TWI551289B - 具有改良之安定性之奧米沙班調配物 - Google Patents
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Description
本發明係有關含有(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之酸性反應化合物之醫藥組成物，或有關該組成物之水性溶液或分散液，以及製備彼等之方法、使用該等組成物治療患者(罹患藉投與Xa因子抑制劑可改善之症狀)之方法。
(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯(CAS編號193153-04-7)國際非專有名稱為奧米沙班(Otamixaban)，具下式I所示結構：
用於製備治療罹患或遭受經由投與Xa因子抑制劑可改善之症狀之藥劑之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁
酸甲酯已揭示於WO97/24118。
Xa因子(fXa)係凝血級聯之倒數第二個酵素；為具關鍵性之絲胺酸蛋白酶，位於凝血級聯之內源與外源途徑匯合處。Fxa經由凝血酶原酶複合物催化凝血酶原之轉化為凝血酶；其於凝血酶產生中之獨特角色，結合其於血塊形成之增強作用，使其成為治療介入之引人注目之標靶。
游離Xa因子及組合於凝血酶原酶複合物(Xa因子、Va因子、鈣與磷脂質)中之Xa因子二者皆受奧米沙班之抑制；Xa因子抑制係由於抑制劑與酵素間直接形成複合物而得到，因此與抗凝血酶III血漿輔因子無關。有效之Xa因子抑制係利用連續靜脈內輸液、大丸劑靜脈內投與或任何其他經腸途徑投與該化合物，俾使達到防止Xa因子誘發凝血酶原形成凝血酶之所需效果而達成。活體內實驗已證明，奧米沙班於囓齒動物、犬與豬等血栓形成模式中具高度功效。此外，近來臨床發現顯示，奧米沙班於人體中有效、安全且具良好耐受性，因此對於急性冠狀動脈症候群之治療具相當大之潛力(K.R.Guertin and Yong-Mi Choi；2007；Current Medicinal Chemistry,Vol.14,No.23；p.2471-2481)。劑量範圍臨床試驗之臨床研究結果指出，於最高劑量療法時，奧米沙班遠比傳統未分段肝素顯著地減少凝血酶原片段1+2(Cohen et al.,Circulation,Vol.115,No.20,May 2007,pages 2642-2651)，惟該臨床研究結果未顯示年齡或腎臟
損傷之比較數據。進一步臨床試驗證明，於正進行一般共同藥物治療之穩定冠狀動脈症病患中(其中有些病患具輕度腎臟損傷)，奧米沙班誘發劑量依賴性、快速直接之Xa因子抑制(Hinder et al.,Clinical Pharmacology and Therapeutics,Vol.80,No.6,2006,pages 691-702)。
業界已開發((2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之注射與輸液醫藥組成物，以供臨床研究之用。於終端滅菌(高壓蒸汽滅菌)及安定性研究期間之一觀測結果為兩種降解產物大幅增加；其中之一為(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸，其具下式II之結構：
另一降解產物為(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯，其具下式III之結構：
在建議之貯存條件下，於含(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之水性醫藥組成物中，亦達到升高量之(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸與(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯。
本發明之目的在於尋找(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之長期穩定之醫藥組成物，其於終端滅菌或長期貯存期間不具有(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸或(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯濃度增加之缺點。
頃發現該藥物產品於長期貯存期間，(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸或(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之形成係由相反效果決定：
- 高壓蒸汽滅菌期間，(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄
基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之含量隨著液態醫藥組成物pH之上升顯著地增加，而液態調配物pH對(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之形成則無巨大影響；結論：醫藥組成物之pH越低越好！
- 長期貯存期間，(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之含量隨著液態醫藥組成物pH之下降顯著地增加，而液態調配物pH則對(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之形成無巨大影響；結論：醫藥組成物之pH越高越好！
