RU2551232C1 - Method of predicting efficiency of chemotherapy in treatment of mammary gland cancer - Google Patents
Method of predicting efficiency of chemotherapy in treatment of mammary gland cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2551232C1 RU2551232C1 RU2014127431/14A RU2014127431A RU2551232C1 RU 2551232 C1 RU2551232 C1 RU 2551232C1 RU 2014127431/14 A RU2014127431/14 A RU 2014127431/14A RU 2014127431 A RU2014127431 A RU 2014127431A RU 2551232 C1 RU2551232 C1 RU 2551232C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chemotherapy
- patient
- breast cancer
- efct
- days
- Prior art date
Links
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title abstract description 6
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 title abstract description 4
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 abstract 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HGHOBRRUMWJWCU-FXQIFTODSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-5-[[(2s)-3-carboxy-1-(carboxymethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O HGHOBRRUMWJWCU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 108010094145 epithalamin Proteins 0.000 description 2
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 2
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026535 luminal A breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026534 luminal B breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000002613 pineal body hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в качестве способа раннего прогнозирования эффективности химиотерапии при лечении рака молочной железы.The invention relates to medicine, in particular to oncology, and can be used as a method for early prediction of the effectiveness of chemotherapy in the treatment of breast cancer.
Одним из основных факторов, определяющих течение и тактику лечения рака молочной железы (РМЖ), считается его молекулярно-биологический подтип, который характеризуется определенной иммуногистохимической структурой опухоли (см. 1. Marilyn L. Kwan, Lawrence Н. Kushi, Erin Weltzien, Benjamin Maring, Susan E. Kutner, Regan S. Fulton, Marion M. Lee, Christine B. Ambrosone and Bette J. Caan. Epidemiology of breast cancer subtypes in two prospective cohort studies of breast cancer survivors. Breast Cancer Research. 2009, 11:R31, Vol.11 No 3; см. 2. Jennifer Y. Wo, Alphonse G. Taghian, Paul L. Nguyen, Rita Abi Raad, Meera B. A. Sreedhara, Jennifer R. Bellon, Julia S. Wong, Michele A. Gadd, Barbara L. Smith, Jay R. Harris. The association between biological subtype and isolated regional nodal failure after breast-conserving therapy. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2010; 77: 188-96).One of the main factors determining the course and tactics of treating breast cancer (breast cancer) is its molecular biological subtype, which is characterized by a specific immunohistochemical structure of the tumor (see 1. Marilyn L. Kwan, Lawrence N. Kushi, Erin Weltzien, Benjamin Maring , Susan E. Kutner, Regan S. Fulton, Marion M. Lee, Christine B. Ambrosone and Bette J. Caan. Epidemiology of breast cancer subtypes in two prospective cohort studies of breast cancer survivors. Breast Cancer Research. 2009, 11: R31 Vol.11 No 3; see 2. Jennifer Y. Wo, Alphonse G. Taghian, Paul L. Nguyen, Rita Abi Raad, Meera BA Sreedhara, Jennifer R. Bellon, Julia S. Wong, Michele A. Gadd, Barbara L. Smith, Jay R. Harris. The association between biological subtype and isolated regional nodal failure a fter breast-conserving therapy. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2010; 77: 188-96).
Экспрессия рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона и Her-2-neu рецепторов молочной железы коррелирует, в частности, с эффективностью химиотерапии. Таким образом, перед началом лечения больных РМЖ всегда требуется предварительно оценить молекулярно-биологический подтип опухоли, который может быть определен при генетическом тестировании (см. 1. Parker J.S., Mullins М., Cheang М.С., Leung S., Voduc D., Vickery Т., Davies S., Fauron С, He X., Hu Z., Quackenbush J.F., Stijleman I.J., Palazzo J., Marron J.S., Nobel A.B., Mardis E., Nielsen Т.О., Ellis M.J., Perou СМ., Bernard P.S. Super vised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. Journal of clinical oncology, Vol.27.