RU2552786C2 - Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе - Google Patents
Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2552786C2 RU2552786C2 RU2012155711/15A RU2012155711A RU2552786C2 RU 2552786 C2 RU2552786 C2 RU 2552786C2 RU 2012155711/15 A RU2012155711/15 A RU 2012155711/15A RU 2012155711 A RU2012155711 A RU 2012155711A RU 2552786 C2 RU2552786 C2 RU 2552786C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- mcg
- citric acid
- naltrexone
- composition according
- Prior art date
Links
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 title 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 title 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 7
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004404 sodium propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010230 sodium propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 14
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 11
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 8
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 7
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 5
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010006102 Bradypnoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000024336 bradypnea Diseases 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 108091008690 chemoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002433 effect on respiration Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав в виде жидкого раствора для введения спрея посредством назального способа применения, содержащий налтрексон в количестве между 0,005-0,02 % масс./об. Изобретение обеспечивает устранение нежелательных побочных эффектов с сохранением активности действия налтрексона. 5 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области композиций для назального введения лекарственных препаратов категории опиоидных антагонистов.
Уровень техники
Опиоиды представляют собой лекарственные препараты, которые вырабатывают анальгезирующий и антиноцицептивный ответ с различными степенями эффективности в зависимости от используемого фармацевтического вещества. Существуют многочисленные фармацевтические вещества категории опиоида и/или опиата, такие как морфин, фентанил, гидроморфон, трамадол, кодеин, бупренорфин, оксикодон, метадон. Все лекарственные препараты в указанной категории используются в клинической практике, за счет их способности вызывать обезболивающий эффект, но могут генерировать (по-разному) другие эффекты, которые не находятся в соответствии с терапевтическим ожидаемым результатом и которые объединены под общим термином "нежелательные реакции". Наличие этих нежелательных реакций, плохо переносимых пациентом, часто приводит, в зависимости от их интенсивности и тяжести, к досрочному прекращению лечения опиоидом, даже в том случае, когда это необходимо для контролирования боли.
Известно, что все фармакологические эффекты составов с опиоидами обусловлены фармакодинамическим эффектом взаимодействия опиоидов со специфическими рецепторами, называемыми "опиоидными рецепторами". Связывание с рецепторами вызывает активацию действия как ингибирующего, так и возбуждающего характера, в связи с двойной конформацией рецептора; такие эффекты строго коррелированы с клинической экспрессией, как правило, со смешиванием обезболивания (полезное, антиноцицептивное проявление) и нежелательные реакции (вредное, возбуждающее проявление). Наличие нежелательных реакций (побочных реакций) в настоящее время широко документировано в литературе, где описаны переменные как симптомов, так и их частота; наличие нежелательных реакций является статистически значимым, во всех случаях, когда пациент использует лекарственный препарат опиоидной категории, точно так же как уровень прекращения терапии также является статистически значимым, в связи с наличием нежелательных реакций, особенно при наличии таких симптомов, как рвота, головокружение, сенсорное нарушение ориентация. Наличие побочных реакций может быть предсказано, но отображается индивидуальный диапазон, как в отношении типа вызванного симптома, так и по отношению к интенсивности, с которой он проявляется. Лечение, указанное в литературе, в присутствии побочных реакций, связано только с тремя вариантами: временно приостановленное введение лекарственного препарата, дополнительный режим лечения с лекарственным препаратом, который может контролировать симптом, замена опиоидной молекулы на эквианальгетические дозы (изменение направления или вращения опиоидов).
Ниже приведены наиболее распространенные побочные реакции.
- Сонливость: это эффект, который, как правило, проявляется в начальной фазе принятия опиатов, в отношении которых переносимость развивается в течение первых 3-4 дней. Этот эффект может сопровождаться сенсорной спутанностью сознания и головокружением. Если сонливость длится в течение длительного времени и является чрезмерной, это может быть признаком неправильного показания к применению опиоидов, так как если боль является не чувствительной к опиоиду, то усугубляются не обезболивающие фармакологические эффекты.