頃發現pH低於5之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受鹽之液態醫藥組成物，就限制受高壓蒸汽滅菌或長期貯存相反影響之(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸及(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯二者之增加而言為有利。
pH低於5為根據本發明之醫藥組成物提供明顯之優點，使其成為(i)長期穩定之醫藥組成物，及(ii)利用簡單、經濟且安全滅菌方法之高壓滅菌(蒸汽滅菌)之無菌注射溶液。
本發明提供(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之酸性反應化合物之醫藥組成物。
本發明亦提供(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之酸性反應化合物之無菌醫藥組成物。
本發明提供(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之酸性反應化合物之醫藥組成物。
本文所用諸名詞具有本說明書中界定之意義。
「醫藥上可接受之酸性反應化合物」係指能給予低於pH 5之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受鹽之水性溶液或分散液的非毒性化合物；例示之酸性反應化合物為檸檬酸、乙酸、乙醇酸、己二酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、
葡萄糖醛酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥苯甲酸、玻尿酸、乙醯水楊酸、或礦酸例如鹽酸、或礦酸鹽例如磷酸二氫鉀、或胺基酸如甘胺酸及其鹽、或一或多種該等酸性反應化合物之混合物；較佳為，該酸性反應化合物係檸檬酸。
給予低於pH 5之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受鹽之水性溶液或分散液的醫藥上可接受酸性反應化合物之所需量取決於個別化合物，熟習此項技藝者可利用例如使含約1毫克(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之試樣懸浮或溶解於約1毫升純水中，然後添加足夠之醫藥上可接受之酸性反應化合物至上清液之測定pH低於5，予以決定；上清液之pH係使用pH計或pH指示劑測定。
「緩衝液」係由弱酸與其共軛鹼或弱鹼與其共軛酸之混合物組成之水性溶液；其具有添加少量強酸或鹼於其內時，溶液之pH變化很小之特性。於廣泛化學應用中，緩衝液被用為維持pH於幾乎恆定值之手段。
"降解產物"係指於製備根據本發明醫藥組成物後產生之任何藥物系物質。使用如此項技藝中已知之逆相HPLC技術針對試樣進行雜質與降解產物之分析。
「冷凍乾燥」亦為所謂「凍乾」，係指一種脫水程序。
冷凍乾燥係利用冷凍物料後降低周圍壓力，然後添加足夠熱量，使物料中之冷凍水直接從固相昇華至氣相而進行。
「i.v.」係指靜脈內注射或輸液，係將液態物質直接送入靜脈中；靜脈內一詞單純意指「在靜脈之內」。
「長期」係指1至3個月。
「長期貯存」係指於40℃及75%相對濕度下，貯存醫藥組成物達1至3個月。
「非常長期」係指3至6個月。
「非常長期貯存」係指於40℃及75%相對濕度下，貯存醫藥組成物達3至6個月。
「mL」係指毫升，界定為1公升之千分之一，亦常參照SI衍生單位稱為立方公分。
「非ST上升型心肌梗塞」係指根據ACC/AHA、ESC與WHF一致之心肌梗塞界定；亦參見非ST波段上升型急性冠狀動脈症候群之診斷及治療指南；Eur HeartJ,2007,28(13)：1598-1660。
「生理食鹽水」或「等滲食鹽水」係指0.9%氯化鈉之水溶液，具有約308毫滲克分子/公升之滲透壓，顯示與血漿約相同之滲透壓。
「奧米沙班“係指(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之國際非專利名稱。
「病患」意指靈長類動物例如人類或溫血動物，舉例而言如大鼠、小鼠、狗、貓或天竺鼠。
「病理狀態」係指病患之疾病、疾患或症狀，特別是其中Xa因子可能參與者。
「pH」係溶液酸度或鹼度之測量；其接近惟不等於p[H]，為溶解氫離子(H+)莫耳濃度之負對數(對數底10)。根據本發明之固態醫藥組成物之pH測定，係利用使含約1毫克奧米沙班之該醫藥組成物試樣懸浮或溶解於約1毫升純水中進行；使用pH計或pH指示劑測定上清液之pH。可使用pH指示劑例如酚肽(呈溶液或pH試帶形式)或使用電位測定法測量pH。於準確度要求為0.2至0.5 pH單位時，試帶非常有用。較高精確度要求時，pH計為唯一可行之方法。電位測定法中，係測量已知參考電極與所測量pH電極間之電位差；pH電極之電位視鋞離子活性而定；此依賴性由聶斯特(Nernst)方程式描述，因此一旦測得電位，即可計算出活性；此最初之近似活性等同於離子濃度。pH計係用於以電位測定法測量pH之設備；其僅為連接於pH電極之精密電壓計，以不是顯示所測量電位而係顯示pH值之方式刻度而已。
「醫藥上可接受之鹽」係指供臨床前及臨床使用之於醫藥組成物中能供投與用之基礎化合物(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之任何酸式鹽。形成適當鹽之例示無機酸包括礦酸，例如鹽酸、磷