- P.l160-1167; см. 2. Charles M. Perou, Therese Surlie, Michael B. Eisen, Mattvande Rijn, Stefanie S. Jeffreyk, Christian A. Rees, Jonathan R. Pollack, Douglas T. Ross, Hilde Johnsen, Lars A. Akslen, eystein Fluge I., Alexander Pergamenschikov, Cheryl Williams, Shirley X. Zhu, Per E. Limning, Anne-LiseBurresen-Dale, Patrick 0. Brown and David Botstein. Molecular portraits of human breasttumors // Nature. - 2000. - Vol.406. - P.747-752) или иммуногистохимическим методом, приближающимся по точности к генетической классификации (см. 1. Blows F.M., Driver К.Е., Schmidt М.К., Broeks A., van Leeuwen F.E., Wesseling J., Cheang M.C., Gelmon K., Nielsen Т.О., Blomqvist C, Heikkila P., Heikkinen Т., Nevanlinna H., Akslen L.A., Begin L.R., Foulkes W.D., Couch F.J., Wang X., Cafourek V., Olson J.E., Baglietto L., Giles G.G., Severi G., McLean C.A., Southey M.C., Rakha E., Green A.R., Ellis I.O., Sherman M.E., Lissowska J., Anderson W.F., Cox A., Cross S.S., Reed M.W., Provenzano E., Dawson S.J., Dunning A.M., Humphreys M., Easton D.F., Garcia-Closas M., Caldas C, Pharoah P.D., Huntsman D. Subtyping of breast cancer by immnohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies // PLos Medicine. - http://2010.-vol.7-p.279/; см. 2. Maggie C.U. Cheang, Stephen K. Chia, David Voduc, Dongxia Gao, Samuel Leung, Jacqueline Snider, Mark Watson, Sherri Davies, Philip S. Bernard, Joel S. Parker, Charles M. Perou, Matthew J. Ellis, Torsten O. Nielsen. Ki 67 index, HER-2 status, and prognosis of patients with luminal В breast cancer // Journal of the National Cancer Institute - 2009. - Vol.101. - P.736-750; см. 3. Hugh J., Hanson J., Cheang M.C., Nielsen Т.О., Perou C.M., Dumontet C, Reed J., Krajewska M., Treilleux I., Rupin M., Magherini E., Mackey J., Martin M., Vogel C. Breast Cancer Subtypes and Response to Doxetaxel in Node-positive Breast Cancer: use in Immunohistemical Definition in the BCIRG 001 Trial. Journalofclinicaloncology, 2009; 27: 1168-1176).The expression of estrogen receptors, progesterone receptors and Her-2-neu receptors in the mammary gland correlates, in particular, with the effectiveness of chemotherapy. Thus, before starting treatment for breast cancer patients, it is always necessary to preliminarily evaluate the molecular biological subtype of a tumor, which can be determined by genetic testing (see 1. Parker JS, Mullins M., Cheang MS, Leung S., Voduc D. , Vickery T., Davies S., Fauron C, He X., Hu Z., Quackenbush JF, Stijleman IJ, Palazzo J., Marron JS, Nobel AB, Mardis E., Nielsen T.O., Ellis MJ, Perou SM., Bernard PS Super vised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. Journal of clinical oncology, Vol.27.- P.l160-1167; see 2. Charles M. Perou, Therese Surlie, Michael B. Eisen, Mattvande Rijn, Stefanie S. Jeffreyk, Christian A. Rees, Jonathan R. Pollack, Douglas T. Ross, Hilde Johnsen, Lars A. Akslen, eystein Fluge I., Alexander Pergamenschikov, Cheryl Williams, Shirley X. Zhu , Per E. Limning, Anne-LiseBurresen-Dale, Patrick 0. Brown and David Botstein. Molecular portraits of human breasttumors // Nature. - 2000. - Vol.406. - P.747-752) or immunohistochemical method, approaching accuracy for genetic classification (see 1. Blows FM, Driver K.E., Schmidt M.K., Broeks A., van Leeuwen FE, Wesseling J., Cheang MC, Gelmon K., Nielsen T.O., Blomqvist C, Heikkila P., Heikkinen T., Nevanlinna H., Akslen LA, Begin LR, Foulkes WD, Couch FJ, Wang X., Cafourek V., Olson JE, Baglietto L., Giles GG, Severi G., McLean CA, Southey MC, Rakha E. , Green AR, Ellis IO, Sherman ME, Lissowska J., Anderson WF, Cox A., Cross SS, Reed MW, Provenzano E., Dawson SJ, Dunning AM, Humphreys M., Easton DF, Garcia-Closas M., Caldas C, Pharoah PD, Huntsman D. Subtyping of breast cancer by immnohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies // PLos Medicine. - http: //2010.-vol.7-p.279/; see 2. Maggie C.U. Cheang, Stephen K. Chia, David Voduc, Dongxia Gao, Samuel Leung, Jacqueline Snider, Mark Watson, Sherri Davies, Philip S. Bernard, Joel S. Parker, Charles M. Perou, Matthew J. Ellis, Torsten O. Nielsen. Ki 67 index, HER-2 status, and prognosis of patients with luminal In breast cancer // Journal of the National Cancer Institute - 2009. - Vol. 101. - P.736-750; see 3. Hugh J., Hanson J., Cheang MC, Nielsen T.O., Perou CM, Dumontet C, Reed J., Krajewska M., Treilleux I., Rupin M., Magherini E., Mackey J. , Martin M., Vogel C. Breast Cancer Subtypes and Response to Doxetaxel in Node-positive Breast Cancer: use in Immunohistemical Definition in the BCIRG 001 Trial. Journalofclinicaloncology, 2009; 27: 1168-1176).