- Задержка мочи: катетеризация мочевого пузыря или использование микродоз налоксона может иногда оказываться необходимостью. Существует развитие переносимости.
- Констипация: переносимость не развивается, а наиболее распространенный побочный эффект часто является одним из самых неприятных. Необходимо убедиться, что нет никакой кишечной непроходимости. Это лечится со смягчающими фекалии средствами, слабительными и увлажнением. В некоторых работах сообщалось об улучшениях с использованием налоксона перорально (Kreek M.J).
- Тошнота и рвота: Эти реакции усиливаются за счет вестибулярных раздражителей. Они встречаются в 5-15% случаев с быстрым развитием переносимости. Опиаты воспроизводят эти эффекты за счет тройного механизма действия. Они действуют непосредственно на зону бульбо-мезенцефалических хеморецепторов, активируя рвотные центры: этот компонент является управляемым галоперидолом (0,5-1 мг/1-2 раза/сут) или прохлорперазином (5,10 мг/2-3 дня) или кортикостероидами. Действие на вестибулярные центры вызывает рвоту при ходьбе: для этого компонента
- лекарственные препараты против головокружения и укачивания, такие как трансдермальный скополамин, имеют некоторую степень эффективности;
- существует уменьшенная моторика желудка, которая обусловлена метоклопрамидом (10 мг в течение 3 дней). Если есть очевидная непереносимость к морфию, он может быть замещен метадоном, который воспроизводит указанный эффект в меньшей степени.
- Кожный зуд: механизм действия, который воспроизводит этот симптом, не известен. По-видимому, является опосредованным рецепторами и/или антагонизирован малыми дозами налоксона. Эффективный лекарственный препарат для уменьшения кожного зуда представляет собой гидроксизин, местные анестетики, кортикостероиды и антигистаминные препараты являются менее полезными.
Однако если были приняты чрезмерные дозы, состояние передозированного "осложнения" может развиваться, производя как эффект успокоения, с альтерацией сенсорного состояния, которое может достигать комы, так и влияния на дыхание с серьезным сокращением дыхания и вторичного дыхания, брадипноэ и/или длительного апноэ.
Данные осложнения, которые являются состояниями, представляющими опасность для жизни и требующими срочной медицинской помощи, лечат с помощью лекарственных препаратов категории опиоидных антагонистов; они включают в себя молекулы налоксона и налтрексона. Указанные препараты обычно вводят внутривенно, несмотря на риски и осложнения, связанные с данным способом применения; чрезмерное или неправильное введение указанных продуктов может вызвать развитие синдрома отмены, который может быть тяжелым (что может произойти, например, у лиц, которые использовали опиоиды в течение длительного времени или использование их в высоких дозах, например, при наркозависимости или у пользователей с онкологической болью) и может привести к серьезным повреждениям (например, сердечная тахиаритмия, отек легких, тяжелое психомоторное возбуждение).
Заявка на патент WO 00/62757 описывает композиции для перорального или назального введения опиоидных антагонистов и, в частности, описаны жидкие растворы налоксона, в которых действующие вещества присутствуют в концентрации 0,5-5% масс./об.
Итальянская заявка на патент MI2001A000907 сообщает об использовании очень низких доз налтрексона у больных, получавших опиоиды для ослабления их нежелательных побочных эффектов; опиоид и опиоидный антагонист вводят одновременно в составах при пероральном способе применения.
Понятно, однако, что было бы крайне полезно иметь составы для введения опиоидных антагонистов при низких концентрациях через назальный способ применения.
Раскрытие изобретения
Описаны фармацевтические составы для введения жидких растворов с низкой дозой налтрексона через назальный способ применения.