酸與磺胺酸；及有機酸例如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、苯甲酸、胺基酸等。較佳為，酸加成鹽係衍生自礦酸，以鹽酸較佳。
「RH」係指相對濕度；空氣-水混合物之相對濕度界定係為於指定溫度下，混合物中水蒸汽分壓對水的飽和蒸汽壓之比率。
「滅菌」係指有效殺死或消除醫藥組成物中之可傳染媒介例如真菌、細菌、病毒或孢子形式之任何程序。滅菌可經由施用例如熱、化學藥品、照射、高壓或過濾或其組合而達成。
「蒸汽滅菌」係指廣泛使用之於高壓滅菌器中之熱滅菌法。高壓滅菌器通常使用加熱至121℃至134℃之蒸汽；欲達到無菌程度，需要於121℃至少15分鐘或於134℃至少3分鐘之有效維持時間。適當高壓滅菌器處理可使所有真菌、細菌、病毒以及相當具抗性之細菌孢子失活。
「過濾滅菌」係指一般用於可被熱、照射、或化學藥品滅菌破壞之液體之方法。孔徑0.2微米之濾器能有效移除細菌；若亦必須移除病毒時，則需要小得多之孔徑(大約20奈米)。
「有效治療量」意指有效治療指定疾患或症狀之化合物量。
「滲性」意指由半透膜分開之二溶液之滲透壓(由二
溶液之水位界定)之度量；通常被用於敘述沉浸於外來溶液中之活細胞反應。和滲透壓一樣，滲性僅受不能穿越膜之溶質之影響，因為只有彼等會產生滲透壓；能自由穿越膜之溶質不影響滲性，因為經若干時間後，彼等即於膜兩側呈相等濃度。
「治療」或「治療中」意指任何治療，包括惟不限於，減輕病徵、以暫時或永久性方式消除病徵原因、或預防或減緩病徵之出現及指定疾患或症狀之惡化。
(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之合成已被揭示，係以熟習此項技藝者悉知之方法完成；例如，International Application WO97/24118揭示彼等合成方法。
酸性反應化合物之實例為有機酸例如檸檬酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥苯甲酸、苯乙酸、玻尿酸、乙醯水楊酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧苯甲酸、對甲苯磺酸及磺酸類例如甲磺酸與2-羥乙磺酸或其鹽或一或多種該等有機酸及其鹽之混合物。酸性反應化合物之進一步實例為礦酸例如鹽酸或磷酸或礦酸鹽例如磷酸二氫鉀、或胺基酸及其鹽或一或多種該等礦酸或胺基酸及其鹽之混合物。較佳為，酸性反應化合物為檸檬酸或檸檬酸鈉或其混合物。
於本發明之進一步具體實例中，添加酸性反應化合物於奧米沙班，於根據本發明醫藥組成物中產生約pH 3至約pH 4.5、或約pH 3.7至約pH 4.3、約pH 3.8至約pH 4.3、或約pH 4.0至約pH 4.2或約pH 4.0之pH。pH測定係於自該醫藥組成物取樣後進行；以pH計或pH指示劑測得。
於進一步具體實例中，本發明係有關注射用之水性醫藥組成物，其含有a)0.1毫克/毫升至60毫克/毫升、或1.5毫克/毫升至50毫克/毫升或5毫克/毫升至25毫克/毫升之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯、b)1毫莫耳/公升至1000毫莫耳/公升、或20毫莫耳/公升至25毫莫耳/公升、或4毫莫耳/公升至6毫莫耳/公升之酸性反應化合物或其鹽或其混合物、及c)5.0以下之pH。
於進一步具體實例中，本發明係有關含有0.8毫克/毫升至30毫克/毫升、或0.9毫克/毫升至26毫克/毫升、或0.9毫克/毫升至6毫克/毫升(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之水性醫藥組成物。於進一步具體實例中，本發明係有關含有2.0毫克/毫升至30毫克/毫升、或2.0毫克/毫升至25毫克/毫升、或16毫克/毫升至25
毫克/毫升或3.0毫克/毫升至6毫克/毫升的(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之水性醫藥組成物。
於進一步具體實例中，本發明係有關一種水性醫藥組成物，其中係使用緩衝液作為酸性反應化合物，其能給予5.0以下之pH之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受鹽之組成物的水性溶液或分散液。於此進一步具體實例中，添加緩衝液於奧米沙班，於該水性醫藥組成物中產生約pH 3至約pH 5.0、或約pH 3至約pH 4.7，或約pH 3.5至約pH 4.6或約pH 3.6至約pH 4.3、約pH 3.6至約pH 4.2、或約pH 3.6至約pH 4.1之pH。
適當緩衝劑之例示實例含有緩衝物質例如檸檬酸及其鈉或鉀鹽、磷酸及其鈉或鉀鹽或磷酸氫鹽、或磷酸氫二鈉、乙酸及其鈉鹽、乳酸及其鹽、琥珀酸及其鹽、酒石酸及其鹽、抗壞血酸及其鹽、天冬胺酸及其鹽、苯甲酸及其鹽、己二酸及其鹽、葡萄糖醛酸及其鹽、或礦酸例如鹽酸或鹽、胺基酸及其鹽如甘胺酸或絲胺酸或此等緩衝物質之混合物；較佳實例為檸檬酸與檸檬酸鈉之混合物；此等混合物之之實例為檸檬酸與檸檬酸鈉(檸檬酸一鈉、檸檬酸二鈉)及檸檬酸或磷酸二氫鉀與磷酸氫鹽。
於本發明之進一步具體實例中，於水性醫藥組成物
中產生5.0以下pH之緩衝液之濃度為1毫莫耳/公升至1000毫莫耳/公升或20毫莫耳/公升至25毫莫耳/公升、或4毫莫耳/公升至6毫莫耳/公升。
於本發明之進一步具體實例中，可添加額外滲性調整劑至根據本發明之液態醫藥製劑中，以得到具有與血漿約相同或相似滲透壓之滲透壓為260毫滲克分子/公升至350毫滲克分子/公升或約308毫滲克分子/公升之溶液。
