RU2548753C2 - Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов - Google Patents
Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2548753C2 RU2548753C2 RU2012124983/15A RU2012124983A RU2548753C2 RU 2548753 C2 RU2548753 C2 RU 2548753C2 RU 2012124983/15 A RU2012124983/15 A RU 2012124983/15A RU 2012124983 A RU2012124983 A RU 2012124983A RU 2548753 C2 RU2548753 C2 RU 2548753C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- cys
- arg
- composition according
- peptide
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 23
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 7
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 5
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008318 Type 3 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010021433 Type 3 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 5
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 5
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 102100022455 Adrenocorticotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 4
- 101710115814 Adrenocorticotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 4
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 102100023723 Melanocortin receptor 5 Human genes 0.000 description 4
- 101710085771 Melanocortin receptor 5 Proteins 0.000 description 4
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- -1 9-fluorenylmethyloxycarbonyl Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 108010000410 MSH receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 2
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008064 Corticotropin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010074311 Corticotropin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920012196 Polyoxymethylene Copolymer Polymers 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N Cys-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058823 Ovarian mass Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021428 Type 1 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003131 corticotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000009602 intrauterine growth Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001956 orexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028742 placenta development Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000012495 positive regulation of renal sodium excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000011373 regulation of behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035911 sexual health Effects 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- A61K38/34—Melanocyte stimulating hormone [MSH], e.g. alpha- or beta-melanotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
- C07K14/69—Beta-melanotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей памоатную соль Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, которая является лигандом рецептора меланокортина подтипа 4 (MC4-R) и в которой, после подкожного или внутримышечного введения субъекту, пептид образует депо с физиологическим значением pH, которое медленно растворяется и высвобождается в жидкость организма и кровоток. Также настоящее изобретение содержит полиэтиленгликоль (PEG) со средней молекулярной массой от приблизительно 200 до приблизительно 400. Настоящее изобретение обладает высокой эффективностью, ассоциированной с ровным профилем высвобождения. 23 з.п. ф-лы, 12 ил., 6 табл., 1 пр.
Description
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к улучшениям в композициях, содержащих пептиды, которые являются лигандами одного или более рецепторов меланокортинов (MC-R), или их фармацевтически приемлемые соли, способам получения таких композиций и способу применения таких композиций для лечения млекопитающих. В частном случае настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей памоатную соль Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, которая является лигандом рецептора меланокортина подтипа 4 (MC4-R) и в которой, после подкожного или внутримышечного введения субъекту, пептид образует депо с физиологическим значением pH, которое медленно растворяется и высвобождается в жидкость организма и кровоток. Кроме того, настоящее изобретение может содержать органический компонент, такой как диметилацетамид (DMA) или полиэтиленгликоль (PEG), со средней молекулярной массой ниже чем 1000.
Меланокортины представляют собой семейство регуляторных пептидов, которые образуются путем посттрансляционной обработки про-гормона про-опиомеланокортина (РОМС; длиной 131 аминокислота). РОМС обрабатывается в 3 класса гормонов: меланокортины, адренокортикотропный гормон и различные эндорфины (например, липотропин) (Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31:342-363, (1993)).
Меланокортины были обнаружены в широком разнообразии нормальных человеческих тканей, включая мозг, надпочечники, кожу, семенники, селезенку, почки, яичники, легкие, щитовидную железу, печень, толстую кишку, тонкую кишку и поджелудочную железу (Tatro, J. B. et al., Endocrinol. 121:1900-1907 (1987); Mountjoy, K. G. et al., Science 257:1248-1251 (1992); Chhajlani, V. et al., FEBS Lett. 309:417-420 (1992); Gantz, I. et al. J. Biol. Chem. 268:8246-8250 (1993) и Gantz, I. et al., J. Biol. Chem. 268:15174-15179 (1993)).
Было показано, что пептиды меланокортинов проявляют широкое разнообразие видов физиологической активности, включая регуляцию поведения и памяти, с воздействием на нейротропные и антипиретические свойства, а также с воздействием на модуляцию иммунной системы. Было также показано, что меланокортины, кроме их хорошо известных воздействий на функции коры надпочечников (адернокортикотропный гормон или “АКТГ”) и на меланоциты (меланоцит-стимулирующий гормон или “МСГ”), регулируют сердечно-сосудистую систему, анальгезию, терморегуляцию и высвобождение других нейрогуморальных агентов, включая пролактин, лютеинизирующий гормон и биогенные амины (De Wied, D. et al., Methods Achiev. Exp. Pathol. 15:167-199 (1991); De Wied, D. et al., Physiol. Rev. 62:977-1059 (1982); Guber, K.A. et al., Am. J. Physiol. 257:R681-R694 (1989); Walker J.M. et al., Science 210:1247-1249 (1980); Murphy, M. T. et al., Science 221:192-193 (1983); Ellerkmann, E. et al., Endocrinol. 130:133-138 (1992) и Versteeg, D. H. G. et al., Life Sci. 38:835-840 (1986)).
Было также показано, что участки связывания меланокортинов распределены во многих различных типах тканей, включая слезные и подчелюстные железы, поджелудочную железу, жировую ткань, мочевой пузырь, двенадцатиперстную кишку, селезенку, мозг и ткани половых желез, а также в злокачественных меланомных опухолях. К настоящему времени охарактеризованы 5 рецепторов меланокортинов (MC-R). Они включают меланоцит-специфический рецептор (MC1-R), специфичный для коры надпочечников рецептор АКТГ (MC2-R), рецептор меланокортина-3 (MC3-R), меланокортина-4 (MC4-R) и меланокортина-5 (MC5-R). Все рецепторы меланокортина реагируют на класс пептидных гормонов, стимулирующих мелоноциты (MSH) (Cone, R. D. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone, R. D. et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)). MC1-R, известный в данной области как рецептор гормона, стимулирующего меланоциты (MSH-R), рецептор меланотропина или рецептор меланокортина-1, представляет собой трансмембранный белок из 315 аминокислот, относящийся к семейству рецепторов, связанных с G-белком. MC1-R представляет собой рецептор и для MSH, и для АКТГ. Активность MC1-R опосредована G-белками, которые активируют аденилатциклазу. Рецепторы MC1-R обнаруживаются в меланоцитах и ткани коры надпочечников, а также в различных других тканях, таких как надпочечники, лейкоциты, легкие, лимфоузлы, яичники, семенники, гипофиз, плацента, селезенка и матка. MC2-R, также называемый рецептором адренокортикотропного гормона (ACTH-R), представляет собой трансмембранный белок из 297 аминокислот, обнаруживаемый в меланоцитах и ткани коры надпочечников. MC2-R опосредует кортикотропный эффект АКТГ. У людей MC3-R представляет собой белок из 360 аминокислот, обнаруживаемый в мозговой ткани; у мышей и крыс MC3-R представляет собой белок из 323 аминокислот. MC4-R представляет собой трансмембранный белок из 332 аминокислот, который также экспрессирован в мозге, а также в тканях плаценты и кишечника. MC5-R представляет собой трансмембранный белок из 325 аминокислот, экспрессированный в надпочечниках, желудке, легких и селезенке и на очень низких уровнях в мозге. MC5-R также экспрессирован в трех слоях коры надпочечников, преимущественно в клетках гломерулезной зоны, продуцирующих альдостерон.
Однако пять известных рецепторов меланокортина различаются по своим функциям. Например, MC1-R представляет собой G-белок, который регулирует пигментацию в ответ на α-MSH, мощный агонист MC1-R. Агонизм рецептора MC1-R приводит к стимуляции меланоцитов, что вызывает образование эумеланина и увеличивает риск рака кожи. Агонизм MC1-R может также оказывать неврологические эффекты. Стимуляция активности MC2-R может привести к карциноме ткани надпочечников. Недавнее фармакологическое подтверждение установило, что центральные рецепторы MC4-R представляют собой первичные медиаторы анорексических и орексигенических воздействий, о которых сообщалось в отношении соответственно агонистов и антагонистов меланокортина. Эффекты агонизма MC3-R и MC5-R еще не известны.