Учитывая, что технологически не всегда осуществимо получение информации о генной экспрессии, предложенная Cheang M.C.U в 2009 году упрощенная гистохимическая классификация подтипов РМЖ является на настоящий момент подходящей и одобренной альтернативой (см. St.Gallen, 2011, 2013).Given that it is not always technologically feasible to obtain information on gene expression, the simplified histochemical classification of breast subtypes proposed by Cheang M.C.U in 2009 is currently a suitable and approved alternative (see St. Gallen, 2011, 2013).
Известно иммуногистохимическое исследование, которое осуществляется по стандартной методике на материале опухоли, полученном в результате трепанобиопсии (см. Quinci Romero, Par-Ola Bendahl, Marie Klintman, Niklas Loman, Christian Ingvar, Lisa Ryden, Carsten Rose, Dor the Grabau and Signe Borgquist. Ki67 proliferation in core biopsies versus surgical samples - a model for neo-adjuvant breast cancer studies. BMC Cancer 2011, 11:341)). Применялись антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные), к онкопротеину с-erbB-2 (поликлональные, рабочее разведение 1:500, кроличьи), к Ki67 (клон MIB-1, RTU, мышиные), фирмы «Novocastra». Экспрессия рецепторов к половым гормонам оценивалась по 3-балльной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для оценки выраженности экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону определялся процент клеток, имеющих рецепторы, и «показатель экспрессии». При оценке экспрессии рецепторов к онкопротеину с-erbB-2 учитывали мембранное окрашивание изучаемого маркера. HER2/neu-позитивными считали случаи с интенсивной (3+) мембранной экспрессией. При промежуточном окрашивании (2+) дополнительно проводился FISH-анализ, позволяющий определить количество копий (амплификацию) гена HER2/neu в ядрах клеток; при положительном результате опухоль также относили к группе гиперэкспрессии HER2/neu (3+). Пролиферацию оценивали по относительному числу опухолевых клеток со средней и интенсивной ядерной реакцией на Ki-67. Первичный подсчет выполнялся на 100 клеток. Значением cut-off являлся показатель 20%. При достаточном отклонении от значения cut-off подсчет заканчивался на 100 клетках. Если нет, то оценивались следующие 10 клеток, и т.д. до 400. При отсутствии отклонения от 20% при подсчете на 400 клеток случай считался неклассифицированным. Несмотря на свою несомненную эффективность метод обладает рядом недостатков. В частности, для его проведения требуются дополнительные реактивы, специалисты и оборудование и самое главное время на проведение исследования. Это, в свою очередь, удлиняет сроки начала специфической терапии.An immunohistochemical study is known, which is carried out according to standard methods on tumor material obtained by trepanobiopsy (see Quinci Romero, Par-Ola Bendahl, Marie Klintman, Niklas Loman, Christian Ingvar, Lisa Ryden, Carsten Rose, Dor the Grabau and Signe Borgquist. Ki67 proliferation in core biopsies versus surgical samples - a model for neo-adjuvant breast cancer studies. BMC Cancer 2011, 11: 341)). Dako antibodies were used to estrogen receptors (clone 1D5, RTU, mouse), to progesterone receptors (clone PgR636, RTU, mouse), to c-erbB-2 oncoprotein (polyclonal, working dilution 1: 500, rabbit), to Ki67 (clone MIB-1, RTU, murine), Novocastra company. Sex hormone receptor expression was evaluated on a 3-point scale (mild, moderate, and severe). To assess the severity of expression of estrogen and progesterone receptors, the percentage of cells having receptors and an “expression index” were determined. When evaluating the expression of receptors for the oncoprotein c-erbB-2, membrane staining of the studied marker was taken into account. Cases with intense (3+) membrane expression were considered HER2 / neu-positive. During intermediate staining (2+), an additional FISH analysis was performed to determine the number of copies (amplification) of the HER2 / neu gene in the nuclei of cells; with a positive result, the tumor was also assigned to the HER2 / neu overexpression group (3+). Proliferation was evaluated by the relative number of tumor cells with an average and intense nuclear response to Ki-67. Primary counting was performed per 100 cells. The cut-off value was 20%. With a sufficient deviation from the cut-off value, the counting ended at 100 cells. If not, then the following 10 cells were evaluated, etc. up to 400. In the absence of deviations from 20% when counting for 400 cells, the case was considered unclassified. Despite its undoubted effectiveness, the method has several disadvantages. In particular, it requires additional reagents, specialists and equipment, and most importantly the time to conduct the study. This, in turn, lengthens the start of specific therapy.