Осуществление изобретения
Неожиданно было выявлено, что можно ввести налтрексон в виде жидкого раствора при низкой дозе через назальный способ применения с отличными результатами как для ослабления нежелательных побочных эффектов, связанных с введением опиоидов, так и в случае их чрезмерного пропитывания.
Низкая доза, в соответствии с изобретением, означает дозу ниже 1% (масс./об.).
Жидкие составы для назального введения, в соответствии с изобретением, содержат количества налтрексона (как правило, в форме гидрохлоридной соли) между 0,001-1,0% (масс./об.), предпочтительно 0,005-0,5% (масс./об.), более предпочтительно 0,005-0,02% (масс./об.).
Жидкие растворы, в соответствии с изобретением, как правило, представляют собой водные растворы или водно-спиртовые растворы, в которых спирт предпочтительно представляет собой этанол в количестве приблиз. 5% (масс./об.). Кроме того, растворы содержат буфер, целью которого является поддержание рН на значение, при котором антагонист опиоида находится в форме соли, например в виде гидрохлорида. Буферы могут быть выбраны из следующего: лимонная кислота/цитрат натрия, лимонная кислота/гидроксид натрия, двухосновный фосфат натрия/лимонная кислота, двухосновный фосфат натрия/одноосновный фосфат калия, уксусная кислота/ацетат натрия. Наполнители, используемые для композиций такого типа, содержат: антимикробные консерванты, агенты, которые повышают тоничность, и агенты, которые увеличивают вязкость раствора (улучшители вязкости).
Среди антимикробных консервантов авторы изобретения могут отметить: бензалкония хлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, бензойную кислоту, фенилэтиловый спирт или их смеси, предпочтительно в количествах между 0,005-0,50% (масс./об.), предпочтительно 0,005-0,30% (масс./об.), более предпочтительно 0,01-0,1% (масс./об.).
Агенты, которые повышают тоничность, представляют собой, например: хлорид натрия, декстрозу, лактозу или их смеси, предпочтительно в количествах между 0,1-5,0% (масс./об.), предпочтительно 0,1-2,0% (масс./об.), более предпочтительно 0,1-0,9% (масс./об.).
Улучшители вязкости могут быть выбраны из: гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, ксантановой камеди или их смеси, предпочтительно в количествах между: 0,01-2,0% (масс./об.), предпочтительно 0,02-1,0% (масс./об.), более предпочтительно 0,05-0,5% (масс./об.).
Композиции согласно изобретению получают следующими стандартными методами, используемыми для приготовления растворов для назального применения.
Следующие компоненты растворяют в определенном объеме воды: консерванты, соли для буфера, средство для повышения осмотической концентрации раствора (осмоляльности), а затем улучшитель вязкости. Когда получаемый раствор является прозрачным, растворяют действующее вещество и доводят раствор до требуемого объема водой.
Некоторые примеры возможных составов согласно изобретению приведены ниже.
Пример 1
Для приготовления 100 мл раствора действуют следующим образом.
Добавляют 1 мл 2% масс./об. раствора бензалкония хлорида, 0,14 г безводной лимонной кислоты, 0,37 г дигидрата цитрата натрия и 0,72 г хлорида натрия к 50 мл воды, при перемешивании. Когда компоненты полностью были растворены, добавляют 0,1 г гипромеллозы и продолжают перемешивание до тех пор, пока не получится прозрачный раствор. В конце добавляют 0,1 г налтрексон гидрохлорида до тех пор, пока он не растворится полностью. Доводят объем полученного раствора водой до 100 мл и при необходимости отфильтровывают.
Качественно-количественный состав композиции
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.
Хлорид натрия 0,72% масс./об.
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.
Полученный раствор имеет следующие физические характеристики:
рН=4,8
Плотность = 1,007 г/мл
Осмоляльность = 283 мОсмоль/кг;
Вязкость = 4,52 мПа*с (миллипаскаль*с).
Следуя той же самой методике, которая описана в примере 1, получают следующие составы.
