RU2542455C2 - Отамиксабан для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента st у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек - Google Patents
Отамиксабан для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента st у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек Download PDFInfo
- Publication number
- RU2542455C2 RU2542455C2 RU2012107483/15A RU2012107483A RU2542455C2 RU 2542455 C2 RU2542455 C2 RU 2542455C2 RU 2012107483/15 A RU2012107483/15 A RU 2012107483/15A RU 2012107483 A RU2012107483 A RU 2012107483A RU 2542455 C2 RU2542455 C2 RU 2542455C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patients
- myocardial infarction
- patient
- otamixaban
- benzoylamino
- Prior art date
Links
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 title abstract description 28
- 229950009478 otamixaban Drugs 0.000 title abstract description 25
- 208000000770 Non-ST Elevated Myocardial Infarction Diseases 0.000 title abstract description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 42
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 27
- ZMVMQYHWPAMVAY-OPAMFIHVSA-N COC([C@@H]([C@@H](C)NC(C1=CC=C(C=C1)C1=CCN(C=C1)O)=O)CC1=CC(=CC=C1)C(N)=N)=O Chemical compound COC([C@@H]([C@@H](C)NC(C1=CC=C(C=C1)C1=CCN(C=C1)O)=O)CC1=CC(=CC=C1)C(N)=N)=O ZMVMQYHWPAMVAY-OPAMFIHVSA-N 0.000 claims description 26
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 27
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 26
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 26
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 26
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 19
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 18
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 17
- 208000019905 acrocephalosyndactyly Diseases 0.000 description 17
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 17
- -1 3-carbamimidoylbenzyl Chemical group 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940125672 glycoprotein IIb/IIIa inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 4
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 3
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LXGFPAXOJJJJKJ-QVKFZJNVSA-N C(N)(=N)C=1C=C(C[C@@H](C(=O)O)[C@@H](C)NC(C2=CC=C(C=C2)C2=CCN(C=C2)O)=O)C=CC1 Chemical compound C(N)(=N)C=1C=C(C[C@@H](C(=O)O)[C@@H](C)NC(C2=CC=C(C=C2)C2=CCN(C=C2)O)=O)C=CC1 LXGFPAXOJJJJKJ-QVKFZJNVSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(C(Cc1cccc(C(N)=*)c1)C(OC)=O)NC(c(cc1)ccc1C(C=C1)=CCN1[O-])=O Chemical compound CC(C(Cc1cccc(C(N)=*)c1)C(OC)=O)NC(c(cc1)ccc1C(C=C1)=CCN1[O-])=O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 206010062546 Thrombosis in device Diseases 0.000 description 1
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 1
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 1
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 1
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940000279 aggrastat Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST. Для этого вводят метиловый эфир (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридинил)бензоиламино]масляной кислоты (отамиксабан) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 0,070 мг/кг - 0,14 мг/кг. Введение отамиксабана в таком интервале доз обеспечивает эффективное лечение инфаркта миокарда без подъема сегмента ST в том числе у больных старше 65 лет, а также у больных с почечной недостаточностью при отсутствии побочных эффектов. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к лечению пациентов с выявленным инфарктом миокарда без подъема сегмента ST пожилого возраста и/или пациентов с выявленной почечной недостаточностью, с простым режимом дозирования с поправкой на вес, повышающим безопасность пациента и обеспечивающим главное клиническое преимущество.
Предпосылки по изобретению
Метиловый эфир (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты, (номер CAS 193153-04-7) обладает Международным Непатентованным названием отамиксабан и установленной структурой, представленной в формуле I:
Метиловый эфир (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты (Отамиксабан, Формула I) используют в получении лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих объектов, состояние которых улучшают посредством введения ингибитора Фактора Xa, раскрытого в WO97/24118.
Фактор Xa представляет собой предпоследний фермент в системе свертывания. Фактор Xa (фХа) является ключевой серин-протеазой, расположенной в месте слияния внешней и внутренней частей системы свертывания крови. ФХа катализирует превращение протромбина в тромбин через протромбиназный комплекс. Его исключительная роль в синтезе тромбина в совокупности с потенцирующим эффектом на образование тромба отражает его важную роль для терапевтического вмешательства.
Свободный фактор Xa и фактор Xa, связанный в протромбиназном комплексе (фактор Xa, фактор Va, кальций и фосфолипид), ингибируют посредством Отамиксабана. Ингибирования фактора Xa достигают прямым формированием комплекса между ингибитором и ферментом и, таким образом, независимо от кофактора плазмы антитромбина III. Эффективного ингибирования фактора Xa достигают посредством введения соединения либо посредством длительной внутривенной инфузии, либо болюсным внутривенным введением или любым другим парентеральным доступом, так как это приводит к желаемому эффекту предотвращения образования тромбина из протромбина, индуцированного фактором Xa. Эксперименты in vivo демонстрируют высокую эффективность Отамиксабана на моделях тромбоза у грызунов, собак и свиней. Кроме того, новейшие клинические исследования показали, что Отамиксабан эффективен, безопасен и хорошо переносится людьми и таким образом обладает множеством возможностей для лечения острого коронарного синдрома (K.R. Guertin and Yong-Mi Choi; 2007; Current Medicinal Chemistry, Vol.14, No. 23; p. 2471-2481). Клинические исследования в клинических испытаниях с целью определения оптимальной дозы показали, что Отамиксабан уменьшал фрагменты протромбина 1 + 2 достоверно больше, чем нефракционированный гепарин в режиме максимальных доз (Cohen et al., Circulation, Vol. 115, No. 20, May 2007, pages 2642-2651), но в указанных клинических исследованиях не представляли данных сравнения возраста или нарушения функции почек. Также клинические испытания показали, что Отамиксабан индуцирует быстрое прямое ингибирование фактора Xa у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, принимающих их обычную терапию, с наблюдающимся у некоторых из них умеренным нарушением функции почек (Hinder et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 80, No. 6, 2006, pages 691-702).
