RU2437661C2

RU2437661C2 - Милнаципран в качестве средства для продолжительного лечения синдрома фибромиалгии

Info

Publication number: RU2437661C2
Application number: RU2008112192/15A
Authority: RU
Inventors: Сринивас Г. РАО (US); Сринивас Г. Рао; Майкл ЖАНДРО (US); Майкл ЖАНДРО; Джей Д. КРАНЗЛЕР (US); Джей Д. КРАНЗЛЕР
Original assignee: Кипрес Биосайнс, Инк.
Priority date: 2005-09-28
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2011-12-27
Also published as: CR9882A; WO2007038620A2; US7994220B2; EP1928446A2; RU2008112192A; JP2012193216A; SG10201807899PA; SG10201706677TA; NZ593199A; SV2008002855A; EP2682114B1; JP2015134811A; IL228904A; IL228904A0; EP1928446A4; ZA200803469B; MA31720B1; NO20081951L; NI200800099A; ECSP088407A

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения фибромиалгии. Для этого пациенту вводят милнаципран или его фармацевтически приемлемую соль согласно следующему режиму: 12,5 мг в день в течение одного дня, затем 25 мг в день в течение двух дней, затем 50 мг в день в течение четырех дней, затем вводят по 100 мг в день. Введение милнаципрана в таком режиме - с быстрым повышением дозы - позволяет обеспечить высокую эффективность лечения при улучшенной переносимости лечения пациентами. 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к продолжительному лечению фибромиалгии и ее симптомов путем введения пациенту, страдающему от фибромиалгии, ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина двойного действия. Более конкретно, настоящее изобретение относится к продолжительному лечению фибромиалгии и ее симптомов путем введения пациенту, страдающему от фибромиалгии, ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина двойного действия, который подавляет обратный захват норадреналина в равной или в большей мере, чем он подавляет обратный захват серотонина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фибромиалгия, также известная как синдром фибромиалгии (СФ, FMS), является общим систематическим ревматологическим заболеванием, которым, согласно оценкам, страдает от 2 до 4% населения. Она занимает второе место по распространенности среди ревматологических заболеваний, уступая лишь остеоартриту. (Wolfe et al., Arthritis Rheum. 1990; 33(2):160-172; Wolfe et al., Arthritis Rheum. 1995; 38(1):19-28.) Фибромиалгия связана со снижением болевого порога, что, главным образом, проявляется в повышенной чувствительности к давлению во всем теле и сопровождается утомляемостью, нарушением сна и утренней ригидностью. К другим обычным симптомам относятся головная боль, мигрень, изменения функции кишечника, диффузная абдоминальная боль и частое мочеиспускание. Критериями для диагностирования фибромиалгии являются не только присутствие в истории болезни распространенной боли, но и обнаружение болезненности при физическом обследовании («болезненные точки»). Для соответствия диагностическим критериям фибромиалгии, установленным Американской ревматологической ассоциацией (АРА) в 1990 г., пациент должен иметь как распространенную боль, затрагивающую все четыре квадранта тела и осевой скелет, и наличие 11 из 18 болезненных точек в эксперименте. (Wolfe et al., Arthritis Rheum. 1990; 33(2): 160-172.) Хотя существуют предположения, что СФ является формой соматизации, нарастает очевидность и признание того, что СФ представляет собой медицинскую проблему, выражающуюся в генерализованной повышенной перцепции сенсорных стимулов. Предположительно, отклонения происходят как в центральной нервной системе (ЦНС), так и периферической, а указанное патофизиологическое нарушение называется «центральной сенситизацией» (Clauw DJ and Chrousos GP, Neuroimmunomodulation 1997; 4(3):134-153; Yunas MB, J Rheumatol. 1992; 19(6):846-850; Bradley et al., Curr Rheumatol Rep. 2000; 2(2):141-148; Simms RW, Am J Med Sci. 1998; 315(6):346-350). Больные СФ обычно страдают как от аллодинии (болевое восприятие даже от неболевого стимула, например, светового), так и гипералгезии (усиление боли, когда болевой стимул преувеличен и воспринимается с большей силой, чем у здорового волонтера). (Mountz et al., Arthritis & Rheumatism 1995; 38(7):926-938; Arroyo JF and Cohen ML, J Rheunatol. 1993; 20(11):1925-1931.) В этом отношении существует множество параллелей с невропатическими болями в клиническом представлении и предложенными основополагающими механизмами, такими как диабетическая невропатия и тригеминальная невралгия (Sindrup SH and TS Jensen, Pain 1999; 83(3):389-400; Woolf CJ, Nature 1983; 306(5944):686-688; Woolf CJ and RJ Mannion, Lancet 1999; 353(9168):1959-1964). Поэтому в настоящее время лечение СФ проводят в соответствии с этой медицинской моделью. Диагноз СФ чаще всего ставят в ходе оказания первой помощи, и почти половину обращений составляют визиты к терапевту и семейному врачу от всех визитов к врачу (1998 National Ambulatory Medical Care Survey). Визиты пациентов с СФ к ревматологам составляют 16% от их визитов к врачам. Оставшаяся часть приходится на визиты к высокоспециализированным специалистам, в том числе в центры боли, к физиотерапевтам и психиатрам.

Пациенты с фибромиалгией страдают от ряда других симптомов, включая периодические экстракардиальные боли в груди с высоким коэффициентом заболеваемости, изжогу, сильное сердцебиение и синдром раздраженного кишечника. (Wolfe, et al., Arthritis Rheum. 1990; 33(2):160-172; Mukerji et al., Angiology 1995; 46(5):425-430.) Хотя физиологическая природа этих симптомов до сих пор неясна, практика показывает, что фибромиалгия и связанные с ней заболевания сопровождаются дисфункцией вегетативной нервной системы (Clauw DJ and Chrousos GP, Neuroimmunomodulation 1997; 4(3):134-153; Freeman R and KomaroffAL, Am J Med. 1997, 102(4):357-364). Проспективные исследования на случайной выборке пациентов с фибромиалгией предоставили объективные доказательства дисфункции нескольких внутренних органов, в том числе 75% случаев эхокардиографического подтверждения пролабирования створок митрального клапана, 40-70% случаев нарушения моторики пищевода и пониженное статическое дыхательное и выдыхательное давление в тесте легочной функции (Lurie et al., Scand J Rehab Med. 1990; 22(3):151-155; Pellegrino et al., Arch Phys Med Rehab. 1989; 70(7):541-543). По-видимому, пациенты с фибромиалгией чаще страдают нервно-регулируемой гипотензией и обмороками (Rowe et al., Lancet 1995; 345(8950):623-624). Фибромиалгия также связана с высоким уровнем нетрудоспособности, повышенной потребностью в медицинском уходе, более частыми консультациями у психиатров и большим, чем у контрольной группы, числом психиатрических диагнозов в течение жизни.