Пример 2
Качественно-количественный состав композиции
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.
Пропил-парагидроксибензоат натрия 0,02% масс./об.
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.
Хлорид натрия 0,72% масс./об.
Налтрексон гидрохлорид 0,010% вес./об.
Полученный раствор имеет следующие физические характеристики:
рН = 4,9
Плотность = 1,007 г/мл
Осмоляльность = 278 мОсмоль/кг;
Вязкость = 4,15 мПа*с.
Пример 3
Качественно-количественный состав композиции
Метилцеллюлоза 0,5% масс./об.
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.
Хлорид натрия 0,72% масс./об.
Налтрексон гидрохлорид 0,010% вес./об.
Полученный раствор имеет следующие физические характеристики:
рН = 4,8
Плотность = 1,008 г/мл
Осмоляльность = 292 мОсмоль/кг;
Вязкость = 2,27 мПа*с.
Составы, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены, например, в форме спрея с использованием аппликатора, способного распылять определенное количество раствора в носовые полости. Количество обычно составляет между 50 и 100 мкл и необязательно может быть повторено, при необходимости.
Экспериментальное проектирование
Экспериментальный протокол и полученные результаты на клинической стадии, во время которой налтрексон вводили пациентам, обработанным морфином, представлены ниже.
| Частота возникновения нежелательных реакций от морфина у пациентов (общее число 80) до лечения Налтрексоном | |||||
| Констипация | 70% | Головокружение | 13,3% | ||
| Тошнота | 53,3% | Сонливость | 30% | ||
| Рвота | 53,3% | Кожный зуд | 30% | ||
| Отсутствие аппетита | 46,7% | Астения | 43,3% | ||
| Задержка мочеиспускания | 40% | - | |||
| Головная боль | 6,7% | ||||
| Онкологические пациенты, принимающие терапевтическое лечение морфином перорально (средняя доза 40 мг +/- 10 мг), пролеченные Налтрексоном - доза каждые 12 часов: использовали за 1/2 часа до морфина Общее количество пациентов: 75 |
|||||
| Доза Налтрексона | Положительный результат (%)1 | Аналгезия (%)2 | |||
| 2,5 мкг | 25% | 45% | |||
| 2,5 мкг | 90% | 60% | |||
| 0,125 мкг | 100% | 60% | |||
| 5 мкг | 40% | 55% | |||
| 1 мг | 90% | 100% | |||
| 1 мг | 65% | 90% | |||
| 1 мг | 40% | 100% | |||
| 1 мг | 70% | 65% | |||
| 1 мг | 65% | 60% | |||
| 1 мг | 100% | 70% | |||
| 5 мкг | 60% | 45% | |||
| 5 мкг | 60% | 55% | |||
| 5 мкг | 0% | 70% | |||
| 5 мкг | 70% | 100% | |||
| 5 мкг | 50% | 90% | |||
| 5 мкг | 45% | 60% | |||
| 5 мкг | 85% | 90% | |||
| 5 мкг | 45% | 65% | |||
| Доза Налтрексона | Положительный результат (%)1 | Аналгезия (%)2 | |||
| 2,5 мкг | 100% | 0% | |||
| 1 мг | 100% | 100% | |||
| 2,5 мкг | 80% | 45% | |||
| 2,5 мкг | 80% | 45% | |||
| 1 мг | 65% | 65%** | |||
| 2,5 мкг | 70% | 55% | |||
| 2,5 мкг | 50% | 60%** | |||
| 2,5 мкг | 80% | 45% | |||
| 0,125 мкг | 65% | 45% | |||
| 1 мг | 90% | 100% | |||
| 2,5 мкг | 65% | 100% | |||
| 5 мкг | 55% | 60%** | |||
| 1 мг | 75% | 55% | |||
| 1 мг | 95% | 75%** | |||
| Доза Налтрексона | Положительный результат (%)1 | Аналгезия (%)2 | |||
| 2,5 мкг | 50% | 70% | |||
| 2,5 мкг | 40% | 60% | |||