滲性調整劑之例示實例為鹽例如氯化鈉或糖如葡萄糖或糖醇如甘露糖醇。於利用高壓蒸汽滅菌法滅菌之情形下，以鹽或糖醇例如甘露糖醇較佳。視奧米沙班及酸性反應化合物之濃度而定，鹽濃度可自0毫克/毫升至20毫克/毫升；葡萄糖或糖醇如甘露糖醇之濃度可自0毫克/毫升至約60毫克/毫升。整體溶液之滲性不得超過及滲透壓為260毫滲克分子/公升至350毫滲克分子/公升。
根據本發明之水性醫藥組成物可利用於水中併入各自需要量之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽與酸性反應化合物，以及依需要之本文列舉之各種其他成分，隨後混合適當時間予以製備。
於進一步具體實例中，本發明係有關(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離
子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽、與醫藥上可接受之酸性反應化合物於水性溶液中之無菌醫藥組成物或該組成物之分散液。
於進一步具體實例中，本發明係有關pH為5.0以下之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之酸性反應化合物與水之無菌水性醫藥組成物或該組成物之分散液。
無菌醫藥組成物可利用使根據本發明之醫藥組成物滅菌予以製備。滅菌係指有效殺死或消除醫藥組成物中之可傳染媒介例如真菌、細菌、病毒或孢子形式之任何程序；可經由施用熱、化學藥品、照射、高壓或過濾而達成。蒸汽滅菌為較佳之滅菌法，係指於高壓滅菌器中之熱滅菌法。高壓滅菌器通常使用加熱至121℃至134℃之蒸汽；欲達到無菌程度，需要於121℃至少15分鐘或於134℃至少3分鐘之維持時間。若裝有溶液或粉劑之小瓶係另外包裝於布層中，由於其達到所需溫度可能需要較長時間，因此彼等液體及器具可能需要追加滅菌時間。
根據本發明之無菌液態醫藥組成物可利用於水中併入需要量之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽與酸性反應化合物，以及視需要之本文列舉之各種其他成分，隨後滅菌予以製備。
滅菌可經由施用熱、化學藥品、照射、高壓或過濾達成。
一般而言，分散液可利用於含有分散液介質與本文列舉之其他成分之無菌賦形劑中併入經滅菌之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之酸性反應化合物予以製備。
注射或輸液用粉劑係散佈於其最終容器中之包括(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯與醫藥上可接受之酸性反應化合物之固態、無菌物質或諸物質之混合物，於以指定量之指定無菌液體振盪時，即形成透明且幾乎不含微粒之溶液。溶解後，彼等符合注射或輸液需求。諸物質之混合可使用此項技藝中已知之任何混合技術進行。
供非經腸用途之凍乾產物被視為係注射或輸液用粉劑。
於提供呈固態型之奧米沙班與醫藥上可接受之酸性反應化合物組成物時，根據本發明醫藥組成物之奧米沙班與醫藥上可接受之酸性反應化合物及視需要之進一步成分可呈粉劑混合；此混合可使用此項技藝中已知之任何混合技術進行；較佳為使用高剪切攪拌器、V型摻合機(或其他雙殼摻合機)、穀倉摻合機或Turbula攪拌器-振盪器進行。通常進行足夠時間之摻合以確保混合完全。一經摻合後，即利用此項技藝中已知之程序製備固
態型。
於製備無菌醫藥組成物用之無菌粉劑之情形下，較佳製法可包括可得到(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之酸性反應化合物及視需要加上例如得自其先前經無菌過濾溶液或蒸汽滅菌溶液之本文列舉之任何額外成分之粉劑之真空乾燥及冷凍乾燥技術。所製備粉劑之滅菌可經由施用熱、化學藥品或照射達成。蒸汽滅菌為較佳之滅菌法，係指於高壓滅菌器中之熱滅菌法。該粉劑係於適當小瓶或載具中進行滅菌。
此無菌粉劑可貯存至利用添加經預先滅菌之適當溶劑(例如水)，隨後混合該組成物以製備無菌注射液為止；亦可添加經預先滅菌之適當溶劑及貯存經製備之液態醫藥組成物。
於進一步具體實例中，本發明係有關於長期貯存後，含有不超過約8.0%之(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸最大雜質量之注射用水性醫藥組成物。於若干具體實例中，(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸最大雜質量為0.3%至4.0%、或0.4%至3.0%、或0.4%至1.8%、或0.4%至0.8%、或0.43%至0.7%。
於進一步具體實例中，本發明係有關於長期貯存
後，含有不超過約5.0%之(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯最大雜質量之注射用水性醫藥組成物。於若干具體實例中，(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯最大雜質量為0.7%至4.5%、或0.8%至4.0%、或0.9%至3.5%、或1.2%至2.2%、或1.4%至2.0%。
於進一步具體實例中，本發明係有關含有不超過約13%最大總雜質量之注射用水性醫藥組成物。於若干具體實例中，總雜質量為1.0%至8.5%、或1.1%至8.0%、或1.3%至6.0%、或1.6%至4.0%、或1.8%至3.5%。
(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯及其鹽中之酸相對離子之相對量可有所不同，及取決於，例如，所選擇特定酸及製備該等鹽所用方法。較佳為，就大約每一當量(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯而言，本發明之鹽包含約一當量酸。