Наиболее близким аналогом является способ прогнозирования эффективности химиотерапии при лечении рака молочной железы путем проведения исследования на этапе госпитализации, опубликованный в патенте RU 2179725 С2, 20.02.2002. Сущностью этого способа является то, что до начала лечения определяют в моче содержание гормона эпифиза мелатонина, и если его уровень находится в пределах 6,4-11,2 нмоль/сут, выявляют высокую чувствительность опухоли к химиотерапии с использованием эпиталамина, но если уровень мелатонина находится за пределами нижней границы нормы, то чувствительность опухоли недостаточна к этому виду лечения и требует другого лечебного подхода.The closest analogue is a method for predicting the effectiveness of chemotherapy in the treatment of breast cancer by conducting research at the hospitalization stage, published in patent RU 2179725 C2, 02.20.2002. The essence of this method is that before the start of treatment, the hormone content of the melatonin pineal gland hormone is determined in the urine, and if its level is in the range of 6.4-11.2 nmol / day, a high sensitivity of the tumor to chemotherapy using epithalamin is detected, but if the level of melatonin is outside the lower normal range, then the sensitivity of the tumor is insufficient for this type of treatment and requires a different treatment approach.
Недостатком этого способа, на наш взгляд, является то, что он разработан для больных местно-распространенным РМЖ и является способом прогнозирования чувствительности опухоли к химиотерапии с использованием эпиталамина - полипептидного экстракта эпифиза крупного рогатого скота. Предлагаемый нами способ является более универсальным и показания к его применению шире.The disadvantage of this method, in our opinion, is that it is designed for patients with locally advanced breast cancer and is a method for predicting the sensitivity of a tumor to chemotherapy using epithalamin - a polypeptide extract of cattle pineal gland. Our proposed method is more versatile and the indications for its use are wider.
Задачей изобретения является разработка регрессионной модели, которая по совокупности возрастных, анамнестических и соматометрических показателей позволяет до определения молекулярного типа РМЖ прогнозировать эффективность использования в комплексном лечении химиотерапии.The objective of the invention is the development of a regression model, which, by the combination of age, medical history and somatometric indicators, allows determining the effectiveness of use in the complex treatment of chemotherapy before determining the molecular type of breast cancer.
Технический результат настоящего изобретения состоит в упрощении и ускорении прогнозирования эффективности химиотерапии рака молочной железы за счет использования косвенных признаков.The technical result of the present invention is to simplify and accelerate the prediction of the effectiveness of chemotherapy for breast cancer through the use of indirect features.
Технический результат достигается тем, что при проведении исследования определяют возраст пациентки в годах (X1), рост пациентки в см (Х2), вес пациентки в кг (Х3), продолжительность менструального цикла при сохранной менструации в днях, при этом в случае периода перименопаузы или постменопаузы количество дней равно 0 (Х4), количество беременностей в абсолютных числах (Х5), количество медицинских абортов в абсолютных числах (Х6), преимущественное белковое питание в баллах, при этом 1 балл - да, 0 баллов - нет (Х7), затем на основании полученных данных определяют показатель эффективности химиотерапии (ЭфХТ) как ЭфХТ=(1,99-0,004*Х1-0,008*Х2+0,001*Х3-0,0009*Х4-0,013*Х5+0,014*Х6-0,057*Х7)*100%, где 1,99 - свободный член суммы, -0,004; -0,008; +0,001; -0,0009; -0,013; 0,014; -0,057 - коэффициенты, при этом при значении ЭфХТ равном 50% и более больной показана химиотерапия до определения молекулярного типа рака молочной железы, при значении ЭфХТ менее 50% больной проведение химиотерапии не показано.The technical result is achieved by the fact that during the study determine the age of the patient in years (X1), the height of the patient in cm (X2), the weight of the patient in kg (X3), the duration of the menstrual cycle with intact menstruation in days, while in the case of a period of perimenopause or postmenopause, the number of days is 0 (X4), the number of pregnancies in absolute numbers (X5), the number of medical abortions in absolute numbers (X6), predominant protein nutrition in points, with 1 point - yes, 0 points - no (X7), then based on the data limit the indicator of the effectiveness of chemotherapy (EfCT) as EfCT = (1.99-0.004 * X1-0.008 * X2 + 0.001 * X3-0.0009 * X4-0.013 * X5 + 0.014 * X6-0.057 * X7) * 100%, where 1.99 - free member of the amount, -0.004; -0.008; +0.001; -0,0009; -0.013; 0.014; -0.057 - coefficients, while with an ECP value of 50% or more, the patient is shown chemotherapy before determining the molecular type of breast cancer, with an ECP value of less than 50%, the patient is not shown chemotherapy.
Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.
Для расчета прогноза эффективности химиотерапии (от 0 до 100%) индивидуальные значения факторов, входящих в модель (возраст, годы; рост, см; вес, кг; продолжительность менструального цикла, дни; количество беременностей в анамнезе, шт.; количество медицинских абортов в анамнезе, шт.; преимущественно белковое питание) необходимо умножить на соответствующие значения коэффициента, отраженные в таблице 1, затем находится общая сумма значений, суммируется свободный член уравнения, умножается на 100% и в итоге определяется индивидуальное значение эффективности применения химиотерапии для каждой больной. Если рассчитанное значение эффективности терапии 50% и выше, то больной химиотерапия показана до определения молекулярного типа рака молочной железы, если менее 50%, то нет.To calculate the forecast of the effectiveness of chemotherapy (from 0 to 100%), individual values of the factors included in the model (age, years; height, cm; weight, kg; menstrual period, days; history of pregnancies, units; number of medical abortions in history, pcs .; predominantly protein nutrition) must be multiplied by the corresponding coefficient values reflected in Table 1, then the total sum of values is found, the free term of the equation is summed, multiplied by 100%, and as a result, the individual value of the eff The effectiveness of chemotherapy for each patient. If the calculated value of the effectiveness of therapy is 50% and higher, then the patient chemotherapy is indicated before determining the molecular type of breast cancer, if less than 50%, then no.
Математическое выражение: ЭфХТ=(1,99-0,004*Х1-0,008*Х2+0,001*Х3-0,0009*Х4-0,013*Х5++0,014*Х6-0,057*Х7)*100%,Mathematical expression: EffCT = (1.99-0.004 * X1-0.008 * X2 + 0.001 * X3-0.0009 * X4-0.013 * X5 ++ 0.014 * X6-0.057 * X7) * 100%,
где ЭфХТ - эффективность химиотерапии,where ePhT is the effectiveness of chemotherapy,
X1 - возраст пациентки в годах,X1 - age of the patient in years,
Х2 - рост пациентки в см,X2 - patient height in cm,
Х3 - вес пациентки в кг,X3 - patient weight in kg,
Х4 - продолжительность менструального цикла при сохранной менструации, 0 - при ее отсутствии,X4 - the duration of the menstrual cycle with a healthy menstruation, 0 - in its absence,
Х5 - количество беременностей в абсолютных числах,X5 - the number of pregnancies in absolute numbers,
Х6 - количество медицинских абортов в абсолютных числах,X6 - the number of medical abortions in absolute numbers,
Х7 - преимущественное белковое питание (1 - да, 0 - нет).X7 - predominant protein nutrition (1 - yes, 0 - no).
Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза эффективности химиотерапии была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R=0,87. Следовательно, созданная регрессионная модель в 87% объясняла правильность тактики лекарственного лечения. Критерий Фишера F составил 42,3 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью неблагоприятного течения химиотерапевтического лечения, имел величину 0,91, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неучтенных величин в модели) был незначительным R=0,13, что свидетельствовало о том, что эффективность зависела, в основном, от учтенных в регрессионной модели показателей и мало зависела от неучтенных факторов.The determination significance of the totality of all studied parameters for predicting the effectiveness of chemotherapy was high, since the determination coefficient was R = 0.87. Consequently, the created regression model in 87% explained the correctness of the tactics of drug treatment. The Fisher test F was 42.3 (p <0.001), indicating a high statistical significance of the regression model. The multiple correlation coefficient, which reflects the relationship between the baseline and the likelihood of an adverse course of chemotherapy treatment, was 0.91, which indicated their strong influence. The coefficient of determination of residues (i.e., unaccounted values in the model) was insignificant R = 0.13, which indicated that the efficiency depended mainly on the indicators taken into account in the regression model and little depended on unaccounted factors.
Показатели стандартизированного коэффициента регрессии или β-коэффициента, определяющего меру влияния вариабельности факторов на изменение эффективности терапии химиопрепаратами при условии, что все другие показатели не изменяются, отражены в таблице 2. Чем выше по модулю коэффициент регрессии, тем выше значимость признака в прогностическом расчете эффективности химиотерапии.Indicators of a standardized regression coefficient or β-coefficient, which determines the measure of the influence of factor variability on changes in the effectiveness of chemotherapy drugs, provided that all other indicators are not changed, are shown in Table 2. The higher the regression coefficient in modulus, the higher the significance of the trait in the prognostic calculation of chemotherapy efficacy .
Наибольшей детерминационной значимостью в модели обладали такие признаки как возраст, рост, вес, продолжительность менструального цикла у женщин репродуктивного возраста, количество беременностей и медицинских абортов в анамнезе, преимущественно белковое питание.The greatest determinative significance in the model was possessed by such signs as age, height, weight, the duration of the menstrual cycle in women of reproductive age, the number of pregnancies and medical abortions in history, mainly protein nutrition.
Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста-онколога явным образом не следует из уровня медицины в области прогнозирования эффективности химиотерапии при лечении рака молочной железы.The invention has an inventive step, since for an oncologist, it does not explicitly follow from the level of medicine in the field of predicting the effectiveness of chemotherapy in the treatment of breast cancer.
