DE69917609T2

DE69917609T2 - Arzneimittel und deren verwendung

Info

Publication number: DE69917609T2
Application number: DE69917609T
Authority: DE
Inventors: Steven Warlingham LEIGH; Mathew Louis Steven Warlingham LEIGH
Original assignee: Phares Pharmaceutical Research NV
Current assignee: Phares Pharmaceutical Research NV
Priority date: 1998-03-05
Filing date: 1999-03-05
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2019-03-06
Also published as: EP1059941B1; ATE267613T1; JP2002505307A; DE69917609D1; EP1059941A1; AU2845599A; WO1999044642A1; US6605298B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen nützlich als Träger zum Transport biologisch aktiver Materialien im allgemeinen. Genauer gesagt, betrifft sie neue Phospholipid-Arznei-Formulierungen mit verbesserter Bio-Verfügbarkeit, geringerer Variabilität, niedriger Toxizität und einfacher Anwendbarkeit entweder als Flüssigkeiten oder als Einzeldarreichungsformen, welche in Gelatinekapseln gefüllt sind.
HINTERGRUND
Das Problem der Bioverfügbarkeit
Das letztendliche Ziel bei der Arzneimittelverabreichung ist die klinische Wirksamkeit, welche nur erreicht werden kann, wenn eine optimale Menge an Arzneistoff im systemischen Kreislauf dem Zielorgan oder -gewebe verfügbar ist. Im spezifischen Fall von oraler Verabreichung ist es ein Erfordernis für das Arzneimittel, angemessen aus dem Gastrointestinal(GI)-Trakt absorbiert zu werden, um eine gute und konsistente Bioverfügbarkeit zu ergeben. Viele biologisch aktive Verbindungen sind "Problem"-Arzneistoffe, welche eine geringe und variable orale Bioverfügbarkeit aufweisen, was zu einem Mangel an Wirksamkeit führt. In vielen Fällen beruht dies auf physikalischen Faktoren, wie einem hohen Molekulargewicht, schlechter wäßriger Löslichkeit, oder biologischen Faktoren, welche sich in einer geringen Membranpermeabilität manifestieren.
Im allgemeinen werden die Arznei-Absorption und die Membranpermeabilität von Arzneistoffen stark durch Lipophilität beeinflußt, obwohl Polarität und H-Bindung des Moleküls ebenfalls ihre Rolle spielen können. Je lipophiler der Arzneistoff ist, desto einfacher partitioniert bzw. verteilt er sich in biologische Membranen. Das Vorhandensein von lipophilen Gruppen führt jedoch zu merklichen Absenkungen der wäßrigen Löslichkeit und somit der Arzneikonzentration an Membranoberflächen. Dies führt seinerseits zu einer verringerten Aufnahme und Bioverfügbarkeit. Es wird allgemein anerkannt, daß lipophile Verbindungen mit Molekulargewichten über etwa 600 eine schlechte wäßrige Löslichkeit aufweisen.
Moderne Arzneistoff-Ermittlungsprogramme, basierend auf kombinatorischer Chemie und Hochdurchsatz-Screening-Verfahren zur Identifizierung aktiver Verbindungen, zeigen eine Neigung in Richtung auf die Selektion von lipophilen Entitäten bzw. Einheiten aufgrund der nicht-wäßrigen Lösungsmittel, welche verwendet werden, um die Verbindungen für das Screening zu solubilisieren. Es ist berichtet worden, daß etwa 40% der aktiven Verbindungen, welche durch Arzneistoff-Ermittlungsprogramme gefunden werden, lipophile Wirkstoffe sind, welche eine schlechte Bioverfügbarkeit aufweisen.
Eine schlechte Absorption herrscht nicht ausschließlich bei lipophilen Verbindungen. Einige hydrophile Verbindungen, z. B. Peptide, können ebenfalls eine niedrige Membranpermeabilität aufgrund ihrer polaren Natur und ihrer hohen molekularen Größe besitzen. Es besteht noch immer eine unerfüllte Anforderung nach sicheren und effektiven Formulierungs-Vorgehen, welche die Bioverfügbarkeit verbessern und die variable Absorption von schlecht absorbierten Verbindungen ohne strukturelle Modifikation des Wirkstoff-Moleküls vermindern. Dies gilt sowohl für lipophile als auch für hydrophile Verbindungen.
Bioverfügbarkeit von Makroliden
Makrolide, wie Tacrolimus, Rapamycin, Cyclosporin und ihre Derivate, sind Beispiele von Pilz-Metaboliten, welche eine geringe Bioverfügbarkeit aufgrund der unberechenbaren und unvorhersagbaren Aufnahme aus dem Gastrointestinal-Trakt aufweisen. Zum Beispiel wird berichtet, daß die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus zwischen 5% und 67% schwankt. Weiterhin kann die Bioverfügbarkeit von suboptimal formuliertem Cyclosporin A in großem Maße durch das Vorhandensein von Nahrung beeinflußt werden, wobei sie von etwa 30% auf 60% steigt. Rapamycin ist ebenfalls ein "Problem"-Arzneistoff, welcher wegen der schlechten Bioverfügbarkeit schwierig in oralen Dosierungsformen zu formulieren ist. Als Klasse besitzen diese Verbindungen eine Vielfalt von pharmakologischen Eigenschaften, von denen Immununterdrückung derzeit die klinisch wichtigste ist. Andere klinische Anwendungen, welche gegenwärtig unter Untersuchung stehen, schließen die Modifikation von Mehrfach-Arzneimittel-Resistenz, antivirale und Anti-Pilz-Eigenschaften ein. Das am meisten verwendete Arzneimittel zur Verhinderung von Fremdtransplantat-Abstoßung ist Cyclosporin A.
Cyclosporine sind hydrophobe neutrale cyclische Peptide mit im wesentlichen ähnlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften. Cyclosporin A (cyA) ist repräsentativ und ist das am besten bekannte Beispiel. CyA wird weithin in Organtransplantationen zur Verhinderung von Abstoßung und als ein immununterdrückendes Mittel in der Behandlung von systemischen und örtlichen Autoimmunkrankheiten, in welchen T-Zellen eine Hauptrolle spielen, verwendet. CyA ist ebenfalls verwendet worden, um chronische Befunde, wie rheumatoide Arthritis, Asthma und nicht-bösartige Hautkrankheiten, zu behandeln. Ein Cyclosporin-Derivat, z. B. PSC 833, modifiziert bekanntermaßen die Mehrfach-Arzneimittel-Resistenz bei cytotoxischen Arzneistoffen.
Es gibt zwei kommerziell erhältliche Formen von cyA, bezeichnet als Sandimmune und Neoral. Sandimmune (siehe Schweizer Patent 641356) ist eine Lösung von cyA in Olivenöl und Ethanol, welche in Wasser unter Verwendung eines polyethoxylierten Olein-Tensids emulgiert ist. Es leidet unter dem Nachteil, daß die Absorption unvollständig und variabel ist. Neoral kann eine konsistente Absorption ergeben, beruht aber auf potentiell gefährlichen synthetischen Tensiden, um Mikroemulsionen zu bilden, welche eine lipophile Phase erfordern.
Phospholipide und ihre Verwendung
Die Verwendung von Phospholipiden in der Form von Liposomen als Vehikel zur Arzneistoff Verabreichung ist sowohl in der Patent- als auch der wissenschaftlichen Literatur gut etabliert. Die Einschränkungen der Verwendung von vorgeformten Liposomenpräparationen ist umfassend rezensiert worden (siehe EP-A-0158441) und muß hier nicht rekapituliert werden.
Viele dieser Einschränkungen können durch die Verwendung von Phospholipidmischungen in einem hydrophilen Medium überwunden werden, beschrieben als Proliposomenzusammensetzungen, um aktive Verbindungen zu tragen, wie es zuerst in der EP 0158441 offenbart wurde. Diese letzteren Zusammensetzungen umfassen Mischungen von Doppelschicht- bzw. Bilayer-bildenden Diacylphospholipiden, welche bei Verdünnen mit wäßrigen Fluiden geschlossene vesikuläre Strukturen mit hoher Einschließung einer biologisch aktiven Verbindung bilden. Die WO 88/06438 offenbart ähnliche Zusammensetzungen zu den obenstehenden, und beansprucht entsalzte geladene Diacyllipide in einem nicht-wäßrigen, wassermischbaren Medium. Die EP-A-0030577 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Liposomen unter Verwendung von Mischungen von Diacylphospholipiden, gelöst oder dispergiert in einem nicht-flüchtigen hydrophilen Medium.
In Befolgung bzw. im Anschluß an diese Offenbarungen gab es viele Beispiele, welche sich im wesentlichen auf Diacylphospholipide oder Lecithin verlassen, um die Verabreichung aktiver Verbindungen zu verbessern. So erwähnt das EP 0648494 A1 die Verwendung von Lecithinlösungen als Hauptkomponente, um Rapamycin und seine Derivate zuzuführen. In ähnlicher Weise beschreibt WO 98/40094 binäre pharmazeutische Zusammensetzungen einer Cyclosporinverbindung, worin Lecithin oder Diacylphospholipide eine Hilfskomponente sind.
Abweichend von dem Zurückgreifen auf Diacylphospholipide, um biologisch aktive Verbindungen zu tragen, offenbart die WO 98/58629 im wesentlichen homogene Zusammensetzungen zur Verabreichung an den Menschen, umfassend eine biologisch aktive lipophile Verbindung, gelöst in oder assoziiert mit mindestens einem Micellen-bildenden Lipid, z. B. Monoacylphosphatidylcholin, oder Mischungen von Monoacylphosphatidylcholin mit Diacylphosphatidylcholin. Die Zusammensetzungen waren gezeigtermaßen überraschend wirksam zur Solubilisierung und Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Verbindungen, welche eine schlechte oder variable Absorption aufweisen.