Проявлялся большой интерес к рецепторам меланокортина (MC-R) как мишеням для разработки новых терапевтических средств для лечения расстройств массы тела, таких как ожирение и кахексия. И генетические, и фармакологические доказательства указывают на центральные рецепторы MC4-R как основную мишень (Giraudo, S. Q. et al., Brain Res., 809:302-306 (1998); Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999)). Современные достижения в разработке селективных в отношении рецепторов агонистов и антагонистов свидетельствуют о терапевтическом потенциале активации рецепторов меланокортина, в частности MC4-R.
Агонистические, антагонистические или другие лигандные соединения, активирующие один или более рецептор меланокортина, могли бы использоваться для лечения широкого разнообразия показаний у субъекта, нуждающегося в них, или с риском их развития, включая острые и хронические воспалительные заболевания, такие как общее воспаление (U.S. Patent No.6613874; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), воспалительное заболевание кишечника (U.S. Patent No.6713487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), воспаление мозга (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), сепсис (U.S. Patent No.6613874; U.S. Patent No.6713487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)) и септический шок (U.S. Patent No.6613874; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)); заболевания с аутоиммунным компонентом, такие как ревматоидный артрит (U.S. Patent No.6713487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), подагрический артрит (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004), Getting, S. J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 2:1064-1069 (2001)) и рассеянный склероз (U.S.Patent No.6713487); метаболические заболевания и медицинские состояния, сопровождающиеся прибавкой массы тела, такие как ожирение (U.S. Patent No.6613874; U.S. Patent No.6600015; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-1148 (2001); Hansen, M. J. et al., Brain Res., 1039:137-145 (2005); Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-2025 (2005); Farooqi, I. S. et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil, D. J. et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask, A. et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999); Schwartz, A. W., J. Clin. Invest., 108:963-964 (2001), Gura, Т., Science, 287:1738-1740 (2000), Raffin-Sanson, M. L., Eu. J. Endo., 144:207-208 (2001), Hamilton, В. S. et al., Obesity Res. 10:182-187 (2002)), расстройства питания (U.S. Patent No.6720324; Fehm, H. L. et al., J. Clin. Endo. & Metab., 86:1144-1148 (2001); Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)) и синдром Prader-Willi (GE, Y. et al., Brain Research, 957:42-45 (2002)); метаболические заболевания и медицинские состояния, сопровождающиеся потерей массы тела, такие как анорексия (U.S. Patent No.6613874; Wisse, B.R. et al., Endo., 142:3292-3301 (2001)), булимия (U.S. Patent No.6720324), истощение при СПИДе (Marsilje, Т. H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3721-3725 (2004); Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-2773 (2005)), кахексия (U.S. Patent No.6613874; Lechan, R. M. et al., Endo., 142:3288-3291 (2001); Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)), раковая кахексия (U.S. Patent No.6639123) и алиментарная дистрофия у истощенных пожилых лиц (U.S. Patent No.6639123); диабет (U.S. Patent No.6713487) и связанные с диабетом состояния и осложнения диабета, такие как ретинопатия (U.S. Patent No.6525019); неопластическая пролиферация (U.S. Patent No.6713487), такая как рак кожи (Sturm, R.A., Melanoma Res., 12:405-416 (2002); Bastiens, M. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-894 (2001)) и рак предстательной железы (Luscombe, C.J. et al., British J. Cancer, 85:1504-1509 (2001); репродуктивные или половые медицинские состояния, такие как эндометриоз (U.S. Patent No.6713487) и маточное кровотечение у женщин (U.S. Patent No.6613874), половая дисфункция (U.S. Patent No.6720324; Van der Ploeg, L. H. T. et al., PNAS, 99:11381-11386 (2002), Molinoff, P. B. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 994:96-102 (2003), Hopps, С. V. et al., BJU International, 92:534-538 (2003)), эректильная дисфункция (U.S. Patent No.6613874; Diamond, L. E. et al., Urology, 5:755-759 (2005), Wessells, H. et al., Int. J. Impotence Res., 12:S74-S79 (2000), Andersson, K-E. et al., Int. J. Impotence Res., 14:S82-S92 (2002), Bertolini, A. et. al., Sexual Behavior: Pharmacology and Biochemistry, Raven Press, NY, p 247-257 (1975); Wessells, H. et al, Neuroscience, 118:755-762 (2003), Wessells, H. et al., Urology, 56:641-646 (2000), Shadiack, A. M. et al., Society for Neuroscience Abstract, (2003); Wessells, H. et al., J. Urology, 160:389-393 (1998), Rosen, R. С et al., Int. J. Impotence Res., 16:135-142 (2004), Wessells, H. et al., Peptides, 26:1972-1977 (2005)) и сниженная сексуальная реакция у женщин (U.S. Patent No.6713487; Fourcroy, J.L., Drugs, 63:1445-1457 (2003)); заболевания или состояния, возникающие в результате лечения или повреждающего воздействия на организм, такого как отторжение органного трансплантата (U.S. Patent No.6713487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), ишемическое и реперфузионное повреждение (Mioni, C. et al., Eu. J. Pharm. 477:227-234 (2003); Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), лечение травм спинного мозга и для ускорения заживления ран (Sharma H. S. et al., Acta. Nerochir. Suppl., 86:399-405 (2003); Sharma H. S., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1053: 407-421 (2005); U.S. Patent No.6525019), а также потеря массы тела, вызванная химиотерапией, лучевой терапией, временной или постоянной иммобилизацией (Harris, R. B. et al., Physiol. Behav., 73:599-608 (2001)) или диализом; сердечно-сосудистые заболевания или состояния, такие как геморрагической шок (Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), кардиогенный шок (U.S. Patent No.6613874), гиповолемический шок (U.S. Patent No.6613874), сердечно-сосудистые расстройства (U.S. Patent No.6613874) и сердечная кахексия (Markison, S. et al., Endocrinology, 146:2766-2773 (2005); легочные заболевания или состояния, такие как острый респираторный дистресс-синдром (U.S. Patent No.6350430; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), хроническое обструктивное легочное заболевание (U.S. Patent No.6713487), астма (U.S. Patent No.6713487) и пневмофиброз; для усиления иммунной толерантности (Luger, T. A. et al., Pathobiology, 67:319-321 (1999)) и для борьбы с атаками на иммунную систему, такими как воздействия, связанные с определенными видами аллергии (U.S. Patent No.6713487) или отторжением органных трансплантатов (U.S. Patent No.6713487; Catania, A. et al., Pharm. Rev., 56:1-29 (2004)), лечение дерматологических заболеваний и состояний, таких как псориаз (U.S. Patent No.6713487), истощение пигментации кожи (U.S. Patent No.6713487; Ye, Z. et al., Peptides, 26:2017-2025 (2005), угри (Hatta, N. et al., J. Invest. Dermatol., 116:564-570 (2001); Bohm, M. et al., J. Invest. Dermatol., 118:533-539 (2002)), образование келоидов (U.S. Patent No.6525019) и рак кожи (Sturm, R.A., Melanoma Res., 12:405-416 (2002); Bastiens, M. T. et al., Am. J. Hum. Genet., 68:884-894 (2001)); поведенческие расстройства и состояния и расстройства центральной нервной системы, такие как тревога (U.S. Patent No.6720324; Pontillo, J. et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)), депрессия (Chaki, S. et al., Peptides, 26:1952-1964 (2005), Bednarek, M. A. et al., Expert Opinion Ther. Patents, 14:327-336 (2004); U.S. Patent No.6720324), расстройства и дисфункция памяти (U.S. Patent No.6613874; Voisey, J. et al., Curr. Drug Targets, 4:586-597 (2003)), модуляция восприятия боли (U.S. Patent No.6613874; Bertolini, A. et al., J. Endocrinol. Invest, 4:241-251 (1981); Vrinten, D. et al., J. Neuroscience, 20:8131-8137 (2000)) и лечение нейропатической боли (Pontillo, J. Et al., Bioorganic & Med. Chem. Ltrs., 15:2541-2546 (2005)); состояния и заболевания, связанные с употреблением алкоголя, злоупотреблением алкоголем и/или алкоголизмом (WO 05/060985; Navarro, M. et al., Alcohol Clin. Exp. Res., 29:949-957 (2005)); и почечные состояния или заболевания, такие как лечение почечной кахексии (Markison, S. Et al., Endocrinology, 146:2766-2773 (2005) или натриурез (U.S. Patent No.6613874).