В доступных источниках информации России и зарубежных стран не обнаружено аналогичного предлагаемому способу прогнозирования эффективности химиотерапии при лечении рака молочной железы.In the available information sources of Russia and foreign countries, no analogous to the proposed method for predicting the effectiveness of chemotherapy in the treatment of breast cancer has been found.
Приводим клинические примеры применения способа.We present clinical examples of the application of the method.
Клинический пример 1.Clinical example 1.
Больная Д. 56 лет, история болезни c-2086/г, поступила в отделение хирургии молочной железы и репродуктивных органов ФГБУ «РНИОИ» Минздрава РФ 09.12.2013 года с клиническим диагнозом: рак правой молочной железы, стадия IIa, T2NxM0, клиническая группа 2. При поступлении больной проведено анкетирование с учетом признаков с наибольшей детерминационной значимостью. Данные показатели внесены в формулу. ЭфХТ-(1,99-0,004*56-0,008*179+0,001*71-0,0009*0-0,013*5+0,014*3-0,057*1)*100%=39,9%.Patient D., 56 years old, medical history c-2086 / g, was admitted to the Department of Surgery of the Breast and Reproductive Organs of the Federal State Budget Scientific Research Institute of the Ministry of Health of the Russian Federation on December 9, 2013 with a clinical diagnosis of cancer of the right breast, stage IIa, T2NxM0, clinical group 2 On admission the patient was questioned taking into account the signs with the greatest determinative significance. These indicators are included in the formula. EfHT- (1.99-0.004 * 56-0.008 * 179 + 0.001 * 71-0.0009 * 0-0.013 * 5 + 0.014 * 3-0.057 * 1) * 100% = 39.9%.
Рассчитанное значение эффективности химиотерапии составило 39,9%. На основании этого был сделан прогноз о неэффективности химиотерапии у данной пациентки.The calculated value of the effectiveness of chemotherapy was 39.9%. Based on this, a prediction was made about the ineffectiveness of chemotherapy in this patient.
Больной выполнено хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии по Маддену с последующей лучевой терапией на послеоперационный рубец и пути лимфооттока.The patient underwent surgery in the volume of radical mastectomy according to Madden, followed by radiation therapy on the postoperative scar and the path of lymphatic drainage.
Гистологическое заключение 19102-15/13 - инфильтрирующая карцинома, метастазов в лимфоузлах нет. Иммуногистохимия №315/2013 - экспрессия рецепторов эстрогена - выраженная в 100% ядер, экспрессия рецепторов прогестерона - слабая в 40% ядер, экспрессия Ki-67 - 15% ядер, экспрессия Her2/neu (C-erb-2) на уровне - 1+. Таким образом, определен люминальный А подтип РМЖ, который является наименее химиочувствительным.The histological conclusion 19102-15 / 13 is an infiltrating carcinoma, there are no metastases in the lymph nodes. Immunohistochemistry No. 315/2013 - expression of estrogen receptors - expressed in 100% of the nuclei, expression of progesterone receptors - weak in 40% of the nuclei, Ki-67 expression - 15% of the nuclei, Her2 / neu (C-erb-2) expression at the level of - 1 +. Thus, the luminal A subtype of breast cancer is determined, which is the least chemosensitive.
Клинический пример 2.Clinical example 2.
Больная К. 40 лет, история болезни c-5550/б, поступила в отделение хирургии молочной железы и репродуктивных органов ФГБУ «РНИОИ» Минздрава РФ 6.12.2013 года с клиническим диагнозом: рак левой молочной железы, ст. IIa, T2NxM0, клиническая группа 2. При поступлении больной проведено анкетирование с учетом признаков с наибольшей детерминационной значимостью. Данные показатели внесены в формулу. ЭфХТ=(1,99-0,004*40-0,008*157+0,001*101-0,0009*30-0,013*2+0,014*1-0,057*1)*100%=64,1%.Patient K., 40 years old, case history c-5550 / b, was admitted to the Department of Surgery of the Breast and Reproductive Organs of the Federal State Budgetary Institution "RNII" of the Ministry of Health of the Russian Federation on December 6, 2013 with a clinical diagnosis of cancer of the left breast, Art. IIa, T2NxM0, clinical group 2. Upon admission the patient was questioned taking into account the signs with the greatest determination significance. These indicators are included in the formula. EffCT = (1.99-0.004 * 40-0.008 * 157 + 0.001 * 101-0.0009 * 30-0.013 * 2 + 0.014 * 1-0.057 * 1) * 100% = 64.1%.
Рассчитанное значение эффективности химиотерапии составило 64,1%. На основании этого был сделан прогноз об эффективности химиотерапии у данной пациентки.The calculated value of the effectiveness of chemotherapy was 64.1%. Based on this, a prediction was made about the effectiveness of chemotherapy in this patient.
09.12.2013 больной выполнена трепанбиопсия опухоли и сразу начат курс полихимиотерапии по схеме FAC в стандартных дозировках.12/09/2013 the patient underwent trepanbiopsy of the tumor and immediately started a course of polychemotherapy according to the FAC scheme in standard dosages.
Через 3 суток получено гистологическое заключение №23957/2013 - инфильтрирующая карцинома и дольковая карцинома. И еще через 10 суток получена иммуногистохимия №425/2013 - экспрессия рецепторов эстрогена - выраженная в 100% ядер, экспрессия рецепторов прогестерона - выраженная в 100% ядер, экспрессия Ki-67 - 50% ядер, экспрессия Her2/neu (C-erb-2) на уровне 1+. Таким образом, определен люминальный В подтип РМЖ, который является химиочувствительным. Таким образом, применение предложенного метода позволило начать обоснованную химиотерапию на 2 недели раньше получения данных иммуногистохимии.After 3 days, the histological conclusion No. 23957/2013 was obtained - infiltrating carcinoma and lobular carcinoma. And after another 10 days, immunohistochemistry No. 423/2013 was obtained - expression of estrogen receptors - expressed in 100% of the nuclei, expression of progesterone receptors - expressed in 100% of the nuclei, Ki-67 expression - 50% of the nuclei, Her2 / neu expression (C-erb- 2) at the level of 1+. Thus, the luminal B subtype of breast cancer is determined, which is chemosensitive. Thus, the application of the proposed method allowed the initiation of sound chemotherapy 2 weeks before receiving immunohistochemistry data.
Данным способом был рассчитан прогноз для 18 больных раком молочной железы.Using this method, the prognosis was calculated for 18 patients with breast cancer.
Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что на основе факторного регрессионного анализа и расчета бета-стандартизированного показателя разработана прогностическая модель расчета эффективности химиотерапии у больных раком молочной железы по анамнестическим и антропометрическим данным, что, в свою очередь, позволяет упростить и ускорить прогнозирование эффективности химиотерапии рака молочной железы.The technical and economic effectiveness of the method lies in the fact that, based on factor regression analysis and calculating a beta-standardized indicator, a prognostic model for calculating the effectiveness of chemotherapy in patients with breast cancer according to anamnestic and anthropometric data is developed, which, in turn, allows us to simplify and accelerate the prediction of effectiveness chemotherapy for breast cancer.
Заявленное изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно повторено и использовано при прогнозировании эффективности химиотерапии при лечении рака молочной железы и воспроизведено в различных лечебно-профилактических, научных, медицинских учреждениях в онкологии.The claimed invention is industrially applicable, as it can be repeatedly repeated and used to predict the effectiveness of chemotherapy in the treatment of breast cancer and reproduced in various medical, scientific, medical institutions in oncology.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014127431/14A RU2551232C1 (en) | 2014-07-04 | 2014-07-04 | Method of predicting efficiency of chemotherapy in treatment of mammary gland cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014127431/14A RU2551232C1 (en) | 2014-07-04 | 2014-07-04 | Method of predicting efficiency of chemotherapy in treatment of mammary gland cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2551232C1 true RU2551232C1 (en) | 2015-05-20 |
Family
ID=53294341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014127431/14A RU2551232C1 (en) | 2014-07-04 | 2014-07-04 | Method of predicting efficiency of chemotherapy in treatment of mammary gland cancer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2551232C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2624367C1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-07-03 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Method for selection of locoregional radiation therapy volume after breast cancer surgery |
| RU2757590C1 (en) * | 2021-04-12 | 2021-10-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Method for determining the prognosis of the effectiveness of breast cancer therapy |
| RU2771760C1 (en) * | 2021-12-29 | 2022-05-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for assessing the sensitivity of a tumor to immuno-oncological drugs |
| CN119361072A (en) * | 2024-12-27 | 2025-01-24 | 山东衡昊信息技术有限公司 | An electronic management system and method for the treatment process and follow-up of childhood malignant tumors |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2161444C1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-01-10 | Сидоренко Юрий Сергеевич | Method for determining mammary gland carcinoma sensitivity to chemotherapy |
| RU2179725C2 (en) * | 2000-03-28 | 2002-02-20 | Ростовский научно-исследовательский онкологический институт | Method for predicting individual tumor sensitivity to chemotherapy |
| UA42669U (en) * | 2009-03-24 | 2009-07-10 | Государственное Учреждение "Национальный Институт Рака" | Method for predicting efficacy of chemotherapy in patients with breast cancer |
| WO2012090073A2 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | The Netherlands Cancer Institute | Methods and compositions for predicting chemotherapy sensitivity |
| RU2469651C2 (en) * | 2011-03-16 | 2012-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ РНИОИ Минздравсоцразвития России) | Method for prediction of effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients |
-
2014