Das EP 0256090 offenbart die Verwendung einer spezifischen Monoacylphospholipid-Spezies, nämlich Monoacylphosphatidylethanolamin, und einer hydrophoben Verbindung in der Form einer micellaren Suspension bei einem pH-Wert zwischen 8,2 bis 14, für intravenöse und andere Injektions-Zwecke.
Die Verwendung von verdünnten Lösungen, enthaltend 0,625% w/v MAPC, welches 10 oder mehr Kohlenstoffguppen in ihrer Fettsäurekette aufweist, zur Verbesserung der nasalen Verabreichung von Insulin ist ebenfalls berichtet worden in Pharm. Res., Band 11, Nr. 11, 1994, S. 1623–1630.
ERFINDUNG
Ein Ziel dieser Erfindung besteht darin, die Bioverfügbarkeit und Konsistenz bei der Absorption entweder lipophiler oder hydrophiler Verbindungen zu verbessern.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, variable Absorption von lipophilen und hydrophilen Verbindungen zu reduzieren.
Ein ferneres Ziel dieser Erfindung besteht darin, die biologische Verfügbarkeit von aktiven Verbindungen in flüssigen, halbfesten oder gelartigen Formulierungen zu verbessern.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, einen effizienten, effektiven und nicht-toxischen Träger für Verbindungen bereitzustellen, welche eine schlechte Bioverfügbarkeit aufweisen, z. B. cyA, falls schlechte Löslichkeit zweifelsohne ein Faktor sein würde, welcher verhindert, daß die Verbindung in molekularer Dispersion an die Absorptionsoberflächen im GI-Trakt transportiert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung der Zusammensetzungen, offenbart in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung WO 98/58629, in einer flüssigen Form. Die Zusammensetzungen in dieser Erfindung können teilweise verdaute Nahrungsmischungen nachahmen, was eine höhere Absorption von "Problem"-Verbindungen im Vergleich zu Zusammensetzungen, welche nur auf Diacylphospholipiden beruhen, gestattet.
Ein Merkmal der Erfindung ist, daß die vorliegenden Formulierungen mindestens ein Micellen-bildendes Monoacyl-Membranlipid entweder allein oder vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Doppelschicht-bildenden Diacyl-Membranlipid(en) enthalten. Die Zusammensetzungen sind durch das Vorhandensein einer effektiven Menge der Monoacylkomponente, gelöst oder dispergiert in einem hydrophilen Medium, gekennzeichnet.
Die Erfindung sieht eine Einzeldarreichungsform einer biologisch aktiven Verbindung zur Verabreichung der Verbindung an einen lebenden Organismus vor, wobei die Zusammensetzung innerhalb einer Kapsel umfaßt:
die biologisch aktive Verbindung;
mindestens ein Micellen-bildendes Monoacyl-Membranlipid, entweder allein oder in Vermischung mit einem Doppelschicht-bildenden Diacyl-Membranlipid; und
ein hydrophiles Medium, welches die biologisch aktive Verbindung löst und das Micellenbildende Membranlipid löst, um eine homogene Flüssigkeit, Gel oder Halb-Feststoff zu bilden, welcher) die Eigenschaft des Ergebens von dispergierten Lipidaggregaten bei Kontakt oder weiterer Verdünnung mit einem wäßrigen Medium besitzt, wobei das hydrophile Medium

(a) eine Mischung eines C_1-5-Alkanols und mindestens eines Polyols umfaßt; oder
(b) eine Mischung eines Polyols und eines anderen wassermischbaren hydrophilen Lösungsmittels umfaßt; oder
(c) eine Zuckerlösung umfaßt; oder
(d) aus Wasser besteht.

Die Erfindung stellt ferner eine Zusammensetzung zur topischen Aufbringung bereit, umfassend:
eine biologisch aktive Verbindung;
mindestens ein Micellen-bildendes Monoacyl-Membranlipid, entweder allein oder in Mischung mit einem Doppelschicht-bildenden Diacyl-Membranlipid; und
ein hydrophiles Medium, welches die biologisch aktive Verbindung löst und das Micellenbildende Membranlipid löst, um eine(n) homogene Flüssigkeit, Gel oder Halb-Feststoff zu bilden, welcher) die Eigenschaft des Ergebens von dispergierten Lipidaggregaten bei Kontakt oder weiterer Verdünnung mit einem wäßrigen Medium besitzt.
Die Erfindung sieht ebenfalls eine Zusammensetzung für die Verabreichung mindestens einer biologisch aktiven Verbindung an einen lebenden Organismus vor, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Micellen-bildendes Membranlipid umfaßt, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung mindestens ein hydrophiles Material in einer wirksamen Menge enthält, um die Zusammensetzung zu einer Flüssigkeit, einem Gel oder einem Halb-Feststoff zu machen, welches) die Eigenschaft des Ergebens von dispergierten Lipidaggregaten bei Kontakt oder weiterer Verdünnung mit einem wäßrigen Medium besitzt.
Die Erfindung wird ferner hauptsächlich in Hinsicht auf orale Anwendungen erörtert werden. Die beteiligten Formulierungsgrundlagen sind jedoch von allgemeiner Anwendbarkeit, und es sollte richtig verstanden werden, daß die beschriebenen Zusammensetzungen gleichermaßen für einen weiten Bereich von anderen Anwendungen geeignet sind.
Die obenstehenden Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie bei Raumtemperatur oder alternativerweise bei erhöhter Temperatur fließfähig zur Abfüllung in Gelatinekapseln sind. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls auch Polymere enthalten, welche die Dispersibilitäts-Merkmale der Zusammensetzung bei Aussetzung an Wasser oder wäßrige Lösungen beeinflussen. Andere Exzipienten und Stabilisatoren, wie organische Verdickungsmittel, Antioxidationsmittel, Geschmacksstoffe, antimikrobielle Mittel, Puffermittel, Färbemittel und Süßmachermittel, können ebenfalls eingeschlossen werden. Der Einschluß von Tensiden und kleinen Mengen an Ölen als Nebenkomponenten ist nicht ausgeschlossen. In ähnlicher Weise können Membranstabilisatoren, wie Cholesterin, Dicetylphosphat, Stearylamin und andere geladene amphipathische Verbindungen, den Zusammensetzungen zugesetzt werden, um die Stabilität zu verbessern.
Die Formulierungen können eine bemerkenswert gute Lagerstabilität aufzeigen. Sie stellen sich normalerweise bei Raumtemperatur flüssig oder gelartig dar und können an sich verwendet werden oder in Einzeldarreichungsformen, z. B. weiche Gelatinekapseln, gefüllt werden. Alternativ dazu sind die Zusammensetzungen bei erhöhten Temperaturen Fluide, welche bei Kühlen auf Raumtemperatur härten. Derartige Formulierungen sind geeignet zum Abfüllen in harte Gelatinekapseln oder dergleichen als eine Flüssigkeit bei Temperaturen, welche etwa 70°C nicht überschreiten, wobei sie bei Raumtemperatur zu einem Pfropfen innerhalb der Hülle verfestigen.
Lipophile Arzneistoffe, wie cyA und andere Verbindungen, können in Lösungen von mindestens einem Monoacyllipid (z. B. MAPC), vorzugsweise mit Diacyllipiden (z. B. PC), in einem hydrophilen Medium solubilisiert werden. Es gibt drei Gründe für die Verwendung solcher Mischungen. Erstens können derartige Mischungen viel höhere Mengen von lipophilen bioaktiven Verbindungen, wie cyA, solubilisieren als Diacyllipide allein. Zweitens beeinflußt die Gegenwart des Monoacyllipids die interne Struktur und verbessert die Stabilität dieser Mischungen, insbesondere in Gegenwart von Wasser. Drittens kann die Bioverfügbarkeit von cyA in großem Maße verbessert werden aufgrund der besseren Zurückhaltung an den Absorptionsoberflächen und der verstärkten Schleimhaut-Penetration wegen der Gegenwart von MAPC. Es darf jedoch nicht so ausgelegt werden, daß dies die einzigen Gründe sind.
Beim Kontakt mit Wasser oder einem anderen wäßrigen Medium, oder bei Verdünnung in derartigen Medien, besitzen die Zusammensetzungen das Potential, zu hydratisieren. Abhängig von der genauen Zusammensetzung und der gewünschten Anwendung können die Präparationen im wesentlichen intakt in der Form eines Bolus bleiben oder rasch oder gradueller unter Bildung von Lipidaggregaten verteilt werden. Der Begriff Lipidaggregate wird hierin verwendet, um eine Kombination von vesikulären und nicht-vesikulären Strukturen, z. B. Liposomen, und verschiedene Spezies von Micellen und gemischten Micellen zu beschreiben.
Die Dispergierbarkeit und die verschiedenen Typen von gebildeten Aggregatstrukturen hängen von einer Reihe von Faktoren ab, z. B. der relativen Menge und dem Typ von Lipid und hydrophilem Medium, pH, Viskosität und gegebenenfalls dem Vorhandensein anderer Komponenten, z. B. Polymeren und Tensiden.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN MERKMALE
Die Lipidkomponente
Die Zusammensetzungen sind eine Mischung von Membranlipid(en), hydrophilem Medium und gegebenenfalls einer biologisch aktiven Verbindung(en). Die Membranlipidkomponente besteht aus einem oder mehreren Membran-abgeleiteten Monoacyl-Lipiden, vorzugsweise aber nicht notwendigerweise in Assoziation mit einem oder mehreren Diacylmembranlipiden.