Лигандные соединения, активирующие один или более рецептор меланокортина, были бы полезны для модулирования широкого разнообразия нормализующей или гомеостатической активности у нуждающегося в них субъекта, что включает высвобождение тироксина (U.S. Patent No.6613874), синтез и высвобождение альдостерона (U.S. Patent No.6613874), температуру тела (U.S. Patent No.6613874), артериальное давление (U.S. Patent No.6613874), частоту сердечных сокращений (U.S. Patent No.6613874), сосудистый тонус (U.S. Patent No.6613874), мозговой кровоток (U.S. Patent No.6613874), уровни глюкозы в крови (U.S. Patent No.6613874), костный метаболизм, образование или развитие костной ткани (Dumont, L. M. et al., Peptides, 26:1929-1935 (2005), массу яичников (U.S. Patent No.6613874), развитие плаценты (U.S. Patent No.6613874), секрецию пролактина и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (U.S. Patent No.6613874), внутриматочный рост плода (U.S. Patent No.6613874), роды (U.S. Patent No.6613874), сперматогенез (U.S. Patent No.6613874), секрецию сала и феромонов (U.S. Patent No.6613874), нейропротекцию (U.S. Patent No.6639123) и рост нервов (U.S. Patent No.6613874), а также модуляцию мотивации (U.S. Patent No.6613874), обучение (U.S. Patent No.6613874) и другие виды поведения (U.S. Patent No.6613874).
Существует потребность в улучшенных составах композиций, содержащих пептиды, которые представляют собой лиганды одного или более рецепторов меланокортина, в частном случае, лиганды, которые выборочно связаны с MC4-R и которые обеспечивают приемлемый профиль замедленного высвобождения с улучшенными фармококинетическими параметрами после однократной подкожной инъекции. Идеально, такие улучшенные препараты с замедленным высвобождением, включают новые пептиды, которые действуют как лиганды одного или более рецепторов меланокортинов, как раскрыто в предшествующих международных публикациях заявителя WO2007/008704, WO2008/147556 и WO2008/156677. Более того, среди других терапевтических эффектов препаратов настоящего изобретения присутствуют ослабленные побочные эффекты и улучшенная эффективность, ассоциированная с более ровным профилем высвобождения. Кроме того, в настоящем изобретении предложен раствор, который может быть или не быть прозрачным раствором, лишенным вспомогательных веществ, упрощающим, таким образом, производственный процесс.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявители настоящего изобретения сделали удивительное открытие, что препарат фармацевтической композиции, содержащий памоатную соль пептида, который действует как лиганд одного или более рецепторов меланокортина, демонстрирует идеальную растворимость для медленного высвобождения in vivo. Особенно предпочтительным является то, что следующий пептид, на который ссылаются далее в тексте патентной заявки, как на «Пример 1»: Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, лиганд рецептора меланокортина подтипа 4, в котором после подкожного или внутримышечного введения субъекту пептид образует депо с физиологическим значением pH, которое медленно растворяется и высвобождается в жидкость организма и кровоток, тем самым приводит к ослабленным побочным эффектам и улучшенной эффективности.
Изобретение можно кратко изложить в следующих параграфах, а также в формуле изобретения.
(1) В одном аспекте, настоящее изобретение указывает на фармацевтическую композицию раствора, геля или полутвердого вещества, или суспензии, содержащую пептид, который действует как лиганд одного или более рецепторов меланокортина, или его фармацевтически приемлемую соль, в которой пептид образует депо после подкожного или внутримышечного введения субъекту.
(2) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 1, в которой вышеуказанный пептид в вышеуказанном растворе образует депо на месте инъекции после введения, которое медленно растворяется и высвобождается в жидкость организма и кровоток, и в которой вышеуказанный раствор представляет собой полностью водный раствор, полностью органический раствор, водный раствор, имеющий органический компонент, водный раствор, имеющий неорганический компонент, или водный раствор, имеющий как органический, так и неорганический компоненты.
(3) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 1 или параграфу 2, в которой вышеуказанный пептид представляет собой Пример 1, то есть Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2.
(4) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, в которой вышеуказанный пептид представлен в форме памоатной соли.
(5) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, дополнительно включающая в себя органический компонент, который увеличивает растворимость вышеуказанного пептида в водном растворе или уменьшает плотность геля или полутвердого вещества.
(6) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 5, в которой вышеуказанный органический компонент представляет собой органический полимер, спирт, ДМСО, ДМФ или ДМА.
(7) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 6, в которой вышеуказанный органический полимер представляет собой PEG.
(8) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 7, в которой вышеуказанный PEG имеет среднемолекулярную массу приблизительно от 200 до 10000.
(9) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 8, в которой вышеуказанный пептид растворяли в водном растворе PEG200 или PEG400, в котором соотношение объемов PEG и воды составляет приблизительно от 1:99 до 99:1.
(10) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 9, в которой вышеуказанный пептид растворяли в водном растворе PEG200 или PEG400, в котором соотношение объемов PEG и воды составляет приблизительно от 1:9 до 9:1.
(11) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 6, в которой вышеуказанный спирт представляет собой этанол или изопропиловый спирт.
(12) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, в которой концентрация (масса/объем) вышеуказанного пептида составляет приблизительно 0,1 мг/мл - 600 мг/мл.
(13) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, в которой pH вышеуказанной композиции имеет значение приблизительно от 3,0 до 8,0.
(14) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 13, в которой вышеуказанную памоатную соль Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 растворяли в PEG400/водном растворе, в котором соотношение объемов PEG400 и воды было приблизительно 1:1 и в котором концентрация (масса/объем) пептида составляет приблизительно 200 мг/мл.
(15) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 13, в которой вышеуказанную памоатную соль Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 растворяли в PEG200/водном растворе, в котором соотношение объемов PEG200 и воды было приблизительно 1:1 и в котором концентрация (масса/объем) пептида составляет приблизительно 200 мг/мл.
(16) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 13, в которой вышеуказанную памоатную соль Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 растворяли в PEG400/PBS растворе, в котором соотношение объемов PEG400 и PBS было приблизительно 1:1 и в котором концентрация (масса/объем) пептида составляет приблизительно 300 мг/мл.
(17) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 13, в которой вышеуказанную памоатную соль Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 растворяли в PEG400/солевом растворе, в котором соотношение объемов PEG400 и солевого раствора было приблизительно 1:1 и в котором концентрация (масса/объем) пептида составляет приблизительно 300 мг/мл.
(18) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, дополнительно включающая в себя консервирующее вещество.
(19) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 18, в которой вышеуказанное консервирующее вещество выбирали из группы, состоящей из m-крезола, фенола, бензилового спирта и метилпарабена.
(20) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 19, в которой вышеуказанное консервирующее вещество присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл.
(21) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, дополнительно включающая в себя изотонический агент.
(22) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 21, в которой вышеуказанный изотонический агент присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл.
(23) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, дополнительно включающая в себя стабилизатор.
(24) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 23, в которой вышеуказанный стабилизатор выбирали из группы, состоящей из имидазола, аргинина и гистидина.
(25) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, дополнительно включающая в себя поверхностно-активное вещество.
(26) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, дополнительно включающая в себя хелатообразующий агент.
(27) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, дополнительно включающая в себя буфер.
(28) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 27, в которой вышеуказанный буфер выбирали из группы, состоящей из Tris, ацетата аммония, ацетата натрия, глицина, аспарагиновой кислоты и Bis-Tris.
(29) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, дополнительно включающая в себя двухвалентный металл.
(30) Фармацевтическая композиция, соответствующая параграфу 29, в которой вышеуказанный двухвалентный металл представляет собой цинк.
(31) Фармацевтическая композиция, соответствующая любому из предыдущих параграфов, в которой вышеуказанный раствор представляет собой прозрачный раствор.
Хотя предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения приводится в Примере 1, то есть Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2, который представляет собой лиганд MCR-R, настоящее изобретение никаким образом не ограничено Примером 1. Пептиды настоящего изобретения включают, например, все те пептиды, которые действуют как лиганды для одного или более рецепторов меланокортина, как раскрыто в ряде предшествующих международных публикаций заявителей, опубликованных как WO2007/008704, WO2008/147556 и WO2008/156677. Эти публикации введены в данную патентную заявку путем ссылки в том же объеме, как если бы раскрытие каждой независимой публикации было подробно представлено в данной патентной заявке.