((2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之酸加成鹽可藉由使游離鹼溶於水性或水性-醇溶液或含有適當酸或欲於其中添加適當酸之其他適當溶劑中，蒸發該溶液使鹽單離予以製備，或藉由使游離鹼與酸於有機溶劑中反應，於此情形下，可直接分離鹽及/或可利用濃縮該
溶液獲得。
本發明之醫藥組成物可用於抑制Xa因子。因此，本發明提供用於治療或預防能利用抑制產生Xa因子而調節之病理狀態之方法。
能以本發明醫藥組成物治療之病理狀態之實例包括，例如，急性心肌梗塞(AMI)、非ST上升型心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血栓性栓塞、與血栓溶解治療相關之急性血管閉合、經皮冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)、短暫性腦缺血發作、中風、間歇性跛行、及再狹窄。
因此，本文所述之醫藥組成物憑藉其抑制凝血級聯中倒數第二個酵素(Xa因子)而非凝血酶之一般能力，而可用於，尤其是，抑制血液凝固。於本發明範圍內之醫藥組成物可展現根據文獻中敘述試驗(包括活體內及活體外試驗)之顯著藥理活性，活體外試驗被認為與於人類及其他哺乳動物中之藥理活性相關。舉例而言，游離Xa因子及組合於凝血酶原酶複合物(Xa因子、Va因子、鈣與磷脂質)中之Xa因子二者均可被抑制。Xa因子抑制可能由於抑制劑與酵素間直接形成複合物而得到，因此與抗凝血酶III血漿輔因子無關。有效之Xa因子抑制可能利用連續靜脈內輸液、大丸劑靜脈內投與或任何其他適當途徑投與根據本發明之醫藥組成物，俾使達到防止Xa因子誘發凝血酶原形成凝血酶之所需效果而達成。
除了其抗凝血劑治療用途之外，Xa因子抑制劑可用於治療或預防凝血酶之產生可能發揮病理作用之其他疾
病。舉例而言，凝血酶由於其經由細胞表面凝血酶受體之專一性裂解及活化而調控許多不同細胞類型之能力，已被提出促成例如關節炎、癌症、動脈硬化及阿茲海默症等慢性及退化性疾病之發病率與死亡率。抑制Xa因子可有效封阻凝血酶產生，因此中和凝血酶對各種細胞類型之任何病理作用。
非經腸遞送注射用水性醫藥組成物之方法為此項技藝中悉知。例如，注射用水性醫藥組成物可呈特定劑量型經靜脈內遞送；該劑量型可以靜脈內輸液劑量遞送。
通常，於成人族群中，(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之適當輸液劑量可為0.07毫克/公斤體重/小時至0.14毫克/公斤體重/小時不等；進一步適當劑量可為0.08毫克/公斤體重/小時至0.12毫克/公斤體重/小時不等。該劑量型亦可呈靜脈注射劑量遞送。通常，於成人族群中，(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯之適當輸液劑量可為0.07毫克/公斤體重至0.14毫克/公斤體重不等。同時使病患安全性及有效性均衡之適當劑量為於靜脈注射大約0.08毫克/公斤體重後，接近0.1毫克/公斤體重/小時之劑量。
該注射用劑量型可與其他藥物產品例如醣蛋白IIb/IIa抑制劑、傳統未分段肝素、低分子量肝素、依諾肝素(enoxaparin)、或氯吡格雷(clopidogrel)一起投與。
替代地，該注射用劑量型可與血液稀釋劑包括，惟不限於，香豆素、殺鼠靈、或阿司匹靈組合。
根據本發明之液態注射用醫藥組成物可利用於水中併入需要量之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽與酸性反應化合物，以及依需要之本文列舉之各種視需要之其他成分，隨後混合適當時間予以製備。
液態醫藥組成物亦可含有調配醫藥組成物時慣用之其他成分；此類成分之一實例為卵磷脂；其於本發明組成物中係作為乳化劑用，範圍可為約0.05至約1重量%，及彼等範圍之所有組合與次組合及其中之特定量。更佳為，可使用其量為約0.1至約0.5重量%之乳化劑。其他可使用成分之實例為抗菌性防腐劑，例如苯甲酸或對羥苯甲酸酯類；懸浮劑，例如Polysorbate 80。用於本發明組成物之此類視需要成分之選擇及其量在熟習此項技藝者程度之內，從後文提供之實施例將獲得更佳體會。
一般而言，水、適當油、鹽水、與二醇類例如丙二醇或聚乙二醇類可為液態醫藥組成物之適當溶劑。液態醫藥組成物之適當溶液可利用於該溶劑中溶解(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽與酸性反應化合物，若需要，則添加緩衝物質予以製備。可額外添加抗氧化劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、或單獨或組合抗壞血酸；亦可使用EDTA鈉。
茲於下文說明投與(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯或其醫藥上可接受之鹽用之有用醫藥劑量型：
適於注射投與用之非經腸組成物可利用於1毫升至200毫升之水中攪拌1毫克至30毫克/毫升重之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯，或其醫藥上可接受之鹽，然後於攪拌下添加2毫克/毫升至4毫克/毫升重之檸檬酸鈉與2毫克/毫升至4毫克/毫升檸檬酸單水合物及5毫克/毫升至8毫克/毫升氯化鈉予以製備。最後，添加氫氧化鈉或鹽酸調整pH至pH 4。過濾所製備溶液，並裝填於適當小瓶中。該溶液與小瓶於高壓滅菌器中以蒸汽滅菌法滅菌。高壓滅菌器通常使用加熱至121℃至134℃之蒸汽；欲達到無菌程度，可使用至少15分鐘之維持時間。