Das Monoacyllipid(e) ist vorzugsweise das Monoacylderivat eines Diacylphospholipids, z. B. Monoacylphosphatidylcholin (MAPC), aber es kann auch das Monoacylderivat(e) von Glycolipiden, Sphingolipiden oder einem anderen Micellen-bildenden Phospholipid sein. Die Lipide können aus natürlichen Pflanzen- oder Tier- oder mikrobiologischen Quellen abgeleitet, synthetisiert oder teilweise synthetisiert sein, einschließlich Polyethylenglycol(PEG)- abgeleiteten Monoacylphospholipiden, z. B. PEG-liertem Monoacylphosphatidylethanolamin.
Das Diacyllipid(e) ist vorzugsweise ein Phospholipid, weil derartige Verbindungen leicht verfügbar sind und dazu neigen, leicht in die Mischung eingebunden zu werden. Beispiele von Phospholipiden sind Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylethanolamin (PE), Phosphatidylglycerol (PG), Phosphatidylinositol (PI), Phosphatidylserin (PS), Phosphatidinsäure (PA) und Sphingomyelin. Die Acylkette kann entweder ungesättigt oder gesättigt sein und kann 12 bis 22, vorzugsweise 14 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen. Andere Membranlipide, wie Glycolipide, Ceramide, Ganglioside und Cerebroside, können anstelle von Phospholipiden verwendet werden oder diese teilweise ersetzen.
In der Praxis werden, anstelle der Vermischung reiner Fraktionen der Phospholipide, um die Zielverhältnisse zu erhalten, Enzym-modifizierte Lecithine (EML), welche die erforderlichen Proportionen der Diacyl- zu den Monoacyl-Fraktionen aufweisen, bevorzugt. Der Begriff Lecithin betrifft im allgemeinen Mischungen von Doppelschicht-bildenden Diacylphospholipiden, welche im wesentlichen frei von Micellen-bildenden Monoacylphospholipiden sind. Wenn sie in höheren kommerziellen Reinheitsgraden als Nebenprodukt während der Fraktionierung vorhanden sind, beträgt die obere Grenze für Monoacylphospholipide üblicherweise etwa 1% bis 2%. Die relativen Proportionen von Monoacyl- zu Diacyllipid können jedoch in großem Maße durch partielle Hydrolyse von einem oder mehreren Phospholipiden, z. B. Lecithin, erhöht werden. Die Hydrolyse kann chemisch oder durch ein Enzym (z. B. Phospholipase A2) oder durch einen Mikroorganismus erfolgen. Die Phospholipidmischungen, welche als Enzym-modifizierte Lecithine (EML) klassifiziert werden, werden in Lebensmitteln frei ohne Einschränkungen verwendet und bringen keine Probleme für die orale Verwendung. Besonders bevorzugte Güteklassen von EML, welche in dieser Erfindung verwendet werden, sind durch Lösungsmittelextraktion verfeinert oder sind chromatographisch fraktioniert, oder beides, und sind frei von restlicher Phospholipase-A2-Aktivität. Der benötigte Grad an Reinigung oder Verfeinerung wird für ein Material von pharmazeutischer Güte und für den Grad an Stabilität, welcher für jede jeweilige Endanwendung erforderlich ist, angemessen sein. Die Verfahren zur Reinigung werden dem Fachmann auf dem Gebiet vertraut sein. Kommerzielle Güteklassen von derartigem Material können von Lucas Meyer GmbH erhalten werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Membranlipid/-lipide können folgende sein:

– MAPC
– Mischungen von PC und MAPC
– EML, erhalten aus Phospholipase-A2-Enzym-Hydrolyse
– Mischungen von EML mit reinem PC oder MAPC, zugesetzt, um den passenden Monoacylgehalt in der Mischung zu erhalten.

Das Gesamtgewicht von Membranlipid in der Zusammensetzung beträgt üblicherweise zwischen 5% und 90%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorzugsweise 20% bis 80%, am stärksten bevorzugt 40% bis 60%, obwohl geringere oder größere Mengen ohne Abweichung vom Umfang der Erfindung verwendet werden können. Das Molverhältnis des Doppelschicht-bildenden Diacyllipids zu dem Micellen-bildenden Lipid, Monoacyllipid, in dieser Erfindung liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 5 bis 25 : 1, und stärker bevorzugt im Bereich von 1 : 4 bis 1 : 1. Es muß jedoch verstanden werden, daß größere Mengen der Monoacylkomponente, größer als 1 : 5, oder in einigen Fällen MAPC an sich zum Erzielen der maximalen Bioverfügbarkeit verwendet werden kann. Das Micellen-bildende Lipid und das Doppelschicht-bildende Lipid können in einer Mischung vorliegen, resultierend aus der Deacylierung eines Phospholipids mittels Phospholipase A2. Besonders bevorzugte Mischungen sind Enzym-modifizierte Phospholipie und Lecithin des Typs, welcher in der Lebensmittelindustrie verwendet wird, enthaltend 60 bis 80 Molprozent Monoacyllipid.
Das hydrophile Medium
Das hydrophile Medium umfaßt normalerweise 5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-%, weiter bevorzugt 30 bis 60 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Es kann ein C_1-5-Alkanol, z. B. Ethanol, ein Polyol, z. B. Glycerol, Propylenglycol oder Polyethylenglycol, mit Molekulargewichten bis zu etwa 1000, sein. Der Begriff "hydrophiles Medium" wird verwendet, um wassermischbare Medien, wie Ethoxydiglycol und Tetraglycol einzuschließen. Diese sind C₁-C₅-Alkyl- oder Tetrahydrofurfuryl-di- oder -partial-ether von niedermolekulargewichtigen Mono- oder Poly-oxyalkandiolen, z. B. Diethylenglycolmonoethylether und Tetrahydrofurfurylalkohol-polyethylenglycol-ether. Es schließt ebenfalls teilweise wassermischbare polare Medien, wie Propylencarbonat, Propylenglycoldiacetat, Triacetin und Dimethylisosorbid, ein. Verbindungen dieses letzteren Typs werden als wasserlöslich klassifiziert (Martindale, The Extra Pharmacoepia Edition 31).
Das Obenstehende ist keine ausschließliche Liste, und die meisten hydrophilen Medien können verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie pharmazeutisch annehmbar sind und das Lipid im wesentlichen lösen/dispergieren können. Sie können entweder allein oder in einer beliebigen Kombination vorhanden sein.
Das bevorzugte hydrophile Medium wird aus einem Alkanol und/oder mindestens einem Polyol gewählt. Der bevorzugte Alkanol ist Ethanol und das bevorzugte Polyol ist Glycerol und/oder Propylenglycol. Die Natur der aktiven Verbindung wird zu einem großen Ausmaß die Menge und den Typ des verwendeten hydrophilen Mediums bestimmen, solange es wassermischbar oder wasserlöslich innerhalb der Definition ist. In manchen Fällen kann Ethanol an sich verwendet werden, während in anderen Fällen eine Mischung, umfassend Ethanol, Glycerol und Propylenglycol, bevorzugt sein kann. In noch anderen Fällen kann eines oder eine Kombination aus Polyol, wassermischbarem hydrophilen Lösungsmittel, z. B. Ethoxydiglycol, und Propylenglycolcarbonat anstelle von Ethanol als das hydrophile Medium verwendet werden.
Das hydrophile Medium kann in manchen Fällen auch Wasser sein, mit der Maßgabe, daß die vorhandene Menge an Wasser konsistent mit der Beibehaltung der ursprünglichen Struktur der Zusammensetzung ist. Wenn die Lipidmischung MAPC allein oder in sehr hohen Anteilen umfaßt, ist das hydrophile Medium üblicherweise Wasser oder eine Zuckerlösung und kann in hohen Mengen vorhanden sein. Alternativ dazu kann Wasser in Kombination mit einer anderen nicht-wäßrigen hydrophilen Flüssigkeit verwendet werden. Zusammensetzungen mit bis zu etwa 10% Wasser sind äußerst robust und bleiben ohne Phasentrennung physikalisch stabil.
Biologisch aktive Verbindungen
Die Zusammensetzung kann ferner mindestens eine biologisch aktive Verbindung umfassen, welche lipophile und/oder hydrophile Eigenschaften besitzt. Vorzugsweise liegt sie in Lösung in der Zusammensetzung vor, kann aber auch in Dispersion vorliegen.
Beispiele von biologisch aktiven lipophilen Verbindungen schließen hydrophobe neutrale cyclische Peptide ein, z. B. Cyclosporin A, Taxol, Tacrolimus, oder ein Macrolid, z. B. ein Rapamycin, und Derivate hiervon.
Lipophile Vitaminverbindungen, z. B. Tretinoin, Isotretinoin und Vitamin A, und andere Derivate von Vitamin A können in Zusammensetzungen zur oralen oder topischen Verabreichung verwendet werden.
Eine andere unverwandte Gruppe von Verbindungen, welche vorteilhaft verwendet werden kann, sind Antioxidationsmittel, z. B. Ubichinon, Tocopherole, Carotinoide und Bioflavonoide.
Andere Beispiele von therapeutischen Verbindungsklassen, deren Mitglieder in der Erfindung getragen werden können, um die Verabreichung zu verbessern, sind nachstehend angegeben.