В последнее время изучение фибромиалгии стало значительной областью исследования, обособленного от изучения других состояний хронической боли. В большом числе публикаций предлагается применять трициклические антидепрессанты для СФ, вместе с тем, известны некоторые исследования, оценивающие эффективность других терапевтических агентов. Однако интерпретация экспериментальных данных осложнена такими факторами, как отсутствие двойного общепринятого определения для «респондера» по отношению к «нонреспондеру», как это используется в настоящее время в испытаниях других ревматологических состояний, например ревматоидного артрита. (Felson et al., Arthritis Rheum. 1993; 36(6):729-740; Felson DT, J Rheumatol. 1993; 20(3):581-534.) Кроме того, нет единого мнения относительно многих аспектов проведения эксперимента, включая определения соответствующих конечных точек. Несмотря на это, считается, что измерение и описание боли у пациентов имеет наибольшую значимость при определении эффективности препарата в лечении СФ, а оценка утомляемости, сна, депрессии, физического состояния и общего самочувствия помогает составить окончательное представление о действенности препарата.

Пациенты с СФ используют широкий спектр лекарств не по назначению с различной степенью успеха (Buskila D, Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 1999; 13(3):479-485; Leventhal LJ, Ann Intern Med. 1999, 131(11):850-858; Lautenschlager J, Scand J Rheumatol Suppl. 2000:113:32-36.) Поскольку антидепрессанты являются краеугольным камнем многих терапевтических парадигм, использовали также другие препараты, например противосудорожные, антиспастические средства, анксиолитики, успокоительные и опиатные препараты. Большое число пациентов также принимали нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) и ацетаминофен (Wolfe et al., Arthritis Rheum. 1997; 40(9):1571-1579), несмотря на отсутствие признаков периферического воспаления (Clauw DJ and Chrousos GP, Neuroimmunomodulation 1997; 4(3):134-153), и то, что значительное число исследований не подтвердили их эффективность как анальгетиков при СФ (Goldenberg et al., Arthritis Rheum. 1986; 29(11):1371-1377; Yunus et al., J Rheumatol. 1989; 16(4):527-532; Wolfe et al., Arthritis Rheum. 2000; 43(2):378-385; Russell et al., Arthritis Rheum. 1991; 34(5):552-560; Quijada-Carrera et al., Pain 1996; 65(2-3):221-225). Однако эти препараты, действительно, в некоторой степени обеспечивают защиту от других источников боли, например остеоартрита.

Антидепрессанты всех типов представляют обычную форму терапии многих состояний хронической боли, включая СФ (Sindrup SH and Jensen TS, Pain 1999; 83(3):389-400; Buskila D, Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 1999; 13(3):479-485; Leventhal LJ, Ann Intern Med. 1999; 131(11):850-858; Lautenschlager J, Scand J Rheumatol Suppl. 2000, 113:32-36; Bennett RM, J Functional Syndromes 2001; 1(1):79-92). Большинство доступных антидепрессантов прямым и/или косвенным образом повышают уровень 5-НТ и/или NE в ЦНС. Уровень монаминэргических соединений возрастает при подавлении обратного захвата (блокированием транспортных белков) или вмешательстве в распад моноамина (ингибированием моноаминоксидазных ферментов) после его выделения в синаптическую щель.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Для лечения СФ в большинстве случаев применяют ТЦА (амитриптилин, доксепин и циклобензаприн) (Buskila D, Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 1999; 13(3):479-485; Lautenschlager J, Scand J Rheumatol Suppl. 2000; 113:32-36; Bennett RM, J Functional Syndromes 2001; 1(1):79-92). Наряду с тем, что циклобензаприн обычно классифицируют как миорелаксант, а не антидепрессант, он имеет структурные и фармакологические сходства с ТЦА, и его седативное действие зачастую доминирует над другими применениями. (Kobayashi et al., Eur J Pharmacol. 1996; 311(1):29-35.) ТЦА блокируют обратный захват как 5-НТ, так и NE, но предпочтительно подавляют обратный захват NE, и эффективность ТЦА можно интерпретировать как осуществление доминирования агонизма NE для проявления анальгетической активности. Вместе с тем, из-за дополнительного антихолинергического, антигистаминного действий и блокады альфа-адренергического рецептора ТЦА обладают различными нежелательными побочными эффектами, что зачастую подвергает риску их переносимость и клиническое применение (Kent JM, Lancet 2000; 355(9207):911-918).

ТЦА демонстрируют среднюю эффективность в лечении состояний невропатической боли, таких как постгерпесная невралгия и болезненная диабетическая невропатия (Max et al., Neurology 1988; 38(9):1427-1432; Max et al., N Eng J Med. 1992; 326(19):1250-1256; Watson et al., Neurology 1982; 32(6):671-673; Watson et al., Pain 1992; 48(1):29-36)). Многочисленные исследования применения ТЦА в лечении СФ также подтверждают их использование в этих целях, и ТЦА часто использовались в качестве положительного контроля, с которым сравнивали новые препараты (Мах et al., N Eng J Med. 1992; 326(19):1250-1256; Watson et al., Pain 1992; 48(1):29-36; Hannonen et al., Br J Rheumatol. 1998; 37(12):1279-1286; Goldenberg et al., Arthritis & Rheumatism 1996; 39(11):1852-1859).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС коренным образом изменили ситуацию с лечением депрессии, благодаря более селективному подавлению обратного захвата, преобладающему над менее существенными побочными эффектами. Каждый из препаратов СИОЗС (флуоксетин, сертралин и цитолопрам) был исследованы в рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях на СФ (Goldenberg et al., Arthritis & Rheumatism 1996; 39(11):1852-1859; Wolfe et al., Scand J Rheum. 1994; 23(5):255-259; Anderberg et al., Eur J Pain 2000; 4(1):27-35; Norregaard et al., Pain 1995; 61(3):445-449.). Однако результаты этих испытаний были весьма противоречивыми, требующими дополнительного обсуждения относительной эффективности СИОЗС, особенно в сравнении с ТЦА.

Два плацебо-контролируемых исследования цитолопрама, наиболее 5-НТ-специфичного из СИОЗС, на пациентах с СФ были достоверно отрицательными. (Anderberg et al., Eur J Pain, 2000; 4(1):27-35; Norregaard et al., Pain 1995; 61(3):445-449.) Это наводит на мысль, что для анальгетического действия в случае хронической боли только усиления серотонинергического эффекта недостаточно. По совокупности полученных к настоящему моменту экспериментальных данных СИОЗС как класс, в целом, менее эффективны, чем ТЦА, при состояниях хронической боли (Мах et al., N Engl J Med. 1992; 326(19):1250-1256; Ansari A, Harv Rev Psych. 2000; 7(5):257-277; Atkinson et al., Pain 1999; 83(2):137-145; Jung et al., J Gen Intern Med. 1997; 12(6):384-389), хотя и есть некоторые исключения (Saperet al., Headache 2001; 41(5):465-474).

