензилокси-N1-метилбензол-1,2-диамина (1,11 г, 4,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5 мл). После перемешивания реакционного раствора при такой же температуре в течение 4 часов добавляют воду (8 мл). Смесь перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и сушат при 60°C с получением 0,75 г светло-розового, порошкообразного целевого соединения (выход: 57,8%).
Пример 18
Синтез 8-бензилокси-3,3-диэтил-1-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 16, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,84 (6H, т, J=6,9 Гц), 1,5-1,9 (4H, ушир.), 3,40 (3H, с), 5,08 (2H, с), 6,7-6,9 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 8,80 (1H, ушир.с).
Пример 19
Синтез 7-бензилокси-1-этил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
При охлаждении льдом трет-бутоксид натрия (1,96 г, 20,4 ммоль) добавляют к раствору 8-бензилокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (6,0 г, 18,5 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (30 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. По каплям добавляют 1,63 мл (20,4 ммоль) этилиодида. Реакционный раствор перемешивают при 10-20°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляют воду (42 мл), и смесь перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут. Затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, и кристаллы добавляют к метанолу (60 мл). Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и перемешивают при температуре 10°C или ниже в течение 30 минут. Кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают метанолом и сушат при 60°C с получением 5,90 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 91%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,86 (3H, с), 1,15 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,53 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,8 Гц, 9,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 20
Синтез 7-бензилокси-1-бутил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 19, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,83 (3H, т, J=7,5 Гц), 0,85 (3H, с), 1,1-1,3 (2H, м), 1,4-1,6 (2H, м), 1,52 (3H, с), 3,37 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,08 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,90 (1H, дд, J=3,0 Гц, 9,0 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 21
Синтез 7-бензилокси-1-изопентил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 19, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,82 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,85 (3H, с), 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,3-1,5 (3H, м), 1,52 (3H, с), 3,36 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,08 (2H, с), 6,80 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 7,21 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 22
Синтез 1-этил-7-гидрокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
10%-ный палладий-углерод (1,66 г, содержание воды: 54,8%) добавляют к этанольному (150 мл) раствору 1-этил-7-бензилокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (15,0 г, 42,6 ммоль) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при 40-50°C при 3 атм. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора и отгоняют этанол. К полученному остатку добавляют метанол (105 мл) и воду (105 мл), и смесь нагревают при перемешивании. После подтверждения растворения, перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа, и выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают 50%-ным метанолом (30 мл) и сушат при 60°C с получением 10,7 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 96%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,90 (3H, с), 1,16 (3H, т, J=7,1Гц), 1,55 (3H, с), 3,41(3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 6,80 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,85 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,49 (1H, ушир.с).
Пример 23
20%-ный гидроксид палладия-углерод (4,00 г) добавляют к метанольному (400 мл) раствору 1-этил-7-бензилокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (39,8 г, 113 ммоль) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при комнатной температуре при обычном давлении. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора, и отгоняют метанол. К полученному остатку добавляют этанол (120 мл), и смесь нагревают при перемешивании. После подтверждения растворения, добавляют воду (40 мл), и смесь снова нагревают. После охлаждения смеси до около комнатной температуры перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа. Затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы промывают 50%-ным этанолом (40 мл) и сушат при 60°C с получением 24,3 г белого, порошкообразного 1-этил-7-гидрокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (выход: 82%).
Пример 24
Синтез 1-бутил-7-гидрокси-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]-диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 22, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,82 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,88 (3H, с), 1,1-1,3 (2H, м), 1,3-1,6 (2H, м), 1,54 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,29 (1H, ушир.с).
Пример 25
Синтез 7-гидрокси-1-изопентил-3,3,5-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 22, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,82 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,86 (3H, д, J=6,0 Гц), 0,88 (3H, с), 1,3-1,5 (3H, м), 1,54 (3H, с), 3,39 (3H, с), 3,5-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 6,8-7,0 (1H, ушир.), 7,16 (1H, д, J=9,0 Гц).