Antibiotika, Antidepressiva, Anti-Diabetes-Mittel, Antiepileptica, Antipilzmittel, Anti-Gicht-Mittel, Antihistamine, Anti-Malaria-Mittel, Anti-Migräne-Mittel, antimuscarinische Mittel, antineoplastische Mittel, gegen Fettleibigkeit gerichtete Mittel, Antiprotozoenmittel, Antipyretica, antivirale Mittel, anxiolytische Mittel, Beruhigungsmittel, hypnotische und antipsychotische Mittel, Hämatostatika, Calcium-regulierende Mittel, cardiovasculäre Mittel, Chelatbildnermittel, Gegengifte, Kontrastmedien, Corticosteroide, Husten-Unterdrückungsmittel/Schleimlösungsmittel und Mucolytica, dermatologische Mittel, diagnostische Mittel, Desinfektionsmittel und Konservierungsstoffe, dopaminerge Mittel, GI-Mittel, allgemeine Betäubungsmittel, genetisches Material, Hypothalamus- und Hypophysen-Hormone, lipidregulierende Mittel, örtliche Betäubungsmittel, Nährstoffmittel und Vitamine, Parasympathomimetica, prophylaktische Anti-Asthma-Mittel, Prostaglandine, radioaktive Pharmazeutica, Resistenz-modifizierende Mittel, Immununterdrückungsmittel, Geschlechtshormone, Skelettmuskel-Entspannungsmittel, Stimulantien/Appetitzügler, Sympathomimetica, Impfstoffe, Immunglobuline und Antiseren, Xanthine.
Herstellung von Zusammensetzungen
Die Zusammensetzungen können durch Lösen oder Dispergieren des Lipids und der aktiven Verbindung in dem hydrophilen Medium hergestellt werden, um eine homogene Lösung oder Dispersion zu erhalten. Diese können in der Form von flüssigen, halbfesten oder gelartigen Zusammensetzungen vorliegen, abhängig von der Zusammensetzung und der Menge des Lipids und des hydrophilen Mediums. Die Menge an hydrophilem Medium kann oft durch Verwenden von mehr als einer Komponente verringert werden.
Hydratation der Zusammensetzungen
Bei Kontakt mit Wasser oder einem anderen wäßrigen Medium oder bei Verdünnung besitzen die Zusammensetzungen das Potential, zu hydratisieren. Dies kann entweder in situ vor der Verwendung oder im GI-Trakt nach der oralen Verabreichung stattfinden. In Abhängigkeit von der Zusammensetzung und der erforderten Anwendung können die Präparate im wesentlichen als ein hydratisierter Bolus intakt bleiben oder rasch, oder gradueller, unter Erhalt von Lipidaggregaten dispergieren. Während es in vielen Fällen wichtig für die biologisch aktive Verbindung ist, in molekularer Dispersion in den Lipidaggregaten nach Verdünnung vorzuliegen, kann es in anderen Fällen nicht notwendig für sie sein, im wesentlichen mit den Lipidaggregaten assoziiert zu sein. In derartigen Fällen kann die aktive Verbindung entweder in Lösung oder Mikrosuspension in dem wäßrigen Medium vorliegen.
Der Begriff Lipidaggregate wird hierin verwendet, um eine Kombination von vesikulären und nicht-vesikulären Strukturen, z. B. Liposomen, verschiedene Spezies von gemischten Micellen und Micellen zu beschreiben. Sie sind alle strukturierte Systeme. Mikroemulsionströpfchen sind in der Definition nicht eingeschlossen.
Die Dispergierbarkeit und die verschiedenen Typen von gebildeten Aggregatstrukturen hängen von einer Reihe von Faktoren, z. B. der relativen Menge und dem Typ von Diacyl- zu Monoacyl-Lipid und hydrophilem Medium, pH, Viskosität und dem Vorhandensein anderer Komponenten, z. B. Polymere und Tenside, ab.
Die bei Verdünnung gebildeten Lipidaggregate, aus EML oder MAPC, gemischt mit Diacylphospholipid, sind Mischungen, welche Vesikel, verschiedene Spezies von gemischten Micellen und Micellen umfassen. Wenn der Anteil von Monoacylphospholipid überwiegt, besteht die Gleichgewichtsmischung im allgemeinen großteils aus Micellenformen, welche durchsichtig erscheinen und im allgemeinen einen Durchmesser etwas unterhalb von 100 nm aufweisen. Wenn der Anteil von Diacylphospholipiden ausreichend hoch ist, wird eine Vesikelbildung begünstigt. Dispersionen, welche großteils Vesikelformen enthalten, neigen dazu, trübe zu sein, und die Aggregate sind im allgemeinen etwas größer als 100 nm.
Der Stand der Technik über Phospholipide bei der Arzneistoff Verabreichung beschäftigt sich hauptsächlich mit der Liposomen-Bildung und der Einschließung, unter starker Betonung auf Struktur- und Teilchengrößen-Merkmalen. Es war der anerkannte Wissenstand, daß diese Parameter streng kontrolliert werden müssen. Im scharfen Gegensatz dazu beschäftigt sich die vorliegende Erfindung hauptsächlich mit der Fähigkeit von Monoacyl-Membranlipiden, insbesondere Monoacylphospholipiden in Kombination mit Diacylphospholipiden, oder EML, die Bioverfügbarkeit von schlecht absorbierten Verbindungen zu verbessern. Die überraschende Feststellung, daß die Zusammensetzungen sich zu Gleichgewichtsmischungen, umfassend eine Kombination von Lipidaggregaten, umwandeln können, unterscheidet diese Erfindung ebenfalls von dem Stand der Technik.
Es muß davon ausgegangen werden, daß eine spontane Dispersion zu Lipidaggregaten, oder tatsächlich der Typ von bei Verdünnung gebildeten Lipidaggregaten, nicht ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist. In manchen Fällen kann es zu bevorzugen sein, die Zusammensetzung in der Form eines strukturierten Gels, entweder an sich oder innerhalb einer hydratisierbaren Hülle, aufrechtzuhalten. Die Zusammensetzung oder ihre verdünnte/end-dispergierte Form kann auch in einem externen Milieu suspendiert sein, welches ein Gewebe/Organ, eine Schleimhaut oder eine Haut umgibt oder in engem Kontakt damit steht, aus welchem die aktive Verbindung herausdiffundieren kann.
Die dispergierte bzw. verteilte Form der Zusammensetzung kann in situ durch Zugabe von Wasser oder eines anderen wäßrigen Mediums vor der Verwendung erhalten werden, oder alternativ dazu, können die Zusammensetzungen in Einzeldarreichungsform in Gelatinekapseln oder dergleichen verabreicht werden. Zusätzlich können die Kapseln darmlöslich beschichtet oder so geschützt sein, daß eine Verteilung hauptsächlich im Inhalt des Dünndarms oder tiefer im Gastrointestinaltrakt, z. B. im Colon, stattfindet. Bei Kontakt mit den Magen- oder Darmflüssigkeiten kann der Inhalt der Kapsel anfänglich unter Bildung eines Geles hydratisieren. Falls die aktive Verbindung keine ausreichende Lagerstabilität in wäßrigem oder hydrophilem Medium aufweisen kann, kann sie den Lipidzusammensetzungen zu einem willkürlichen Zeitpunkt als ein Pulver oder eine Suspension in situ unter Bildung eines strukturierten Gels oder einer Suspension von Lipidaggregaten zur Verabreichung zugesetzt werden.
Polymere
Polymere können die Dispersionsmerkmale der Zusammensetzungen beeinflussen, was überraschenderweise die Lipid-Arzneistoff-Assoziation in dieser Erfindung beeinflußt. Diese Tatsache ist von besonderer Bedeutung in flüssigen oralen Dosierungsformen. Beispiele von Polymeren, welche die Hydratationseigenschaften beeinflussen, schließen Cellulosederivate, Acryl- und Methacryl-Polymere, Polyglycolsäure, Polyethylene, Polypropylene, Polyhydroxybutyrate etc. ein. Vorzugsweise ist das Polymer in dem hydrophilen Medium oder in der Zusammensetzung löslich. Besonders bevorzugte Beispiele sind Acryl- und Methacrylpolymere, welche unter dem Markennamen Eudragit vertrieben werden. Unterschiedliche Güteklassen mit Quelleigenschaften, welche zeit- oder pH-abhängig sein können, sind verfügbar, was die Steuerung dieser Parameter in den Zusammensetzungen ermöglicht. Die Möglichkeit, die Hydratation und Freisetzung einer biologisch aktiven Verbindung aus einer flüssigen Formulierung, welche innerhalb einer Hülle gehalten wird, zu steuern, ist ein unerwarteter Bonus. In manchen Fällen können auch wasserlösliche Polymere in derartigen Zusammensetzungen, welche Wasser enthalten, verwendet werden. Beispiele solcher Polymere sind die natürlichen Kautschuks, Hydroxypropylmethylcellulose, modifizierte Stärken, Alginate, Carboxyvinylcopolymer etc.
Die Menge an Polymer, wo verwendet, darf üblicherweise 10 Gew.-% der Zusammensetzung nicht übersteigen, und beträgt vorzugsweise bis zu 5 Gew.-%, am stärksten bevorzugt zwischen 0,5 und 3 Gew.-%.
Tenside
Das Vorhandensein geeigneter Tenside kann ebenfalls die Dispergierbarkeit erhöhen. Geeignete Tenside schließen nichtionische, anionische, kationische und Kombinationen hiervon ein. Nichtionische Tenside werden bevorzugt. Darüber hinaus können andere Exzipienten und Stabilisatoren, wie anorganische Verdickungsmittel, Antioxidationsmittel, Geschmacksstoffe, antimikrobielle Mittel, Puffermittel, Färbemittel und Süßstoffe eingeschlossen sein.