Ингибиторы обратного захвата двойного действия (DRI)

Ингибиторы обратного захвата двойного действия (DRI-соединения) фармакологически схожи с ТЦА (амитриптилином и доксепином), проявляющим активность в отношении обратного захвата как 5-НТ, так и NE (Sanchez С and Hytell J, Cell Mol Neurobiol. 1999; 19(4):467-489). Преимуществом является то, что эти новые препараты, главным образом, не активны в отношении других систем рецепторов, что приводит к снижению побочных эффектов и повышению переносимости по сравнению с ТЦА. Поэтому антидепрессанты этого класса могут представлять интерес при лечении СФ и/или других состояний хронической боли. К DRI, коммерчески доступным в США, относятся венлафаксин и дулоксетин. Ряд DRI, включая милнаципран, бицифадин, вилоксацин, LY-113821, SEP-227162, AD-337 и дезвенлафаксина сукцинат (DVS-233), находятся в клинической разработке.

Описаны испытания с открытым применением препарата венлафаксина (EFFEXOR®) на 15 пациентах с СФ (Dwight et al., Psychosomatics 1998; 39(1):14-17). Из 11 пациентов, полностью прошедших испытания, 6 имели положительный ответ на венлафаксин, что было определено как 50% или большее улучшение в двух различных измерениях боли «повсюду». Наиболее распространенным побочным эффектом была бессонница, потребовавшая дополнительной медицинской терапии для 3 из 11 пациентов, окончивших испытания.

Использование милнаципрана для лечения СФ и его симптомов описано в патенте США №6602911, который во всей полноте включен в настоящее описание посредством ссылки.

Опиоиды

Опиаты проявляют антиноцицептивное действие в различных отделах на протяжении восходящих и нисходящих проводящих болевых путей (Duale et al., Neuroreport 2001; 12(10):2091-2096; Besse et al., Brain Res. 1990; 521(1-2):15-22; Fields et al., Nature 1983; 306(5944):684-686; Yaksh et al., Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(14):7680-7686). Широко рассматриваются и обсуждаются вопросы, касающиеся использования опиоидов при хронической боли (Bennett RM, J Functional Syndromes 2001; 1(1):79-92). Однако в клинической практике лечения СФ опиоиды применяются, только когда другие анальгетики не показывают достаточного ослабления боли (Bennett RM, Mayo Clin Proc. 1999; 74(4):385-398).

У большинства пациентов с синдромом фибромиалгии на протяжении ряда лет остаются симптоматичными (Carette et al., Arthritis & Rheumatism 1994; 37(1):32-40, 32-33, 39). Carette и соавт. представили результаты клинических испытаний, в которых пациенты, страдающие синдромом фибромиалгии принимали амитриптилин (трициклический антидепрессант), циклобензаприн (миорелаксант, структурно схожий с трициклическими антидепрессантами) и плацебо (Carette et al., Arthritis & Rheumatism 1994; 37(1):32-40). Спустя месяц 21% пациентов, принимавших амитриптилин, 12% пациентов, принимавших циклобензаприн, и 0% пациентов группы плацебо продемонстрировали значительные клинические улучшения. Через три месяца не было разницы между опытной группой и группой плацебо. Через шесть месяцев не удалось выявить продолжительной эффективности из-за того, что ответ плацебо превысил ожидаемый, т.е. 19% улучшений с плацебо.

Таким образом, сохраняется необходимость в эффективном продолжительном лечении синдрома фибромиалгии и его симптомов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ни одно из соединений, эффективных в краткосрочном (неотложном) лечении фибромиалгии и ее симптомов, не показало длительного действия, которое бы обеспечило эффективное продолжительное лечение фибромиалгии и ее симптомов. Неожиданно, в соответствии со способами настоящего изобретения, введение пациенту, страдающему от синдрома фибромиалгии, ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина двойного действия (DRI) обеспечило эффективное продолжительное лечение фибромиалгии и ее симптомов.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, впервые представленное в настоящем описании ниже в Примере 1, неожиданно показало, что DRI можно применять для обеспечения эффективного продолжительного (например, не менее трех месяцев) лечения фибромиалгии и ее симптомов у пациентов, страдающих от фибромиалгии. Более того, результаты этого клинического исследования неожиданно показали, что DRI можно применять для обеспечения эффективного продолжительного лечения СФ и его симптомов в течение, по меньшей мере, шести месяцев.

Таким образом, настоящее изобретение представляет способы эффективного продолжительного лечения синдрома фибромиалгии у пациента, который в этом нуждается, включающие введение пациенту DRI в течение, по меньшей мере, трех месяцев. В некоторых вариантах реализации изобретения DRI представляет собой соединение, которое подавляет обратный захват норадреналина в равной или в большей мере, чем обратный захват серотонина (NSRI). В примерах реализации изобретения NSRI представляет собой милнаципран.

Например, в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, продолжительное лечение СФ и его симптомов у пациента, страдающего от СФ, можно осуществлять путем введения пациенту, страдающему от СФ, милнаципрана в дозах от 25 мг в день до 400 мг в день. В вариантах реализации настоящего изобретения милнаципран можно вводить в дозе 100 мг в день для продолжительного лечения СФ и его симптомов у пациента, страдающего СФ. В других примерах реализации изобретения милнаципран можно вводить в дозе 200 мг в день для продолжительного лечения СФ и его симптомов у пациента, страдающего СФ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой временную шкалу клинического исследования, описанного в Примере 1.

Фиг.2 - гистограмма, иллюстрирующая процент пациентов, у которых наблюдали ответ, через 3 и 6 месяцев для групп плацебо, милнаципрана 100 мг/день и милнаципрана 200 мг/день, описанных в Примере 1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «субъект» или «пациент» в настоящем описании включает в себя млекопитающих, относящихся к виду человек и других млекопитающих.

Термин «лечение» или «эффективное лечение» в настоящем описании означает облегчать, снижать выраженность, задерживать, снижать, обращать, улучшать или предотвращать, по меньшей мере, один из симптомов фибромиалгии.

Под термином «ингибитор обратного захвата двойного действия» подразумевается широко известный класс антидепрессантов, селективно подавляющих обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Под терминами «ингибитор обратного захвата норадреналина-серотонина» (NSRI) и «ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина» (SNRI) подразумеваются подклассы DRI. DRI, блокирующие обратный захват предпочтительно норадреналина, называются NSRI, в то время как DRI, подавляющие обратный захват предпочтительно серотонина, называются SNRI. Считается, что к DRI относятся, без ограничения, венлафаксин и дулоксетин подкласса SNRI и бицифадин и милнаципран NSRI-подкласса.

NSRI подробно описаны в патенте США № 6602911, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации, настоящее изобретение обеспечивает способы продолжительного лечения синдрома фибромиалгии у пациента, нуждающегося в этом, включающие введение пациенту DRI в течение, по меньшей мере, трех месяцев. В вариантах реализации изобретения DRI относятся к подклассу NSRI.

В других вариантах реализации изобретения NSRI представляет собой милнаципран. В некоторых вариантах реализации милнаципран можно применять в виде соли соляной кислоты: гидрохлорид Z-2-аминометил-1-фенил-N,N-диэтилциклопропилкарбоксамида (химическая формула С15 Н23 Cl N2 О). В других вариантах реализации изобретения милнаципран можно применять в форме смеси право- и левовращающих энантиомеров, например, в форме смеси, содержащей больше одного энантиомера, или в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации милнаципран можно применять в оптически чистой форме (например, как чистый право- или чистый левовращающий энантиомер). Если не оговорено иначе, милнаципран может содержать все стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм, диастереомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, включая оптически чистые формы милнаципрана, равно как и смеси энантиомеров милнаципрана. Способы разделения и выделения право- и левовращающих энантиомеров милнаципрана и других NE/5-HT-SNRI хорошо известны (см., например, Grard et al., 2000, Electrophoresis 2000 21:3028-3034).