Пример 26
Синтез 3,3-диэтил-8-гидрокси-1-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 22, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,72 (6H, ушир.с), 1,3-1,9 (4H, ушир.), 3,30 (3H, с), 6,64 (1H, дд, J=2,4 Гц, 8,7 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,92 (1H, д, J =8,7 Гц), 9,3-9,8 (1H, ушир.), 10,12 (1H, ушир.с).
Пример 27
Синтез 3-бутил-1-этил-7-гидрокси-3,5-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 22, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,63 (3H, т, J=7,2 Гц), 0,8-1,2 (6H, м), 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,56 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,6-3,8 (1H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,84 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,50 (1H, ушир.с).
Пример 28
Синтез 1-этил-7-гидрокси-5-метил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 23, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,96 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,25 (3H, с), 3,39 (1H, д, J=12,3 Гц), 3,5-3,7 (1H, м), 3,9-4,2 (1H, м), 6,75 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,7 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,5-10,5 (1H, ушир.).
Пример 29
Синтез 5-бензилокси-N-этил-2-нитроанилина
70%-ный водный раствор этиламина (25 мл, 0,315 моль) добавляют по каплям к толуольному раствору (167 мл) 2,4-дифторнитробензола (16,7 г, 0,105 моль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 35-40°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют толуолом с последующей промывкой водой. Полученный органический слой концентрируют при пониженном давлении до снижения объема приблизительно наполовину (при этом концентрированный раствор содержит неочищенный продукт 5-фтор-N-этил-2-нитроанилина). К полученному раствору добавляют бензиловый спирт (21,7 мл, 0,21 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (3,56 г, 0,01 ммоль), карбонат калия (21,76 г, 0,157 моль) и воду (1,7 мл), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают и в него добавляют воду (84 мл). Затем смесь перемешивают при 70°C в течение 1 часа и перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Затем выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, и полученные кристаллы промывают водой и сушат при 50°C с получением 17,7 г желтого, порошкообразного целевого соединения (выход: 62%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,28 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,12 (2H, с), 6,22 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,30 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,2 Гц), 7,2-7,5 (5H, м), 8,14 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,1-8,3 (1H, ушир.).
Пример 30
Синтез 5-бензилокси-N-изобутил-2-нитроанилина
Изобутиламин (25 мл, 121 ммоль) добавляют по каплям к толуольному раствору (40 мл) 2,4-дифторнитробензола (8,0 г, 50,3 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при 35-40°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют толуолом с последующей промывкой водой. Полученный органический слой концентрируют при пониженном давлении до снижения объема приблизительно наполовину (при этом концентрированный раствор содержит неочищенный продукт 5-фтор-N-изобутил-2-нитроанилина). К полученному раствору добавляют бензиловый спирт (10,4 мл, 100 ммоль), гидросульфат тетрабутиламмония (1,71 г, 5,0 ммоль), карбонат калия (10,42 г, 75,4 ммоль) и воду (0,8 мл), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора в него добавляют воду (84 мл) с последующей экстракцией толуолом. После промывания полученного органического слоя водой, растворитель отгоняют и к полученному остатку добавляют циклопентиловый эфир. Смесь перемешивают в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, и полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 12,2 г желтого, порошкообразного целевого соединения (выход: 81%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,03 (6H, д, J=6,5 Гц), 1,8-2,1 (1H, м), 3,0-3,1 (2H, м), 5,12 (2H, с), 6,21 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,29 (1H, дд, J=2,7 Гц, 9,5 Гц), 7,2-7,5 (5H, м), 8,15 (1H, д, J=9,5 Гц), 8,38 (1H, ушир.с).
Пример 31
Синтез гидрохлорида 5-бензилокси-N1-этилбензол-1,2-диамина
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 14, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,06 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,08 (2H, с), 6,3-6,4 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,2-7,5 (5H, м), 9,2-10,3 (4H, ушир.).