Andere stabilisierende Mittel, wie Antioxidationsmittel und Puffermittel, können ebenfalls in die Zusammensetzungen nach Bedarf eingeschlossen werden, um die Lagerbeständigkeit zu steigern. Beispiele von Antioxidationsmitteln schließen ein: Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, α-Tocopherol oder seine Derivate. Stabilisierungsmittel und Puffermittel sollten bei einem ausreichenden Spiegel eingebracht werden, um den pH-Wert der Zusammensetzung innerhalb des Bereichs von 4–8, vorzugsweise zwischen 5 und 7 zu halten.
Öle und freie Fettsäuren, welche häufig als Nebenprodukte oder Verunreinigungen in den Phospholipiden vorhanden sind, können ebenfalls eingeschlossen werden, solange ihr Vorhandensein ungenügend ist, um eine funktionelle Rolle in der Formulierung zu spielen.
Verabreichungsverfahren
Obwohl die Erfindung ideal für orale Verabreichung geeignet ist, versteht es sich, daß die Zusammensetzungen auch durch ein beliebiges der im Fachgebiet bekannten Verfahren verabreicht werden können. Durch passende Auswahl von geeigneten Komponenten und Präsentation, einhergehend mit dem Weg und dem Typ der Anwendung, können die Zusammensetzungen somit durch parenterale Verabreichung oder für Gewebe-Auswaschung und Ausspülungszwecke im Anschluß an chirurgische Vorgehensweisen gegeben werden. Sie können in einer Lungen-Verabreichung, durch Inhalation in Druck-Dosier-Inhalationsvorrichtungen oder durch Zerstäubung nach in situ-Rekonstitution, verwendet werden. Topische Formulierungen, einschließlich Cremes, Salben, Gelen und Lotionen für Haut- und Schleimhautoberflächen und transdermale Pflaster liegen alle innerhalb der Ansprüche dieser Erfindung und können vom Fachmann auf dem Gebiet leicht formuliert werden.
BEISPIELE
Die Erfindung wird nun nachstehend auf dem Wege von Beispielen und nicht als Einschränkung auf den Umfang und den Bereich der Erfindung veranschaulicht werden.
Dispersibilitäts-Messungen
0,4 ml einer Fluidzusammensetzung wurden zu 40 ml 0,1 M HCl in einem 100-ml-Duran-Kolben zugesetzt, welcher in einem Kolbenschüttler (SF1), eingestellt auf 250 Oszillationen pro Minute, unter Umgebungsbedingungen gehalten wurde. Die benötigte Zeit, damit die Zusammensetzung sich verteilt, wurde in jedem Falle aufgezeichnet.
Analytische Filtration
Analytische Filtration ist ein Verfahren zur Bestimmung der Menge einer unassoziierten hydrophoben Verbindung in einer Dispersion. Die Technik beinhaltet das Filtrieren der Dispersion durch einen vorher abgewogenen 200-nm-Polycarbonatfilter, der in einem Stahlfilterhalter getragen wird. Dieser Filter wird anschließend mit 10 ml filtriertem entionisiertem Wasser gespült, um jegliches Lipid auf der Oberfläche des Filters zu entfernen. Der Filter wird vorsichtig luftgetrocknet und erneut gewogen. Um die Menge an unassoziiertem Arzneistoff zu bestimmen, wird das Gewicht des Filters vor der Filtration von dem Gewicht des Filters nach der Filtration subtrahiert. Um den Prozentsatz der unassoziierten hydrophoben Verbindung zu berechnen, wird dieser Unterschied durch die Menge an hydrophober Verbindung in der Dispersion dividiert.
Beispiel 1
18 Teile analysenreines Soja-PC, 27 Teile analysenreines MAPC und 10 Teile Cyclosporin A (cyA) wurden in 22,5 Teilen Ethanol dispergiert. Zu dieser Aufschlämmung wurden 22,5 Teile Glycerol zugesetzt. Eine fließfähige, optisch klare Lösung resultierte nach Äquilibrieren der Mischung während 24 Stunden.
0,200 g der obenstehenden Zusammensetzung wurden in 10 ml filtriertem entionisiertem Wasser bei Raumtemperatur dispergiert und ergaben EML-Aggregate mit einem durchschnittlichen Z-Durchmesser unter 100 nm, wie in einem Malvern Autosizer gemessen wurde. 10 g dieser wäßrigen Dispersion wurden durch einen vorher abgewogenen 200-nm-Polycarbonatfilter, wie obenstehend beschrieben, analytisch filtriert. Es wurde festgestellt, daß der Prozentsatz von unassoziiertem cyA geringer als 1 Gew.-% war.
Beispiel 2
Die in diesem Beispiel verwendete fraktionierte EML-Mischung wurde aus Soja erhalten und hatte ein PC : MAPC-Gewichtsverhältnis von ungefähr 60 : 40. 45 Teile EML und 5 Teile cyA wurden in 12,5 Teilen Ethanol in einem Glasbehälter dispergiert. Zu dieser Aufschlämmung wurden 18,75 Teile Propylenglycol und 18,75 Teile Glycerol zugesetzt und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur äquilibriert, um eine homogene flüssige Zusammensetzung zu erzeugen.
0,8 g der flüssigen Zusammensetzung wurden in 19,2 g entionisiertem Wasser dispergiert. Ein Aliquot von 10 g der resultierenden trüben Dispersion, enthaltend EML-Aggregate, wurde durch einen vorgewogenen 200 nm-Polycarbonatfilter analytisch filtriert. Der Prozentsatz an unassoziiertem cyA wurde gravimetrisch bestimmt, und es wurde festgestellt, daß er weniger als 0,5 Gew.-% betrug. Es war keine Ausfällung offensichtlich, als dieser Filter unter dem Lichtmikroskop bei 100facher Vergrößerung untersucht wurde. Die EML-Aggregate besaßen einen durchschnittlichen Z-Durchmesser von etwa 390 nm bei Verwendung eines Malvern-Autosizers.
Beispiel 3
18 Teile gereinigtes Soja-PC, 27 Teile gereinigtes Soja-MAPC und 10 Teile cyA wurden in 11,25 Teilen Ethanol in einem geschlossenen Gefäß dispergiert. Zu dieser Aufschlämmung wurden 22,5 Teile Propylenglycol und 11,25 Teile Glycerol zugesetzt. Nach 24 Stunden langem Äquilibrieren der Mischung wurde eine optisch klare Lösung hergestellt.
0,200 g dieser Fluidzusammensetzung wurden in 10 ml entionisiertem Wasser dispergiert. Diese geringfügig trübe Dispersion von EML-Aggregaten wurde durch einen im vorhinein gewogenen 200-nm-Polycarbonatfilter analytisch filtriert. Nach Lufttrocknen dieses Filters wurde der Filter erneut gewogen und unter einem Lichtmikroskop untersucht. Der Prozentsatz an unassoziiertem cyA belief sich festgestelltermaßen auf weniger als 1 Gew.-%. Es wurde keine Ausfällung beobachtet, als der Filter unter dem Lichtmikroskop bei einer Vergrößerung von 100× untersucht wurde.
Beispiel 4
4,5 kg einer kommerziellen Güteklasse von verfeinertem und chromatographisch fraktioniertem EML (mit einem PC : MAPC-Gewichtsverhältnis von 30 : 60) und 0,9 kg cyA wurden in 2,0 kg absolutem Ethanol in einem geschlossenen Gefäß gelöst. Zu dieser Aufschlämmung wurden 0,5 kg Propylencarbonat und 2,0 kg Glycerol zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei ungefähr 55°C erwärmt, bis das Lipid und cyA vollständig dispergiert waren. Die obenstehende Füll-Lösung wurde erfolgreich in längliche Weichgelatinekapseln (Größe 20) eingefüllt, welche jeweils 100 mg cyA enthielten. Die Kapseln wurden getrocknet und blisterverpackt.
Die chemische Stabilität des Füllmaterials wurde bestimmt, und von ihm wurde festgestellt, nach 6 Monaten Aufbewahrung unter beschleunigten Stabilitätstestbedingungen (40°C) sowohl chemisch als auch physikalisch stabil zu sein.
Beispiel 5
10 Teile cyA, 55 Teile einer kommerziellen Güteklasse von EML, ähnlich zu derjenigen, verwendet im Beispiel 4, enthaltend 30 : 60 PC : MAPC, 17,5 Teile Ethanol, 12 Teile Propylenglycol, 5 Teile Glycerol und 5 Teile Wasser, wurden über Nacht in einem verschlossenen 100-ml-Duran-Kolben bei 40°C erwärmt, bis eine optisch klare fluide Lösung erhalten wurde.
0,4 ml der Zusammensetzung wurden zu 40 ml 0,1 M HCl in einem Duran-Kolben zugesetzt und, wie beschrieben, hinsichtlich der Dispersibilität getestet. Es dauerte 90 Minuten, bis die Zusammensetzung vollständig dispergiert war. Eine analytische Filtration der Dispersion ergab eine Cyclosporin-Assoziation > 89%.
Ein 5 kg großer Ansatz wurde hergestellt und erfolgreich in längliche Weichgelatinekapseln (Größe 20) gefüllt, welche jeweils 100 mg cyA enthielten. Die Kapseln wurden getrocknet und blisterverpackt.
Beispiel 6
10 Teile cyA, 55 Teile EML (30 : 60 PC : MAPC), verwendet im Beispiel 4, 2 Teile Eudragit L100-55, 17,5 Teile absoluter Ethanol, 12 Teile Propylenglycol, 5 Teile Glycerol und 5 Teile Wasser wurden in einen Glasbehälter gegeben und 48 Stunden lang bei 50°C erwärmt, um eine optisch klare Lösung herzustellen.