В настоящем изобретении под «фармацевтическими составами», подходящими для применения, подразумевают составы, которые содержат активный компонент в терапевтически или профилактически эффективном количестве, т.е. в количестве, эффективном для получения терапевтического или профилактического положительного результата для продолжительного лечения СФ и его симптомов. Способы определения эффективных доз хорошо известны специалистам в соответствующей области, особенно в аспекте описания настоящего изобретения.

Терапевтические дозы DRI обычно лежат в диапазоне от 1 мкг до 1 мг/день. Доза DRI, которую вводят для реализации настоящего изобретения, разумеется, будет зависеть от вида DRI, пациента, тяжести болезни и способа введения. См., например, заявку на патент США №10/678767, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Например, терапевтически эффективные дозы можно определить из данных по лечению у людей депрессии соединениями DRI. Терапевтически эффективная доза может быть такой же, как доза, принимаемая при лечении депрессии или быть больше или меньше дозы, принимаемой при лечении депрессии. Например, доза милнаципрана, принимаемая при лечении депрессии может изменяться в диапазоне от около 50 мг до около 400 мг/день. Следовательно, для продолжительного лечения СФ и его симптомов можно применять от около 50 мг до около 400 мг милнаципрана /день. Дозировки, меньшие, чем около 50 мг милнаципрана/день, также можно применять для продолжительного лечения СФ и его симптомов. Например, для лечения милнаципраном СФ, хронического синдрома усталости или боли дозировка, предпочтительно, составляет 25-400 мг/день, более предпочтительно 100-250 мг/день. Такую дозировку можно вводить один раз в день либо несколько раз или кратное количество раз в день.

Терапевтически эффективные дозы для применения у людей можно также определить по моделям животных. Например, можно задать дозу для человека так, чтобы она обеспечивала такую концентрацию в крови, которая была эффективна у животных. Применимые модели боли на животных хорошо известны в соответствующей области. Например, модели невропатической боли описаны в публикациях Zeltser et al., 2000, Pain 89:19-24; Bennett et al., 1988, Pain 33:87-107; Seltzer et al., 1990, Pain 43:205-218; Kim et al., 1992, Pain 50:355-363; и Decosterd et al., 2000, Pain 87:149-158. Например, в качестве модели СФ и синдрома хронической усталости на животных могут служить модель воспалительной боли на животных с использованием полного адъюванта Фрейнда, описана в публикациях Jasmin et al., 1998, Pain 75:367-382. Модель стресс-индуцированной гиперплазии, описанная в публикациях Quintero etal., 2000, Pharmacology, Biochemistry and Behavior 67:449-458.

Способ применения фармацевтических составов согласно настоящему изобретению может быть, например, пероральным, энтеральным, внутривенным или трансмукозальным (в частности, ректальным). Фармацевтические составы, подходящие для перорального применения, могут быть в форме таблеток, желатиновых капсул, пилюль, порошков или гранул, а также растворов или дисперсий в жидкости. Каждая форма будет содержать заранее установленное количество активного компонента согласно настоящему изобретению. Составы могут быть приготовлены в форме таблеток при помощи фармацевтического наполнителя, известного в соответствующей области, и обычно применяемого при приготовлении твердых фармацевтических составов. К примерам таких наполнителей относятся, без ограничения, крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния. Связующие, например поливинилпирролидон, также можно применять в составах согласно настоящему описанию. Кроме того, активное соединение можно изготовить в форме препарата с контролируемым высвобождением, например таблетки, содержащей гидрофильную или гидрофобную матрицу.

Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут быть в форме капсул, изготовленных посредством общепринятых методик, например путем включения смеси активного компонента и наполнителей в желатиновую капсулу. Альтернативно, из активного компонента и высокомолекулярного полиэтиленгликоля можно сформировать полутвердую матрицу, которую помещают в твердую желатиновую капсулу, или можно наполнить мягкие желатиновые капсулы раствором активного соединения в полиэтиленгликоле или его суспензией в пищевом масле. Также предусмотрены порошки для восстановления перед использованием (например, лиофилизованные порошки). В качестве альтернативы, можно применять маслянистые носители для инъекционных форм.

Можно также приготовить жидкие формы для парентерального введения для инъекций или продолжительных инфузий. Приемлемые способы введения путем инъекций могут быть внутривенным, внутрибрюшинным, внутримышечным или подкожным. Типичный состав для внутривенных инъекций содержит стерильный изотонический водный раствор или дисперсию, включающую, например, активное соединение и декстрозу или хлорид натрия. К другим примерам подходящих наполнителей относятся раствор Рингера для инъекций с лактатом, раствор Рингера для инъекций с лактатом и декстрозой, Нормосол-М с декстрозой, раствор Рингера для инъекций ацилированный. Инъекционные формулы, возможно, содержат со-растворители (например, полиэтиленгликоль), хелаторы (например, этилендиаминтетрауксусная кислота), стабилизаторы (например, циклодекстрин) и/или антиоксиданты (например, пиросульфат натрия).

В некоторых вариантах реализации изобретения DRI можно вводить в дополнение к другим активным соединениям для продолжительного лечения синдрома фибромиалгии. Например, к активным соединениям, которые можно применять, относятся антидепрессанты, анальгетики, миорелаксанты, средства, снижающие аппетит, стимуляторы, противоэпилептические препараты, бета-блокаторы и успокоительные/снотворные средства. Некоторые примеры соединений, которые могут вводить дополнительно с DRI, включают, без ограничения, модафинил, габапентин, прегабалин, ХР13512, прамипексол, 1-ДОПА, амфетамин, тизанидин, клонидин, трамадол, морфин, трициклические антидепрессанты, кодеин, камбамазепин, сибутрамин, валиум, тразодон, кофеин, ницерголин, бифемелан, пропранолол, атенолол и их комбинацию. В примерах реализации изобретения в качестве DRI-соединения может использоваться милнаципран и может применяться дополнительно с альфа-2-дельта лигандом, например прегабалином.

Здесь и далее термин «дополнительное применение» включает одновременное применение соединений в одной лекарственной форме, одновременное применение в разных лекарственных формах и раздельное применение соединений. Например, милнаципран может применяться одновременно с валиумом, когда и милнаципран, и валиум сформулированы в одной таблетке. Альтернативно, милнаципран может применяться одновременно с валиумом, когда милнаципран и валиум содержатся в двух разных таблетках. Иначе, сначала может приниматься милнаципран с последующим приемом валиума, или наоборот.