Острые коронарные синдромы (ОКС) характеризуют дисбалансом между поступлением и потреблением кислорода миокардом. Наиболее частой причиной является уменьшение перфузии миокарда в результате сужения коронарной артерии, вызванного тромбозом, развивающимся на разорванной атеросклеротической бляшке. В диагностике ОКС выделяют два основных подтипа, таких как инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (NSTE-ACS) и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STE-MI). NSTE-ACS соответствует частичной тромботической окклюзии коронарного сосуда с более или менее выраженной ишемией. Главная цель лечения в этих условиях представляет собой предотвращение внезапной полной окклюзии артерий. STE-MI характеризуют внезапной полной тромботической окклюзией, приводящей к ишемии сердца. Это требует проведения неотложного лечения с началом в первые 6-12 часов и предпочтительно в первые 2 часа после установки диагноза. Цель представляет собой восстановление проходимости (кровотока) оклюзированного сосуда.
Для выявления пациентов с высоким риском возникновения полной окклюзии сосудов разработаны шкалы риска для перегруппировки маркеров острого тромботического процесса и других маркеров. В дополнение к оценке риска, с целью выбора предпочтительной стратегии лечения, проводят анализ сердечных биомаркеров некроза, особенно сердечных тропонинов. В течение прошлых лет было показано, что у пациентов с умеренным-высоким риском возникновения NSTE-ACS эффективна ранняя инвазивная стратегия, когда пациенты рано поступают в катетерную лабораторию (на следующие или вторые сутки) для последующего чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). В новейших Американских рекомендациях по лечению пациентов с NSTE-ACS инвазивную стратегию рекомендуют пациентам с умеренным-высоким риском, тогда как у пациентов с низким риском предпочтительна консервативная стратегия. Однако своевременная доступность инвазивного лечения часто более важна для принятия решения, чем анализ риска. Кроме того, часто пожилых и слабых пациентов не лечат посредством инвазивных процедур вследствие повышенного риска кровотечения.
У всех пациентов с NSTE-ACS (с инвазивной или консервативной тактикой лечения) стандартная лекарственная терапия включает аспирин, клопидогрель и антикоагулянтную терапию. Если инвазивную тактику лечения планируют у пациентов высокого риска, представляется полезным добавление внутривенных ингибиторов GPIIb/IIIa.
Важнейшие дискуссии в медицинской литературе сегодня сфокусированы на пациентах с умеренным-высоким риском развития NSTE-ACS, которых планируют подвергнуть ранней (<48-72 час) диагностической катетеризации и коронарному вмешательству. Аспирин, клопидогрель, ингибиторы GP IIb/IIIa (включая эптифибатид и абциксимаб), нефракционированный гепарин, бивалирудин, эноксапарин, фондапаринукс рекомендованы в новейших рекомендациях, что означает их официальное признание в качестве стандарта лечения пациентов с умеренным-высоким риском развития NSTE-ACS.
Однако использование такого многоступенчатого комплексного фармакологического подхода официально не изучено и, в результате, ведет к увеличению риска развития кровотечений как осложнения, повышает сложность лечения и ведет к увеличению затрат на лечение. Также в настоящий момент эффективно использование комбинированного лечения гепарином и ингибитором GP IIb/IIIa, но это вызывает кровотечения у пациентов NSTE-ACS, получающих двойную пероральную антиагрегантную терапию аспирином и клопидогрелем. Таким образом, оптимальная антитромботическая схема лечения для пациентов с умеренным-высоким риском развития NSTE-ACS остается еще не найденной.
Также в лечении пациентов с выявленным инфарктом миокарда без подъема сегмента ST необходимо учитывать, что пациенты пожилого возраста и/или пациенты с выявленной почечной недостаточностью (в последующем пациенты с риском NSTE-ACS) нуждаются в коррекции дозы для предотвращения передозировки и кровотечения. Часто у пациентов с риском NSTE-ACS выявляют снижение совместимости при использовании лекарственных средств и повышенный риск кровотечений. Таким образом, пациентов с риском NSTE-ACS следует тщательно адаптировать к использованию антикоагулянтной терапии. Такая адаптация представляется очень опасной и легко приводит к повышению уровня смертности и повышению частоты развития инфарктов миокарда, так как нелегко предотвратить передозировку.
Целью по настоящему изобретению явилось открытие медицинского лечения, не содержащего отмеченных недостатков и обеспечивающего уменьшение количества смертей и/или инфарктов миокарда, сохраняя, по меньшей мере, одинаковое количество кровотечений в сопоставлении со стандартной терапией у пациентов с риском NSTE-ACS, которых планируют подвергнуть инвазивной терапии.
В ходе данной работы было неожиданно обнаружено, что отамиксабан обеспечивает улучшение терапии пациентов с риском NSTE-ACS. Неожиданно на терапии отамиксабаном пациенты с риском NSTE-ACS не нуждались в дополнительной адаптации режима дозирования. Пациентов с риском NSTE-ACS лечили так же, как нормальную популяцию, с режимом дозирования лишь с поправкой на вес. Также возрастала безопасность пациентов, так как не возникал риск неправильного режима дозирования. Больше не требовалось различного подхода к лечению нормальных пациентов и пациентов с риском NSTE-ACS. Это особенно полезно для пациентов пожилого возраста. Также не требовалось коррекции доз для пациентов с выявленной почечной недостаточностью (кроме коррекции с поправкой на вес, как и в нормальной популяции) и это особенно полезно у пациентов с почечной недостаточностью и тяжелой почечной недостаточностью. Также преимущество отамиксабана в коротком начальном периоде полувыведения, и, в основном, желудочно-кишечной экскреции, и прогнозируемым отношением между фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Сущность настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к использованию метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения при инфаркте миокарда без подъема сегмента ST, указанное лечение содержит введение терапевтически эффективного количества метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту пожилого возраста, или с выявленной почечной недостаточностью, или с низкой массой тела, или пожилому и с выявленной почечной недостаточностью, или пожилому и с низкой массой тела, или пожилому и с выявленной почечной недостаточностью и с низкой массой тела.
Подробное описание изобретения
Таким образом, изобретение относится к использованию метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения при инфаркте миокарда без подъема сегмента ST, указанное лечение содержит введение терапевтически эффективного количества метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту старше 65 лет.
Термины, используемые в настоящем документе, обладают значениями, установленными в этой спецификации.
"Пожилой пациент (человек)" относится к пациентам в возрасте свыше 65 лет. В дополнение группа относится к пациентам в возрасте от 65 до 75 или пациентам в возрасте свыше 75 лет.