Die Zusammensetzung hydratisierte anfänglich unter Bildung einer gelartigen Masse, welche 120 Minuten benötigte, um vollständig zu EML-Aggregaten zu dispergieren, als sie unter Anwendung des beschriebenen Vorgehens in simulierter Magenflüssigkeit getestet wurde. Eine analytische Filtration der transluzenten Dispersion bei alkalischem pH-Wert zeigte eine molekulare Assoziation > 99%. Der durchschnittliche Z-Durchmesser der EML-Aggregate lag unterhalb 100 nm, gemessen unter Verwendung eines Malvern Autosizers.
Ein 5 kg großer Ansatz wurde hergestellt und erfolgreich in längliche Weichgelatinekapseln (Größe 20) gefüllt, welche jeweils 100 mg cyA enthielten. Die Kapseln wurden getrocknet und blisterverpackt.
Beispiel 7 (Referenz)
55 Teile Soja-PC und 10 Teile cyA wurden akurat in einen Glasbehälter zusammen mit 12 Teilen Propylenglycol, 17,5 Teilen Ethanol, 5 Teilen Glycerol und 5 Teilen Wasser abgewogen. Obwohl diese Zusammensetzung identische Lipid : Arzneistoff : Hydrophil-Substanz-Gewichtsverhältnisse zu Beispiel 5 & 6 aufwies, zeigte sie eine Phasentrennung und war unstabil. Daher wurde eine Verdünnungs-Auswertung nicht durchgeführt.
Dieses Beispiel veranschaulicht die strengen Einschränkungen der Verwendung von Diacylphospholipid, z. B. PC, an sich in Abwesenheit von MAPC zur Bildung stabiler Zusammensetzungen.
Beispiel 8 (Referenz)
Eine Co-Lösungsmittel-Formulierung von cyA ohne EML wurde hergestellt durch Lösen von 10 Teilen cyA in einem hydrophilen Medium, umfassend 12 Teile Propylenglycol, 17,5 Teile Ethanol, 5 Teile Wasser und 5 Teile Glycerol, in einem Glasgefäß, wodurch eine optisch klare, farblose Lösung erhalten wurde.
Die Zusammensetzung wurde durch Zugeben von 0,1 g der Lösung zu 10 ml entionisiertem Wasser verdünnt. Beim Kontakt mit dem Wasser wurde ein grober weißer Niederschlag hergestellt, welcher rasch auf den Boden des Reagenzglases sedimentierte.
Die Beispiele 7 & 8 unterstreichen die wichtige Rolle von MAPC oder EML zur Herstellung physikalisch stabiler Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
Beispiel 9
In diesem Beispiel wurde eine Zusammensetzung, enthaltend 10 Gew.-% MAPC, verwendet. Die Phospholipidmischung wurde erhalten durch Mischen eines Enzym-modifizierten Lipids aus Beispiel 4 (30/60 PC : MAPC) mit gereinigtem Soja-PC, um den erforderlichen Spiegel an MAPC zu erhalten.
10 Teile der EML-Mischung und 10 Teile cyA wurden akurat in einen Glasbehälter zusammen mit 40 Teilen Propylenglycol, 35 Teilen Ethanol und 5 Teilen Wasser abgewogen. Die Zusammensetzung war eine optisch klare gelbe Lösung.
0,2 g dieser Formulierung wurden mit 10 ml entionisiertem Wasser verdünnt, um eine trübe Suspension herzustellen.
Beispiel 10
Ein Elixir von cyA wurde hergestellt durch Lösen von 50 Teilen verfeinertem und chromatographisch fraktioniertem EML (PC : MAPC-Gewichtsverhältnis von 10 : 80) und 1 Teil cyA in 50 Teilen absolutem Ethanol. Das Lipid : Arzneistoff-Verhältnis der Zusammensetzung belief sich auf 50 : 1. Die resultierende Zusammensetzung war eine optisch klare gelbe Flüssigkeit von geringer Viskosität.
Um das Verhalten der Zusammensetzung bei Verdünnung zu untersuchen, wurden 0,5 g mit 2,5 ml entionisiertem Wasser gemischt. Die Zusammensetzung verteilte sich leicht unter Bildung einer optisch klaren gelben Lösung. Der durchschnittliche Z-Durchmesser der EML-Aggregate lag unter 30 nm unter Verwendung des Malvern Autosizers.
Beispiel 11
In diesem Beispiel wurde eine EML-Mischung, umfassend ein PC : MAPC-Gewichtsverhältnis von 10% MAPC, verwendet. Die EML-Mischung wurde wie in Beispiel 9 erhalten. Eine Zusammensetzung, umfassend 50 Teile EML, 1 Teil cyA, 17,5 Teile Ethanol, 15 Teile Propylenglycol und 5 Teile Wasser, wurde durch Lösen aller Komponenten zusammen in einem geschlossenen Gefäß bei 40°C hergestellt. Dieses Beispiel wies ein ähnliches Lipid : Arzneistoff-Verhältnis zu Beispiel 10 auf. Allerdings ist der Anteil von MAPC in der EML-Mischung von Beispiel 11 niedriger.
1,77 g der Zusammensetzung wurden mit 10 ml entionisiertem Wasser verdünnt und erzeugten eine trübe Dispersion von EML-Aggregaten. Der z-Durchschnittsdurchmesser der EML-Aggregate belief sich auf ungefähr 1 um.
Beispiel 12
0,05 Teile Vitamin E-Acetat wurden zu einer Formulierung, umfassend 55 Teile EML aus Beispiel 4 (PC : MAPC-Gewichtsverhältnis 30 : 60), 5 Teile cyA, 17,5 Teile Ethanol, 15 Teile Propylenglycol und 5 Teile Wasser, in einem Glasbehälter zugesetzt. Die chemische Stabilität der Zusammensetzung wurde über eine Dauer von 3 Monaten bei 40°C verfolgt. Es wurde festgestellt, daß die Formulierung während der gesamten Aufbewahrungsdauer chemisch und physikalisch stabil war.
Beispiel 13
Die Zusammensetzung von Beispiel 12 wurde hergestellt, und der pH-Wert wurde unter Verwendung von TRIS-Puffer auf 6,8 eingestellt. Allerdings wies das in dieser Zusammensetzung verwendete EML ein PC : MAPC-Verhältnis von 60 : 40 auf.
Die chemische und physikalische Stabilität der Formulierung wurde getestet, und es wurde festgestellt, daß sie über eine Dauer von drei Monaten hinweg stabil war.
Beispiel 14
10 Teile cyA, 18 Teile Soja-PC, 27 Teile MAPC und 10 Teile polyethoxyliertes Sorbitanmonooleat wurden in 17,5 Teilen absolutem Ethanol in einem geeigneten Gefäß dispergiert. 15 Teile Propylenglycol und 5 Teile Wasser wurden zu der Aufschlämmung zugesetzt. Die Zusammensetzung wurde bei ungefähr 55°C erwärmt, bis die Komponenten vollständig dispergiert waren, um eine optisch klare Lösung zu erhalten.
0,5 g der obenstehenden Formulierung wurden in 25 ml entionisiertem Wasser bei Raumtemperatur dispergiert, um eine optisch klare, farblose Dispersion zu ergeben. Die Assoziation von cyA war festgestelltermaßen größer als 99 Gew.-%. Der durchschnittliche Z-Durchmesser der EML-Aggregate lag festgestelltermaßen unter 26 nm.
Beispiel 15
9 Teile cyA, 45 Teile EML, verwendet in Beispiel 4 (PC : MAPC Gewichtsverhältnis 30 : 60), und 10 Teile ethoxylierte Fettsäuren (Labrasol) wurden in 17,5 Teilen Ethanol in einem Glasbehälter dispergiert. Zu dieser Aufschlämmung wurden 10 Teile Propylenglycol und 10 Teile Glycerol zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei 40°C erwärmt, bis eine optisch klare gelbe Lösung hergestellt war. Dieses Beispiel war für eine topische Anwendung geeignet.
0,4 g wurden mit 10 ml entionisiertem Wasser bei Raumtemperatur verdünnt, um eine optisch klare Lösung zu erhalten. Das Ausmaß Grad der Assoziation war festgestelltermaßen größer als 99%.
Beispiel 16
50 Teile EML aus Beispiel 4 (PC : MAPC 30 : 60) und 5 Teile Miconazol wurden akurat in einen Glasbehälter abgewogen. 50 Teile Glycofurol und 10 Teile Glycerol wurden zugesetzt, um eine optisch klare, gelbe Lösung herzustellen. Die Zusammensetzung kann für eine topische Verabreichung verwendet werden.
0,46 g der Zusammensetzung wurden in ein Reagenzglas in 10 ml Wasser bei Raumtemperatur eingebracht. Das Reagenzglas wurde in eine Rotationsvorrichtung eingebracht. Die Zusammensetzung hydratisierte langsam unter Bildung eines viskosen Gels, wobei mehr als 12 Stunden für die Hydratisierung bei Raumtemperatur benötigt wurden. Eine transluzente Suspension von EML-Aggregaten mit einem durchschnittlichen Z-Durchmesser unter 100 nm wurde erhalten.
Dieses Beispiel war für eine topische Anwendung geeignet.
Beispiel 17
Dieses Beispiel verwendete eine EML-Mischung, enthaltend 10% MAPC. Die Zusammensetzung wurde durch Mischen eines EML (30/60 PC : MAPC) mit gereinigtem Soja-PC, wodurch der gewünschte Spiegel an MAPC erhalten wurde, wie in Beispiel 9, hergestellt.