Монотерапия милнаципраном для лечения фибромиалгии ранее была описана в Фазе II испытаний на 125 пациентах. См., например, заявку на патент США №10/678767, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В этом исследовании милнаципран вводили один или два раза в день с увеличением дозы до максимальной 200 мг/день. Исследование показало, что милнаципран обеспечивает эффективное неотложное (краткосрочное) лечение симптомов СФ. В частности, прием милнаципрана дважды в день (схема BID) и однократно в день (схема QD) приблизительно оказывала приблизительно одинаковое действие на утомляемость, настроение, общее самочувствие и работоспособность. Прием дважды в день переносился лучше, чем дозирование по схеме QD, и был более эффективен при лечении боли, чем дозирование по схеме QD. Итоговая оценка общего впечатления пациента об изменениях (PGIC) показала, что более 70% пациентов, закончивших эксперимент в обеих группах и принимавших милнаципран, сообщили об улучшении общего состояния, и 10% сообщили об ухудшении. 40% пациентов группы плацебо, завершивших исследование, напротив, оценивали самоощущения к концу испытаний как ухудшившиеся. Различия в PGIC для плацебо и милнаципрана были статистически значимыми как при сравнении средних баллов на конец исследования (mean endpoint scores), так и на основе бинарного уточненного/неуточненного анализа.

В Фазе II испытания была показана хорошая переносимость милнаципрана. Не наблюдалось смертности или тяжелых случаев нежелательных побочных эффектов, связанных с приемом милнаципрана. Большинство случаев негативной реакции было оценено как легкие или умеренной тяжести. Наиболее частым побочным эффектом, о котором один или более раз сообщали 33% пациентов, принимавших милнаципран, была тошнота; о других побочных действиях сообщали менее 9% пациентов, принимавших милнаципран. Более частые случаи тошноты, абдоминальной боли, головной боли и некоторых других побочных эффектов в группе QD, принимавшей 200 мг препарата однократно, позволяет предположить, что большие дозы, принимаемые один раз в день, переносятся хуже, чем меньшие дробные дозы, принимаемые дважды в день. Сообщения о головокружении, постуральном головокружении, «приливах» и сильном сердцебиении были также более частыми в группе QD, что может свидетельствовать о значительном влиянии пикового содержания препарата на возникновение определенных побочных эффектов.

Согласно результатам вышеописанного исследования, у 7% пациентов при исследовании наблюдалось небольшое увеличение уровня ALT и/или AST (≤ 2 от верхнего предела в норме), не сопровождающееся увеличением билирубина или щелочной фосфатазы. Повышение уровня ферментов печени приводило к нежелательным побочным эффектам лишь в 2% случаев (т.е. 2 из пациентов с повышенным уровнем ферментов сообщали о нежелательном увеличении SGOT или SGPT).

У пациентов, принимавших милнаципран, наблюдалось увеличение средней частоты сердечных сокращений от 4 до 8 ударов/мин, что согласуется с ранее полученными результатами испытания милнаципрана. Среднее систолическое и диастолическое кровяное давление в группах, принимавших милнаципран, лишь незначительно увеличивалось в пределах от 1.5 до 3.4 мм рт. ст. систолического артериального давления в положении супинации (от -1.1 до 2.7 мм рт. ст. в группе плацебо) и от 2.6 до 3.7 мм рт. ст. диастолического давления в положении супинации (от -3.5 до 1.2 мм рт. ст. в группе плацебо). Двое из пациентов (2%), принимавших милнаципран по схеме BID, сообщили об обострении гипертонии, оба пациента страдали гипертонией ранее и получали гипотензивную лекарственную терапию. Один пациент на начальной стадии отказался от исследования по причине обострения гипертонии.

В ходе предшествующих испытаний также отмечалась возможность возникновения ортостатических эффектов, связанных с лечением, и 6 (6%) пациентов, принимавших милнаципран в ходе исследования лечения СФ, сообщили об ортостатическом/постуральном головокружении, один из пациентов прекратил эксперимент по причине умеренного постурального головокружения. Данные об основных показателях состояния организма показали, что 4% пациентов группы плацебо и 7% пациентов, принимавших милнаципран, однократно или более раз обращались по причине уменьшения систолического кровяного давления на 20 мм рт. ст. или более после принятия вертикальной позы в течение одной минуты.

Таким образом, Фаза II исследований показала, что применение милнаципрана эффективно при неотложном (краткосрочном) лечении симптомов боли при СФ, и дозирование милнаципрана один или два в день имеет ощутимое положительное действие на широкий спектр симптомов СФ, включая утомляемость (измеряемую по коэффициенту FIQ), боль (многократные измерения), качество жизни (многократные измерения) и, потенциально, настроение (метод Бека).

Ранее никто не показывал эффективность милнаципрана или какого-либо другого активного вещества в продолжительном (более трех месяцев) лечении СФ и его симптомов. Клинические испытания, описанные ниже в Примере 1, представляют первый, поразительный отчет об эффективном лечении СФ при использовании NSRI-соединения.

Нижеследующие примеры лишь иллюстрируют настоящее изобретение и не могут рассматриваться как ограничивающие область применения изобретения в любом из многих вариантов и эквивалентов, которые охватываются настоящим изобретением и становятся очевидными для специалистов в соответствующей области при прочтении настоящего описания.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование милнаципрана для лечения фибромиалгии

Главной целью настоящего исследования было показать безопасность, клиническую и статистическую эффективность милнаципрана в лечении синдрома фибромиалгии. Главным итогом были составной анализ респондеров, дающий оценку уровня ответа на 14 и 15 неделях, и вторичный анализ, дающий оценку уровня ответа на 26 и 27 неделях.

Другими задачами исследования было:

1) сопоставить статистическую и клиническую эффективности милнаципрана в дозировках 100 мг/день и 200 мг/день при лечении синдрома фибромиалгии, основываясь на каждом из компонентов составного анализа респондеров, равно как на числе дополнительных вторичных конечных точек, включая утомляемость, сон, настроение и познавательную способность; и

2) установить и сравнить безопасность ежедневного приема 100 и 200 мг милнаципрана пациентами с СФ.

Методология

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многогрупповое (three-arm) исследование с участием 888 пациентов было проведено в соответствии с диагностическими критериями фибромиалгии, установленными АРА в 1990 г., а также более подробными критериями допуска, изложенными в протоколе.

Пациенты отмечали симптомы исходного уровня в течение первых двух недель после выведения антидепрессантов, бензодиазепинов и некоторых других препаратов, потенциально оказывающих влияние на измерение эффективности.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:2 для получения плацебо, 100 мг/день милнаципрана или 200 мг/день милнаципрана. Все рандомизированные препараты (плацебо и милнаципран) применялись по схеме дробного (схема BID) дозирования. Дозирование проводили с увеличением дозы, как описано ниже:

Шаг 1: 12.5 мг 1 день (12.5 мг днем)

Шаг 2: 25 мг 2 дня (12.5 мг утром, 12.5 мг днем)

Шаг 3: 50 мг 4 дня (25 мг утром, 25 мг днем)

Шаг 4: 100 мг 7 дней (50 мг утром, 50 мг днем)

Шаг 5: 200 мг 7 дней (100 мг утром, 100 мг днем).