Следующие соединения из этих публикаций можно также успешно использовать для образования фармацевтических композиций настоящего изобретения:
Пример 2: Ac-D-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Пример 3: Ac-Tyr-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Пример 4: Ac-Tyr-D-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; и
Пример 5: гидантоин(Arg-Gly)-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1А и Фиг.1В изображены графики фармакокинетических профилей полного курса (срединные значения), полученные после однократного подкожного введения крысам линии Спраг-Доули, состава, содержащего 200 мг/мл (20% м/об.) памоатной соли из примера 1, растворенной в растворителе из 50% PEG400 и 50% воды (об./об.), дозируемого в количестве 2,5 мг/кг массы тела, по нормальной шкале и по логарифмической шкале, соответственно.
На Фиг.2А и фиг.2В изображены графики фармакокинетических профилей полного курса (срединные значения), полученные после однократного подкожного введения крысам линии Спраг-Доули, состава, содержащего 200 мг/мл (20% м/об.) памоатной соли из примера 1, растворенной в растворителе из 50% PEG200 и 50% воды (об./об.), дозируемого в количестве 2,5 мг/кг массы тела, по нормальной шкале и по логарифмической шкале, соответственно.
На Фиг.3А и фиг.3В изображены графики фармакокинетических профилей полного курса (срединные значения), полученные после однократного подкожного введения крысам линии Спраг-Доули, состава, содержащего 300 мг/мл (30% м/об.) памоатной соли из примера 1, растворенной в растворителе из 50% PEG400 и 50% PBS (об./об.), дозируемого в количестве 3,75 мг/кг массы тела, по нормальной шкале и по логарифмической шкале, соответственно.
На Фиг.4А и фиг.4В изображены графики фармакокинетических профилей полного курса (срединные значения), полученные после однократного подкожного введения крысам линии Спраг-Доули, состава, содержащего 300 мг/мл (30% м/об.) памоатной соли из примера 1, растворенной в растворителе из 50% PEG400 и 50% солевого раствора (об./об.), дозируемого в количестве 3,75 мг/кг массы тела, по нормальной шкале и по логарифмической шкале, соответственно.
На Фиг.5А и фиг.5В изображены графики фармакокинетических профилей полного курса (срединные значения), полученные после однократного подкожного введения крысам линии Спраг-Доули, состава, содержащего ацетатную соль из примера 1, растворенную в растворителе из солевого раствора/2% нагретой неактивированной мышиной сыворотке/5% ДМА/2% твин-80, дозируемого в количестве 0,5 мг/кг массы тела, по нормальной шкале и по логарифмической шкале, соответственно.
На Фиг.6А и фиг.6В изображены графики фармакокинетических профилей полного курса (срединные значения), как показано на фиг.1А посредством фиг.5А по нормальной шкале, а также на фиг.1В посредством фиг.5В по логарифмической шкале, как параллельное сравнение разных препаратов, использованных в экспериментах, как описано в данной патентной заявке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Номенклатура, используемая для определения пептидов в настоящей патентной заявке, представляет собой ту, которая обычно используется в данной области, где аминогруппа N-конца появляется слева, а карбоксильная группа на С-конце появляется справа. Когда аминокислота имеет изомерные формы, то, пока нет других ясных указаний, она представлена L-формой. Пока нет других определений, все использованные в настоящем описании технические и научные термины имеют такое же значение, которое обычно понимает средний специалист в области, к которой относится настоящее изобретение.
Аббревиатуры, использованные в настоящей патентной заявке, определяются следующим образом:
Ac: ацетил
Ala или A: аланин
Arg или R: аргинин
Cys или C: цистеин
Glu или E: глутаминовая кислота
Gly или G: глицин
His или H: гистидин
Phe или F: фенилаланин
Trip или W: триптофан
Tyr или Y: тирозин
Пока нет других указаний, все аббревиатуры (например, Ala) аминокислот в этом описании означают структуру -NH-C(R)(R')-C0-, где R и R' каждый независимо обозначает водород или боковую цепь аминокислоты (например, R=CH3 и R'=H для Ala) или R и R' могут быть соединены для образования кольцевой системы.
Обозначение NH2, например, в Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 указывает на то, что С-конец пептида амидирован.
“-цикло(Cys-Cys)- обозначает структуру:
Термин “приблизительно” в том виде, как использован в настоящей патентной заявке, в сочетаниях с параметрами и количествами, означает, что параметр или количество находится в пределе ±5% установленного параметра или количества.
Некоторые другие аббревиатуры, использованные в настоящей патентной заявке, определяются следующим образом:
Boc: трет-бутилоксикарбонил
BSA: альбумин бычьей сыворотки
DCM: дихлорметан
DIPEA: диизопропилэтиламин
DMF: диметилформамид
DTT: дитиотриетол
Fmoc: 9-фторенилметилоксикарбонил
HBTU: гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
HPLC: жидкостная хроматография высокого разрешения
IBMX: изобутилметилксантин
Sodium pamoate (памоат натрия): динатриевая соль памоевая кислота, имеющая структуру
LC-MC: жидкостная хроматография масс-спектрометрия
LOQ: предел количественной оценки
MRM: мониторинг мультиплетной реакции
NMP: N-метилпирролидон
PBS: фосфат буферного солевого раствора
PEG: поли(этиленгликоль), который имеет структуру 
, где n целое число от 1 до 2000
PEG200: поли(этиленгликоль) со средней молекулярной массой приблизительно 200 Да
PEG400: поли(этиленгликоль) со средней молекулярной массой приблизительно 400 Да
TFA: трифторуксусная кислота
TIS: триизопропилсилан
Tris-HCl: гидрохлорид трис(гидроксиметил)аминометана
Trt: тритил
СИНТЕЗ
Пептиды настоящего изобретения можно получить путем стандартного пептидного синтеза в твердой фазе. Смотри, например, Stewart, J.M., et ah, Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984). Следующие примеры описывают синтетические способы получения пептидов настоящего изобретения, способы, которые хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы также хорошо известны специалистам в данной области. Примеры представлены в качестве иллюстрации и не подразумевают какого-либо ограничения сущности настоящего изобретения каким бы то ни было образом.
Синтез Примера 1, то есть Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2
Указанный в заголовке пептид, имеющий вышеуказанную структуру, был собран с использованием Fmoc химии на Apex пептидном синтезаторе (Aapptec; Louisville, KY, USA). 220 мг 0,91 ммоль/г (0,20 ммоль) смолы МВНА амида Rink (Polymer Laboratories; Amherst, MA, USA) помещали в реакционную ячейку и, предварительно приведя в набухшее состояние в 3,0 мл ДМФ перед синтезом. Для цикла 1, смолу обработали двумя порциями по 3 мл 25% пиперидина в ДМФ в течение 5 и 10 минут, соответственно, с последующим 4-разовым промыванием 3 мл ДМФ - каждая промывка, состояла из добавления 3 мл растворителя, перемешивания в течение 1 минуты и сливания в течение 1 минуты. Реакционную массу аминокислот получали в NMP, в виде 0,45М растворов, содержащих 0,45M HOBT. HBTU получали в виде 0,45М раствора в NMP, и DIPEA получали в виде 2,73М раствора в NMP. К смоле добавляли 2 мл первой аминокислоты (0,9 ммоль, Fmoc-Cys(Trt)-OH) (Novabiochem, San Diego, CA, USA) вместе с 2 мл (0,9 ммоль) HBTU и 1,5 мл (4,1 ммоль) DIPEA. Через час постоянного перемешивания связывающие реагенты сливали, и стадию связывания повторяли. Последующее аминокислотное ацилирование, смолу промывали двумя аликвотами ДМФ по 3 мл в течение 1 минуты. Процесс сборки пептида (деблокирование/промывание/ацилирование/промывание) повторяли для циклов 2-9 идентично тому, как описан цикл 1. Использовали следующие аминокислоты: цикл 2) Fmoc-Trp(Boc)-OH (Genzyme; Cambridge, MA, USA); цикл 3) Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Novabiochem); цикл 4) Fmoc-D-Phe-OH (Genzyme); цикл 5) Fmoc-His(Trt)-OH (Novabiochem); цикл 6) Fmoc-D-Ala-OH (Genzyme); цикл 7) Fmoc-Cys(Trt)-OH (Novabiochem); и цикл 8) Fmoc-Arg(Pbf)-OH (Genzyme). N-конец Fmoc удаляли 25% пиперидином в ДМФ, как описано выше в тексте патентной заявки, с последующими четырьмя промывками ДМФ по 3 мл в течение 1 минуты. Ацилирование N-конца выполняли добавлением 0,5 мл 3М DIPEA в NMP к смоле вместе с 1,45 мл 0,45М уксусного ангидрида в NMP. Смолу перемешивали в течение 30 минут и ацилирование повторяли. Смолу промывали ДМФ в целом 5 раз по 3 мл с последующими 5 промывками DCM по 5 мл каждая.