下述非限制性實例係說明製備及使用本發明醫藥組成物之本發明人等之較佳方法。
TsOH為具式CH3C6H4SO3H之對甲苯磺酸；係單水合物。於反應器中裝填化合物(IV)(100.0克)與無水四氫呋喃(THF)(320克)。使所得懸浮液冷卻至-20±3℃，於55分鐘期間，添加六甲基二矽胺化鋰(LiHMDS)(475.6克，1.3 M溶液in THF)，並於-20±3℃攪拌20分鐘。然後維持溫度於-20±3℃下，40分鐘期間內，裝填α-溴-間甲苯腈(65.1克，於181克THF中)之THF溶液至反應器中，再攪拌30分鐘。裝填固體苯甲酸(126.6克)於反應器。接著加水(1000克)，此混合物於65±3℃外罩溫度及200-233毫巴真空下進行蒸餾。蒸餾至57℃恆定鍋溫及45℃恆定前端溫度(head temperature)後，停止蒸餾。添加甲苯(432克)於該熱溶液中，邊攪拌下，冷卻至10±2℃。接著過濾所得懸浮液，濾餅以水(250克)及甲苯(432克)洗滌。氮氣流下，於45-50℃及~350毫巴真空乾燥化合物(V)24小時至達恆重。經單離之固體重量為76.0克(產率62.0%)。
使化合物(V)分配於二氯甲烷與碳酸鈉水溶液間；其有機相(含游離鹼(V))以追加之碳酸鈉水溶液洗滌，減壓蒸餾，以二甲基甲醯胺(DMF)進行溶劑交換。測定此溶液中(V)之wt/wt含量。於(VI)(相對於(V)為1.0當量)之DMF懸浮液中，添加2當量4-甲基嗎福啉與1.1當量四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲(TBTU)。此混合物於常溫攪拌至酯活化完全(約90分鐘)。添加化合物(V)(1當量)之DMF溶液，攪拌所得溶液過夜，其後HPLC指示反應完全。於75℃添加水，冷卻此混合物至產物形成結晶。冷卻混合物至5℃，過濾，濾餅以水洗滌。於70℃減壓乾燥產物。
於充分攪拌之反應器中，使於450毫升二氯甲烷中之45克化合物(VII)與61克單過氧鄰苯二甲酸鎂(以有效氧計為66.4%，1.5當量)於450克水中反應至少5小時至反應完全。分離各相，有機相以等量水、5%碳酸氫鈉水溶液、與水相繼洗滌。濃縮所得溶液至成為大約40 wt%溶液，以180克甲基異丁基酮(MIBK)稀釋。進一步蒸餾以去除殘留二氯甲烷，以適當結晶接種，冷卻，得到呈結晶固體之產物。過濾結晶，以30克MIBK清洗，於50℃減壓乾燥，得到41.8克化合物(VIII)(產率89.3%)。
於200毫升加套反應瓶中，裝填化合物(VIII)(50.0克，116毫莫耳)與甲醇(50毫升)。冷卻此混合物至-5℃，建立部分真空(約100托)後即密封。維持反應溫度小於0℃下，添加無水HCl(52.2克，1.43莫耳)。密閉條件下，於0±1℃攪拌反應。16小時後，反應完全(小於2 A%(VIII)，以HPLC測定)。維持溫度小於5℃下，於此中間產物溶液中添加無水甲醇(100毫升)。此溶液以NH3(27.7克，1.62莫耳)處理，保持溫度小於0℃。令混合物回升至室溫之前，取部分溶於蒸餾水中進行pH檢查(pH 8-10表示充分裝填氨)。於20℃攪拌反應過夜，此時反應已完全。
液態醫藥組成物之製備如下：
I.於以惰性材質(例如，不鏽鋼或玻璃)製造之容器中，攪拌下，使(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯溶於注射用水中(用量見表1)。
II.於惰性材質(例如，不鏽鋼或玻璃)製造之容器中，攪拌下，使氯化鈉、檸檬酸單水合物、與檸檬酸鈉(二水合物)溶於注射用水中(用量見表1)至完全溶解。攪拌下，添加得自步驟I之(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸
甲酯溶液至此溶液中。需要時，使用氫氧化鈉溶液(例如，1 M氫氧化鈉)或稀鹽酸(例如，1 M鹽酸)調整pH值，添加注射用水以調整最終重量。
III.減少微粒負荷之過濾：使用標稱孔徑0.2微米之無菌膜濾器(例如，聚二氟乙烯、聚醚碸或聚醯胺)過濾得自步驟II之溶液。
IV.將得自步驟III之溶液裝入無菌、無色注射瓶中。
然後以具有嵌入密封圓盤之無菌可翻動瓶蓋，或以注射塞子及具有拉開蓋之凸緣瓶蓋封閉注射瓶。
V.密封之容器於高壓滅菌器中，根據PH.Eur./USP(例如，於+121℃，15分鐘)，以飽和水蒸汽滅菌。
VI.檢查經滅菌容器之粗污染物、完整密封及微粒。
過濾設備(與產品直接接觸之部分設備)、注射塞子、及嵌入密封圓盤之可翻動瓶蓋係以水蒸汽滅菌，例如，+121℃至少15分鐘(Ph.Eur./USP)。
所製備液態醫藥組成物之組成示於表1：
如實例5所述，製備含1毫克/毫升奧米沙班之液態醫藥組成物；使用氫氧化鈉溶液(1M氫氧化鈉)或稀鹽酸(1M鹽酸)調整至適當pH值。
利用HPLC分析(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯與(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之含量，並示於表2與3。
(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之量於最低pH時最低，而(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸則於pH 4時顯示最少量。
於高壓滅菌器中，以15分鐘/+121℃之標準條件進行終端滅菌。