"Пациент (человек) с почечной недостаточностью" относится к пациентам с выявленным клиренсом креатинина от 30 миллилитров (мл) в минуту до 80 мл в мин; в дополнение группа пациентов с почечной недостаточностью является группой с выявленным клиренсом креатинина от 30 мл в мин до 50 мл в мин; в дополнение группа пациентов с почечной недостаточностью является группой с выявленным клиренсом креатинина от 50 мл в мин до 80 мл в мин.
"Пациент (человек) с тяжелой почечной недостаточностью" относится к пациентам с выявленным клиренсом менее чем 30 мл в мин. Однако пациенты, находящиеся на диализе, исключены из настоящего определения.
"в.в." относится к внутривенной инъекции.
"Пациенты с низкой массой тела" относится к пациентам менее чем 50 кг. В дополнение группа относится к пациентам от 30 кг до 50 кг или пациентам от 40 кг до 50 кг.
"Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST" относится к определению инфаркта миокарда, основанного на консенсусе ACC/AHA, ESC и WHF; см. также Рекомендации для диагностики и лечения острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST; Eur Heart J, 2007, 28(13): 1598-1660; J Am Coll Cardiol, 2007; 50:2173-2195; Eur Heart J, 2007, 28: 2525-2538.
"Отамиксабан" представляет собой международное непатентованное название метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты в качестве его хлористоводородной соли.
"Фармацевтически приемлемая соль" представляет собой любую нетоксическую неорганическую соль на основе соединения метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты. Представленные неорганические кислоты, которые образуют подходящие соли, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, хинная кислота и т.п. Предпочтительно соль присоединения кислоты получают из неорганической кислоты, предпочтительно из соляной кислоты.
"TIMI" представляет собой аббревиатуру для "Тромболизис при инфаркте миокарда" и относится к классификации кровотечений.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, эффективное для лечения упомянутого нарушения или состояния.
"Лечить" или "лечение" означает любое лечение, включая в качестве неограничивающих примеров облегчение симптомов, устранение причины симптома как на временной, так и на постоянной основе, или предотвращение или замедление появления симптомов и прогрессирования названного нарушения или состояния.
Синтез метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты описали и проводили способами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, в Международной Заявке WO97/24118 описаны способы получения.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к использованию метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения при лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, включая введение терапевтически эффективного количества метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту старше 65 лет и с выявленной почечной недостаточностью.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к использованию метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения при лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, включая введение терапевтически эффективного количества метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту с выявленной почечной недостаточностью.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к использованию метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения при лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, включая введение терапевтически эффективного количества метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту с выявленной тяжелой почечной недостаточностью.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к использованию метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения при лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, включая введение терапевтически эффективного количества метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту массой тела менее чем 50 кг.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к использованию метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения при лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, включая введение терапевтически эффективного количества метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту массой тела от 30 кг до 50 кг.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к использованию метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения при лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, включая введение терапевтически эффективного количества метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту массой тела от 40 кг до 50 кг.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к метиловому эфиру (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, указанное лечение включает введение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту старше 65 лет.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к метиловому эфиру (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, указанное лечение включает введение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту старше 65 лет и с выявленной почечной недостаточностью.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к метиловому эфиру (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, указанное лечение включает введение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту с выявленной почечной недостаточностью.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к метиловому эфиру (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, указанное лечение включает введение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту с выявленной тяжелой почечной недостаточностью.
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к метиловому эфиру (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, указанное лечение включает введение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли человеку пациенту с низкой массой тела.
Относительное количество отамиксабана и кислоты в соли колеблется и зависит, например, от особенностей выбранной кислоты и способов приготовления соли. Предпочтительно, соли по настоящему изобретению включают приблизительно один эквивалент кислоты для приблизительно каждого эквивалента отамиксабана.
Соли присоединения кислот отамиксабана получают посредством растворения в водном или водно-спиртовом растворе, или другом подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту или с добавлением соответствующей кислоты, и выделяют соль посредством испарения раствора или посредством реакции свободного основания и кислоты в органическом растворителе, когда непосредственно выделяют соль и/или получают посредством концентрации раствора.
В основном во взрослой популяции подходящие дозы находятся в пределах от 0,7 мг/кг массы тела/час до 1,4 мг/кг массы тела/час. В дополнение подходящие дозы находятся в пределах от 0,8 мг/кг массы тела/час до 1,2 мг/кг массы тела/час. Также подходящей дозой, уравновешивающей безопасность пациента и эффективность, является доза, близкая к 0,1 мг/кг массы тела/час после в./в. болюсного введения приблизительно 0,08 мг/кг массы тела.
В основном во взрослой популяции, подходящие дозы колеблются от 0,07 мг/кг массы тела/час до 0,14 мг/кг массы тела/час. В дополнение подходящие дозы находятся в пределах 0,08 мг/кг массы тела/час до 0,12 мг/кг массы тела/час.
Стерильные растворы для парентерального введения получают посредством введения отамиксабана в необходимом количестве в соответствующий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными в настоящем документе, как необходимо, сопровождая использованием стерилизации посредством фильтрации. В основном дисперсии получают посредством введения стерильного активного ингредиента в стерильный носитель, содержащий деспергирующую среду и любые другие необходимые ингредиенты. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для парентерального введения предпочтительные способы получения включают процедуру вакуумной сушки и лиофилизации, когда вырабатывают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из вышеуказанного, стерильно отфильтрованного раствора.
Жидкие композиции также содержат другие компоненты, обычно используемые в разработке рецептуры фармацевтической композиции. Один пример такого компонента представляет собой лецитин. Его используют в композиции по изобретению в качестве эмульгатора в пределах приблизительно от 0,05 до приблизительно 1% по массе, а все комбинации и субкомбинации пределов и заданных количеств в вышеуказанном. Более предпочтительно использование эмульгаторов в количестве, приблизительно равном от 0,1 до приблизительно 0,5% по массе. Другими примерами компонентов, используемых в качестве антимикробных консервантов, являются: бензойная кислота или парабены; суспендирующие средства, такие как коллоидный диоксид кремния; антиоксиданты; местные пероральные анестетики; ароматизаторы; и красители.
Отбор таких необязательных компонентов и их уровень использования в композиции по изобретению представлен в пределах уровня квалификации в данной области и в более полной мере оценен в демонстрационных примерах, предоставленных далее в настоящем документе.