50 Teile der EML-Mischung (PC : MAPC 90 : 10) und 2,5 Teile Nifedipin wurden akurat in einen Glasbehälter abgewogen. 50 Teile Ethoxydiglycol und 5 Teile Wasser wurden zugesetzt, um das EML und Nifedipin zu lösen. Die Zusammensetzung war eine transluzente helle gelbe Flüssigkeit.
0,86 g der obenstehenden Formulierung, enthaltend 20 mg Nifedipin, wurden mit 10 ml entionisiertem Wasser verdünnt, um eine hell-gelbe trübe Dispersion herzustellen. Der durchschnittliche Z-Durchmesser der EML-Aggregate belief sich auf etwa 1 um.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels war für orale Verabreichung geeignet.
Beispiel 18
10 Teile einer kommerziellen Güteklasse von verfeinertem, aber nicht chromatographisch fraktioniertem EML mit einem Diacyl-Membranlipid : Monoacyl-Phospholipid-Verhältnis von 90 : 10 (Diacyllipide schließen PC, PE, PA, PI, PG und Glykolipide ein; die Monoacyl-Phospholipide sind die Monoacyl-Äquivalente), 100 Teile Sorbitanmonolaurat (Montanox 20FF) und 10 Teile Flurbiprofen wurden in 40 Teilen Ethanol, 20 Teilen Propylenglykol und 20 Teilen Glycerol gelöst. Das EML in diesem Beispiel wurde direkt durch Phospholipase-A2-Enzym-Hydrolyse eines Soja-Lecithins (45% PC) erhalten, wodurch ein Diacyl- Membranlipid-Monoacyl-Phospholipid-Verhältnis von 90 : 10 erreicht wurde. Die resultierende Zusammensetzung war eine optisch klare, gelbe Lösung.
0,4 g dieser Dispersion wurden in 10 ml Wasser verdünnt. Die Formulierung dispergierte unter Erhalt einer optisch klaren farblosen Lösung.
Die Zusammensetzung dieses Beispiels war geeignet für orale Verabreichung und für topische Verabreichung.
Beispiel 19
10 Teile EML aus Beispiel 4 mit einem PC : MAPC-Verhältnis von 30 : 60, 10 Teile Polyglyceryloleat und 1 Teil Flurbiprofen wurden in 4 Teilen Ethanol, 2 Teilen Propylenglykol und 2 Teilen Glycerol gelöst. Die Zusammensetzung war eine optisch klare, gelbe Flüssigkeit.
0,58 g dieser Formulierung wurden mit 10 ml Wasser verdünnt. Die resultierende Dispersion war eine trübe Dispersion. Der durchschnittliche Z-Durchmesser der EML-Aggregate belief sich auf 600 nm.
Beispiel 20
Das folgende Beispiel wurde durch Dispergieren von 10 Teilen EML aus Beispiel 4 (PC : MAPC-Gewichtsverhältnis von 30 : 60) und 2 Teilen Vitamin-E-Acetat in einem 1 Teil Ethanol hergestellt. Die Probe wurde auf 70°C erwärmt, um eine viakose Flüssigkeit herzustellen. 0,2 g der semifluiden Zusammensetzung wurden von Hand in eine weiße Hartgelatinekapsel (HGC) der Größe 3 gefüllt. Nach Kühlen bei Raumtemperatur verfestigte sich das Füllmaterial zu einem gelben Pfropfen.
0,10 g der Füllung wurden mit 10 ml Wasser verdünnt, wodurch eine trübe Dispersion erhalten wurde. Der durchschnittliche Z-Durchmesser wurde unter Verwendung eines Malvern Autosizers als 450 nm bestimmt.
Beispiele 21, 22, 23
Die folgenden Beispiele verwenden EML, dispergiert in einem hydrophilen Medium, welches eine Zuckerlösung ist, geeignet zur Abgabe von wasserlöslichen Wirkstoffen. Die Zusammensetzungen können direkt an die Schleimhaut oder Gewebe verabreicht werden. Die biologisch aktive Verbindung in diesen Beispielen ist Vancomycin-HCl, ein Beispiel für eine wasserlösliche Verbindung, welche eine schlechte orale Bioverfügbarkeit aufweist.
Die Zusammensetzungen der EML-Formulierungen, enthaltend Vancomycin-HCl, werden nachstehend angegeben. Die Beispiele 21 und 22 wurden durch Dispergieren des passenden Gewichts von verfeinertem und chromatographisch fraktioniertem EML und Glucose in Wasser bei 50°C während 48 Stunden hergestellt. Beispiel 23 wurde durch Hydratisieren des EML in Maltitol-Sirup hergestellt.
Nachdem das EML in dem hydrophilen Medium hydratisiert hatte, wurde die erforderliche Menge an Vancomycin-HCl zugesetzt und in jede der Zusammensetzungen gerührt. Die Zugabe kann extemporal in situ vor der Anwendung erfolgen.
Die Zusammensetzungen waren geeignet für orale, mucosale oder bukkale Anwendungen. Die Zusammensetzung 21 war eine klare viskose gelbe Flüssigkeit, welche fluider als die Zusammensetzungen 22 und 23 war. Die Zusammensetzungen 22 und 23 waren klare feststrukturierte Gele.
Beispiele 24, 25, 26, 27, 28
Eine Reihe von EML-Zusammensetzungen, enthaltend Heparin, ein wasserlösliches Peptid, wurde durch Hydratisierung des passenden Gewichts von verfeinertem und chromatographisch fraktioniertem EML in entionisiertem Wasser bei 50°C während 48 Stunden hergestellt. Im Anschluß an die Hydratisierung wurde die passende Menge an Heparin innig in die Masse eingebracht, um homogene Zusammensetzungen zu bilden.
Die Zusammensetzungen der Beispiele 24 & 28 waren klare mobile Flüssigkeiten, welche aseptisch filtriert werden können, um sterile Präparate zu erhalten. Die Zusammensetzungen 25–27 waren klare und strukturierte Gele. Die Zusammensetzung 28 hatte eine schleimartige Konsistenz.
Beispiel 29
20 Teile gereinigtes MAPC und 2 Teile Vitamin-A-Propionat wurden in 20 Teilen Ethanol und 5 Teilen Wasser dispergiert, um eine klare Lösung zu erhalten.
0,41 g der Zusammensetzung wurden in 10 ml entionisiertem Wasser dispergiert. Es wurde eine klare Dispersion erhalten. Dieses Beispiel veranschaulicht die Verwendung von 100% MAPC mit einem hydrophilen Medium, um die Bioverfügbarkeit von Vitamin A zu verbessern.
Beispiel 30
Um die Bioverfügbarkeit auszuwerten, wurden Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 5 und 6 an 5 bzw. 4 Beagle-Hunde verabreicht. Die in jedem Fall verabreichte Menge an cyA betrug 100 mg, enthalten in 2 × 500 mg Gelatine-Kapseln mit 50 mg cyA in jeder Kapsel. Blutproben wurden aus den Vorderbeinen 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach Verabreichung entnommen und unter Verwendung des nicht-spezifischen Radio-Immun-Assays (RIA) hinsichtlich cyA getestet. Die Blutkonzentration von cyA, erhalten mit dem Vergleichsstoff bzw. Comparator (Neoral) wird ebenfalls in der gleichen Graphik gezeigt (1).
Wie in der 1 ersehen werden kann, wurde gezeigt dass die Zusammensetzungen der Erfindung eine hohe Bioverfügbarkeit aufweisen, welche derjenigen des Vergleichsproduktes entspricht. Die AUC's der zwei getesteten Zusammensetzungen waren ähnlich zu dem Vergleichsprodukt, was nahelegte, dass die Bioverfügbarkeiten ähnlich waren. Der Cmax der EML enthaltenden Formulierungen (Beispiele 5 und 6) war geringfügig höher als bei der Vergleichsformulierung.
Allerdings war in beiden EML enthaltenden Formulierungen der CV (Koeffizient der Variation) für das AUC und Cmax bemerkenswert niedrig. Dies weist darauf hin, dass das Ausmaß und die Rate der cyA-Absorption aus den zwei Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bemerkenswert reproduzierbar und weniger variabel waren.

Claims

Einzeldarreichungsform einer biologisch aktiven Verbindung zur Verabreichung der Verbindung an einen lebenden Organismus, wobei die Zusammensetzung innerhalb einer Kapsel umfasst: die biologisch aktive Verbindung; mindestens ein Micellen-bildendes Monoacyl-Membranlipid, entweder allein oder in Vermischung mit einem Doppelschicht-bildenden Diacyl-Membranlipid; und ein hydrophiles Medium, welches die biologisch aktive Verbindung löst und das Micellen-bildende Membranlipid unter Bildung einer/-es homogenen Flüssigkeit, Gels oder Halb-Feststoffs löst, welcher) die Eigenschaft des Ergebens von dispergierten Lipidaggregaten bei Kontakt oder weiterer Verdünnung mit einem wäßrigen Medium besitzt, wobei das hydrophile Medium (a) eine Mischung eines C_1-5-Alkanols und mindestens eines Polyols umfaßt; oder (b) eine Mischung eines Polyols und eines anderen wassermischbaren hydrophilen Lösungsmittels umfaßt; oder (c) eine Zuckerlösung umfaßt; oder (d) aus Wasser besteht.
Zusammensetzung für topische Anwendung, umfassend: eine biologisch aktive Verbindung; mindestens ein Micellen-bildendes Monoacyl-Membranlipid, entweder allein oder in Vermischung mit einem Doppelschicht-bildenden Diacyl-Membranlipid; und ein hydrophiles Medium, welches die biologisch aktive Verbindung löst und das Micellen-bildende Membranlipid unter Bildung einer/-es homogenen Flüssigkeit, Gels oder Halb-Feststoffs löst, welcher) die Eigenschaft des Ergebens von dispergierten Lipidaggregaten bei Kontakt oder weiterer Verdünnung mit einem wäßrigen Medium besitzt.