奧米沙班、(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯與(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之測定係利用梯度高效液相層析系統(HPLC)如下進行：
通常係將8.16克無水磷酸二氫鉀移入玻璃燒杯中；添加2000毫升水，然後使用pH計，以磷酸(約4毫升)調整pH至2.15；通過1.5微米濾器過濾此移動相。
移動相A之穩定性：於室溫1個月
通常係添加500毫升移動相A至500毫升乙腈中；混合並除氣。
移動相B之穩定性：於室溫1個月
梯度：
為標準分析及系統適用性測試(非空白測試)，梯度
可以下述方法縮短：
程序
胺基]-丁酸
如實例5所述，製備含1、5或50毫克/毫升奧米沙班之液態醫藥組成物；使用氫氧化鈉溶液(1M氫氧化鈉)或稀鹽酸(1M鹽酸)調整至適當pH值。
如實例6所述，利用HPLC分析(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之含量，並示於表4。
(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之量與奧米沙班濃度或小瓶容量無關。追加之高壓蒸汽滅菌導致較高量之(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯，其與奧米沙班濃度或小瓶容量無關。
如實例5所述，製備含1毫克/毫升奧米沙班之液態醫藥組成物；使用氫氧化鈉溶液(1M氫氧化鈉)或稀鹽酸(1M鹽酸)調整至適當pH值。經製備之小瓶以高壓蒸汽滅菌一次，並貯存於40℃及75% RH(相對濕度)。
如實例6所揭示，利用HPLC分析(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯與(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之含量，並示於表5與6。
(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之量於pH較低增加較快，而(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之量則於不同pH值呈平行狀，顯示於貯存期間之相同斜率及增加率。
基本上如實例5所述，製備含1毫克/毫升奧米沙班之液態醫藥組成物；使用其量為22.8毫莫耳/公升之酒石酸、琥珀酸、蘋果酸與磷酸，代替實例5所用之檸檬
酸單水合物與檸檬酸鈉二水合物。為了比較，亦包括不含酸性反應化合物之試樣。使用氫氧化鈉溶液(1M氫氧化鈉)或稀鹽酸(1M鹽酸)調整至適當pH值。經製備之小瓶以高壓蒸汽滅菌一次，並貯存於40℃及75% RH(相對濕度)。
於高壓滅菌器中，以15分鐘/+121℃之標準條件進行終端滅菌。
奧米沙班、(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯與(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之測定係利用梯度高效液相層析系統(HPLC)如下進行，並示於表7：
將6.8克無水磷酸二氫鉀移入玻璃燒杯中並添加
2000毫升水；使用pH計，以磷酸(約0.5毫升)調整pH至3.1。
添加200毫升移動相A至800毫升乙腈中；混合並除氣。
移動相B之穩定性：於室溫1個月
梯度：
程序
(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之量於較低/較高pH增加較快，而(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之量則於不同pH值呈平行狀，顯示於貯存期間之相同斜率及增加率。此二趨勢皆與所用酸性反應化合物無關。
如實例9所述，製備含1毫克/毫升奧米沙班之液態醫藥組成物；所用檸檬酸量為22.8毫莫耳/公升。使用氫氧化鈉溶液(1M氫氧化鈉)或稀鹽酸(1M鹽酸)調整至適當pH值。經製備之小瓶以高壓蒸汽滅菌一次，並貯存於40℃及75% RH(相對濕度)。
如實例9所揭示，利用HPLC分析(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸
(式II)與(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯(式III)之含量，並示於表8。
基本上如實例5所述，製備含1毫克/毫升奧米沙班之液態醫藥組成物；使用其量為22.8毫莫耳/公升之酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸與磷酸，代替實例5所用之檸檬酸單水合物與檸檬酸鈉二水合物。為了比較，亦包括不含酸性反應化合物之試樣。使用氫氧化鈉溶液(1M氫氧化鈉)或稀鹽酸(1M鹽酸)調整至適當pH值。經製備之小瓶利用終端滅菌，以高壓蒸汽滅菌一次及兩次。
於高壓滅菌器中，以15分鐘/+121℃之標準條件進行終端滅菌。
如實例9所揭示，利用HPLC分析(2R,3R)-2-(3-甲
脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸(式II)與(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯(式III)之含量，並示於表9與10。
式III之量高於式II之量，且隨高壓蒸汽滅菌次數，以大約線性關係增加。式II與式III雜質量視所測試液態醫藥組成物之pH而定，而與所用酸性反應化合物無關。