Все пациенты были внесены в график таким образом, чтобы получать милнаципран или плацебо в целом 24 недели, затем 3 недели с пошаговым увеличением дозы, с общей экспозицией милнаципрана или плацебо в течение 27 недель.

Пациентов просили заполнять электронный ежедневник, а также дополнительный бумажный опросник, как это описано в перечне оценки исследования.

Как описано в перечне оценки исследования, собирали данные о побочном действии, медицинском осмотре, сопутствующем лечении, основных показателях состояния организма и данные клинической лаборатории.

Пациенты, успешно завершившие такое двойное слепое исследование, допускались к испытаниям с открытым применением препарата в течение 15-28 дополнительных недель терапии.

Временная шкала этого исследования представлена на Фиг.1.

Оценка

Безопасности:

Безопасность милнаципрана оценивали путем анализа частоты и силы побочных эффектов, изменений основных показателей состояния организма, а также изменений, выявленных при медицинском осмотре, и в данных клинической лаборатории, собранных за период исследования.

Эффективности:

В дополнение к ежедневному заполнению личного электронного дневника пациента проводились следующие виды оценок:

а. Основные переменные: общее впечатление пациента об изменениях (PGIC) и анкета о воздействии фибромиалгии (FIQ);

б. Физиологический скрининг на исходном уровне: M.I.N.I.;

в. Разносторонняя оценка статуса: периодически, как описано в перечне оценки: BDI, шкала качества сна и ASEX;

г. Оценка статуса СФ: возвращение боли к пациенту 24 часа и 7 дней по визуально аналоговой шкале (VAS), SF-36, множественный опросник самоотчета об умениях (MASQ, познавательная функция), многоразмерный опросник оценки здоровья (MDHAQ) и многоразмерный опросник утомляемости (MFI). Оценка в ежедневнике включает текущую боль (утренние, нерегулярные дневные и вечерние отчеты); ежедневную возвращающуюся боль (утренний отчет); принимаемые лекарства (вечерний отчет); общую боль за истекшую неделю (еженедельный отчет); общую утомляемость за последнюю неделю (еженедельный отчет); степень невнимательности пациента к боли (еженедельный отчет).

Главной конечной точкой настоящего исследования был составной анализ респондеров, осуществляющий анализ трех доменов интереса, оцениваемых через 24 недели как первичный анализ и через 12 недель как вторичный. Измеряемыми доменами были:

1) боль (измеряемая в электронном ежедневнике как показатель ежедневной возвращающейся боли, представленный как еженедельный средний показатель);

2) общее состояние пациента (измеренное с помощью PGIC, шкала от 1 до 7); и

3) физическая функция (измеренная с помощью FIQ-PF).

Для первичного анализа показатель болевого домена был определен путем расчета, соотносящего среднее от 14-й и 15-й недель лечения к двум неделям исходного уровня, и для вторичного анализа 26 и 27 недели лечения относительно исходного уровня. Последнее наблюдение проводилось заблаговременно, если болевой показатель самоотчета пациента ни в 14, ни в 15 недели (или 26/27 недели) не может быть сравнен с исходным уровнем.

По данным анализа ITT/ LOCF предполагалось, что бинарная величина ответа для плацебо (основанная на составной конечной точке) в настоящем исследовании составит 10-13%, а величина ответа милнаципрана в активных группах 27-29%. Основываясь на этих предположительных величинах ответа, было рассчитано, что 125 рандомизированных по группам пациентов (250 в случае группы с высокой дозой) составляют необходимый максимальный объем выборки (90% мощность). Вторичные исследования включали в себя площадь полной поверхности под кривой силы боли, еженедельно сообщаемую пациентом возвращающуюся боль при обращении к врачу, равно как оценку статуса СФ и измерения QOL.

Результаты:

Отвечающий пациент (респондер) определялся как субъект, который чувствовал облегчение боли более чем на 30% от исходного уровня и улучшение по оценке PGIC.

Через три месяца процентное соотношение респондеров составило: 35.44% (56/158) в группе плацебо; 53.33% (72/135) (р=0.001) в группе, принимавшей милнаципран в дозе 100 мг/день; и 55.00% (143/260) (р<0.001) в группе, принимавшей милнаципран в дозе 200 мг/день. Через шесть месяцев процентное соотношение респондеров составило: 32.86% (46/140) в группе плацебо; 49.59% (60/121) (р=0.002) в группе, принимавшей милнаципран в дозе 100 мг/день; и 51.74% (119/230) (р<0.001) в группе, принимавшей милнаципран в дозе 200 мг/день. Подробное описание результатов анализа популяции всех включенных больных представлено в Таблице 1, а подробное описание анализа с учетом данных последнего наблюдения (LOCF), анализа с учетом данных исходного уровня (BOCF) и популяции пациентов, закончивших исследование, (ОС) представлено в Таблице 2. LOCF представляет собой анализ, в котором наблюдения для пациентов, покинувших исследование, переносятся на последний момент времени. LOCF-анализ обрабатывает перенесенные данные, как данные, наблюдаемые в последний момент времени. BOCF представляет собой анализ, по требованиям которого пациент должен оставаться включенным в исследование, чтобы оценить уровень ответа. Пациенты, выбывшие из исследования по любой причине, классифицируются как не отвечающие пациенты, вне зависимости от их показателя боли и общего показателя на момент выбывания.

ТАБЛИЦА 1
Анализ отвечающих пациентов при лечении боли при фибромиалгии в 14-15 и 26-27 недели лечения (ОС, наблюдаемые случаи) популяции всех включенных больных
	Статистический показатель	Плацебо (N=223)	Милнаципран 100 мг (N=224)	Милнаципран 200 мг (N=441)
Исходный уровень боли	n	223	224	441
	среднее	68.37	68.32	69.41
	SD	11.98	11.54	11.85
	SEM	0.80	0.77	0.56
	медиана	66.5	67.9	69.1
	min, max	50, 100	41, 100	47, 99
14-15 недели лечения	n	158	135	260
	m (%=m/n)	56 (35.44)	72 (53.33)	143 (55.00)
	вероятностное отношение		2.10	2.20
	95% ДИ		(1.31, 3.36)	(1.46, 3.31)
	р-уровень		0.002	<0.001
26-27 недели лечения	n	140	121	230
	m (%=m/n)	46 (32.86)	60 (49.59)	119 (51.74)
	вероятностное отношение		1.96	2.20
	95% ДИ		(1.18, 3.26)	(1.42, 3.41)
	р-уровень		0.009	<0.001