Zusammensetzung oder Dosierungsform von Anspruch 1 oder 2, wobei das Micellen-bildende Lipid entweder (a) ein Monoacyl-Derivat eines Phospholipids, Glycolipids, Sphingolipids oder PEG-lierten Phosphatidylethanolamins ist, oder (b) Monoacylphosphatidylcholin umfasst.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, weiter umfassend mindestens ein Doppelschicht-bildendes Membranlipid, wobei das Molverhältnis des Micellen-bildenden Lipids zu dem Doppelschicht-bildenden Lipid im Bereich von 5 : 1 bis 1 : 25 liegt.
Zusammensetzung oder Dosierungsform von Anspruch 4, wobei das Doppelschichtbildende Lipid Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Glycolipid oder Sphingolipid umfasst.
Zusammensetzung oder Dosierungsform von Anspruch 1 oder 2, wobei das Micellen-bildende Lipid und das Doppelschicht-bildende Lipid als eine Mischung vorhanden sind, resultierend aus der Deacylierung eines Phospholipids und enthaltend mehr als 2 Gew.-% Monoacylphospholipid, oder als ein Gemisch des deacylierten Phospholipids mit reinem Micellen-bildenden Lipid oder Membran-bildenden Lipid vorhanden sind.
Zusammensetzung oder Dosierungsform von Anspruch 6, umfassend ein verfeinertes, Enzym-modifiziertes Lecithin oder Phospholipid, welches im wesentlichen frei von Phospholipase A2 ist.
Zusammensetzung oder Dosierungsform von Anspruch 6, umfassend ein verfeinertes, chromatographisch fraktioniertes, Enzym-modifiziertes Lecithin oder Phospholipid, welches im wesentlichen frei von Phospholipase A2 ist.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, wobei das hydrophile Medium 20–80 Gew.-% des Gewichts der Zusammensetzung umfasst.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, wobei das hydrophile Medium: (i) wie in Unterabschnitt (a), (b) oder (c) von Anspruch 1 definiert ist und Wasser umfasst; (ii) eine Lösung eines Monosaccharid- oder Disaccharid-Zuckers ist; (iii) Ethanol umfasst; (iv) Ethanol und ein Polyol umfasst, gewählt aus Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol oder einer Mischung von jedweden von diesen; (v) ein teilweise wassermischbares polares Material umfasst, gewählt aus jedweden von Dimethylisosorbid, Ethoxyglycol, Glycofurol, Propylencarbonat, Propylenglycoldiacetat und Triacetin.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, umfassend eine biologisch aktive Verbindung, welche mindestens einer der folgenden Klassen angehört: Analgetica und entzündungshemmende Mittel, Antihelminthica, Antibiotika, Antidepressiva, Anti-Diabetes-Mittel, Antiepileptica, Antipilzmittel, Anti-Gicht-Mittel, Antihistamine, Anti-Malaria-Mittel, Anti-Migräne-Mittel, antimuscarinische Mittel, antineoplastische Mittel, gegen Fettleibigkeit gerichtete Mittel, Antiprotozoenmittel, Antipyretica, antivirale Mittel, anxiolytische Mittel, Beruhigungsmittel, hypnotische und anti-psychotische Mittel, Haematostatica, Calcium-regulierende Mittel, cardiovasculäre Mittel, Chelatbildnermittel, Gegengifte, Kontrastmedien, Corticosteroide, Husten-Unterdrückungsmittel/schleimlösende Mittel und Mucolytica, dermatologische Mittel, diagnostische Mittel, Desinfektionsmittel und Konservierungsstoffe, dopaminerge Mittel, GI-Mittel, allgemeine Betäubungsmittel, genetisches Material, Hypothalamus- und Hypophysen-Hormone, lipidregulierende Mittel, örtliche Betäubungsmittel, Nährstoffmittel und Vitamine, Parasympathomimetica, prophylaktische Anti-Asthma-Mittel, Prostaglandine, radioaktive Pharmazeutica, Resistenz-modifizierende Mittel, Immununterdrückungsmittel, Geschlechtshormone, Skelettmuskel-Entspannungsmittel, Stimulantien/Appetitzügler, Sympathomimetica, Impfstoffe, Immunglobuline und Antiseren und Xanthine.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, umfassend eine biologisch aktive Verbindung, welche eine lipophile Verbindung ist.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem der Ansprüche 1–12, umfassend eine biologisch aktive Verbindung, welche eine hydrophile Verbindung ist.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem der Ansprüche 1–12, umfassend eine biologisch aktive Verbindung, welche (i) ein hydrophobes neutrales cyclisches Peptid; (ii) ein Antioxidationsmittel; (iii) ein wasserlösliches Peptid; oder (iv) eine lipophile Vitamin-Verbindung ist.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem der Ansprüche 1–12, umfassend eine biologisch aktive Verbindung, gewählt aus: (a) Cyclosporin, Taxol, Tacrolimus, Rapamycin oder einem beliebigen ihrer Derivate; (b) Ubichinon, einem Tocopherol, einem Carotinoid oder einem Flavenoid; (c) Heparin; und (d) Tretinoin, Isotretinoin, Vitamin A und Derivate hiervon.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, wobei die Zusammensetzung ferner ein Polymer umfasst.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach Anspruch 16, wobei das Polymer eines oder mehrere ist, gewählt aus Cellulose-Derivaten, Acryl- und Methacryl-Polymeren, Polyglycolsäure, Polyethylenen, Polypropylenen und Polyhydroxybutyraten, und 0,5–10 Gew.-% umfasst, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, ferner umfassend ein Tensid.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, ferner umfassend mindestens ein Material, gewählt aus Konservierungsstoffen, Geschmacksstoffen, organischen Verdickungsmitteln, Antioxidationsmitteln, Geschmacksstoffen, antimikrobiellen Mitteln, Puffermitteln, Färbemitteln und Süßstoffen.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem vorhergehenden Anspruch, wobei die Zusammensetzung bei Raumtemperatur beweglich ist.
Zusammensetzung oder Dosierungsform nach jedwedem der vorhergehenden Ansprüche 1–20, wobei die Zusammensetzung bei einer erhöhten Temperatur beweglich ist.
Dosierungsform von Anspruch 1, wobei die Kaspeln Weich- oder Hartgelatinekapseln sind, welche gegebenenfalls darmlöslich beschichtet oder so geschützt sind, dass die Freisetzung des Inhalts im Dünndarm oder tiefer im Gastrointestinaltrakt stattfindet.
Dosierungsform von Anspruch 22, wobei die Zusammensetzung ferner eine effektive Menge eines Polymeren zur Verzögerung der Hydratisierung des Inhalts im Gastrointestinaltrakt umfasst.
Dosierungsform von Anspruch 23, wobei das Polymer effektiv zur Verlängerung der Freisetzung der biologisch aktiven Verbindung im Dünndarm oder im Colon ist.
Zusammensetzung, umfassend: eine biologisch aktive Verbindung; mindestens ein Micellen-bildendes Monoacyl-Membranlipid, entweder allein oder in Vermischung mit einem Doppelschicht-bildenden Diacyl-Membranlipid; und ein hydrophiles Medium, welches die biologisch aktive Verbindung löst und das Micellen-bildende Membranlipid unter Bildung einer/es homogenen Flüssigkeit, Gels oder Halb-Feststoffs löst, welche(r) die Eigenschaft des Ergebens von dispergierten Lipidaggregaten bei Kontakt oder weiterer Verdünnung mit einem wäßrigen Medium besitzt.
Verfahren zur Herstellung von dispergierten Lipidaggregaten, umfassend: Vorsehen einer Zusammensetzung, umfassend eine biologische aktive Verbindung, mindestens ein Micellen-bildendes Monoacyl-Membranlipid, entweder allein oder in Mischung mit einem Doppelschicht-bildenden Diacyl-Membranlipid; und ein hydrophiles Medium, welches die biologisch aktive Verbindung löst und das Micellenbildende Monoacyl-Membranlipid löst, um einen) homogene(n) Flüssigkeit, Gel oder Halbfeststoff zu bilden; und Verdünnen der Zusammensetzung mit wässrigem Medium zur Vorsehung einer Dispersion von Lipidaggregaten mit der biologisch aktiven Verbindung in molekularer Dispersion in den Lipidaggregaten.
Verfahren zur Herstellung von dispergierten Lipidaggregaten, umfassend: Vorsehen einer Zusammensetzung, umfassend eine biologische aktive Verbindung, mindestens ein Micellen-bildendes Monoacyl-Membranlipid, entweder allein oder in Mischung mit einem Doppelschicht-bildenden Diacyl-Membranlipid; und ein hydrophiles Medium, welches die biologisch aktive Verbindung löst und das Micellenbildende Monoacyl-Membranlipid löst, um einen) homogene(n) Flüssigkeit, Gel oder Halbfeststoff zu bilden; und Verdünnen der Zusammensetzung mit wässrigem Medium zur Vorsehung einer Dispersion von Lipidaggregaten mit der biologisch aktiven Verbindung, welche mit den Lipidaggregaten assoziiert ist.
Verfahren von Anspruch 26 oder 27, wobei das Monoacyl-Phospholipid vorherrscht und vorwiegend transparente Micellen gebildet werden.
Verfahren von Anspruch 26 oder 27, wobei das Diacyl-Phospholipid vorherrscht und vorwiegend Vesikel gebildet werden.