Для того чтобы расщепить и снять защиту пептида, к смоле добавляли 5 мл следующего реагента: 2% TIS/5% воды/5% (м/об) DTT/88% TFA. Раствор перемешивали в течение 3,5 часов. Фильтрат собирали в 40 мл холодного безводного этилового эфира. Осадок осаждали центрифугированием в течение 10 минут при 3500 об/мин в охлажденной центрифуге. Эфир декантировали и пептид повторно суспендировали в свежем эфире. Обработку эфиром проводили три раза. После последней промывки эфиром пептиду дали высохнуть на воздухе, чтобы ушли остатки эфира.
Пептид растворяли в 10% ацетонитриле и анализировали с помощью масс-спектроскопии и обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя 30х4,6 см С18 колонку (Vydac; Hesperia, CA, USA) с градиентом 2-60% ацетонитрила (0,1% TFA) в течение 30 минут. Этот анализ идентифицировал продукт с ~53% чистотой. Масс-анализ, использующий электрораспыляющую ионизацию, идентифицировал основной продукт, содержащий массу 1118,4, соответствующую желаемому неразветвленному продукту. Неочищенный продукт (~100 г) разводили до концентрации 2 мг/мл в 5% уксусной кислоте. К этому раствору при интенсивном перемешивании по каплям добавляли 0,5М иодин/метанол до тех пор, пока раствор не окрашивался в бледно-желтый цвет. Раствор интенсивно перемешивали еще 10 минут. Затем избыток иодина гасили добавлением 1,0М тиосульфата натрия при постоянном перемешивании до тех пор, пока смесь не обесцвечивалась. Пептид перепроверяли с помощью масс-спектрометрического анализа и ВЭЖХ. Масс-спектрометрический анализ идентифицировал основные образцы с массой 1116,4, что указало на проведение успешного окисления с образованием циклического пептида. Раствор пептида очищали на препаративной ВЭЖХ, оборудованной С18 колонкой, использующей схожий градиент элюирования. Очищенный продукт повторно анализировали с помощью ВЭЖХ для чистоты (>95%) и масс-спектрометрией (1116,9, что согласуется с ожидаемой массой 1117,3) и следующим шагом лиофилизировали. После лиофилизирования получили 28 мг очищенного продукта, представляющего собой 24% выход.
Другие приведенные в качестве примеров пептиды синтезировали, главным образом, в соответствии с методикой, описанной в вышерассмотренном синтетическом способе. Физические данные выбранных в качестве примера пептидов представлены в Таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Пример № | Мол. масса (рассчитанная) | Мол. масса (ES-MS) | Чистота (ВЭЖХ) |
| 1 | 1117,3 | 1116,9 | 95,1% |
| 2 | 1117,3 | 1116,8 | 99,2% |
| 3 | 1280,5 | 1280,6 | 98,0% |
| 5 | 1216,37 | 1216,20 | 99,9% |
Получение памоатной соли из Примера 1.
Ацетатную соль из Примера 1 (200 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 10 мл воды. Памоат натрия (115 мг, 0,36 ммоль) растворяли в 10 мл воды. Два раствора объединяли и хорошо перемешивали. Осадки собирали с помощью центрифугирования при 3000 об/мин в течение 20 минут, три раза промывали водой и сушили путем лиофилизации.
In Vitro
исследования
Соединения настоящего изобретения могут быть и были протестированы на активность в качестве лигандов одного или более рецепторов меланокортина, в соответствии со следующими методиками. Специалисту в данной области должно быть известно, что методики, похожие на те, что описаны в настоящей патентной заявке, могут использоваться для анализа активностей связывания соединений настоящего изобретения с молекулами рецепторов меланокортина.
Радиолигандный анализ связывания
Клеточные мембраны, использованные для анализов связывания рецепторов in vitro, получали из трансгенных CHO-K1 клеток, устойчиво экспрессирующих подтип 1, 3, 4 или 5 рецептора hMC-R. CHO-K1 клетки, экспрессирующие желаемый тип рецептора hMC-R, обрабатывали ультразвуком (Branson®, CT, USA; setting 7, приблизительно 30 с) в ледяной 50 мМ Tris-HCl при pH 7,4 и затем центрифугировали при 39000 г в течение 10 минут при температуре приблизительно 4°С. Гранулы повторно суспендировали в том же буфере и центрифугировали при 50000 г в течение 10 минут при температуре приблизительно 4°С. Промытые гранулы, содержащие клеточные мембраны, хранили приблизительно при - 80°С.
Конкурентное ингибирование [125](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)-α-MSH ([125]-NDP-α-MSH; Amersham Biosciences®, Piscataway, NJ, USA) связывания проводили в полипропиленовых 96-луночных планшетах. Клеточные мембраны (1-10 мкг белок/лунка), полученные, как описано выше в тексте настоящей патентной заявки, инкубировали в 50 мМ Tris-HCl при pH 7,4, содержащем 0,2% BSA, 5 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2 и 0,1 мг/мл бацитрацин, с увеличивающимися концентрациями испытуемого соединения и 0,1-0,3 нМ [125]-NDP-α-MSH в течение приблизительно 90-120 минут при приблизительно 37°C. Связанный [125]-NDP-α-MSH лиганд отделяли от свободного [125]-NDP-α-MSH фильтрацией через GF/C стекловолоконные фильтровальные пластины (Unifilter®, Meriden, CT, USA) предварительно пропитанные 0,1% (м/об) полиэтиленимином (PEI), используя сборщик клеток Packard Filtermate® (Millipore, Danvers, MA, USA). Фильтры промывали три раза 50 мМ Tris-HCl при pH 7,4 при температуре приблизительно 0-4°C и затем анализировали на радиоактивность, используя Packard Topcount® сцинтилляционный счетчик (GMI, Inc., Ramsey, MN, USA). Данные связывания анализировали нелинейным регрессионным анализом с помощью компьютера (XL fit; IDBS, Burlington, MA, USA).
Выбор предпочтительных вариантов осуществления испытывали с использованием обсужденного выше анализа и констант связывания (Ki в нМ), представленных в Таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Пример № | Ki (нМ) hMC1-R |
Ki (нМ) hMC3-R |
Ki (нМ) hMC4-R |
Ki (нМ) hMC5-R |
| 1 | 3,87 | 10,1 | 2,09 | 430 |
| 2 | 4,01 | 12,1 | 1,76 | 352 |
| 3 | 8,53 | 21,2 | 3,72 | 714 |
| 5 | 8,59 | 94,1 | 2,44 | 7760 |
Биологический анализ циклического AMP
Уровни внутриклеточного циклического AMP (cAMP) определяли анализом электрохемилюминисценции (ECL) (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD, USA; далее именуемый "MSD"). CHO-K1 клетки, устойчиво экспрессирующие подтипы рецептора hMC, суспендировали в RMPI 1640® аналитическом буфере (RMPI 1640 буфер содержит 0,5 мМ IBMX, и 0,2% белковую смесь (MSD блокатор A)). Трансгенные CHO-K1 клетки, устойчиво экспрессирующие подтипы 1, 3, 4 или 5 рецептора hMC, подавали при плотности приблизительно 7000 клеток/лунку в 384-луночные планшеты Multi-Array (MSD), содержащие интегрированный углеродные электроды и покрытые антителом против cAMP. Добавляли увеличивающиеся концентрации испытуемых соединений и клетки инкубировали в течение приблизительно 40 минут приблизительно при 37°C. После этой инкубации добавляли лизисный буфер (HEPES-буферный солевой раствор с MgCl2 и Triton X-100® при pH 7,3), содержащий 0,2% белковую смесь и 2,5 nM TAGTM меченного рутением cAMP (MSD) и клетки инкубировали в течение приблизительно 90 минут при комнатной температуре. В конце второго периода инкубации добавляли буфер считывания (Tris-буферный раствор, содержащий совместный реагент ECL и Triton X-100 при pH 7,8) и сразу определяли уровни cAMP в клеточных лизатах выявлением ECL считывающим устройством Sector Imager 6000 reader® (MSD). Данные связывания анализировали нелинейным регрессионным анализом с помощью компьютера (XL fit; IDBS) и представляли в виде либо величины EC50, либо величины Kb.