ТАБЛИЦА 2
Подробное описание составного показателя респондера - FMS031
	Комплексная болевая реакция
	3 месяца			6 месяцев
	плацебо N=223	100 мг N=224	200 мг N=441	плацебо N=223	100 мг N=224	200 мг N=441
Первичный анализ (LOCF)	27.8%	33.5%	34.9%	25.1%	30.8%	32.2%
		р*=0.187	p*=0.058		р*=0.197	р*=0.053
					ap*=0.393	ар*=0.105
Анализ чувствитель- ности I (BOCF)	25.1%	32.1%	32.4%	20.6%	26.8%	27.0%
		p*=0.094	p*=0.048		р*=0.167	р*=0.067
					ар*=0.334	ар*=0.133
Анализ чувствитель-ности II	25.56%	32.%	32.7%	21.5%	27.2%	28.6%
		p*=0.113	p*=0.056		р*=0.197	р*=0.048
					ap*=0.394	ар*=0.095
Анализ чувствитель-ности III	25.1%	32.1%	32.4%	22.9%	29.5%	29.9%
		p*=0.094	p*=0.048		р*=0.120	р*=0.051
					ар*=0.241	ар*=0.102
ОС анализ	n*=158	n=135	n=260	n=140	n=121	n=230
	35.4%	53.3%	55.0%	32.9%	49.6%	51.7%
		p*=0.002	p*<0.001		p*=0.009	р*<0.001
Подробное описание индивидуального показателя респондера -- FMS031
	Комплексная болевая реакция, 3 месяца			Комплексная болевая реакция, 6 месяцев
	плацебо	100 мг	200 мг	плацебо	100 мг	200 мг
Первичный анализ (LOCF)	27.8%	33.5%	34.9%	25.1%	30.8%	32.2%
		p*=0.187	p*=0.058		р*=0.197	р*=0.053
					ap*=0.393	ар*=0.105
Боль (LOCF)	31.4%	35.7%	38.3%	28.7%	35.7%	35.4%
Боль (LOCF)		p=0.321	p=0.068		р=0.110	р=0.072
PGIC (LOCF)	47.1%	54.0%	50.6%	46.2%	49.6%	49.9%
PGIC (LOCF)		p=0.143	p=0.397		р=0.476	р=0.368
* р-уровень: номинальный р-уровень, ар = заданный на Шаге 2 для процедуры Хохберга р-уровень значимости (действует при р-уровне = <0.05 для 3-месячной боли в случае сопоставления 200 мг и плацебо на Шаге 1). n = числу пациентов соответствующего срока ОС-анализа (достигшие конечной точки эксперимента с наблюдаемыми показателями для оценки респондеров).

Эти результаты неожиданно показали, что непрерывное введение милнаципрана (например, ежедневно в течение, по меньшей мере, трех месяцев) субъектам, страдающим фибромиалгией, обеспечивает продолжительное (по меньшей мере, три месяца) облегчение фибромиалгии и ее симптомов. Более того, эти результаты неожиданно показали, что непрерывный прием милнаципрана в низких дозах (например, 100 мг/день) практически так же эффективен для продолжительного лечения фибромиалгии и ее симптомов, как и непрерывный прием милнаципрана в высоких дозах (например, 200 мг/день). Фиг.2.

Пример 2. Применение милнаципрана для лечения фибромиалгии

В данном примере представлены экспериментальные данные в сравнении с данными, приведенными Rao et al. в заявке на патент США №2004/0106681 (далее - "Rao").

Фаза II клинических испытаний согласно Rao

Исследование, описанное Rao, представляет собой фазу II клинических испытаний, которые были проведены для сравнения эффективности и переносимости милнаципрана при дозировании или один раз в день, или два раза в день (в сравнении с плацебо) для лечения фибромиалгии. В указанном исследовании каждый пациент принимал максимально переносимую дозу милнаципрана, до 200 мг в день.

Подробности фазы II клинических испытаний, представленных Rao, описаны Vitton et al., Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 19:S27-S35 (2004) и Gendreau etal., The Journal of Rheumatology, 32:10, 1975-85 (2005).

Rao предложена схема увеличения дозировки для введения антидепрессантов, включая милнаципран. Суточную дозировку антидепрессанта увеличивали в течение определенного периода времени для достижения терапевтического количества активного соединения в кровотоке пациента и применяли постепенное увеличение дозировки в целях улучшения переносимости антидепрессанта пациентом.

В Примере 2, приведенном в Rao, описано испытание увеличения дозировки, которое проводили для оценки действия милнаципрана у пациентов с диагностированной фибромиалгией. В указанном испытании пациентам еженедельно в течение 4-х недель увеличивали дозировку, с 25 мг милнаципрана в день до 50 мг в день, до 100 мг в день и, наконец, до 200 мг в день, или до появления выраженной дозолимитирующей токсичности. Затем пациенты получали препарат в максимальной для каждого дозировке в течение 8 недель. Приведенная в Rao Фиг.1 представляет собой график, на котором показана схема увеличения дозировки, использованная в данном испытании.

В конце каждой ступени увеличения дозировки пациентов оценивали на предмет дозолимитирующей токсичности перед тем, как разрешить переход к следующей ступени увеличения.

В приведенной Rao Таблице 2 показано количество неудачных попыток увеличения дозы среди 125 пациентов, принимавших участие в исследовании.

Неудачные попытки увеличения дозы
	Непереносимость	Всего пациентов	% Непереносимости дозы
MIL 1 раз в день	7	36	19
MIL 2 раза в день	2	36	6
Плацебо	0	23	0
Маскированные	6	30	20

Суточная доза милнаципрана, принимаемая 2 раза в день, вызывала более низкий уровень непереносимости дозы, чем прием дозы препарата 1 раз в день. Данное отличие было почти статистически значимым, несмотря на малый объем выборки (р=0,07). (Обозначение "маскированные" в данной таблице относится к пациентам, чья группа на указанную дату еще остается для исследователей маскированной).

Кроме того, в Rao, в Примере 1 описано, что побочные эффекты у пациентов, получивших начальную дозу в 100 мг милнаципрана (без дальнейшего увеличения) были сильнее выражены в первую неделю лечения и уменьшались к 2-4 неделе, в то время как при использовании более постепенной схемы увеличения дозировки, описанной в Rao, большинство пациентов хорошо переносили 200 мг милнаципрана в день.

Так, в параграфе [0169] Rao сделано предположение о том, что более медленное увеличение дозировки милнаципрана было причиной более высокой переносимости пациентами суточной дозы милнаципрана в 200 мг.

Большинство пациентов переносили 200 мг милнаципрана в день (дозированного для приема или 1, или 2 раза в день), но некоторые пациенты не продолжали из-за увеличения дозировки. Распределение 80-ти пациентов по переносимости доз на момент завершения 4-недельного увеличения дозировки и на момент завершения 12-недельного испытания является следующим:

Доза	N через 4 недели (ТхО)	N через 4 недели (Тх8)
25 мг в день	2	1
50 мг в день	5	4
100 мг в день	7	4
200 мг в день	66	60

Пациентов просили вести электронные дневники для записи выраженности болевых ощущений, степени утомляемости, сна и функциональной информации. На 4-й, 8-й и 12-й неделе лечения также провели несколько тестирований пациентов и измерений болевых ощущений.

Пациентов классифицировали как «респондеров» (при наличии ответа) или «нереспондеров» (при отсутствии ответа) по отношению к лечению милнаципраном на основании записей в их электронных дневниках о выраженности болевых ощущений и их оценке общего впечатления об изменении состояния. Пациента считали респондером, если он испытывал 30% или более чем 30% уменьшение утренних болевых ощущений по записям в электронном дневнике пациента и имел показатель "общего впечатления пациента об изменении состояния" 1 или 2, измеренные на 8-й неделе лечения (после увеличения дозировки).