| 0,125 мкг | 65% | 45% | |||
| 0,125 мкг | 40% | 55%** | |||
| 1 мг | 65% | 65%** | |||
| 5 мкг | 35% | 55% | |||
| 2,5 мкг | 50% | 60% | |||
| 2,5 мкг | 60% | 55% | |||
| 1 мг | 70% | 70%** | |||
| 2,5 мкг | 60% | 100% | |||
| 2,5 мкг | 65% | 40% | |||
| 5 мкг | 45% | 60%** | |||
| 1 мг | 65% | 85% | |||
| 5 мкг | 55% | 65%** | |||
| Доза Налтрексона | Положительный результат (%)1 | Аналгезия (%)2 | |||
| 2,5 мкг/день | 90% | 60% | |||
| 0,125 мкг/день | 100% | 60% | |||
| 5 мкг | 40% | 55% | |||
| 1 мг | 90% | 100% | |||
| 1 мг | 65% | 90% | |||
| 1 мг | 40% | 100% | |||
| 1 мг | 70% | 65% | |||
| 5 мкг | 65% | 60% | |||
| 1 мг | 100% | 70% | |||
| 5 мкг | 60% | 45% | |||
| 5 мкг | 60% | 55% | |||
| 1 мг | 0% | 70% | |||
| 1 мг | 70% | 100% | |||
| 1 мг | 55% | 65%** | |||
| 5 мкг | 50% | 90% | |||
| Доза Налтрексона | Положительный результат (%)1 | Аналгезия (%)2 | |||
| 5 мкг | 100% | 55%** | |||
| 5 мкг | 100% | 100% | |||
| 2,5 мкг | 80% | 45% | |||
| 2,5 мкг | 80% | 45% | |||
| 0,125 мкг | 65% | 65%** | |||
| 2,5 мкг | 55% | 45% | |||
| 1 мг | 50% | 60% | |||
| 1 мг | 80% | 45%** | |||
| 1 мг | 65% | 45% | |||
| 1 мг | 80% | 100% | |||
| 5 мкг | 45% | 100% | |||
| 5 мкг | 50% | 60% | |||
| 1 мг | 65% | 85% | |||
| 5 мкг | 85% | 70%** | |||
| Позвоночники пациентов, подверженные терапевтическому лечению морфином за счет поступления в организм через спинной мозг (средняя доза 4,8 мг +/- 0,4 мг), пролечили Налтрексоном - доза каждые 12 часов: использовали за 1/2 часа до эпидурального ввода | |||||
| Общее количество пациентов: 26 | |||||
| Доза Налтрексона | Положительный результат (%)1 | Аналгезия (%)2 | |||
| 2,5 мкг | 100% | 0% | |||
| 2,5 мкг | 100% | 100% | |||
| 2,5 мкг | 80% | 45% | |||
| 2,5 мкг | 80% | 85% | |||
| 5 мкг | 65% | 35% | |||
| 5 мкг | 70% | 85% | |||
| 1 мг | 50% | 60% | |||
| 2,5 мкг | 80% | 55% | |||
| 1 мкг | 65% | 65% | |||
| 2,5 мкг | 95% | 100% | |||
| 2,5 мкг | 60% | 100% | |||
| 5 мкг | 50% | 60% | |||
| 1 мкг | 100% | 45% | |||
| Доза Налтрексона | Положительный результат (%)1 | Аналгезия (%)2 | |||
| 5 мкг | 30% | 15% | |||
| 5 мкг | 50% | 60% | |||
| 2,5 мкг | 45% | 45% | |||
| 2,5 мкг | 80% | 75% | |||
| 1 мкг | 65% | 65% | |||
| 5 мкг | 70% | 45% | |||
| 2,5 мкг | 45% | 60% | |||
| 2,5 мкг | 60% | 55% | |||
| 1 мг | 65% | 95% | |||
| 5 мкг | 95% | 100% | |||
| 2,5 мкг | 60% | 90% | |||
| 5 мкг | 50% | 60% | |||
| 1 мкг | 70% | 45% | |||
| Условное обозначение: | |||||
| 1: Процентное сокращение нежелательных реакций. | |||||
| 2: Анальгетическая эффективность после введения налтрексона | |||||
| ** Снижение эффективности после налтрексона | |||||
Claims (6)
1. Фармацевтический состав в виде жидкого раствора для введения спрея посредством назального способа применения, содержащий налтрексон в количестве между 0,005-0,02% масс./об.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что указанный жидкий раствор представляет собой водный или водно-спиртовой раствор, в котором спирт представляет собой этанол, в количестве приблизительно 5% масс./об.