Подходящими носителями для парентеральных растворов являются, в основном, вода, подходящее масло, физиологический раствор, водная декстроза (глюкоза) и связанные растворы сахара и гликолей, таких как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентеральных растворов получают посредством растворения отамиксабана в носителе и, при необходимости, добавления буферных веществ. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота как по отдельности, так и в комбинации, являются подходящими стабилизирующими агентами. Также используют лимонную кислоту и ее соли, и натрий ЭДТА. Парентеральные растворы также содержат консерванты, такие как бензалконий хлорид, метил- или пропил-парабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические лекарственные формы для введения отамиксабана представлены следующим образом:
Суспензии
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, что каждые 5 мл содержат 25 мг окончательно разведенного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P. и 0,025 мг ванилина.
Инъецируемое лекарственное средство
Парентеральную композицию, подходящую для введения посредством инъекции, получают посредством перемешивания 1,5% по массе активного ингредиента в 10% по объему пропиленгликоля и воды. Раствор стерилизуют посредством широко используемых процедур.
Следующие неограничивающие примеры представляют собой способы для приготовления и использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению, предпочитаемые авторами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Получение соединения (III)
TsOH представляет собой п-толуолсульфоновую кислоту с формулой CH3CeH4SO3H. TsOH относится к моногидрату. В химический реактор помещали Соединение (II) (100,0 г) и безводный тетрагидрофуран (ТГФ) (320 г). Полученную в результате суспензию охлаждали до -20±3°C и добавляли литий гексаметилдисилазид (LiHMDS) (475,6 грамм, 1,3 M раствора в ТГФ) на 55 минут и перемешивали в течение 20 минут при температуре -20±3°C. Раствор α-бромо-м-толунитила в ТГФ (65,1 г в 181 г ТГФ) затем помещали в химический реактор на 40 минут, поддерживая на тот момент температуру, равную -20±3°C, и перемешивали последующие 30 минут. Твердую бензойную кислоту (126,6 грамм) погружали в химический реактор. Затем добавляли воду (1000 г) и смесь дистиллировали при температуре в рубашке, равной 65±3°C, и вакууме, равном 200-233 мбар. После дистилляции до постоянной температуры сосуда, равной 57°C, и постоянной температуры верхней части, равной 45°C, дистилляцию прекращали. Толуол (432 г) добавляли в горячий раствор и перемешивали до охлаждения до температуры, равной 10±2°C. Полученную в результате суспензию фильтровали, а осадок на фильтре заливали водой (250 грамм) и толуолом (432 грамма). Соединение (III) сушили при температуре, равной 45-50°C, и вакууме, равном -350 мбар, под потоком азота в течение 24 часов до получения постоянной массы. Вес выделенного твердого вещества составил 76,0 грамм (62,0% выработки продукта).
Пример 2 - Получение соединения (V)
Соединение (III) разделяли между дихлорметаном и водным карбонатом натрия. Органическую фазу (содержащую свободное основание (III)) отмывали путем добавления водного карбоната натрия и дистиллировали при сниженном давлении, а растворитель заменяли диметилформамидом (ДМФ). Этот раствор анализировали на масс./масс. содержание (III). К суспензии из (IV) (1,0 эквивалентен vs. (III)) в ДМФ добавляли 2 эвивалента 4-метилморфолина и 1,1 эквивалента O-бензтриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурониума тетрафторбората (ТБТУ). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды до завершения активации сложного эфира (приблизительно 90 минут). ДМФ раствор соединения (III) (1 эквивалент) добавляли и полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи, после чего ВЭЖХ указывал на завершение реакции. При температуре, равной 75°C, добавляли воду и охлаждали смесь до кристаллизации продукта. Смесь охлаждали до 5°C, фильтровали и осадок на фильтре отмывали водой. Продукт сушили при пониженном давлении при 70°C.
Пример 3 - Получение соединения (VI)
В хорошо перемешивающем химическом реакторе 45 г соединения (V) в 450 мл дихлорметана вступали в реакцию с 61 г магний монопероксифталата в течение по меньшей мере 5 часов (66,4% основан на доступном кислороде, 1,5 экв.) в 450 г воды до полного завершения реакции. Фазы разделяли и органическую фазу отмывали последовательно равными объемами воды, 5% водного раствора бикарбоната натрия и воды. Полученный в результате раствор концентрировали до приблизительно 40% массы раствора и разводили в 180 г метил изобутил кетона (МИБК). Дальнейшая дистилляция для удаления остатков дихлорметана, отбор соответствующих кристаллов и охлаждение позволили получить в качестве продукта прозрачное твердое тело. Кристаллы фильтровали, промывали 30 г МИБК и сушили при температуре, равной 50°C, при пониженном давлении для получения 41,8 г соединения (VI) (89,3% выработки продукта).
Пример 4 - Получение Соединения (I)
В медицинскую склянку с рубашкой объемом 200-мл помещали соединение (VI) (50,0 г, 116 ммоль) и метанол (50 мл). Эту смесь охлаждали до -5°C и запечатывали после установления частичного вакуума (приблизительно 100 торр). Добавляли безводную соляную кислоту (52,2 г, 1,43 моль), поддерживая на тот момент температуру реакции менее 0°C. Реакцию перемешивали при температуре 0±1°C в закрытых условиях. Через 16 часов реакция была завершена (менее чем 2 A% (VI) посредством ВЭЖХ). К промежуточному соединению произведенного раствора добавляли безводный метанол (100 мл), поддерживая на тот момент температуру менее чем 5°C. Раствор обрабатывали NH3 (27,7 г, 1,62 моль), поддерживая температуру менее чем 0°C. Перед нагреванием смеси до комнатной температуры выполняли контроль уровня pH по аликвотной пробе, растворенной в воде DI (уровень pH, равный 8-10, указывает на достаточную дозу аммиака). Реакцию перемешивали при 20°C в течение ночи до точки полного завершения реакции.
Пример 5
Следующие результаты основаны на рандомизированном, двойном слепом, контролируемом с помощью трех плацебо исследовании по сравнению отамиксабана с нефракционированным гепарином + эптифибатидом у пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которых планируют подвергнуть ранней инвазивной тактике лечения.