- 2014-07-04 RU RU2014127431/14A patent/RU2551232C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2161444C1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-01-10 | Сидоренко Юрий Сергеевич | Method for determining mammary gland carcinoma sensitivity to chemotherapy |
| RU2179725C2 (en) * | 2000-03-28 | 2002-02-20 | Ростовский научно-исследовательский онкологический институт | Method for predicting individual tumor sensitivity to chemotherapy |
| UA42669U (en) * | 2009-03-24 | 2009-07-10 | Государственное Учреждение "Национальный Институт Рака" | Method for predicting efficacy of chemotherapy in patients with breast cancer |
| WO2012090073A2 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | The Netherlands Cancer Institute | Methods and compositions for predicting chemotherapy sensitivity |
| RU2469651C2 (en) * | 2011-03-16 | 2012-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ РНИОИ Минздравсоцразвития России) | Method for prediction of effectiveness of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛАВРОВ А. В. и др. "Анализ циркулирующих опухолевых клеток при проведении предоперационной химиотерапии больным тройныи негативным раком молочной железы", ж. "Клеточные технологии в биологии и медицине", 2014 г., N 1, с 49 - 51. IWATA Н. et al. "Docetaxel followed by fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide as neoadjuvant chemotherapy for patients with primary breast cancer", Jpn J. Clin Oncol. 2011 Jul;41(7):867-75 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2624367C1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-07-03 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) | Method for selection of locoregional radiation therapy volume after breast cancer surgery |
| RU2757590C1 (en) * | 2021-04-12 | 2021-10-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Method for determining the prognosis of the effectiveness of breast cancer therapy |
| RU2771760C1 (en) * | 2021-12-29 | 2022-05-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for assessing the sensitivity of a tumor to immuno-oncological drugs |
| CN119361072A (en) * | 2024-12-27 | 2025-01-24 | 山东衡昊信息技术有限公司 | An electronic management system and method for the treatment process and follow-up of childhood malignant tumors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Leysen et al. | Risk factors of pain in breast cancer survivors: a systematic review and meta-analysis | |
| Strander et al. | Effect of ageing on cervical or vaginal cancer in Swedish women previously treated for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study of long term incidence and mortality | |
| DeSantis et al. | Cancer treatment and survivorship statistics, 2014 | |
| Polesel et al. | The impact of time to treatment initiation on survival from head and neck cancer in north-eastern Italy | |
| Studer et al. | Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0–4 N0–2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891) | |
| Hull et al. | Quantitative assessment of thrombus burden predicts the outcome of treatment for venous thrombosis: a systematic review | |
| Shobeiri et al. | Jmm | |
| Chu et al. | Breast cancer trends of black women compared with white women | |
| Maliniak et al. | Obesity, physical activity, and breast cancer survival among older breast cancer survivors in the Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort | |
| Asante et al. | Fertility drug use and the risk of ovarian tumors in infertile women: a case-control study | |
| Lee et al. | The impact of immediate breast reconstruction on post-mastectomy lymphedema in patients undergoing modified radical mastectomy | |
| Metzger et al. | Treatment delay in early-stage oral squamous cell carcinoma and its relation to survival | |
| Tribius et al. | Prognostic factors for lymphedema in patients with locally advanced head and neck cancer after combined radio (chemo) therapy-results of a longitudinal study | |
| Harding et al. | Radiotherapy-or radical surgery–induced female sexual morbidity in stages ib and ii cervical cancer | |
| Droeser et al. | Volume-controlled vs no/short-term drainage after axillary lymph node dissection in breast cancer surgery: a meta-analysis | |
| Brown et al. | Trends in use of contralateral prophylactic mastectomy by racial/ethnic group and ER/PR status among patients with breast cancer: a SEER population-based study | |
| Guidolin et al. | Recurrence and mortality after breast-conserving surgery without radiation | |
| RU2551232C1 (en) | Method of predicting efficiency of chemotherapy in treatment of mammary gland cancer | |
| Evans et al. | Long-term outcomes for patients with peritoneal acellular mucinosis secondary to low grade appendiceal mucinous neoplasms | |
| Kristiansen et al. | Prognostic significance and biopsy characteristics of prostate cancer with seminal vesicle invasion on radical prostatectomy: a nationwide population-based study | |
| Miñana et al. | Treatment trends for clinically localized prostate cancer. National population analysis: GESCAP group | |
| Spano et al. | Long term HER2+ metastatic breast cancer survivors treated by trastuzumab: results from the French cohort study LHORA | |
| Mellemkjær et al. | Risk of contralateral breast cancer after tamoxifen use among Danish women | |
| Mahomva et al. | A diagnostic algorithm for early diagnosis and management of acute invasive fungal sinusitis | |
| Nara et al. | Does breast-conserving surgery with radiotherapy in BRCA-mutation carriers significantly increase ipsilateral breast tumor recurrence? A systematic review and meta-analysis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160705 |