EC50 представляет концентрацию соединения агониста, требуемую для получения 50% максимальной реакции, например, 50% максимального уровня cAMP, по данным определения с использованием описанного выше анализа. Величина Kb отражает активность антагониста и определяется анализом Schild. Вкратце, кривые зависимости реакции от концентрации для агониста получают в присутствии возрастающих концентраций антагониста. Величина Kb представляет собой концентрацию антагониста, которая бы вызвала двукратный сдвиг кривой зависимости реакции от концентрации для агониста. Она рассчитывается экстраполированием линии на графике Schild до нуля на у-оси.
Выбор предпочтительных вариантов осуществления испытывали с использованием обсужденного выше анализа и результаты представлены в Таблице 3.
| Таблица 3 | ||||
| Пример № | EC50 hMC1-R | EC50 hMC3-R | EC50 hMC4-R | EC50 hMC5-R |
| 1 | 5,79 | 5,25 | 0,313 | 1630 |
| 2 | 6,17 | 5,6 | 0,397 | 1020 |
| 3 | 6,42 | 2,39 | 0,194 | 1540 |
| 5 | 8,83 | 7,86 | 0,0979 | 4010 |
Исследования растворимости
Получение препарата памоатной соли Примера 1
Памоатную соль из примера 1 (50 мг) взвесили в пробирке микроцентрифуги и затем добавили 125 мкл PEG400 и 125 мкл воды. Смесь обработали ультразвуком, чтобы способствовать растворению. Прозрачный раствор может быть и был получен.
Растворимость ацетатной соли из примера 1 определяли, взвешивая определенной количество пептида и растворяя его в достаточном объеме воды, солевого раствора или PBS, и результаты показаны в таблице 4А.
| Таблица 4А | ||||
| Растворитель | Концентрация (м/об.) | pH | ZnCl2 | Растворимость |
| Вода | 10% | 7,0 | нет | растворим |
| Вода | 10% | 7,0 | 1:1 молярный | растворим |
| Вода | 20% | 7,0 | нет | растворим |
| Вода | 20% | 7,0 | 1:1 молярный | растворим |
| Вода | 50% | 7,0 | нет | растворим |
| Вода | 50% | 7,0 | 1:1 молярный | растворим |
| Вода | 70% | 7,0 | нет | растворим |
| Вода | 70% | 7,0 | 1:1 молярный | растворим |
| Вода | 90% | 7,0 | нет | растворим |
| Вода | 90% | 7,0 | 1:1 молярный | растворим |
| Вода | 50% | 8,0 | нет | растворим |
| Солевой раствор | 50% | 7,0 | нет | растворим |
| Солевой раствор | 50% | 7,0 | 1:1 молярный | растворим |
| Солевой раствор | 50% | 8,0 | нет | растворим |
| PBS | 50% | 7,0 | нет | растворим |
| PBS | 50% | 7,0 | 1:1 молярный | растворим |
| PBS | 50% | 8,0 | нет | растворим |
Растворимость памоатной соли из примера 1 определяли, смешивая пептид с водой или PBS, с последующим определением концентрации в супернатанте с помощью ВЭЖХ, и результаты продемонстрировали в таблице 4В.
| Таблица 4В | ||
| Растворимость | Вода, pH 7,0 | PBS, pH 7,4 |
| Памоатной соли из примера 1 | 0,06 мг/мл | 0,21 мг/мл |
| Памоатной соли из примера 1 с Zn | 0,05 мг/мл | 0,12 мг/мл |
Фармакокинетические исследования препаратов солей жирных кислот примера 1
Следующие “Препараты 1-6” из примера 1 были получены:
(1) “Препарат 1”: Памоатная соль из примера 1, растворенная в растворе 50% PEG400 и 50% воды (об./об.), с концентрацией 200 мг/мл (20% м/об.)
(2) “Препарат 2”: Памоатная соль из примера 1, растворенная в растворе 50% PEG200 и 50% воды (об./об.), с концентрацией 200 мг/мл (20% м/об.)
(3) “Препарат 3”: Памоатная соль из примера 1, растворенная в растворе 50% PEG400 и 50% PBS (об/об), с концентрацией 300 мг/мл (30% м/об)
(4) “Препарат 4”: Памоатная соль из примера 1, растворенная в растворе 50% PEG400 и 50% солевого раствора (об./об.), с концентрацией 300 мг/мл (30% м/об.)
(5) “Препарат 5”: Ацетатная соль из примера 1, растворенная в растворе, состоящем из: солевого раствора/ 2% нагретой неактивированной мышиной сыворотки/5% DMA/2% твин-80.
Дозировка
Для препаратов 1 и 2, крысам линии Спраг-Доули вводили посредством подкожной инъекции фиксированное количество либо 5 мкл/на крысу или 1,0 мг/на крысу, или варьируемое количество 2,5 мг/на кг массы тела.
Для препаратов 3 и 4, крысам линии Спраг-Доули вводили посредством подкожной инъекции фиксированное количество либо 5 мкл/на крысу или 1,5 мг/на крысу, или варьируемое количество 3,75 мг/на кг массы тела.
Для препаратов 5, крысам линии Спраг-Доули вводили посредством подкожной инъекции варьируемое количество 0,5 мг/на кг массы тела.
Получение образцов
Для препаратов 1 и 2, 100 мкл плазмы окисляли 5 мкл муравьиной кислоты и осаждали 300 мкл ацетонитрила. Супернатант собирали центрифугированием и сушили скоростным вакуумированием. Высушенные гранулы растворяли в 100 мкл воды, а затем центрифугировали. 50 мкл препарата подавали для LC-MS/MS анализа.
Для препаратов 3 и 4, 200 мкл плазмы окисляли 10 мкл муравьиной кислоты и осаждали 600 мкл ацетонитрила. Супернатант собирали центрифугированием и сушили скоростным вакуумированием. Высушенные гранулы растворяли в 150 мкл воды, которую затем центрифугировали. 50 мкл препарата подавали для LC-MS/MS анализа.
Для препаратов 5, 200 мкл плазмы окисляли 10 мкл муравьиной кислоты и осаждали 600 мкл ацетонитрила. Супернатант собирали центрифугированием и сушили скоростным вакуумированием. Высушенные гранулы растворяли в 150 мкл 30% ацетонитрила, а затем центрифугировали. 50 мкл препарата подавали для LC-MS/MS анализа.
LC-MS/MS анализ
Для препаратов 1 и 2, LC-MS/MS анализ выполняли с помощью API4000 спектрометрической системы, оборудованной Turbo Ionspray probe (турбо ион-распылительный зонд). Применяли MRM тип определения молекулярных ионов с ионной парой 559,5 и 110,1. Разделение с помощью ВЭЖХ выполняли на колонке Luna C8(2) 2×30 мм 3µ; режим работы от 0% В до 80% В в течение 10 минут при скорости потока 0,3 мл/мин. Буфер А представляет собой 1% муравьиную кислоту в воде, а буфер В представляет собой 1% муравьиную кислоту в ацетонитриле. LOQ составил 5 нг/мл.
Для препаратов 3 и 4, LC-MS/MS анализ выполняли с помощью API4000 спектрометрической системы, оборудованной Turbo Ionspray probe (турбо ион-расспылительный зонд). Применяли MRM тип определения молекулярных ионов с ионной парой 559,5 и 110,1. Разделение с помощью ВЭЖХ выполняли на колонке Luna C8(2) 2×30 мм 3µ; режим работы от 0% В до 80% В в течение 10 минут при скорости потока 0,3 мл/мин. Буфер А представляет собой 1% муравьиной кислоты в воде, а буфер В представляет собой 1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. LOQ составил 2 нг/мл.