Пример 32
Синтез гидрохлорида 5-бензилокси-N
1-
изобутилбензол-1,2-диамина
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 14, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,97 (6H, д, J=6,5 Гц), 1,7-2,0 (1H, м), 2,84 (2H, д, J=7,0 Гц), 5,08 (2H, с), 6,2-6,4 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=8,1Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 9,7-10,3 (4H, ушир.).
Пример 33
Синтез 8-бензилокси-1-этил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 16, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,02 (3H, с), 1,19 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,72 (3H, с), 3,7-4,2 (2H, м), 5,08 (2H, с), 6,8-6,9 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,3-7,6 (5H, м), 8,6-9,1 (1H, ушир.).
Пример 34
Синтез 8-бензилокси-1-изобутил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 16, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,71 (6H, д, J=6,5 Гц), 0,99 (3H, с), 1,52 (3H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 3,2-3,5 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,08 (2H, д, J=4,6 Гц), 6,8-6,9 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=10,0 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 8,55 (1H, ушир.с).
Пример 35
Синтез 7-бензилокси-1,5-диэтил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 19, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,84 (3H, с), 1,0-1,2 (6H, м), 1,48 (3H, с), 3,5-3,7 (2H, м), 4,2-4,4 (2H, м), 5,09 (2H, с), 6,8-7,0 (2H, м), 7,1-7,3 (1H, м), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 36
Синтез 7-бензилокси-1-этил-5-изобутил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 19, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,73 (6H, дд, J=5,7 Гц, 6,5 Гц), 0,83 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,51 (3H, с), 1,6-1,8 (1H, м), 3,1-3,3 (1H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,0-5,2 (2H, м), 6,82 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,91 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 37
Синтез 1,5-диэтил-7-гидрокси-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 23, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,88 (3H, с), 1,11 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,54 (3H, с), 3,5-3,8 (2H, м), 4,2-4,5 (2H, м), 6,8-7,0 (2H, м), 7,17 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,2-7,7 (1H, ушир.).
Пример 38
Синтез 1-этил-7-гидрокси-5-изобутил-3,3-диметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 23, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,78 (6H, дд, J=6,8 Гц, 13,5 Гц), 0,87 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,54 (3H, с), 1,7-2,0 (1H, м), 3,2-3,4 (1H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,0-4,3 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,8 (2H, м), 6,9-7,2 (1H, ушир.), 7,18 (1H, д, J=9,5 Гц).
Пример 39
Синтез 3-фтор-N-метил-2-нитроанилина
40%-ный метанольный раствор метиламина (12,2 мл, 119 ммоль) добавляют по каплям к метанольному раствору (39,5 мл) 2,6-дифторнитробензола (7,90 г, 49,7 ммоль) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 0,5 часа, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор выливают в ледяную воду, выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой. Полученные кристаллы сушат при 50°C с получением 7,84 г красного, порошкообразного целевого соединения (выход: 93%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 2,98 (3H, д, J=5,1 Гц), 6,43 (1H, дд, J=11,6 Гц, 8,9 Гц), 6,57 (1H, д, 8,9 Гц), 7,2-7,4 (2H, м).
Пример 40
Синтез 3-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина
Бензиловый спирт (9,54 мл, 92,2 ммоль), тетрабутиламмонийбромид (1,49 г, 4,62 ммоль) и карбонат калия (7,64 г, 55,3 ммоль) добавляют к толуольному раствору (39 мл) 3-фтор-N-метил-2-нитроанилина (7,84 г, 46,1 ммоль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждают и в него добавляют воду (39 мл) с последующей экстракцией толуолом. Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 11,9 г красного, порошкообразного целевого соединения (выход: 100%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 2,90 (3H, д, J=4,9 Гц), 5,15 (2H, с), 6,2-6,4 (2H, м), 7,0-7,5 (7H, м).
Пример 41
Синтез гидрохлорида 3-бензилокси-N
1
-метилбензол-1,2-диамина
0,80 г 5%-ного платина-углерода (сухой) добавляют к суспензии 3-бензилокси-N-метил-2-нитроанилина (7,19 г, 27,8 ммоль) в толуоле (80 мл) и проводят реакцию каталитической гидрогенизации при обычном давлении. Реакционный раствор фильтруют для удаления катализатора, и катализатор промывают толуолом (10 мл). К полученному ранее фильтрату добавляют промывную жидкость. К смеси при охлаждении льдом добавляют 1н. этанольный раствор (28 мл, 28,0 ммоль) хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении при температуре 20°C или ниже. Осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают толуолом (15 мл) и сушат при 40°C с получением 6,30 г оранжевого, кристаллического целевого соединения (выход: 85%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 2,80 (3H, с), 5,19 (2H, с), 5,4-6,6 (4H, ушир.), 6,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,74 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,1 Гц, 8,4 Гц), 7,3-7,6 (5H, м).
Пример 42
Синтез 6-бензилоси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 16, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,8-1,7 (6H, ушир.), 3,45 (3H, с), 5,15 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,1 Гц, 8,1 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 7,89 (1H, ушир.с).
Пример 43
Синтез 6-бензилокси-5-этил-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
60%-ный гидрид натрия (0,37 г, 8,5 ммоль) добавляют к раствору 6-бензилокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона (2,5 г, 7,7 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (12,5 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси по каплям добавляют этилиодид (0,68 мл, 8,5 ммоль) с последующим перемешиванием при 10-20°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду (17,5 мл) и добавляют этилацетат (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный органический слой промывают водой, и растворитель отгоняют. К полученному остатку добавляют 70%-ный раствор метанола в воде, и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа с последующим перемешиванием в течение 30 минут при охлаждении льдом. Кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают и сушат при 60°C с получением 2,71 г белого, порошкообразного целевого соединения (выход: 100%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,77 (3H, с), 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,52 (3H, с), 3,40 (3H, с), 3,3-3,7 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,15 (2H, с), 6,8-7,0 (2H, м), 7,26 (1H, дд, J=8,1 Гц, 8,4 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).
Пример 44
Синтез 5-этил-6-гидрокси-1,3,3-триметил-1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2,4-диона
Целевое соединение синтезируют по методике, аналогично примеру 23, используя подходящий исходный продукт.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 0,70 (3H, с), 0,81 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,31 (3H, с), 3,29 (3H, с), 3,4-3,6 (2H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,1 Гц, 8,4 Гц), 10,30 (1H, ушир.с).
Claims (6)
1. Способ получения соединения, представленного формулой (1):
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,
включающий удаление защитной группы (R5) у соединения, представленного формулой (2):
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной,
путем восстановления в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,
включающий удаление защитной группы (R5) у соединения, представленного формулой (2):
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной,
путем восстановления в присутствии восстанавливающего агента каталитической гидрогенизации.
2. Способ по п.1 получения соединения, представленного формулой (1А):
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше,
включающий удаление защитной группы (R5) у соединения, представленного формулой (2А):
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше,
включающий удаление защитной группы (R5) у соединения, представленного формулой (2А):
где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.
3. Соединение, представленное формулой (2):
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена, цианогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, фенильной группы и ацильной группы.
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена, цианогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, фенильной группы и ацильной группы.
4. Соединение, представленное формулой (2А):
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена, цианогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, фенильной группы и ацильной группы.
где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена, цианогруппы, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы, фенильной группы и ацильной группы.
5. Соединение по п.3, которое представлено формулой (2а):
где каждый из R1A, R2A и R3A, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой низшую алкильную группу, и R4 и R5 являются такими, как определено выше.
где каждый из R1A, R2A и R3A, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой низшую алкильную группу, и R4 и R5 являются такими, как определено выше.
6. Способ получения соединения, представленного формулой (2h):
где каждый из R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной,
включающий взаимодействие соединения, представленного формулой (19):
где R4 и R5 являются такими, как определено выше, или его соли, и соединения, представленного формулой (14):
где R2 и R3 являются такими, как определено выше, и Xc, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена.
где каждый из R2, R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R5 представляет собой бензильную группу, которая может быть замещенной,
включающий взаимодействие соединения, представленного формулой (19):
где R4 и R5 являются такими, как определено выше, или его соли, и соединения, представленного формулой (14):
где R2 и R3 являются такими, как определено выше, и Xc, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23598809P | 2009-08-21 | 2009-08-21 | |
| US61/235,988 | 2009-08-21 | ||
| PCT/JP2010/064040 WO2011021676A1 (ja) | 2009-08-21 | 2010-08-20 | ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２，４－ジオン化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012110566A RU2012110566A (ru) | 2013-09-27 |
| RU2553676C2 true RU2553676C2 (ru) | 2015-06-20 |
Family
ID=43607124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012110566/04A RU2553676C2 (ru) | 2009-08-21 | 2010-08-20 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2,4-ДИОНА |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8796447B2 (ru) |
| EP (1) | EP2468733A4 (ru) |
| JP (1) | JP5649577B2 (ru) |
| KR (1) | KR20120065360A (ru) |
| CN (1) | CN102639512B (ru) |
| BR (1) | BR112012003871A2 (ru) |
| CA (1) | CA2771136A1 (ru) |
| IL (1) | IL217855A (ru) |
| IN (1) | IN2012DN00986A (ru) |
| RU (1) | RU2553676C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011021676A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN119173511A (zh) | 2022-04-28 | 2024-12-20 | 第一三共株式会社 | 苯并三唑化合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU455539A3 (ru) * | 1970-11-02 | 1974-12-30 | К.Х.Берингре Зон (Фирма) | Способ получени 2-алкокси-5 фенил-4н-3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-онов |
| US4001408A (en) * | 1966-12-14 | 1977-01-04 | Roussel-Uclaf | Substituted heterocyclic compounds, processes and composition including those |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1005A (en) * | 1838-11-12 | Ing and heating booms and other apabtments beqtjibing abtrficial | ||
| US3133056A (en) | 1961-05-15 | 1964-05-12 | May & Baker Ltd | N-phenylpiperazine derivatives of tetrahydrobenzodiazepines |
| US3984398A (en) * | 1966-12-14 | 1976-10-05 | Roussel-Uclaf | 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones |
| BE707667A (ru) | 1966-12-14 | 1968-06-07 | ||
| GB1460936A (en) | 1974-10-01 | 1977-01-06 | Beecham Group Ltd | Benzodiazepines |
| IE46852B1 (en) | 1977-06-10 | 1983-10-05 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives |
| JPS56122356A (en) | 1980-02-29 | 1981-09-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JP2753622B2 (ja) | 1988-05-02 | 1998-05-20 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| JPH0296133A (ja) | 1988-10-01 | 1990-04-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| BR9200951A (pt) | 1991-03-21 | 1992-11-17 | Hoffmann La Roche | Compostos, processo para sua producao,preparacoes farmaceuticas e uso |
| AU653060B2 (en) | 1991-08-23 | 1994-09-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor |
| PE27497A1 (es) | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
| US5691331A (en) | 1995-06-07 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides |
| US5700797A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Merck & Co, Inc. | N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides |
| TW338037B (en) | 1995-10-05 | 1998-08-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyril derivatives possessing platelet aggregation inhibitory activity, antithrombotic activity, intima thinkening, inhibitory activity and phosphoriesterase inhibitory activity, their preparation and pharmaceutical composition |
| GB0008179D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| AU6895000A (en) | 1999-08-09 | 2001-03-05 | Merck & Co., Inc. | Antiarrhythmic compounds |
| US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
| US7772433B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-08-10 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMS and method of use thereof |
| ES2401079T3 (es) | 2002-12-20 | 2013-04-16 | Amgen Inc. | Moduladores del asma y de la inflamación alérgica |
| AR055203A1 (es) | 2005-08-31 | 2007-08-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas |
| ES2494366T3 (es) * | 2008-02-22 | 2014-09-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto de benzodiacepina y composición farmacéutica |
| TWI481601B (zh) * | 2009-08-21 | 2015-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 含氮化合物及藥學組成物 |
-
2010
- 2010-08-20 IN IN986DEN2012 patent/IN2012DN00986A/en unknown
- 2010-08-20 BR BR112012003871A patent/BR112012003871A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-20 CN CN201080037096.9A patent/CN102639512B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-20 JP JP2011527709A patent/JP5649577B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-20 EP EP10810017A patent/EP2468733A4/en not_active Withdrawn
- 2010-08-20 WO PCT/JP2010/064040 patent/WO2011021676A1/ja not_active Ceased
- 2010-08-20 KR KR1020127007170A patent/KR20120065360A/ko not_active Ceased
- 2010-08-20 CA CA2771136A patent/CA2771136A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-20 US US13/391,468 patent/US8796447B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-20 RU RU2012110566/04A patent/RU2553676C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-31 IL IL217855A patent/IL217855A/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-03-10 US US14/202,793 patent/US8940889B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4001408A (en) * | 1966-12-14 | 1977-01-04 | Roussel-Uclaf | Substituted heterocyclic compounds, processes and composition including those |
| SU455539A3 (ru) * | 1970-11-02 | 1974-12-30 | К.Х.Берингре Зон (Фирма) | Способ получени 2-алкокси-5 фенил-4н-3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-онов |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL217855A0 (en) | 2012-03-29 |
| JPWO2011021676A1 (ja) | 2013-01-24 |
| CN102639512A (zh) | 2012-08-15 |
| WO2011021676A1 (ja) | 2011-02-24 |
| CA2771136A1 (en) | 2011-02-24 |
| US20140194621A1 (en) | 2014-07-10 |
| US8940889B2 (en) | 2015-01-27 |
| BR112012003871A2 (pt) | 2015-09-08 |
| US20120149899A1 (en) | 2012-06-14 |
| RU2012110566A (ru) | 2013-09-27 |
| EP2468733A1 (en) | 2012-06-27 |
| JP5649577B2 (ja) | 2015-01-07 |
| IL217855A (en) | 2016-08-31 |
| CN102639512B (zh) | 2015-12-09 |
| IN2012DN00986A (ru) | 2015-04-10 |
| EP2468733A4 (en) | 2013-02-06 |
| KR20120065360A (ko) | 2012-06-20 |
| US8796447B2 (en) | 2014-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101170184B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 제조방법 및 그의 용도 | |
| IT8149084A1 (it) | Composti eterociclici indolici, procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| JP2008545650A (ja) | スルファミド誘導体の製造方法 | |
| US5691331A (en) | N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides | |
| JPH04234860A (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| US20010036945A1 (en) | Certain Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands | |
| PT100860A (pt) | Novos derivados de beta-carbolionas, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem | |
| RU2553676C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2,4-ДИОНА | |
| JPS61286367A (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| AU609169B2 (en) | Benzazepines derivatives | |
| PL117107B1 (en) | Process for preparing novel 4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles-geksagirdid 1h-pirido 4,3-b ionidolov | |
| JPH0686435B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| JP2005501028A (ja) | ベナゼプリル及びその類似体の生産に有用な中間体の速度論的分離 | |
| US6432974B1 (en) | Pyrrolo-isoquinoline and tetra-hydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-HT7 receptor | |
| CN113651767B (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| US4578397A (en) | Indeno(1,2-b)pyrrole derivatives | |
| Tsunoda et al. | A new synthetic route to YM087, an arginine vasopressin antagonist | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| JP7672386B2 (ja) | オレキシン受容体調節薬としての（２ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル化合物の改善された合成方法 | |
| JPS6157582A (ja) | 新規なベンゾジアゼピン類 | |
| US6214823B1 (en) | Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents | |
| JP2781277B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体及びその医薬組成物並びに中間体 | |
| EP2093218A1 (en) | Arylalkyl substituted imidazolidinones | |
| JPS6250463B2 (ru) | ||
| JPS6247186B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160821 |