3. Состав по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что указанный состав дополнительно содержит буфер, выбранный из: лимонной кислоты/цитрата натрия, лимонной кислоты/гидроксида натрия, двухосновного фосфата натрия/лимонной кислоты, двухосновного фосфата натрия/одноосновного фосфата калия, уксусной кислоты/ацетата натрия буфера.
4. Состав по п. 3, дополнительно содержащий: антимикробные консерванты агенты, которые повышают концентрацию (тонус), и агенты, которые увеличивают вязкость раствора.
5. Состав по п. 4, отличающийся тем, что указанные антимикробные консерванты представляют собой: бензалкония хлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, бензойную кислоту, фенилэтиловый спирт или их смеси, и содержатся в количествах между 0,005-0,50% (масс./об.), предпочтительно от 0,005-0,30% (масс./об.), более предпочтительно 0,01-0,1% (масс./об.).
6. Состав по пп. 1 и 2, имеющий следующие композиции:
а) Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.;
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.;
б) Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.;
Пропил-парагидроксибензоат натрия 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрат натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.;
в) Метилцеллюлоза 0,5% масс./об.;
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.
а) Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.;
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.;
б) Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,2% масс./об.;
Пропил-парагидроксибензоат натрия 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрат натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.;
в) Метилцеллюлоза 0,5% масс./об.;
Бензалкония хлорид 0,02% масс./об.;
Безводная лимонная кислота 0,14% масс./об.;
Дигидрат цитрата натрия 0,37% масс./об.;
Хлорид натрия 0,72% масс./об.;
Налтрексон гидрохлорид 0,010% масс./об.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI2010A000113 | 2010-05-21 | ||
| ITFI2010A000113A IT1400067B1 (it) | 2010-05-21 | 2010-05-21 | Spray nasale liquido contenente naltrexone a bassi dosaggi. |
| PCT/EP2011/058284 WO2011144746A2 (en) | 2010-05-21 | 2011-05-20 | Liquid nasal spray containing low-dose naltrexone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012155711A RU2012155711A (ru) | 2014-06-27 |
| RU2552786C2 true RU2552786C2 (ru) | 2015-06-10 |
Family
ID=43431069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012155711/15A RU2552786C2 (ru) | 2010-05-21 | 2011-05-20 | Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130059876A1 (ru) |
| EP (1) | EP2574167B1 (ru) |
| CN (1) | CN102905689A (ru) |
| BR (1) | BR112012029595A2 (ru) |
| CA (1) | CA2800094C (ru) |
| DK (1) | DK2574167T3 (ru) |
| ES (1) | ES2564936T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20160187T1 (ru) |
| HU (1) | HUE026994T2 (ru) |
| IT (1) | IT1400067B1 (ru) |
| MX (1) | MX2012013380A (ru) |
| NZ (1) | NZ604417A (ru) |
| PL (1) | PL2574167T3 (ru) |
| RS (1) | RS54588B1 (ru) |
| RU (1) | RU2552786C2 (ru) |
| SI (1) | SI2574167T1 (ru) |
| WO (1) | WO2011144746A2 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2065038A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-03 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease |
| EP2263665A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-22 | Pharnext | New compositions for treating CMT and related disorders |
| US9393241B2 (en) | 2009-06-02 | 2016-07-19 | Pharnext | Compositions for treating CMT and related disorders |