Исследуемая популяция:
Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST со следующими симптомами:
Ишемический дискомфорт (т.е. ишемическая боль в груди или ее эквивалент), сохраняющийся без изменений ≥10 минут не позднее 24 часов от рандомизации
и
один из двух следующих критериев ОКС без подъема сегмента ST:
Вновь возникшая депрессия сегмента ST ≥0,1 мВ (≥1 мм), или приходящая (<30 минут) элевация сегмента ST ≥0,1 мВ (≥1 мм) в по меньшей мере 2 смежных отведениях на ЭКГ, ИЛИ повышение уровня сердечных биомаркеров не позднее 24 часов от рандомизации, оцененное как повышение уровня тропонина Т, тропонина I или КК-МВ выше верхней границы нормы
и
планируемое проведение коронарной ангиографии (далее обозначаемой как чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)) в период от сутки 1 (сутки рандомизации) до сутки 3
и
полученное письменное информированное согласие
Исследуемые препараты:
Отамиксабан/плацебо;
НФГ/плацебо;
эптифибатид/плацебо
Состав: в.в. раствор
Способ(ы) введения: Внутривенно: болюсно (Бол) с последующей продолжительной инфузией (И)
Режим дозирования:
Группа отамиксабана: (Бол) 0,080 мг/кг (И) 0,035 мг/кг/час или 0,070 мг/кг/час, или 0,105 мг/кг/час, или 0,175 мг/кг/час
Если пациенту необходимо проведение аорто-коронарного шунтирования (АКШ), слепое лечение лекарственным средством (отамиксабан/плацебо) приостанавливали на неопределенный срок, и, если возможно, прием лекарственного средства B (НФГ/плацебо) приостанавливали по меньшей мере за 6 часов до хирургического вмешательства. Пациента следовало лечить в соответствии с обычными стандартами ведения пациентов.
Препараты сравнения: НФГ + эптифибатид
НФГ: 60 МЕ/кг в/в болюсно (максимально 400 МЕ) с последующей в/в инфузией в дозе 12 Ед/кг/час (максимально 1000 Ед/час), с контролем частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) от 1,5 до 2,0 раз и добавлением болюсов во время длительной инфузии (PCI), если активное время свертывания (АВС) не находится в диапазоне 200-250 секунд. NB: Для исследования все показатели АЧТВ и АВС, представленные для подбора дозы лекарственного средства B (НФГ/плацебо), будут представлены с использованием шифровального прибора Hemochron Signature Elite (или как резервная копия, местное устройство с участием независимого, выведенного из слепого метода, работника здравоохранения).
Эптифибатид: однократно болюсно 180 мкг/кг с последующей инфузией в дозе 2 мкг/кг/мин. У пациентов с КлКр <50 мл/мин скорость инфузии снижали до 1 мкг/кг/мин.
Неотложное введение эптифибатида:
В группе отамиксабана: однократно болюсно эптифибатид (180 мкг/кг) с последующей инфузией эптифибатида без контроля плацебо.
В группе НФГ+эптифибатид: однократно болюсно введение эптифибатид с последующей инфузией эптифибатида без контроля плацебо.
В обеих группах:
- прекращали инфузию лекарственного средства C (эптифибатид/плацебо).
- скорость инфузии эптифибатида без контроля плацебо составила 2 мкг/кг/мин (у пациентов с КлКр <50 мл/мин скорость инфузии снижали до 1 мкг/кг/мин).
Первичная конечная точка: установление совокупности всех причин смерти и вновь возникшего инфаркта миокарда (ИМ) в течение 7 суток, следующих за рандомизацией
Вторичные конечные точки
- Установление совокупности всех причин смерти и вновь возникшего инфаркта миокарда (ИМ) в течение 30 суток, следующих за рандомизацией
- Установление совокупности всех причин смерти в течение 30 суток, следующих за рандомизацией
Безопасность:
- Несвязанные с АКШ значимые (крупные + небольшие) кровотечения TIMI устанавливали при помощи Комитета по клиническим исследованиям (CEAC) на 7 сутки.
- Несвязанные с АКШ крупные кровотечения устанавливали при помощи Комитета по клиническим исследованиям (CEAC) на 7 сутки.
- Связанные с АКШ кровотечения устанавливали при помощи Комитета по клиническим исследованиям (CEAC) на 7 сутки.
- Крупные кровотечения TIMI (связанные и не связанные с АКШ) устанавливали при помощи Комитета по клиническим исследованиям (CEAC) на 7 сутки.
- Небольшие кровотечения TIMI устанавливали на 7 сутки
- При обозначенных ЧКВ устанавливали тромботические и нетромботические осложнения (включая внезапное закрытите или его угрозу, вновь возникшие интракоронарные тромбозы, закрытие боковых ветвей, дистальная эмболия, феномен "невосстановленного кровотока", тромбоз катетера или присоединения к проводнику, коронарная диссекция со снижением кровотока, трудность доступа или пересеченное поражение, незапланированное использование стента, субоптимальные результаты, перфорация коронарных артерий, тампонада). Все вышеуказанные события устанавливали при помощи Независимого оценочного комитета.
Конечная точка эффективности:
События устанавливали при помощи независимого оценочного комитета. Так как целью лечения острого ОКС без постоянного подъема сегмента ST является предотвращение ассоциированной с ним заболеваемости и смертности, смерть и инфаркт миокарда считают наиболее значимой конечной точкой в терапевтических исследованиях, тогда как рецидивирующая ишемия или рефрактерная стенокардия представляют наиболее сомнительное клиническое значение (EMEA/CPCP/EWP/570/98; февраля 2008).
Первичную конечную точку определяли как двойную конечную точку клинической эффективности (все случаи смерти и инфаркта миокарда основаны на точно установленных данных), что анализировали на 7 сутки. В дальнейшем, для контроля стойкости эффекта, оценку этой конечной точки проводили на 30 сутки, 90 сутки и 180 сутки (окончание наблюдения), как рекомендовано в рекомендациях EMEA (EMEA/CPCP/EWP/570/98; Feb. 2008).
Определение первичной эффективности компонентов
Так как классификация способа смерти иногда представляет трудность, предпочтительным и более консервативным подходом к анализу смерти в клинических испытаниях является анализ всех причин смертности (например, считая все смертельные случаи, независимо от причины). В качестве компонента комбинированной эффективной конечной точки все причины смертности предоставляют очень ценную информацию о клинической значимости нового лекарственного средства.
Инфаркт миокарда
Инфаркт миокарда считают объективным компонентом конечной точки эффективности, подтверждающим клиническое испытание. Определение инфаркта миокарда основано на консенсусе ACC/AHA, ESC и WHF (J Am Coll Cardiol, 2007; 50:2173-2195; Eur Heart J, 2007, 28: 2525-2538.):
Для соответствия критериям инфаркта миокарда конечной точки, инфаркт миокарда должен отличаться от указанных событий.