Использование соотношения числа пациентов, завершивших курс лечения, к числу пациентов, реагирующих на препарат (респондеры/завершившие), для определения количества пациентов, которые реагируют на терапию, дало в результате следующее:

Доза	% респондеров через 8 недель (ITТ)
100 мг в день	25,0%
200 мг в день	33,3%

Только примерно 25% пациентов, которые принимали 100 мг милнаципрана в день, оказались респондерами по сравнению с примерно 33% пациентов, которые принимали 200 мг милнаципрана в день, основываясь на анализе соотношения пациентов, завершивших курс лечения, к числу пациентов, реагирующих на препарат.

Фаза III клинических испытаний согласно настоящей заявке

В настоящей заявке описана фаза III клинических испытаний, которая была проведена с целью сравнения эффективности и переносимости или 100 мг, или 200 мг милнаципрана (режим дозирования 2 раза в день) с плацебо у пациентов с фибромиалгией.

Пациентов распределяли случайным образом в группы, в которых они получали плацебо, 100 мг милнаципрана в день или 200 мг милнаципрана в день.

Дозы вводили, используя способ увеличения дозировки: 12,5 мг милнаципрана в день - 1 день, затем 25 мг милнаципрана в день - в течение 2-х дней, затем 50 мг милнаципрана в день - в течение 4-х дней, затем 100 мг милнаципрана в день - в течение по меньшей мере 7-ми дней.

Пациенты, распределенные случайным образом в группу, в которой они получали 100 мг милнаципрана в день, продолжали принимать эту дозировку. Пациентам, распределенным случайным образом в группу для получения 200 мг милнаципрана в день, увеличивали дозировку после 7-дневного приема милнаципрана в дозе 100 мг в день. Всем пациентам назначали прием милнаципрана или плацебо в течение 24 недель после 3-недельного увеличения дозировки. Точно так же, как в испытаниях, описанных в Rao, "респондера" определяли как субъекта, который испытывал более чем 30% уменьшение болевых ощущений относительно исходного уровня и улучшение PGIC (общего впечатления пациента об изменении состояния).

На основании анализа показателей для пациентов, завершивших курс лечения, уровни ответа пациентов после 3-х и 6-ти месяцев лечения, как описано в настоящей заявке, были следующими:

Группа	Число респондеров через 3 месяца к общему числу в группе	Число респондеров через 3 месяца к общему числу в группе
Плацебо	56/158 (35,44%)	46/140 (32,86%)
100 мг	72/135 (53,33%)	60/121 (49,59%)
200 мг	143/260 (55,00%)	119/230 (51,74%)

Таким образом, пациенты, участвовавшие в представленных в настоящей заявке клинических испытаниях, принимая или 100 мг в день, или 200 мг в день милнаципрана, демонстрировали уровни ответа приблизительно 50% или выше.

Данные результаты неожиданны, если рассматривать уровни ответа, описанные в Rao, когда пациенты, принимая 100 или 200 мг милнаципрана в день, имели намного более низкие уровни ответа (25% или 33% соответственно) по сравнению с ответом, достигнутым при режиме дозирования, описанном в настоящей заявке (53,3% или 55,0%):

Доза	% респондеров, недели 14-15	Rao
100 мг в день	53,3%	25%
200 мг в день	55,0%	33%

Таким образом, неожиданно авторы настоящего изобретения получили в целом заметно более высокие уровни эффективности, что очевидно при дозах милнаципрана как 100, так и 200 мг.

Более того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что хотя заявленный в настоящем изобретении способ увеличения дозировки занимает меньше времени, чем способ увеличения дозировки, описанный в Rao, пациенты, принимая 100 мг в день или 200 мг в день милнаципрана, переносили данное лекарственное средство так же хорошо, как и пациенты, принимавшие плацебо.

Ниже приведено число пациентов в каждой группе, которые прекратили лечение из-за побочных эффектов после 7-ми дней лечения и 14-ти дней лечения.

Пациенты, которые прекратили участие в клинических испытаниях из-за побочных эффектов	100 мг	200 мг	Плацебо
В первую неделю увеличения дозировки	8/44 (18,18%)	14/119 (11,76%)	3/23 (13,04%)
Во вторую неделю увеличения дозировки	3/36 (8,33%)	14/105 (13,33%)	2/20 (10,0%)
Всего в течение первых двух недель увеличения дозировки	11/44 (25,00%)	28/119 (23,53%)	5/23 (21,74%)

Соответственно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что переносимость сохранялась или даже улучшалась, несмотря на более короткий период титрования дозы, если сравнивать с предыдущей фазой II клинических испытаний, описанной в Rao.

Указанные результаты по переносимости подтверждают, что 76,47% пациентов были способны перенести увеличение дозировки милнаципрана до 200 мг в течение 2-недельного периода. Напротив, в клинических испытаниях, описанных в Rao, только 68,04% пациентов были способны завершить 4-недельное титрование до 200 мг милнаципрана.

Поэтому авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что заявленное в настоящем изобретении более быстрое увеличение дозировки дало в результате как более высокую эффективность, так и переносимость по сравнению с более длительным периодом увеличения дозировки, описанным в Rao.

Несмотря на то что описание изобретения представлено и охарактеризовано путем ссылки на примеры реализации изобретения, такая ссылка не означает ограниченности изобретения и не должна пониматься как ограничение. Изобретение может подвергаться существенным модификациям, изменениям, и эквиваленты по форме и функциям, обычно приходящие на ум специалистам в соответствующей области, имеют преимущество описания настоящего изобретения. Описанные и охарактеризованные варианты реализации изобретения являются лишь примерами и не исчерпывают сферу действия изобретения. Следовательно, настоящее изобретение может быть ограничено только понятиями и сферой действия прилагаемой формулы изобретения, обеспечивая полную компетентность в эквивалентности во всех отношениях. Все процитированные в настоящем описании ссылки, таким образом, во всей полноте включены в настоящее описание посредством ссылки.

Claims

1. Способ лечения фибромиалгии у пациента, страдающего фибромиалгией, включающий введение пациенту милнаципрана или его фармацевтически приемлемой соли согласно следующему режиму:
а. введение пациенту 12,5 мг в день милнаципрана в течение одного дня; затем
b. введение пациенту 25 мг в день милнаципрана в течение двух дней; затем
с. введение пациенту 50 мг в день милнаципрана в течение четырех дней; затем
d. введение 100 мг в день милнаципрана.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что милнаципран или его соль вводят в виде таблетированной дозированной формы.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная таблетированная дозированная форма содержит количество милнаципрана, выбранное из 12,5, 25, 50 или 100 мг.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение милнаципрана на стадиях с b) по d) осуществляют дважды в день.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что милнаципран на стадии b) вводят в дозировке 12,5 мг дважды в день.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что милнаципран на стадии с) вводят в дозировке 25 мг дважды в день.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что милнаципран на стадии d) вводят в дозировке 50 мг дважды в день.