Claims (15)
- 一種注射用水性醫藥組成物，其包含a)0.1毫克/毫升至60毫克/毫升(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯，b)1毫莫耳/公升至1000毫莫耳/公升酸性反應化合物或其鹽或其混合物，其中該酸性反應化合物係選自由檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、磷酸以及蘋果酸所組成之群組，及c)pH調整為pH 3至pH 5.0。
- 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該酸性反應化合物係選自檸檬酸與檸檬酸鈉或其混合物。
- 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其包含1.0毫克/毫升至50毫克/毫升(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯，與20毫莫耳/公升至25毫莫耳/公升酸性反應化合物或其鹽或其混合物。
- 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其包含1.0毫克/毫升至5毫克/毫升(2R,3R)-2-{3-[胺基(亞胺基)甲基]苄基}-3-{[4-(1-氧負離子基吡啶-4-基)苯甲醯基]胺基}丁酸甲酯，與20毫莫耳/公升至25毫莫耳/公升酸性反應化合物或其鹽或其混合物。
- 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中該水性醫藥組成物係具有pH 3至pH 4.7之pH值之醫藥組成物之水性溶液或分散液。
- 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該酸性 反應化合物產生pH 3.7至pH 4.3之pH值。
- 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該酸性反應化合物產生pH 4.0至pH 4.2之pH值。
- 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其在40℃及75%相對濕度下貯存達1至3個月後，含有不超過約8.0%之(2R,3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸之最大雜質量。
- 根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該最大雜質量為0.3%至4.0%。
- 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該最大雜質量為0.4%至1.8%。
- 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其在40℃及75%相對濕度下貯存達1至3個月後，含有不超過約5.0%之(2R,3R)-2-(3-胺甲醯基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲醯胺基]-丁酸甲酯之最大雜質量。
- 根據申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其中該最大雜質量為0.7%至4.5%。
- 根據申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該最大雜質量為0.9%至3.5%。
- 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為無菌。
- 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，係用於治療急性心肌梗塞、非ST上升型心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血栓性栓塞、與血栓溶解治療相關之急性血管閉合、經皮冠狀動脈氣球擴張術、短暫性腦缺血 發作、中風、間歇性跛行、及再狹窄。
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| WO2002028836A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms of a factor xa inhibitor |
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-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002028836A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms of a factor xa inhibitor |
| WO2011012527A1 (en) * | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Sanofi-Aventis | Otamixaban for treatment of elderly and renal impaired non-st elevation myocardial infarction patients |
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