Описаны четыре ситуации:
- Пациентов с отсутствием документированного повышения биомаркеров в течение по меньшей мере 12 часов после последнего эпизода ишемии или с документированной нормализацией биомаркеров после указанного события, относили к их указанной выборке,
- Пациенты со значимым повышением биомаркеров из-за указанного события во время начала возможного нового ИМ,
- Пациентов с отсутствием повышения биомаркеров, но интервалом времени с момента последнего эпизода ишемии менее чем 12 часов, относили к их указанной выборке,
- В течение 48 часов после ЧКВ
- В течение 72 часов после АКШ
Примечание: оптимальным тестом для диагностики ИМ является определение тропонина (I или T). Если проведение анализа тропонина не представляется возможным, наилучшей альтернативой является определение уровня ККМВ (определенного посредством анализа массы). Определение уровня общей КК не рекомендуют для диагностики ИМ.
Обоснование выбора группы сравнения и продолжительности лечения
Группа сравнения:
В рекомендациях пациентам с умеренным-высоким риском UA/NSTEMI с оказанным раним инвазивным вмешательством (Eur Heart J, 2007, 28(13): 1598-1660) рекомендовано лечение антикоагулянтами, и пероральными (аспирин±клопидогрель) и парентеральными (ингибиторы GPIIb/IIIa) антиагрегантными средствами.
Выбор антикоагулянта:
НФГ представляет собой единственный антикоагулянт, рекомендованный и Европейскими и Североамериканскими Рекомендациями со степенью доказательности IA, что отлично от степени доказательности эноксапарина (IIb в Европейских рекомендациях и Ia в Североамериканских рекомендациях). Доза НФГ также рекомендована в рекомендациях (Eur Heart J, 2005, 26: 804-847).
Выбор ингибитора GPIIb/IIIA основан на времени введения и на использовании ингибитора GPIIb/IIIa в текущей практике. В соответствии с рекомендациями немедленно начинают лечение ингибитором GPIIb/IIIa в случае умеренно-высокого риска по образцу эптифибатида или тирофибана (Eur Heart J, 2007, 28(13): 1598-1660).
Эптифибатид используют более широко, чем тирофибан (Агграстат®) и использовали в этом исследовании согласно апробированной до начала лечения схеме. Эптифибатид назначали в качестве апробированного маркера (режим дозирования и продолжительность лечения).
Продолжительность лечения:
Продолжительность лечения была такой же как в фазе 2 (SEPIA ACS):
- Ангиографию/ЧКВ производили по меньшей мере после 2 часов от начала исследования лекарственного средства (отамиксабан/НФГ) и максимально на Сутки 3 (Сутки 1 = суткам рандомизации)
- В соответствии с рекомендациями ACC/ESC инфузию НФГ и отамиксабана останавливали в конце ЧКВ (Eur Heart J, 2005, 26: 804-847), за исключением случаев, когда антикоагулянт являлся показанным (возвратная ишемия, фибрилляция предсердий или тромбоз левого желудочка)
- Максимальная продолжительность лечения отамиксабаном/НФГ (Лекарственное средство A/B) составило 96 часов и их не назначали после Суток 4.
- Эптифибатид (Лекарственное средство C) продолжали вводить в течение 18-24 час после ЧКВ или выписки из больницы, независимо от того, что происходило сначала (с максимумом лечения до 96 часов - в соответствии этому маркеру) и не назначали после Суток 4.
В табл.1 представлены результаты эффективности у пожилых пациентов.
Результаты, например, в случае 5/74 (6,8 %) выявили, что в группе 74 пациента в возрасте менее чем 65 лет и что у 5 пациентов выявлена конечная точка исследования. В скобках представлено количество пациентов, достигших конечной точки в сравнении с общим количеством пациентов этой возрастной группы.
В табл.2 представлены результаты безопасности у пожилых пациентов, с выявленным в течение 7 суток кровотечением.
Результаты в случае, например, 3/393 (0,8 %) выявили, что в группе 393 пациента менее чем 65 лет и что у 3 пациентов выявлено кровотечение. В скобках представлено количество пациентов с кровотечением в сравнении с общим количеством пациентов этой возрастной группы.
В табл.3 представлены результаты безопасности у пациентов с почечной недостаточностью.
Результаты, например, в случае 5/54 (9,3 %) выявили, что в группе с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин 54 пациента и что у 5 пациентов выявлена конечная точка исследования. В скобках представлено количество пациентов, достигших конечной точки в сравнении с общим количеством пациентов этой возрастной группы.
В табл.4 представлены результаты безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, с выявленным в течение 7 суток кровотечением.
Результаты, например, в случае 4/188 (2,1 %) выявили, что в группе с клиренсом креатинина от 50 до 80 мл/мин 188 пациентов и что у 4 пациентов выявлено кровотечение. В скобках представлено количество пациентов с кровотечением в сравнении с общим количеством пациентов этой возрастной группы.
Выявленные клинические данные основаны на первичной конечной точке эффективности, первичной конечной точке безопасности и частоте тромботических осложнений:
Основываясь на частоте оказания неотложной помощи и тромботических осложнений, режим лечения отамиксабаном в дозах 0,035 мг/кг/час и 0,070 мг/кг/час (режим лечения в дозах 1 и 2) создает неадекватную антикоагуляцию.
Частота первичных конечных точек при режиме лечения отамиксабаном в дозах от 0,105 до 0,175 мг/кг/час (режим лечения в дозах от 3 до 5) проявлялась в 31-41%, ниже чем при лечении НФГ + эптифибатид. Это преимущество, главным образом, оценивали в снижении смерти и инфарктов миокарда (ИМ) (снижение от 42% до 48%), с отсутствием очевидного эффекта на снижение частоты неотложной реваскуляризации или необходимости неотложной помощи.
Режим лечения отамиксабаном в дозе 5 приводил к учащению значимых кровотечений ТИМИ.
По сравнению с UFH+эптифибатидом, риск кровотечения при режиме лечения 3 ассоциировали с количественно более высокой частотой крупных кровотечений TIMI, минимальных кровотечений TIMI, но снижением частоты небольших кровотечений TIMI (для пациентов без крупных кровотечений TIMI).
Оптимальные, сбалансированные по эффективности и безопасности дозы отамиксабана являются дозы между режимом лечения 2 (0,070 мг/кг/час) и режимом лечения 3 (0,105 мг/кг/час).
Анализ подгрупп произведен и представлен последовательностью клинических результатов в пределах демографических подгрупп (возраст, пол), согласно исходному уровню параметров (клиренс креатинина, масса тела) и способу лечения острого коронарного синдрома (инвазивный: ЧКВ или АКШ, или терапевтический).
Анализ кровотечений между подгруппами (возраст, исходный уровень клиренса креатинина, масса тела) не выявил какого-либо повышения частоты кровотечений у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью или низкой массой тела.
Учитывая факт наличия большего количества тромботических осложнений при дозе 2, чем 3, и что тромботические осложнения вызывают серьезное беспокойство (с потенциальным воздействием на первичную конечную точку эффективности по причине смерти плюс ИМ - в фазе 3), предпочтительной дозой, по-видимому, является 0,1 мг/кг/час (ближе к дозе 3).
Для выявления возможности приспособления этой дозы в подгруппах пациентов (пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью и пациенты с низкой массой тела) в этих подгруппах произвели фармакокинетический анализ:
- в основном наблюдали отсутствие влияния возраста, клиренса креатинина или массы тела на концентрацию отамиксабана, исключая дозу 4, когда наблюдали повышение концентрации у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов, но подобных изменений не наблюдали в других группах доз, таким образом, вероятнее всего это обусловлено случайностью.
Заключением этого фармакокинетического анализа подгрупп привело к отбору дозы, приблизительно равной 0,1 мг/кг/час, не требующей коррекции у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с низкой массой тела.
Claims (13)
1. Применение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, где указанное лечение включает введение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 0,070 мг/кг массы тела/час до 0,14 мг/кг массы тела/час человеку пациенту старше 65 лет.
2. Применение по п.1, где пациент в возрасте от 65 до 75 лет.
3. Применение по п.1, где пациент в возрасте старше 75 лет.
4. Применение по любому из пп.1-3, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой хлористоводородную соль.
5. Применение по п.4, где количество приблизительно равно 0,1 мг/кг массы тела/час.
6. Применение по п. 1, где пациент с выявленным клиренсом креатинина от 30 миллилитров в минуту до 50 миллилитров в мин.
7. Применение по п.1, где пациент с выявленным клиренсом креатинина от 50 миллилитров в минуту до 80 миллилитров в мин.
8. Применение по п.1, где у пациента клиренс креатинина менее чем 30 миллилитров в мин.
9. Применение по п.1, где масса тела пациента менее чем 50 кг, предпочтительно от 30 кг до 50 кг.
10. Применение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4- ил)бензоиламино] масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, где указанное лечение включает введение метилового эфира (2R,3R)-2-(3-карбамимидоилбензил)-3-[4-(1-оксипиридин-4-ил)бензоиламино]масляной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 0,070 мг/кг массы тела/час до 0,14 мг/кг массы тела/час человеку пациенту с выявленной почечной недостаточностью.
11. Применение по п.10, где у пациента с почечной недостаточностью клиренс креатинина от 30 миллилитров в мин до 50 миллилитров в мин.
12. Применение по п.10, где у пациента с почечной недостаточностью клиренс креатинина от 50 миллилитров в мин до 80 миллилитров в мин.
13. Применение по п.10, где у пациента с почечной недостаточностью клиренс креатинина менее чем 30 миллилитров в мин.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09290601.5 | 2009-07-29 | ||
| EP09290601 | 2009-07-29 | ||
| EP10305192 | 2010-02-26 | ||
| EP10305192.6 | 2010-02-26 | ||
| PCT/EP2010/060615 WO2011012527A1 (en) | 2009-07-29 | 2010-07-22 | Otamixaban for treatment of elderly and renal impaired non-st elevation myocardial infarction patients |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012107483A RU2012107483A (ru) | 2013-09-10 |
| RU2542455C2 true RU2542455C2 (ru) | 2015-02-20 |
Family
ID=42542846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012107483/15A RU2542455C2 (ru) | 2009-07-29 | 2010-07-22 | Отамиксабан для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента st у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9492437B2 (ru) |
| EP (1) | EP2459193A1 (ru) |
| JP (1) | JP2013500298A (ru) |
| KR (1) | KR20120038982A (ru) |
| CN (1) | CN102470128A (ru) |
| AR (1) | AR077427A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010277725B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012001900A2 (ru) |
| CA (1) | CA2766533A1 (ru) |
| CL (1) | CL2012000196A1 (ru) |
| CO (1) | CO6491041A2 (ru) |
| CR (1) | CR20110674A (ru) |
| DO (1) | DOP2012000012A (ru) |
| EC (1) | ECSP12011627A (ru) |
| IL (1) | IL217612A (ru) |
| MA (1) | MA33455B1 (ru) |
| MX (1) | MX2012000457A (ru) |
| NI (1) | NI201200008A (ru) |
| NZ (1) | NZ597957A (ru) |
| PE (1) | PE20121401A1 (ru) |
| RU (1) | RU2542455C2 (ru) |
| SG (1) | SG177772A1 (ru) |
| TW (1) | TWI463982B (ru) |
| UY (1) | UY32807A (ru) |
| WO (1) | WO2011012527A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG193612A1 (en) * | 2011-03-29 | 2013-11-29 | Sanofi Sa | Benzoic acid salt of otamixaban |
| TWI551289B (zh) * | 2011-03-29 | 2016-10-01 | 賽諾菲公司 | 具有改良之安定性之奧米沙班調配物 |
| EA025572B1 (ru) * | 2011-03-29 | 2017-01-30 | Санофи | Лекарственные формы отамиксабана с улучшенной стабильностью |
| CA2883625A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Sanofi | Otamixaban for use in the treatment of non-st elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2002133912A (ru) * | 2002-12-16 | 2004-06-27 | Государственное учреждение системы высшего и послевузовского профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" | Способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента st |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ297544B6 (cs) | 1996-01-02 | 2007-02-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy |
| RU2225617C1 (ru) * | 2002-12-16 | 2004-03-10 | Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН | Способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента st |
-
2010
- 2010-07-22 MX MX2012000457A patent/MX2012000457A/es active IP Right Grant
- 2010-07-22 BR BR112012001900A patent/BR112012001900A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-22 MA MA34566A patent/MA33455B1/fr unknown
- 2010-07-22 RU RU2012107483/15A patent/RU2542455C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-22 KR KR1020127002078A patent/KR20120038982A/ko not_active Ceased
- 2010-07-22 AU AU2010277725A patent/AU2010277725B2/en not_active Ceased
- 2010-07-22 WO PCT/EP2010/060615 patent/WO2011012527A1/en not_active Ceased
- 2010-07-22 CA CA2766533A patent/CA2766533A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-22 CN CN2010800323309A patent/CN102470128A/zh active Pending
- 2010-07-22 NZ NZ597957A patent/NZ597957A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-07-22 PE PE2012000036A patent/PE20121401A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-22 US US13/387,639 patent/US9492437B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-22 EP EP10735284A patent/EP2459193A1/en not_active Withdrawn
- 2010-07-22 JP JP2012522112A patent/JP2013500298A/ja active Pending
- 2010-07-22 SG SG2012006110A patent/SG177772A1/en unknown
- 2010-07-27 TW TW099124612A patent/TWI463982B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-07-27 UY UY0001032807A patent/UY32807A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-27 AR ARP100102707A patent/AR077427A1/es unknown
-
2011
- 2011-12-15 CR CR20110674A patent/CR20110674A/es unknown
-
2012
- 2012-01-12 NI NI201200008A patent/NI201200008A/es unknown
- 2012-01-16 CO CO12005490A patent/CO6491041A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-01-18 IL IL217612A patent/IL217612A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-01-19 DO DO2012000012A patent/DOP2012000012A/es unknown
- 2012-01-24 CL CL2012000196A patent/CL2012000196A1/es unknown
- 2012-01-26 EC EC2012011627A patent/ECSP12011627A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2002133912A (ru) * | 2002-12-16 | 2004-06-27 | Государственное учреждение системы высшего и послевузовского профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" | Способ определения дифференцированного назначения гепаринов больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента st |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ГРАЦИАНСКИЙ Н.А. "Лечение больных с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST". Инфаркт миокарда-2005, [найдено 27.05.2014], найдено из Интернет: athero.ru›;NSTEMI-web.pdf. COHEN M. et al. ";Randomized, double-blind, dose-ranging study of otamixaban, a novel, parenteral,short-acting direct factor Xa inhibitor, in percutaneous coronary intervention"; Circulation, 2007, vol.115, no 20, pp 2642-7322, [найдено 20.05.2014], найдено из Интернет: http://circ.ahaiournals.org/content/115/20/26421)(D1). HINDER M. et al. ";Direct and rapid inhibition of factor Xa by otamixaban: a pharmacokinetic and pharmacodinamic investigation in patients with coronary artery disease". Clin Pharmacol Ther. 2006, Dec;80(6):691-702, [найдено 20.05.2014], найдено из Интернет: http://www.nature.com.sci-hub.org/clpt/journal/v80/n6/full/clpt2006465a.html. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR20110674A (es) | 2012-04-17 |
| EP2459193A1 (en) | 2012-06-06 |
| MX2012000457A (es) | 2012-01-27 |
| US20120238605A1 (en) | 2012-09-20 |
| TWI463982B (zh) | 2014-12-11 |
| WO2011012527A1 (en) | 2011-02-03 |
| TW201119655A (en) | 2011-06-16 |
| NI201200008A (es) | 2012-05-29 |
| CO6491041A2 (es) | 2012-07-31 |
| UY32807A (es) | 2011-02-28 |
| AU2010277725B2 (en) | 2016-08-18 |
| RU2012107483A (ru) | 2013-09-10 |
| CN102470128A (zh) | 2012-05-23 |
| PE20121401A1 (es) | 2012-10-25 |
| MA33455B1 (fr) | 2012-07-03 |
| AU2010277725A1 (en) | 2012-02-16 |
| US9492437B2 (en) | 2016-11-15 |
| KR20120038982A (ko) | 2012-04-24 |
| CA2766533A1 (en) | 2011-02-03 |
| NZ597957A (en) | 2014-05-30 |
| IL217612A (en) | 2014-08-31 |
| CL2012000196A1 (es) | 2012-10-05 |
| SG177772A1 (en) | 2012-03-29 |
| BR112012001900A2 (pt) | 2016-03-15 |
| AR077427A1 (es) | 2011-08-24 |
| JP2013500298A (ja) | 2013-01-07 |
| DOP2012000012A (es) | 2012-02-15 |
| ECSP12011627A (es) | 2012-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kim et al. | Dabigatran vs warfarin for radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation | |
| Khan | Cardiac drug therapy | |
| ES2600783T3 (es) | Régimen de dosificación de edoxabán | |
| EP2133074A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament intended for the prevention of permanent atrial fibrillation | |
| PT2086535E (pt) | Antagonista do receptor de angiotensina ii para o tratamento de doenças sistémicas em gatos | |
| US20210236488A1 (en) | Imatinib for use in the treatment of stroke | |
| RU2542455C2 (ru) | Отамиксабан для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента st у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушенной функцией почек | |
| US20110136779A1 (en) | Methods for stroke reduction in atrial fibrillation patients | |
| JP6522845B1 (ja) | 非閉塞性肥大型心筋症治療薬 | |
| LoVecchio et al. | Intraventricular bleeding after the use of thrombolytics in a cocaine user | |
| CN115120606A (zh) | 治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法 | |
| US8685374B2 (en) | EDTA containing compositions and uses thereof | |
| US20080139614A1 (en) | Treatment Of Stroke With Histamine H3 Inverse Agonists Or Histamine H3 Antagonists | |
| US9597322B2 (en) | Otamixaban for use in the treatment of non-ST elevation acute coronary syndrome in patients planned to undergo coronary artery bypass grafting | |
| JP2010248263A (ja) | 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤 | |
| HK40073112A (en) | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events | |
| US6562838B2 (en) | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers | |
| O’Kane et al. | Cardiovascular disease in the elderly | |
| WO1994004017A2 (en) | New method of treatment | |
| Wiley | Georgia Woodfield | |
| Eadie et al. | Vascular Disease | |
| van den Ouweland et al. | Abstracts of papers clinical pharmacological meeting | |
| EP2387996A1 (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of cardiovascular events in patients with permanent atrial fibrillation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170723 |