| NZ714684A (en) | 2013-06-05 | 2020-05-29 | Pharnext | Stable oral solutions for combined api |
| US9192570B2 (en) | 2013-12-20 | 2015-11-24 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
| US10722510B2 (en) | 2014-07-08 | 2020-07-28 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
| US20160008277A1 (en) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Lightlake Therapeutics Inc. | Co-packaged drug products |
| WO2017141104A2 (en) * | 2016-02-18 | 2017-08-24 | Immune Therapeutics, Inc. | Method for inducing a sustained immune response |
| US10383870B2 (en) | 2016-06-10 | 2019-08-20 | Pharnext | Early treatment of CMT disease |
| US20180092839A1 (en) * | 2016-10-03 | 2018-04-05 | Lance L. Gooberman | Medicated spray for treatment of substance abuse, overdose, addiction and impulse control disorders |
| RS66259B1 (sr) * | 2020-05-06 | 2024-12-31 | Pvp Labs Pte Ltd | Primena dalargina za prevenciju virusnih respiratornih infekcija i prevenciju razvoja komplikacija tokom virusnih respiratornih infekcija |
| US11752143B2 (en) | 2020-12-31 | 2023-09-12 | Soin Therapeutics Llc | Methods of using low dose naltrexone to treat chronic pain |
| US12343340B2 (en) | 2020-12-31 | 2025-07-01 | Soin Therapeutics Llc | Methods of using low dose naltrexone to treat chronic pain |
| CN118021709A (zh) * | 2022-11-07 | 2024-05-14 | 深圳善康医药科技股份有限公司 | 纳曲酮原位凝胶鼻喷剂及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000062757A1 (en) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Britannia Pharmaceuticals Limited | Composition containing opioid antagonists and spray dispenser |
| RU2224518C1 (ru) * | 2003-02-10 | 2004-02-27 | Дулькис Мария Дмитриевна | Жидкая лекарственная форма налтрексона |
| US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001262992A1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-02-18 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of opioids |
| AU2002303148A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-03-03 | Leon J. Lewandowski | Individualized addiction cessation therapy |
| WO2009040595A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Wockhardt Research Centre | Multi-dose pharmaceutical composition of analgesic for nasal administration |
| EP2266563A1 (en) * | 2009-06-11 | 2010-12-29 | Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) | Use of opioid receptor antagonists for acute treatment of paraphilic arousal states |
-
2010
- 2010-05-21 IT ITFI2010A000113A patent/IT1400067B1/it active
-
2011
- 2011-05-20 RU RU2012155711/15A patent/RU2552786C2/ru active
- 2011-05-20 BR BR112012029595A patent/BR112012029595A2/pt active Search and Examination
- 2011-05-20 NZ NZ604417A patent/NZ604417A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-20 MX MX2012013380A patent/MX2012013380A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-20 RS RS20160104A patent/RS54588B1/sr unknown
- 2011-05-20 CA CA2800094A patent/CA2800094C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-20 US US13/698,128 patent/US20130059876A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-20 EP EP11726367.3A patent/EP2574167B1/en active Active
- 2011-05-20 SI SI201130746A patent/SI2574167T1/sl unknown
- 2011-05-20 PL PL11726367T patent/PL2574167T3/pl unknown
- 2011-05-20 HR HRP20160187TT patent/HRP20160187T1/hr unknown
- 2011-05-20 HU HUE11726367A patent/HUE026994T2/en unknown
- 2011-05-20 WO PCT/EP2011/058284 patent/WO2011144746A2/en not_active Ceased
- 2011-05-20 CN CN2011800249945A patent/CN102905689A/zh active Pending
- 2011-05-20 ES ES11726367.3T patent/ES2564936T3/es active Active
- 2011-05-20 DK DK11726367.3T patent/DK2574167T3/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000062757A1 (en) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Britannia Pharmaceuticals Limited | Composition containing opioid antagonists and spray dispenser |
| RU2224518C1 (ru) * | 2003-02-10 | 2004-02-27 | Дулькис Мария Дмитриевна | Жидкая лекарственная форма налтрексона |
| US20070212307A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-13 | Daniel Wermeling | Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE026994T2 (en) | 2016-08-29 |
| WO2011144746A3 (en) | 2012-02-02 |
| HRP20160187T1 (hr) | 2016-04-08 |
| MX2012013380A (es) | 2013-02-11 |
| SI2574167T1 (sl) | 2016-05-31 |
| IT1400067B1 (it) | 2013-05-17 |
| PL2574167T3 (pl) | 2016-07-29 |
| DK2574167T3 (en) | 2016-03-07 |
| NZ604417A (en) | 2014-03-28 |
| EP2574167B1 (en) | 2015-12-16 |
| US20130059876A1 (en) | 2013-03-07 |
| CA2800094A1 (en) | 2011-11-24 |
| CN102905689A (zh) | 2013-01-30 |
| EP2574167A2 (en) | 2013-04-03 |
| AU2011254554A1 (en) | 2013-01-10 |
| ITFI20100113A1 (it) | 2011-11-22 |
| CA2800094C (en) | 2018-05-29 |
| BR112012029595A2 (pt) | 2016-12-13 |
| ES2564936T3 (es) | 2016-03-30 |
| RU2012155711A (ru) | 2014-06-27 |
| RS54588B1 (sr) | 2016-08-31 |
| WO2011144746A2 (en) | 2011-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2552786C2 (ru) | Жидкий назальный спрей, содержащий налтрексон в низкой дозе | |
| TW200418474A (en) | Method of treating post-operative nausea and vomiting | |
| CN101622013A (zh) | 包含丁丙诺啡和纳洛酮的改善的药用组合物 | |
| CN106999454A (zh) | 共同施用静脉内布洛芬和对乙酰氨基酚以治疗疼痛 | |
| KR101971412B1 (ko) | 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여 | |
| CN102068697B (zh) | 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物 | |
| US10751279B2 (en) | Intravenous administration of tramadol | |
| AU689577B2 (en) | New combination of a beta -receptor blocker and a local anaesthetic | |
| US20200383905A1 (en) | Intravenous administration of tramadol | |
| US7923453B1 (en) | Methods of converting a patient's treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia | |
| MX2011001631A (es) | Tratamiento de transtornos de ansiedad. | |
| US10736874B1 (en) | Methods for treating pain associated with sickle cell disease | |
| AU2011254554B2 (en) | Liquid nasal spray containing low-dose naltrexone | |
| WO2007022609A1 (en) | Pharmaceutical composition of morphine in ready-to-use injectable solution form and single dosage form of morphine for epidural or intrathecal administration | |
| EP3976012A1 (en) | Intranasal administration of ketamine to cluster headache patients | |
| US11446311B2 (en) | Methods for treating pain associated with sickle cell disease | |
| US20250345324A1 (en) | Combination formulations of naloxone and atipamezole | |
| US8222267B2 (en) | Methods of converting a patient's treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia | |
| CA2811285A1 (en) | Methods of converting a patient's treatment regimen from intravenous administration of an opioid to oral co-administration of morphine and oxycodone using a dosing algorithm to provide analgesia | |
| JP2011509981A (ja) | 神経障害性疼痛の治療に使用される化合物 | |
| HK1176006A (en) | Improved medicinal composition comprising buprenorphine and naltrexone | |
| HK1139870A (en) | Improved medicinal compositions comprising buprenorphine and naloxone |