Для препаратов 5, LC-MS/MS анализ выполняли с помощью API4000 спектрометрической системы, оборудованной Turbo Ionspray probe (турбо ион-расспылительный зонд). Применяли MRM тип определения молекулярных ионов с ионной парой 559,5 и 110,1. Разделение с помощью ВЭЖХ выполняли на колонке Luna C8(2) 2x30 мм 3µ; режим работы от 0% В до 90% В в течение 10 минут при скорости потока 0,3 мл/мин. Буфер А представляет собой 1% муравьиной кислоты в воде, а буфер В представляет собой 1% муравьиной кислоты в ацетонитриле. LOQ составил 1 нг/мл.
Результаты и краткое изложение
Концентрации плазмы примера 1, дозированные препаратами 1-5, вычисляли с помощью стандартного калибровочного графика и результаты представили в таблице 5.
| Таблица 5 | |||||
| Время | Концентрация плазмы (нг/мл) Примера 1, дозированная препаратом 1 | Концентрация плазмы (нг/мл) Примера 1, дозированная препаратом 2 | Концентрация плазмы (нг/мл) Примера 1, дозированная препаратом 3 | Концентрация плазмы (нг/мл) Примера 1, дозированная препаратом 4 | Концентрация плазмы (нг/мл) Примера 1, дозированная препаратом 5 |
| 5 минут | 55,35 | 84,40 | 44,1 | 56,0 | 83,8 |
| 10 минут | 57,05 | 153,50 | 69,5 | 84,0 | 200,7 |
| 15 минут | 83,65 | 187,50 | 94,7 | 109,0 | 245,0 |
| 30 минут | 94,80 | 212,00 | 165,0 | 150,7 | 298,3 |
| 1 час | 123,00 | 237,00 | N/A | 193,0 | 292,0 |
| 2 часа | 127,00 | 304,50 | 559,7 | 269,0 | 160,7 |
| 3 часа | N/A | N/A | N/A | N/A | 72,4 |
| 4 часа | 182,50 | 420,00 | 768,3 | 644,5 | 38,4 |
| 5 часов | N/A | N/A | N/A | N/A | 16,6 |
| 8 часов | 135,00 | 235,50 | 478,7 | 495,0 | N/A |
| 12 часов | 71,30 | 86,00 | 239,0 | 167,5 | N/A |
| 16 часов | 42,85 | 42,25 | 142,5 | 181,0 | N/A |
| 20 часов | 24,30 | 31,60 | 112,8 | 68,0 | N/A |
| 24 часа | 16,50 | 27,85 | 86,9 | 75,9 | N/A |
Графики полного курса фармакокинетических профилей препарата 1 показаны по нормальной шкале на фиг.1А и по логарифмической шкале на фиг.1В.
Графики полного курса фармакокинетических профилей препарата 2 показаны по нормальной шкале на фиг.2А и по логарифмической шкале на фиг.2В.
Графики полного курса фармакокинетических профилей препарата 3 показаны по нормальной шкале на фиг.3А и по логарифмической шкале на фиг.3В.
Графики полного курса фармакокинетических профилей препарата 4 показаны по нормальной шкале на фиг.4А и по логарифмической шкале на фиг.4В.
Графики полного курса фармакокинетических профилей препарата 5 показаны по нормальной шкале на фиг.5А и по логарифмической шкале на фиг.5В.
Фиг.6А и фиг.6В демонстрируют графики фармакокинетических профилей полного курса (срединные значения), как показано на фиг.1А посредством фиг.5А по нормальной шкале, а также на фиг.1В посредством фиг.5В по логарифмической шкале, как параллельное сравнение разных препаратов, использованных в экспериментах, как описано в данной патентной заявке.
Некоторые фармакокинетические параметры примера 1, дозированного препаратами 1-5, показаны в таблице 6.
| Таблица 6 | |||||
| Пример 1, дозированный препаратом 1 |
Пример 1, дозированный препаратом 2 |
Пример 1, дозированный препаратом 3 |
Пример 1, дозированный препаратом 4 |
Пример 1, дозированный препаратом 5 |
|
| Доза (мг/кг) | 2,5 | 2,5 | 3,75 | 3,75 | 0,5 |
| Tmax (часов) | 4 | 4 | 4 | 4 | 1 |
| Cmax (нг/мл) | 182 | 420 | 768 | 644 | 290 |
| AUC (нг-ч/мл) |
2141 | 3873 | 7519 | 6366 | 697 |
| CL (мл/ч) | 934 | 516 | 465 | 549 | 716 |
| T1/2 (часов) | 5,3 | 5,3 | 6,6 | 6,1 | 0,94 |
Результаты показывают, что препараты примера 1, соответствующие настоящему изобретению, как описано в настоящей патентной заявке, предусматривают приемлемые препараты замедленного высвобождения с улучшенными фармакокинетическими параметрами и более ровными профилями высвобождения, которые могут привести к ослабленным побочным эффектам и улучшенной эффективности. Например, показано, что препарат 1 обладает приблизительно 24-часовым профилем высвобождения после однократной подкожной инъекции, со значительно низким Cmax и продолжительным Tmax. Более того, показано, что все памоатные соли препаратов примера 1, например, препараты 1-4, обладают значительно увеличенным T1/2 по сравнению с ацетатной солью препарата из примера 1, например, препарат 5, как показано в таблице 6.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны из вышеизложенного описания изобретения, и подразумевается, что они охватываются изобретением, которое полностью описано здесь и определено в следующей ниже формуле изобретения.
Claims (24)
1. Фармацевтическая композиция раствора, включающая пептид, который действует как лиганд одного или более рецепторов меланокортина,
в которой вышеуказанный пептид представляет собой:
Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Tyr-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Tyr-D-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; или
гидантоин(Arg-Gly)-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH,
или их фармацевтически приемлемые соли;
причем указанная композиция образует депо на месте инъекции после подкожного или внутримышечного введения субъекту и указанное депо медленно растворяется, чтобы высвободить указанный пептид в жидкость организма и в кровоток;
где вышеуказанный раствор представляет собой водный раствор, имеющий органический компонент, представляющий собой полимер PEG, где указанный PEG имеет среднемолекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 400,
где указанная композиция применяется для лечения заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из следующих:
метаболические заболевания или медицинские состояния, сопровождающиеся прибавкой массы тела, ожирение, расстройства питания, синдром Prader-Willi Syndrome, диабет и связанные с диабетом состояния и осложнения диабета, такие как ретинопатия.
в которой вышеуказанный пептид представляет собой:
Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-D-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Tyr-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2;
Ac-Tyr-D-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; или
гидантоин(Arg-Gly)-цикло(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH,
или их фармацевтически приемлемые соли;
причем указанная композиция образует депо на месте инъекции после подкожного или внутримышечного введения субъекту и указанное депо медленно растворяется, чтобы высвободить указанный пептид в жидкость организма и в кровоток;
где вышеуказанный раствор представляет собой водный раствор, имеющий органический компонент, представляющий собой полимер PEG, где указанный PEG имеет среднемолекулярную массу от приблизительно 200 до приблизительно 400,
где указанная композиция применяется для лечения заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из следующих:
метаболические заболевания или медицинские состояния, сопровождающиеся прибавкой массы тела, ожирение, расстройства питания, синдром Prader-Willi Syndrome, диабет и связанные с диабетом состояния и осложнения диабета, такие как ретинопатия.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой вышеуказанный пептид представляет собой Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой вышеуказанный пептид представлен в форме памоатной соли.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой вышеуказанный пептид растворяли в водном растворе PEG200 или PEG400, в котором соотношение объемов PEG и воды составляет приблизительно от 1:9 до 9:1.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой концентрация (масса/объем) вышеуказанного пептида составляет приблизительно 0,1 мг/мл - 600 мг/мл.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой pH вышеуказанной композиции имеет значение приблизительно от 3,0 до 8,0.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой вышеуказанную памоатную соль Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 растворяли в РЕG400/водном растворе, в котором соотношение объемов PEG400 и воды было приблизительно 1:1 и в котором концентрация (масса/объем) пептида составляет приблизительно 200 мг/мл.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой вышеуказанную памоатную соль Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 растворяли в РЕG200/водном растворе, в котором соотношение объемов PEG200 и воды было приблизительно 1:1 и в котором концентрация (масса/объем) пептида составляет приблизительно 200 мг/мл.
9. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой вышеуказанную памоатную соль Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 растворяли в PEG400/PBS растворе, в котором соотношение объемов PEG400 и PBS было приблизительно 1:1 и в котором концентрация (масса/объем) пептида составляет приблизительно 300 мг/мл.
10. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой вышеуказанную памоатную соль Ac-Arg-цикло(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 растворяли в РЕG400/солевом растворе, в котором соотношение объемов PEG400 и солевого раствора было приблизительно 1:1 и в котором концентрация (масса/объем) пептида составляет приблизительно 300 мг/мл.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая в себя консервирующее вещество.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, в которой вышеуказанное консервирующее вещество выбирали из группы, состоящей из m-крезола, фенола, бензилового спирта и метилпарабена.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, в которой вышеуказанное консервирующее вещество присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая в себя изотонический агент.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, в которой вышеуказанный изотонический агент присутствует в концентрации приблизительно от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая в себя стабилизатор.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой вышеуказанный стабилизатор выбирали из группы, состоящей из имидазола, аргинина и гистидина.
18. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая в себя поверхностно-активное вещество.
19. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая в себя хелатообразующий агент.
20. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая в себя буфер.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, в которой вышеуказанный буфер выбирали из группы, состоящей из Tris, ацетата аммония, ацетата натрия, глицина, аспарагиновой кислоты и Bis-Tris.
22. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая в себя двухвалентный металл.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, в которой вышеуказанный двухвалентный металл представляет собой цинк.
24. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой вышеуказанный раствор представляет собой прозрачный раствор.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28136009P | 2009-11-16 | 2009-11-16 | |
| US61/281,360 | 2009-11-16 | ||
| PCT/US2010/056690 WO2011060352A1 (en) | 2009-11-16 | 2010-11-15 | Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012124983A RU2012124983A (ru) | 2014-02-10 |
| RU2548753C2 true RU2548753C2 (ru) | 2015-04-20 |
Family
ID=43992092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012124983/15A RU2548753C2 (ru) | 2009-11-16 | 2010-11-15 | Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9314509B2 (ru) |
| EP (1) | EP2501225B1 (ru) |
| JP (1) | JP5486690B2 (ru) |
| CN (1) | CN102665401A (ru) |
| ES (1) | ES2654147T3 (ru) |
| RU (1) | RU2548753C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011060352A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2012125033A (ru) * | 2009-11-16 | 2014-01-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | СПОСОБ СИНТЕЗА Ас-Arg-ЦИКЛО(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 |
| BR112013027222B1 (pt) * | 2011-06-14 | 2022-07-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Composição de liberação sustentada que contém peptídeos como ingrediente ativo |
| PL3539551T3 (pl) | 2011-12-29 | 2022-02-21 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Sposób leczenia zaburzeń związanych z receptorem melanokortyny 4 u heterozygotycznych nosicieli |
| EP2705835A1 (en) * | 2012-06-08 | 2014-03-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous gelling compositions of soluble active pharmaceutical peptides providing modified release |
| FI2916856T4 (fi) * | 2012-11-05 | 2024-01-15 | Palatin Technologies Inc | Bremelanotidin käyttöjä naisen seksuaalisen toimintahäiriön hoidossa |
| EP2970389B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-19 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| AU2014227712B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-02 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Peptide compositions |
| FI3356386T3 (fi) | 2015-09-30 | 2024-05-16 | Rhythm Pharmaceuticals Inc | Melanokortiini-4-reseptoripolkuun liittyvien häiriöiden hoitamismenetelmä |
| US11590209B2 (en) | 2020-01-21 | 2023-02-28 | Palatin Technologies, Inc. | Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007008704A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Melanocortin receptor ligands |
| RU2325912C1 (ru) * | 2006-09-06 | 2008-06-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты) |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0661989B1 (en) * | 1992-09-21 | 1997-08-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Sustained-release protein formulations |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| DE69917609T2 (de) | 1998-03-05 | 2005-06-09 | Phares Pharmaceutical Research N.V., Curaçao | Arzneimittel und deren verwendung |
| US6656906B1 (en) | 1998-05-20 | 2003-12-02 | Trimeris, Inc. | Hybrid polypeptides with enhanced pharmacokinetic properties |
| PT1468689E (pt) * | 1998-09-30 | 2007-07-09 | Lilly Co Eli | Formulação de 2-metil-tieno-benzodiazepina. |
| WO2000071163A1 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US20010020012A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-09-06 | Andersen Maibritt Bansholm | Use of compounds for the regulation of food intake |
| US6768024B1 (en) * | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
| EP1313473A2 (en) | 2000-08-30 | 2003-05-28 | Pfizer Products Inc. | Sustained release formulations for growth hormone secretagogues |
| CA2550695A1 (en) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Glp-1 pharmaceutical compositions |
| EP1732586A1 (en) | 2004-03-29 | 2006-12-20 | Eli Lilly And Company | Uses of melanocortin-4 receptor (mc4r) agonist peptides administered by continunous infusion |
| WO2005097173A2 (en) | 2004-04-07 | 2005-10-20 | Gastrotech Pharma A/S | Use of ghrelin for the treatment of hyperthyroidism |
| GB0412866D0 (en) * | 2004-06-09 | 2004-07-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101052649A (zh) | 2004-11-04 | 2007-10-10 | 诺和诺德公司 | 用于治疗肥胖的肽类 |
| US20080207493A1 (en) * | 2005-03-17 | 2008-08-28 | Novo Nordisk A/S | Compounds for Use in the Treatment of Obesity |
| DK1984009T3 (da) | 2006-01-18 | 2013-01-28 | Qps Llc | Farmaceutiske sammensætninger med forbedret stabilitet |
| AR063120A1 (es) | 2006-10-05 | 2008-12-30 | Panacea Biotec Ltd | Composiciones inyectables de deposito y proceso para prepararlas |
| CN103316345B (zh) * | 2007-11-05 | 2016-05-18 | 益普生制药股份有限公司 | 黑皮质素治疗胰岛素敏感的应用 |
| EP2296687A4 (en) * | 2008-05-14 | 2012-12-26 | Ipsen Pharma Sas | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF SOMATOSTATIN DOPAMINE CONJUGATES |
| WO2010016936A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| MX347056B (es) | 2008-08-12 | 2017-04-10 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas. |
| WO2011115871A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of growth hormone secretagogue receptor ligands |
| IE20100174A1 (en) | 2010-03-25 | 2012-02-29 | Trinity College Dublin | Transdermal administration of peptides |
-
2010
- 2010-11-15 CN CN2010800518082A patent/CN102665401A/zh active Pending
- 2010-11-15 RU RU2012124983/15A patent/RU2548753C2/ru active
- 2010-11-15 ES ES10830850.3T patent/ES2654147T3/es active Active
- 2010-11-15 US US13/508,777 patent/US9314509B2/en active Active
- 2010-11-15 EP EP10830850.3A patent/EP2501225B1/en active Active
- 2010-11-15 WO PCT/US2010/056690 patent/WO2011060352A1/en not_active Ceased
- 2010-11-15 JP JP2012539052A patent/JP5486690B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007008704A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Melanocortin receptor ligands |
| RU2325912C1 (ru) * | 2006-09-06 | 2008-06-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В.Н. Жуленко, Г.И. Горшков, «Фармакология», Москва, КолосС, 2008, стр. 21 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120225816A1 (en) | 2012-09-06 |
| ES2654147T3 (es) | 2018-02-12 |
| RU2012124983A (ru) | 2014-02-10 |
| EP2501225A4 (en) | 2013-07-31 |
| WO2011060352A1 (en) | 2011-05-19 |
| EP2501225A1 (en) | 2012-09-26 |
| US9314509B2 (en) | 2016-04-19 |
| JP2013510879A (ja) | 2013-03-28 |
| EP2501225B1 (en) | 2017-11-01 |
| CN102665401A (zh) | 2012-09-12 |
| JP5486690B2 (ja) | 2014-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2548753C2 (ru) | Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов | |
| US20220127305A1 (en) | Melanocortin receptor ligands | |
| JP2009500426A (ja) | メラノコルチン受容体のリガンド | |
| HK1175657B (en) | Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands | |
| HK1175657A (en) | Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands |