PT759299E

PT759299E - Potenciacao da resposta de serotonina

Info

Publication number: PT759299E
Application number: PT96305999T
Authority: PT
Inventors: David Taiwai Wong
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-08-16
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 2000-09-29
Also published as: DK0759299T3; GR3034007T3; DE69607904D1; EP0759299B1; DE69607904T2; AU6776196A; ES2145977T3; ATE192042T1; WO1997006792A1; EP0759299A1

Description

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DESCRIÇÃO "POTENCIAÇÃO DA RESPOSTA DE SEROTONINA" A presente invenção pertence aos campos da farmacologia, da medicina e da química medicinal, e proporciona métodos e composições para aumentar a disponibilidade de serotonina, norepinefrina e dopamina no cérebro de pacientes.

Durante os últimos vinte anos ou mais, a ciência da farmacologia tem-se interessado particularmente pela fisiologia dos neurónios contendo monoaminas no cérebro humano. Fizeram-se descobertas atrás de descobertas neste campo e foi agora demonstrado que a serotonina, a norepinefrina e a dopamina interagem com um grande número de receptores no cérebro e controlam ou afectam processos que regulam muitos órgãos e funções corporais. Descobriu-se que, particularmente, a serotonina é a chave de um grande número de processos que se revelam quer em funções fisiológicas quer psicológicas. A descoberta mais dramática em química medicinal no passado recente talvez seja a fluoxetina, um inibidor da reabsorção da serotonina, que é extrememamente eficaz no tratamento da depressão. Como inibidor da reabsorção, aumenta a disponibilidade da serotonina na sinapse ao reduzir a absorção da serotonina pelo suporte de absorção da serotonina. A absorção em excesso resulta em depressão, bem como noutras patologias do sistema nervoso central. A fluoxetina é não só espectacularmente eficaz na depressão como é também eficaz no tratamento de muitas outras condições.

Enquanto a actividade primária da fluoxetina e de medicamentos -2- afins é a inibição da reabsorção da serotonina, a cascata de processos da mono-amina no cérebro ligam a serotonina tanto à norepinefrina como à dopamina.

Descobriu-se, recentemente, que o bloqueio no receptor da serotonina IA, particularmente com actividade antagonista, está também relacionada com a disponibilidade de serotonina e, por consequência, de norepinefrina e dopamina no cérebro. Por exemplo, Artigas et al., "Arch. Gen. Psvchiatrv" 51, 248-251 (1994); Hjorth, "J. Neurochem." 60, 776-779 (1993). Certos antagonistas de 5-HT1A estão agora a ser submetidos a experiências clínicas como potenciadores de inibidores da reabsorção de serotonina. O benefício total de fornecer compostos que efectivamente bloqueiam o receptor 5-HT1A ainda não foi explorado, nem foi ainda fornecido às técnicas médicas o melhor método de explorar a relação entre o receptor 5-HT1A e outros processos da serotonina. A presente invenção fornece meios para aumentar a disponibilidade de serotonina, norepinefrina e dopamina, mesmo comparadas com o habitual aumento da disponibilidade provocada pelo tratamento com a fluoxetina e com os medicamentos afins que se lhe seguiram.

Num modelo de realização, a invenção produz o uso combinado de um antagonista do receptor da serotonina 1A e um composto seleccionado a partir de L-triptofano, 5-hidroxi-L-triptofano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar um medicamento destinado a potenciar a acção de um inibidor da reabsorção da serotonina, da norepinefrina e da dopamina no cérebro.

Noutro modelo de realização, a invenção produz uma composição farmacêutica que compreende um primeiro componente que é um inibidor da reabsorção de serotonina, um segundo componente que é um antagonista do receptor da serotonina IA, e um terceiro componente que é L-triptofano ou 5-hidroxi-L-triptofano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Ainda noutro modelo de realização, a invenção produz uma composição farmacêutica para potenciar a acção de um primeiro componente escolhido a partir do grupo consistindo em fluoxetina, venlafaxina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, milnacipran e duloxetina no aumento da disponibilidade de serotonina, norepinefrina e dopamina no cérebro, compreendendo a referida composição um primeiro componente em combinação com um segundo componente escolhido a partir do grupo consistindo em alprenolol, WAY 100135, WAY 100635, espiperona, pindolol, (S)-UH-301, penbutolol, propranolol, tertatolol e um composto da fórmula

OH

I

Ar-0-CH2CHCH2NHZ I '-.-'

Ri

-4- Η

R, é um grupo metilo opcional substituído num dos três átomos de carbono de ligação; R2 é hidrogénio, CrC4 alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (CrC4 alquil)-0-, (CrC4 alquil)-S(0)p-, ou halo; R3 é C3-C8 cicloalquilo ou um grupo bicicloalquilo da fórmula

-5- onde a e c são, independentemente, 1-5, b é 0-5, e (a+c) é maior que 2; Z é um grupo C4-Ci0 alcano, alceno ou alcino linear ou ramificado; (C4-C8 cicloalquil) opcionalmente substituído por CrC4 alquilo ou fenilo; um grupo bicicloalquilo da fórmula G-

onde a e c são, independentemente, 1-5, b é 0-5, e (a+c) é maior que 2; opcionalmente, C2-Cio alquilo, fenil-substituído, onde o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por R2 como atrás definido; ou (CpC4 alquilideno)-T-(Ci-C4 alquil), onde T é -O-, -S-, -SO-, ou -S02-; onde cada G é, independentemente, uma ligação ou Ci-C4 alquilideno; X é -H, -COY, -CN, ou Ci-C4 alquilo; Y é -OH, -0-(CrC4 alquil), ou -NH2;

Ra e Ra· são, independentemente, hidrogénio ou C1-C3 alquilo ou, quando em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel de C3-Cg cicloalquilo; -6- pé0, l,ou2; A é -O-, -S-, -NH-, ou -NCH3-; e m é 0,1,2 ou 3; e com um terceiro componente escolhido a partir do grupo consistindo em L-triptofano e 5-hidroxi-L-triptofano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser usadas em métodos para tratar uma condição patológica que seja criada por ou dependa de uma disponibilidade reduzida de serotonina, dopamina ou norepinefrina, que compreende a administração, a um paciente que necessite desse tipo de tratamento, de uma terapia complementar compreendendo um composto de primeiro componente, segundo componente e terceiro componente. E ainda uma maneira preferida de aplicar o atrás referido método de terapia complementar onde o segundo componente é administrado de maneira a proporcionar um nível no sangue, substancialmente constante, do segundo componente cujo nível seja suficiente para proporcionar um grau de potenciação, substancialmente constante, da acção do primeiro componente. São também fornecidas composições adaptadas para aplicar a modalidade que se preferir.

Num sentido mais generalizado, o modelo de realização que utiliza os compostos de primeiro, segundo e terceiro componentes é também um método de potenciar a acção do primeiro componente, onde o primeiro componente é um -7- inibidor da reabsorção de serotonina em sentido geral; o composto de segundo componente é um antagonista do receptor 5-HTia em sentido geral; e o terceiro componente é L-triptofano ou 5-hidroxi-L-triptofano ou um sal dos mesmos.

Neste documento, todas as temperaturas estão indicadas em graus Celsius e todas as quantidades, proporções de quantidades e concentrações estão indicadas em unidades de peso, salvo indicação em contrário.

Os Compostos A fluoxetina, N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropil-amina, é comercializada na forma de sal hidrocloreto e como a mistura racémica dos seus dois enantiómeros. A Patente U.S. 4.314.081 é uma primeira referência ao composto. Robertson et al, "J. Med. Chem. 31", 1412 (1988), explicaram a separação dos enantiómeros R e S da fluoxetina e mostraram que a sua actividade como inibidores da absorção de serotonina eram semelhantes entre si. Neste documento, a palavra "fluoxetina" será usada para significar qualquer sal de adição de ácido ou a base livre, e para incluir quer a mistura racémica quer qualquer dos enantiómeros R e S. A duloxetina, N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, é usualmente administrada como o sal hidrocloreto e como o enantiómero (+). Foi explicada, em primeiro lugar, pela Patente U.S. 4.956.388, que mostra a sua elevada potência. A palavra "duloxetina" será aqui usada para referir qualquer sal de adição de ácido ou a base livre da molécula. A venlafaxina é conhecida na literatura, e o seu método de síntese e a sua actividade como inibidor da absorção de serotonina e norepineffina são explicadas pela Patente U.S. 4.761.501. A venlafaxina é identificada como composto A nessa patente. A milnacipran, (N,N-dietil-2-aminometil-l-fenilciclopropanocarbo-xamida), é explicada pela Patente U.S. 4.478.836, que preparava a milnacipran como seu Exemplo 4. A patente descreve os seus compostos como antidepressivos. Moret et al., "Neuropharmacology" 24, 1211-19 (1985), descreve as suas actividades farmacológicas como um inibidor da reabsorção de serotonina e norepineffina. O citalopram, 1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -(4-fluorofenil)-1,3-di-hidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, é revelado na Patente U.S. 4.136.193 como um inibidor da reabsorção de serotonina. A sua farmacologia foi revelada por Christensen et al., "Eur. J. Pharmacol.11 41, 153 (1977), e relatos da sua eficácia clínica na depressão podem ser encontrados em Dufour et al., "Int. Clin. Ps vchopharmacol.11 2, 225 (1987), e Timmerman et al., idem, 239. A fluvoxamina, 5-metoxi-l-[4-(trifluorometil)-fenil]-l-pentanona 0-(2-amino-etil)oxima, é explicada pela Patente U.S. 4.085.225. Artigos científicos sobre o medicamento foram publicados por Claassen et al., "Brit. J. Pharmacol." 60, 505 (1977); e De Wilde et al., "J. Affective Disord." 4, 249 (1982); e Benfield et al., "Drugs" 32, 313 (1986). A paroxetina, trans-(-)-3-[(l,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina, pode ser encontrada nas Patentes U.S. 3.912.743 e 4.007.196. Relatórios da actividade do medicamento encontram-se em Lassen, "Eur. J. Pharmacol.1' 47. 351 (1978); Hassan et al., "Brit. J. Clin. Pharmacol." 19, 705 (1985); Laursen et al., "Acta Psvchiat. Scand." 71, 249 (1985); e Battegay et al., "Neuropsvchobiology" 13, 31 (1985). A sertralina, hidrocloreto de (lS-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4- -9- tetra-hidro-N-metil-l-naftilamina, é um inibidor da reabsorção de serotonina que é comercializado como um antidepressivo. Está revelado pela Patente U.S. 4.536.518.

Sabe-se que a duloxetina e a fluoxetina, bem como os outros primeiros componentes, aumentam a disponibilidade de serotonina (5-HT), dopamina (DA) e norepinefrina (NE), e os medicamentos de segundo componente potenciam essa valiosa propriedade através da sua actividade como antagonistas do receptor da serotonina 1 A. A (S)-UH-301, ((S)5-fluoro-8-hidroxi-2-dipropilamino-tetralina), é bem conhecida dos farmacologistas e químicos farmacêuticos. Hillver et al. explicam a sua síntese em "J. Med. Chem. 33". 1541-44 (1990) e Moreau et al., "Brain Res. Bull.29'1· 901-04 (1992) forneceram consideráveis dados in vivo acerca do composto. O alprenolol, (l-(l-metiletil)amino-3-[2-(2-propenil)-fenoxil]-2-propanol), foi revelado por Brandstrom et al., Patente U.S. 3.466.325, que mostra a sua preparação como Exemplo 5. A WAY 100135, (N-(t-butil)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-fenilpropanamida), foi revelada por Abou-Gharbia et al., Patente U.S. 4.988.814, que ensinou que o composto tem afinidade com o receptor 5-HTiA. Cliffe et al., "J. Med. Chem. 36". 1509-10 (1993) mostrou que o composto é um antagonista de 5-HT1A. A WAY 100635, (N-[2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]etil]-N-(2-piridil)ciclo-hexanocarboxamida), foi incluída na literatura por Cliffe et al., Publicação da Patente Europeia 0512755, publicada a 11 de Novembro de 1992. - 10-

Algumas comunicações acerca do composto e da sua actividade como antagonista de 5-HT1A foram apresentados na Reunião Satélite sobre Serotonina da IUPHAR, a 30 de Julho de 1994, Chicago, IL, e foram publicados resumos. A espiperona, (8-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-l-fenil-l ,3,8-tria-zaspiro[4,5]decan-4-ona), é um composto bem conhecido, explicado nas Patentes U.S. 3.155.669 e 3.155.670. A sua actividade como antagonista da 5-HTiA é apresentada por Middlemiss et al., "Neurosci. and Biobehav. Rev. 16". 75-82 (1992). O tertatolol, (8-(3-t-butilamino-2-hidroxipropiloxi)-tiocromano), foi revelado por Malen et al., Patente U.S. 3.960.891, que o refere como um bloqueador dos receptores beta-adrenérgicos cardíacos. As suas outras actividades, incluindo a actividade antagonista de 5-HTiA presentemente usada, foram descobertas desde que surgiram as patentes originais. O propranolol, (1 -isopropilamino-3-( 1 -naftaleniloxi)-2-propanol), foi revelado por Crowther et al., Patente U.S. 3.337.628 como um bloqueador beta como o tertatolol. Mais uma vez, as suas outras propriedades são também bem conhecidas dos farmacologistas. O penbutolol, (l-(t-butilamino)-2-hidroxi-3-(2-ciclopentil-feno-xi)propano), foi explicado por Ruschig et al., Patente U.S. 3.551.493, que o descreve como um beta-bloqueador. Ambos os enantiómeros (-) e (+) de penbutolol têm interesse; o enantiómero (-) é o preferido para a presente finalidade mas ambos os enantiómeros e a mistura racémica estão incluídos na palavra "penbutolol" neste documento. O pindolol, (4-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)-indole, foi

revelado por Troxler et al., Patente U.S 3.471,515, que também descreve este composto como um beta-bloqueador. O composto é usualmente administrado como a mistura racémica, mas os dois enantiómeros foram isolados e é preferido o enantiómero (-) se se desejar um único produto de isómero em determinada aplicação. Ambos os enantiómeros e a mistura racémica estão incluídos na palavra "pindolol" neste documento.

Os compostos de fórmula I são explicados por Beedle, et al.. patente U.S. 5.013.761, cuja descrição é aqui incorporada para referência. A síntese e as características, incluindo a actividade antagonista de 5-HT1A, dos compostos estão apresentadas nessa patente.

Os compostos particularmente preferidos de fórmula I incluem, por exemplo, os seguintes compostos individuais. Compreender-se-á que os seguintes compostos são típicos dos de fórmula 1 mas que os compostos incluem numerosas outras espécies valiosas como indicadas na patente U.S. atrás referida. Deverá ainda entender-se que, enquanto os sais individuais e, nalguns casos, os enantiómeros, estão a seguir referidos e têm um interesse particular, outros sais, e enantiómeros, diastereómeros e racematos, são igualmente valiosos e estão incluídos na fórmula I como agentes para a presente invenção. sal maleato de l-(4-indoliloxi)-3-ciclo-hexilamino-2-propanol; sal oxalato de çis-l-(4-indoliloxi)-3-(4-fenilciclo-hexil-amino)-2- propanol; sal oxalato de l-(4-indoliloxi)-3-(2-feniletilamino)-2-propanol; sal oxalato de l-(4-indoliloxi)-3-(3-fenilpropilamino)-2-propanol; - 12-

sal oxalato de l-(4-indoliloxi)-3-(4-fenilbutilamino)-2-propanol; sal maleato de l-(4-indoliloxi)-3-ciclopentilamino-2-propanol; l-(4-indoliloxi)-3-ciclo-heptilamino-2-propanol; sal maleato de (S)-(-)-l-(4-indoliloxi)-3-ciclo-hexilamino-2- propanol; sal maleato de (+)-l-(4-indoliloxi)-3- ciclo-hexilamino -2-propanol; l-(4-indoliloxi)-3-(3-metilciclo-hexilamino)-2-propanol; l-(4-indoliloxi)-3-(4-metilciclo-hexilamino)-2-propanol; sal oxalato de l-(4-indoliloxi)-3-(5-fenilpentilamino)-2-propanol; sal oxalato de l-(4-indoliloxi)-3-(6-fenil-hexilamino)-2-propanol; sal oxalato de l-(4-indoliloxi)-3-(2,3-dimetilciclo-hexilamino)-2- propanol; (+)-1 -(4-indoliloxi)-3-(3-pentilamino)-2-propanol; sal butanodioato de (R)-(+)-l-(4-indoliloxi)-3-ciclo-hexilamino-2- propanol; sal butanodioato de (R)-(-)-l-(4-mdoliloxi)-3-ciclo-hexilamino-2- propanol; - 13 - l-(2-trifluorometil-4-benzimidazolil)-3-(4-fenilbutilamino)-2- propanol; (exo)-1 -(4-indoliloxi)-3-(norbomilamino)-2-propanol; (endo)-l-(4-indoliloxi)-3-(norbomilamino) -2-propanol; sal oxalato de l-(l-naftaleniloxi)-3-ciclo-heptilamino-2-propanol; sal oxalato de l-(2-ciclopentilfenoxi)-3-ciclo-heptilamino-2- propanol; sal oxalato de l-(2-ciclo-hexilfenoxi)-3-ciclo-octilamino-2- propanol; sal oxalato de l-(2-ciclo-heptilfenoxi)-3-(l,2,3-trimetil-2- propilamino)-2-propanol; e sal oxalato de l-(2-ciclopropilfenoxi)-3-(l,l-dimetilbutilamino)-2- propanol. O grupo dos compostos de fórmula I onde o grupo Ar é indolilo ou indolilo substituído constitui uma outra classe preferida de antagonistas de 5-HTiA; e os compostos de fórmula I onde Z é (C4-Cg cicloalquil) opcionalmente substituído por C1-C4 alquilo ou fenilo ou onde Z representa opcionalmente C2-C10 alquilo, fenil-substituído, em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por R2, constituem outras classes particularmente preferidas de compostos para uso na presente invenção. - 14-

Os compostos de terceiro componente são L-triptofano e 5-hidroxi-L-triptofano, que são aminoácidos conhecidos por qualquer cientista envolvido em qualquer ciência da natureza.

Todas as patentes U.S. que foram atrás referidas no que respeita a compostos usados na presente invenção estão aqui incorporadas para referência.

Enquanto todas as combinações de compostos de primeiro, segundo e terceiro componente são úteis e valiosos, certas combinações são particularmente apreciadas e são preferidas, como segue: fluoxetina/pindolol/5-hidroxi-L-triptofano duloxetina/pindolol/5-hidroxi-L-triptofano fluoxetina/penbutolol/5-hidroxi-L-triptofano duloxetina/penbutolol/L-triptofano fluoxetina/propanolol/5-hidroxi-L-triptofano duloxetina/propanolol/L-triptofano fluoxetina/tertatolol/L-triptofano duloxetina/tertatolol/5-hidroxi-L-triptofano fluoxetina/4-(2-hidroxi-3-ciclo-hexilaminopropoxi)-indole/L-triptofano - 15- duloxetina/4-(2-hidroxi-3-ciclo-hexilaminopropoxi)-indole/5- hidroxi-L-triptofano.

Em geral, são preferidos combinações e métodos de tratamento usando fluoxetina ou duloxetina como primeiro componente. O leitor especializado compreenderá que a maioria ou todos os compostos usados na presente invenção são capazes de formar sais, e que as formas sal de produtos farmacêuticos são comummente usadas, muitas vezes por cristalizarem e purificarem mais prontamente do que as bases livres. Em qualquer dos casos, o uso dos produtos farmacêuticos atrás descritos como sais está contemplado nesta descrição e é frequentemente preferido, e os sais farmaceuticamente aceitáveis de todos os compostos estão incluídos nos seus nomes.

Muitos dos compostos usados nesta invenção são aminas e, em conformidade, reagem com qualquer um de uma série de ácidos orgânicos ou inorgânicos para formarem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Visto algumas das aminas livres dos compostos desta invenção serem tipicamente óleos a temperatura ambiente, é preferível converter as aminas livres até aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para facilitar o manuseamento e a administração, visto os últimos serem, rotineiramente, sólidos a temperatura ambiente. Os ácidos comummente utilizados para formar esses sais são ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodidríco, ácido sulfurico, ácido fosfórico e afins, e ácidos orgânicos como ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido p- bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético e afins. Assim, exemplos desse tipo de sais - 16- farmacêuticamente aceitáveis são sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-l,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxiben-zoato, metoxibenzoato, fitalato, sulfonato, xylenossulfonato, fenilacetato, fenil-propionato, fenilbutirato, citrato, lactato, b-hidroxibutirato, glicolato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftaleno-2-sulfo-nato, mandelato e afins. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os que são formados com ácido clorídrico, ácido oxálico ou ácido fumárico.

Alguns dos compostos usados nesta invenção são de natureza acídica, ou tanto têm grupos acídícos como básicos. Em conformidade, os sais podem ser formados com substâncias básicas, como os hidróxidos de alcali e de metal alcalino, carbonatos e bicarbonatos, alquilaminas, amónia, compostos amónio-quaternários e afins. Esses sais incluem, por exemplo, sódio, cálcio, amónio, dietilamina, dietanolamina, trimetilamina, dietildibutilamónio, tetra-fenilamónio, difenildioctilamónio e sais afins.

Nas expressões gerais da presente invenção, o primeiro componente é um composto que actua como um inibidor da reabsorção de serotonina. A medição da actividade de um composto nessa utilidade é agora um ensaio farmacológico normalizado. Wong, et ál., l,Neuropsvchopharmacologv,l 8, 337-344 (1993). Muitos compostos, incluindo os que atrás foram longamente debatidos, têm essa actividade e sem dúvida que, no futuro, virão a ser identificados muitos outros. Na prática da presente invenção, pretende-se incluir inibidores de reabsorção que mostrem concentrações eficazes a 50% de cerca de 1000 nM ou menos, no protocolo descrito no artigo que acabamos de mencionar. - 17-

Similarmente, quando se considerar a invenção no seu sentido mais lato, o composto de segundo componente é um composto que funciona como um antagonista no receptor de 5-HT1A. O receptor de IA tem sido clonado com êxito e podem obter-se linhas de células que produzem o receptor. Assim, para um farmacologista, não é uma tarefa difícil triar compostos para determinar a sua actividade como antagonistas de 5-HTiA. Compreender-se-á, é claro, que os compostos activos muitas vezes combinam mais do que uma actividade, e que os compostos são, ffequentemente, quer antagonistas quer agonistas no mesmo receptor, em vários graus. No contexto da presente invenção, o termo "antagonista de 5-HT1A" é usado para significar uma substância que é substancialmente completamente antagonística, ou seja, na gama de cerca de 70% antagonística ou mais, e apenas 30% agonística ou menos, no receptor de 5-HT1A. Wong, et al., "Neuropsvchopharmacology" 5, 43-47 (1991).

Administração

As doses dos medicamentos usados na presente invenção devem, em última análise, ser determinadas pelo médico encarregado do caso, usando o conhecimento dos medicamentos, as propriedades dos medicamentos em combinação como determinado em ensaios clínicos, e as características do paciente, incluindo doenças diferentes daquela para que o médico está a tratar o paciente. As linhas gerais das dosagens e algumas das dosagens preferidas podem e serão aqui indicadas. Directivas relativas a doses para alguns dos medicamentos serão primeiro indicadas separadamente; para criar uma directiva para qualquer combinação desejada, escolher-se-iam as directivas para cada um dos medicamentos componentes.

Fluoxetina: de cerca de 1 a cerca de 80 mg, uma vez por dia; preferido: entre cerca de 10 e cerca de 40 mg uma vez por dia; preferido para bulimia e doença obsessivo-compulsiva: entre cerca de 20 e cerca de 80 mg, uma vez por dia;

Duloxetina: de cerca de 1 a cerca de 30 mg, uma vez por dia; preferido: entre cerca de 5 e cerca de 20 mg uma vez por dia;

Venlafaxina: de cerca de 10 a cerca de 150 mg, uma a três vezes por dia; preferido: entre cerca de 25 e cerca de 125 mg três vezes por dia;

Milnacipran: de cerca de 10 a cerca de 100 mg, uma a duas vezes por dia; preferido: entre cerca de 25 e cerca de 50 mg, duas vezes por dia;

Citalopram: de cerca de 5 a cerca de 50 mg uma vez por dia; preferido: entre cerca de 10 e cerca de 30 mg uma vez por dia;

Fluvoxamina: de cerca de 20 a cerca de 500 mg, uma vez por dia; preferido: entre cerca de 50 e cerca de 300 mg, uma vez por dia;

Paroxetina: de cerca de 20 a cerca de 50 mg, uma vez por dia; preferido: entre cerca de 20 e cerca de 30 mg, uma vez por dia.

Sertralina: de cerca de 20 a cerca de 500 mg, uma vez por dia; preferido: entre cerca de 50 e cerca de 200 mg, uma vez por dia;

Pindolol: de cerca de 1 a cerca de 60 mg, uma a três vezes por dia; preferido: entre cerca de 5 e cerca de 60 mg, uma a três vezes por dia; também preferido: entre cerca de 1 e cerca de 10 mg, duas vezes por dia;

Penbutolol: de cerca de 2 a cerca de 80 mg, uma vez por dia; preferido: entre cerca de 10 e cerca de 80 mg, uma vez por dia; também preferido: entre cerca de 2 e cerca de 20 mg, uma vez por dia;

Propranolol: de cerca de 10 a cerca de 240 mg, uma a duas vezes por dia; preferido: entre cerca de 10 e cerca de 120 mg, duas vezes por dia; também preferido: entre cerca de 40 e cerca de 240 mg, uma a duas vezes por dia; 4-(2-hidroxi-3-ciclo-hexilaminopropoxi)indole: de cerca de 1 a cerca de 50 mg, uma a duas vezes por dia; preferido: entre cerca de 1 e cerca de 10 mg, duas vezes por dia; L-triptofano e 5-hidroxi-L-triptofano: de cerca de 1 a cerca de 1000 mg por dia.

Em termos mais generalizados, criar-se-ia uma combinação da presente invenção escolhendo uma dose de composto de primeiro componente de acordo com a directiva atrás referida, e escolhendo doses do segundo composto na gama geral de cerca de 1 a cerca de 240 mg/dose. Os doseamentos mais preferidos, dependendo do composto, estariam entre cerca de 1 e cerca de 100 mg/dose e os doseamentos ainda mais preferidos poderiam ser encontrados na gama de entre cerca de 1 e cerca de 50 mg/dose, idealmente entre cerca de 1 e cerca de 25 mg/dose. Similarmente, escolher-se-ia uma dose de terceiro componente na gama atrás referida, mais preferivelmente numa gama entre cerca de 10 e cerca de 1000 mg/dia, mas sempre numa gama escolhida em relação aos efeitos dos primeiro e segundo componentes. A terapia complementar da presente invenção faz-se pela administração de um primeiro componente juntamente com cada um dos compostos de segundo e terceiro componente de qualquer maneira que proporcione, ao mesmo tempo, níveis eficazes dos compostos no corpo. Todos os compostos envolvidos existem em forma oral e são, normalmente, administrados oralmente e, por isso, a administração oral da combinação complementar é a preferida. Podem ser administrados em conjunto, numa forma de doseamento único, ou podem ser administrados separadamente.

Contudo, a administração oral não é a única via nem mesmo a única via preferida. Por exemplo, a administração transdérmica pode ser muito desejável para pacientes que se esquecem ou não gostam de tomar medicamentos por via oral. Um dos medicamentos pode ser administrado por uma via, como a oral, e os outros podem ser administrados pelas vias transdérmica, percutânea, intravenosa, intramuscular, intranasal ou intra-rectal, em circunstâncias particulares. A via de administração pode ser variada de qualquer maneira, limitada pelas propriedades físicas dos medicamentos e pela conveniência do paciente e do médico assistente. É particularmente preferido, contudo, que a combinação complementar seja administrada como uma única composição farmacêutica e, assim, as composições farmacêuticas incorporando todos os compostos são importantes modelos de realização da presente invenção. Tais composições podem assumir qualquer forma física que seja farmaceuticamente aceitável mas as composições para uso oral são particularmente preferidas. Essas composições farmacêuticas complementares contêm uma quantidade eficaz de cada um dos compostos, quantidade eficaz essa que está relacionada com a dose diária dos -21 - V Γ".Τ»Λ i compostos a serem administrados. Cada unidade de doseamento complementar pode conter as doses diárias de todos os compostos, ou pode conter uma fracção das doses diárias, como um terço das doses. Altemativamente, cada unidade de doseamento pode conter toda a dose de um dos compostos e uma fracção da dose dos outros compostos. Nesse caso, o paciente tomaria diariamente uma das unidades de doseamento combinado e uma ou mais unidades contendo apenas os outros compostos. As quantidades de cada medicamento a estar contido em cada unidade de doseamento depende da identidade dos medicamentos escolhidos para a terapia e de outros factores como a indicação para a qual foi administrada a terapia complementar.

Os compostos de segundo componente, considerados como uma classe, têm vidas curtas no corpo e, em conformidade, apenas proporcionam curtos períodos de actividade a seguir a cada dose. Por exemplo, o pindolol é rotineiramente administrado duas vezes ao dia na técnica anterior, e tem sido administrado até com maior frequência. No contexto da presente invenção é, portanto, preferido administrar os compostos de segundo componente de maneira a fornecer um nível no sangue substancialmente constante do segundo componente no corpo do paciente, a um nível suficientemente elevado para fornecer um grau de potenciação substancialmente constante da acção do primeiro componente. Não se pretende, claro, que a presente invenção ou qualquer método de tratamento em seres humanos possa produzir um nível no sangue e um grau de potenciação verdadeiramente constantes. Os processos biológicos variam sempre e evitam, precisamente, os resultados constantes. O termo "substancialmente constante" é aqui usado para se referir a administração -22- resultando em níveis de sangue e graus de potenciação que sejam suficientemente constantes de maneira a produzir uma eficácia contínua melhorada em relação a um dia de tratamento, comparado com a eficácia apenas do composto de primeiro componente. Outra forma de considerar uma potenciação substancialmente constante é comparar a disponibilidade de serotonina, norepinefrina e dopamina no cérebro do paciente. Por "substancialmente constante", nesses termos, pretende-se que signifique uma condição onde o pico e o vale da disponibilidade diferem em não mais do que cerca de um factor de 2 no decurso de um dia de tratamento. Outra forma de considerar "substancialmente constante" é uma condição onde o pico e o vale diferem em não mais do que cerca de um factor de 1,5; ou diferem em não mais do que uma gama de cerca de 1,5 a cerca de 3.

Essa administração do segundo componente pode ser produzida por meios conhecidos dos cientistas farmacêuticos. Por exemplo, a dose diária total de um segundo componente pode ser formulada de maneira a produzir um fluxo substancialmente constante de composto ao paciente. Para considerar apenas o pindolol, pelo menos as referências que se seguem explica as formulações de libertação sustentada: a patente alemã 3632201, cápsulas; a patente suíça 634990, comprimidos; a patente alemã 3237945, fita bocal; a patente alemã 2732335, comprimidos; a patente U.S. 5260066, criogels; a publicação da patente europeia 361894, lipossomas; a patente japonesa 84-66710, pensos transdérmicos. Os cientistas farmacêuticos estão familiarizados, na prática moderna, com as maneiras de ajustar uma formulação de libertação sustentada para produzir a desejada cadência de administração de um composto determinado e essas formulações podem ser preparadas pela especialização da técnica farmacêutica dos compostos aqui usados como segundos componentes.

Essas formulações de um composto de segundo componente podem ser combinadas numa forma de doseamento único com os outros compostos escolhidos. Por exemplo, um pequeno comprimido ou peletes do segundo componente, formulados para produzir uma disponibilidade constante do composto, podem ser combinados, por exemplo, numa cápsula, com os compostos de primeiro e terceiro componentes. Altemativamente, pode preparar-se um penso transdérmico que tenha uma área de libertação relativamente rápida e uma área de segundo componente de libertação relativamente lenta. Mais ainda, pode ser preparada uma suspensão na qual os primeiro e terceiro componentes estejam presentes como solução ou partículas de composto puro, e as partículas do segundo componente estejam revestidas para produzir uma libertação sustentada no corpo. Dessas maneiras, a disponibilidade do segundo componente pode ser ajustada para produzir os desejados níveis no sangue substancialmente constantes e, por consequência, uma potenciação substancialmente constante do primeiro componente. As composições assim adaptadas para produzirem uma potenciação substancialmente constante do primeiro componente são composições preferidas da presente invenção.

Os ingredientes inertes e a maneira de formular as composições farmacêuticas complementares são convencionais, exceptuando-se a presença da combinação da presente invenção. Os métodos usuais de formulação usados na ciência farmacêutica podem ser aqui usados. Podem ser usados todos os tipos de composições usuais, incluindo comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, solutos, soluções parentéricas, nebulizadores ou pós intranasais, tabletes para mastigar, supositórios, pensos transdérmicos e suspensões. Em geral, as composições contêm entre cerca de 0,5% e cerca de 50% do total dos compostos, dependendo das doses desejadas e do tipo de composição a ser usada. A quantidade dos compostos é, contudo, melhor definida como a quantidade eficaz, ou seja, a quantidade de cada composto que proporcione a dose desejada ao paciente que necessite desse tipo de tratamento. A actividade das combinações complementares não dependem da natureza da composição, de maneira que as composições são escolhidas e formuladas unicamente em termos de conveniência e de economia. Qualquer das combinações pode ser formulada em qualquer forma desejada da composição. Serão descritas algumas composições diversas, seguidas por algumas formulações típicas.

As cápsulas são preparadas pela mistura do composto com um diluente adequado e pelo enchimento de cápsulas com a quantidade de mistura apropriada. Entre os diluentes usuais incluem-se substâncias inertes em pó còmo o amido de muitas espécies diferentes, a celulose em pó, especialmente a celulose cristalina e microcristalina, açúcares como frutose, manitol e sacarose, farinhas de cereais e pós comestíveis similares.

Os comprimidos são preparados por compressão directa, por granulação com humidade, ou por granulação a seco. As suas formulações incorporam usualmente diluentes, ligantes, lubrificantes e desintegradores bem como o composto. Entre os diluentes típicos incluem-se, por exempo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caolino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos como cloreto de sódio e açúcar em pó. Os derivados da celulose em pó também são úteis. Os ligantes típicos para comprimidos são substâncias como amido, gelatina e açúcares como lactose, frutose, glucose e afins. As gomas naturais e sintéticas também são convenientes, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidona e afins. Polietileno glicol, etilcelulose e ceras também podem servir como ligantes. -25-

Numa formulação para comprimidos é necessário um lubrificante de maneira a evitar que o comprimido e os cortantes fiquem colados ao molde. O lubrificante é escolhido a partir de sólidos escorregadios como talco, magnésio, e estearato de cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados.

Os desintegrantes de comprimidos são substâncias que incham quando humedecidas, para dissolver o comprimido e libertar o composto. Incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, podem ser usados amidos de milho e de batata, metilcelulose, agar, bentonita, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de permuta catiónica, ácido algínico, goma de guar, polpa de citrinos e carboximetilcelulose, por exemplo, bem como lauril sulfato de sódio. São frequentemente usadas formulações entéricas para proteger um ingrediente activo do conteúdo fortemente ácido do estômago. Essas formulações são criadas pelo revestimento de uma forma de doseamento sólido com uma película de um polímero que é insolúvel em ambientes ácidos e solúvel em ambientes básicos. Exemplos de películas são ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de metilcelulose hidroxipropílica e f succinato de acetato de metilcelulose hidroxipropílica. E preferido que a duloxetina e as combinações contendo duloxetina sejam formuladas como composições entéricas e é ainda mais preferido formulá-las como peletes entéricos.

Uma formulação entérica de duloxetina preferida é uma formulação de pelete compreendendo a) um núcleo consistindo em duloxetina e um excipiente farmaceuticamente aceitável; b) uma camada de separação opcional; c) uma camada entérica compreendendo succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e um excipiente farmaceuticamente -26- aceitável; d) uma camada de acabamento opcional. O exemplo que se segue demonstra a preparação de uma formulação preferida desse tipo.

Exemplo 10 mg de Duloxetina base/cápsula

Lista de Substâncias

Contas

Sacarose - "nonpareils" de amido malha de 20-25 Camada de duloxetina Duloxetina

Hidroxipropilmetilcelulose Camada de separação

Hidroxipropilmetilcelulose Sacarose Talco, malha 500 Camada entérica HPMCAS, grau LF, Shin-E Tóquio, Japão

Citrato de trietilo Talco, malha 500 Camada de acabamento

Hidroxipropilmetilcelulose Dióxido de titânio Talco 60,28 mg 11,21 3,74 2,51 5,00 10,03

Chemical Co., 25,05 5,00 7,52 8,44 2,81

Vestígio 141,60 mg A camada de duloxetina foi construída pela suspensão da duloxetina numa solução a 4% p/p da hidroxipropilmetilcelulose em água, e moendo a suspensão com um "CoBall Mill" (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Suíça) modelo MS-12. Um secador de leito de fluido com uma coluna Wurster foi usado para fabricar este produto, para 1,0 kg de produção. A camada de separação foi adicionada a partir de uma solução de 4% p/p da hidroxipropilmetilcelulose em água, na qual foi também dissolvida a sacarose.

Para preparar a suspensão de revestimento entérico, arrefeceu-se água purificada até 10°C e o polissorbato, citrato de trietilo e a emulsão de silicone foram adicionados e dispersos ou dissolvidos. Então, o HPMCAS e o talco foram adicionados e agitados até se obter homogeneidade, e o HPMCAS foi completamente neutralizado por adição de hidróxido de amónio até a solução do polímero se completar. A esta suspensão foi adicionada, e completamente incorporada, uma solução aquosa de carboximetilcelulose a 0,5% p/p. A suspensão entérica foi mantida a 20°C durante o processo de revestimento. A suspensão entérica foi então adicionada aos peletes parcialmente completados na coluna Wurster a uma velocidade de nebulização de cerca de 14 ml/min. mantendo a temperatura do ar de entrada a cerca de 50°C. O produto foi seco na Wurster a 50°C depois da suspensão entérica ter sido completamente adicionada e, então, seco em tabuleiros durante 3 horas numa estufa seca a 60°C. Uma camada de acabamento foi então aplicada, consistindo numa solução a 4,5% p/p de hidroxipropilmetilcelulose contendo dióxido de titânio e propileno glicol como plastificante. Os peletes foram completamente secos no secador de leito de fluido e, então, encheram-se com eles cápsulas de gelatina de tamanho 3.

Os comprimidos são muitas vezes revestidos com açúcar, como -28- aromatizante e selante, ou com agentes protectores de formação de película para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. Os compostos também podem ser formulados como comprimidos mastigáveis, utilizando grandes quantidades de substâncias de sabor agradável como manitol na formulação, como é agora prática corrente. Formulações do tipo comprimido que se dissolve instantaneamente são também agora frequentemente usadas para assegurar que o paciente consome a forma de doseamento, e para evitar a dificuldade em engolir objectos sólidos que incomoda alguns pacientes.

Quando se deseja administrar a combinação como supositório, podem ser utilizadas as bases usuais. A manteiga de cacau é uma base tradicional para supositórios que pode ser modificada por adição de ceras para aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. O uso de bases para supositórios miscíveis em água, compreendendo particularmente polietileno-glicóis de vários pesos moleculares, está também muito divulgado.

Os pensos transdérmicos tomaram-se populares, recentemente. Tipicamente, compreendem uma composição resinosa onde os medicamentos se dissolvem, ou se dissolvem parcialmente, que é mantida em contacto com a pele por meio de uma película que protege a composição. Muitas patentes surgiram recentemente nesta área. Outras composições para pensos, mais complicadas, estão também em uso, particularmente as que têm uma membrana perfurada com inúmeros poros através dos quais os medicamentos são bombeados por acção osmótica.

As seguintes fórmulas típicas são indicadas para interesse e informação do cientista farmacêutico. -29-

Formulação 1 São preparadas cápsulas de gelatina dura usando os seguintes ingredientes:

Quantidade (mg/cápsula)

Fluoxetina, racémica, hidrocloreto 20 mg

Pindolol 30 5-Hidroxi-L-triptofano 50

Amido, seco 150

Estearato de magnésio 10

Total: 260 mg

Formulação 2

Prepara-se um comprimido utilizando os ingredientes que se seguem:

Quantidade (mg/cápsula)

Fluoxetina, racémica, hidrocloreto 10 mg (-)-Penbutolol 40 5-Hidroxi-L-triptofano 125

Celulose, microcristalina 275

Dióxido de silício, fumado 10 Ácido esteárico 5

Total: 465 mg -30-

Os componentes são misturados e sujeitos a compressão para formarem comprimidos pesando, cada, 465 mg.

Formulação 3 É preparada uma solução em aerossol contendo os seguintes componentes:

Peso (+)-Duloxetina, hidrocloreto 10 Pindolol 10 L-triptofano 10 Etanol 25,75 Propelente 22 (Clorodifluorometano) 60,00

Total: 115,75 O composto activo é misturado com etanol e a mistura adicionada a uma porção do propelente 22, arrefecido até -30°C e transferido para um dispositivo de enchimento. A quantidade necessária é então introduzida num recipiente de aço inoxidável e diluída com o restante propelente. As válvulas são então instaladas no recipiente.

Formulação 4

Os comprimidos, contendo, cada, 80 mg de ingrediente activo, são feitos da seguinte maneira:

(+)-Duloxetina, hidrocloreto 20 mg (-)-Penbutolol 60 mg L-triptofano 30 Amido 30 mg Celulose microcristalina 20 mg Polivinilpirrolidona (como solução a 10%, em água) 4 mg Amido de carboximetilo sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco 1 jng_ Total: 170 mg O ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através de um crivo U.S. de malha N° 45 e são completamente misturados. A solução aquosa contendo polivinil-pirrolidona é misturada com o pó resultante e a mistura é, então, passada através de um crivo U.S. de malha N° 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°C e passados através de um crivo U.S. de malha N° 18. O amido de carboximetilo sódico, o estearato de magnésio e o talco, anteriormente passados através de um crivo U.S. de malha N° 60, são então adicionados aos grânulos que, depois de misturados, são sujeitos a compressão numa máquina de fabricar comprimidos para produzir comprimidos pesando, cada, 170 mg.

Formulação 5 Cápsulas, contendo, cada, 130 mg de ingrediente activo, são feitas como segue: -32- -32- Fluoxetina, racémica, hidrocloreto 30 mg Propanolol 100 mg 5-Hidroxi-L-triptofano 40 mg Amido 39 mg Celulose microcristalina 39 mg Estearato de magnésio 2 mg Total: 250 mg O ingrediente activo, a celulose, o amido, e o estearato de magnésio são misturados, passados através de um crivo U.S. de malha N° 45, e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 250 mg.

Formulação 6

Supositórios, contendo, cada, 45 mg de ingrediente activo, são feitos como segue: 5 mg 40 mg 200 mg 2.000 mg Total: 2,245 mg (+)-Duloxetina, hidrocloreto

Propranolol L-triptofano

Glicéridos de ácido gordo saturado O ingrediente activo é passado através de um crivo U.S. de malha N° 60 e suspenso nos glicéridos de ácido gordo saturado previamente fundidos usando o mínimo necessário de calor. A mistura é então vertida para dentro de um molde de supositórios com 2 g de capacidade nominal e deixa-se que arrefeça.

Formulação 7

Suspensões, contendo, cada, 70 mg de ingrediente activo por 5 ml de dose, são feitas como segue:

Fluoxetina, racémica, hidrocloreto 10 mg

Propanolol 60 mg 5-Hidroxi-L-triptofano 100 mg

Carboximetil celulose sódica 50 mg

Xarope 1,25 ml

Solução de ácido benzóico 0,10 ml

Aroma q.b.

Cor q.b. Água purificada para o total 5 ml

Total: 250 mg O ingrediente activo é passado através de um crivo U.S. de malha N° 45, e misturado com a carboximetilcelulose sódica e xarope de maneira a formar uma pasta suave. A solução de ácido benzóico, o aroma e a cor são diluídos com uma porção da água e adicionados, com agitação. Adiciona-se, então água suficiente para produzir o volume necessário.

Formulação 8

Uma formulação intravenosa pode ser preparada como segue: 34-

(+)-Duloxetina, hidrocloreto 10 mg

Propanolol 20 mg L-triptofano 300 mg

Solução salina isotónica 1.000 ml

Benefícios da Invenção A presente invenção potência e aumenta a maior disponibilidade da serotonina, norepinefrina e dopamina causada pelo composto de primeiro componente, conferindo um benefício notável e inesperado sobre o paciente.

Como atrás referimos, o aumento na disponibilidade de serotonina é particularmente importante e é um aspecto preferido da invenção. Além disso, a invenção faz com que a acção se desencadeie mais cedo do que usualmente acontece com o tratamento por meio de medicamentos que afectam a serotonina.

As condições patológicas preferidas a serem tratadas pelo presente método de terapia complementar incluem: depressão, doença obsessivo-compulsiva e obesidade. Outra condição preferida, mais específica para as combinações que incluem preferivelmente a duloxetina mas também a venlafaxina e a milnacipran, é a incontinência urinária. A depressão, nas suas muitas variações, tomou-se recentemente r muito mais visível para o público em geral do que antigamente. E agora reconhecida como um distúrbio extremamente pernicioso e que aflige uma fracção surpreendentemente grande da população. O suicídio é o sintoma mais extremo da depressão mas milhões de pessoas, que não estão tão drasticamente afectadas, vivem em sofrimento, são parcial ou completamente inúteis e acabam por afectar as suas famílias com o seu padecimento. A introdução da fluoxetina foi uma revelação no tratamento da depressão e existem agora muito mais possibilidades de diagnosticar e tratar os estados depressivos do que há apenas uma década. A depressão está muitas vezes associada a outras doenças e condições, ou é provocada por essas outras condições. Por exemplo, está associada à doença de Parkinson; ao HIV; à doença de Alzheimer; e ao abuso de esteróides anabólicos. A depressão também pode estar associada ao abuso de qualquer substância, ou pode estar associada a problemas de comportamento que resultem ou ocorram em combinação com danos cerebrais, atrazo mental ou acidente vascular. A depressão, em todas as suas variações, é um alvo preferido do tratamento com o presente método e composições de terapia complementar. A doença obsessivo-compulsiva surge numa grande variedade, de graus e sintomas, geralmente relacionados com a necessidade incontrolável do paciente empreender actos ritualísticos desnecessários. Actos de adquirir, ordenar, limpar e afins, além de qualquer necessidade racional ou racionalização, são as características exteriores da doença. Um paciente muito atingido pode ser incapaz de fazer qualquer coisa além de cumprir os rituais exigidos pela doença. A fluoxetina está aprovada nos Estados Unidos e noutros países para o tratamento da doença obsessivo-compulsiva e descobriu-se que é eficaz. A obesidade é uma condição frequente na população de países desenvolvidos. Descobriu-se que a fluoxetina permitirá a um paciente obeso perder peso e ser ainda beneficiado em termos de circulação e condição cardíaca, bem como de um bem-estar generalizado e energia. A incontinência urinária é geralmente classificada como incontinência de "stress" ou de emergência, dependendo de saber se a sua causa reside na incapacidade dos músculos do esfíncter manterem o controle, ou na sobreactividade dos músculos da bexiga. A duloxetina controla os dois tipos de incontinência, ou ambos os tipos de uma só vez, e por isso é importante para as muitas pessoas que sofrem deste distúrbio embaraçoso e incapacitante. A presente invenção é útil para tratar muitas outras doenças, distúrbios e também condições como a seguir referimos. Em muitos casos, as doenças a serem aqui mencionadas estão classificadas na "International Classification of Diseases", 9a edição (ICD), ou no "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 3a versão revista, publicada pela Associação Psiquiátrica Americana (DSM). Nesses casos, os números de código ICD ou DSM estão a seguir indicados para conveniência do leitor.

Depressão, ICD 296,2 e 296,3, DSM 296, 294,80, 293,81, 293,82, 293,83, 310,10, 318,00, 317,00

Enxaqueca

Dores, particularmente dores neuropáticas

Bulimia, ICD 307,51, DSM 307,51 Síndroma pré-menstrual ou síndroma de fase luteal tardia, DSM 307,90

Alcoolismo, ICD 305,0, DSM 305,00 e 303,90

Abuso de tabaco, ICD 305,1, DSM 305,10 e 292,00

Pânico, ICD 300,01, DSM 300,01 e 300,21 Ansiedade, ICD 300,02, DSM 300,00 Síndroma pós-traumático, DSM 309,89 Perda de memória, DSM 294,00 Demência do envelhecimento, ICD 290 Fobia social, ICD 300,23, DSM 300,23

Distúrbios de hiper-actividade com défice de atenção, ICD 314,0

Distúrbios de comportamento disruptivo, ICD 312

Distúrbios de controlo do impulso, ICD 312, DSM 312,39 e 312,34

Distúrbios de personalidade instável, ICD 301,83, DSM 301,83 Síndroma de fadiga crónica Ejaculação precoce, DSM 302,75

Dificuldade eréctil, DSM 302,72 -38-

Anorexia nervosa, ICD 307,1, DSM 307,10

Perturbações do sono, ICD 307,4

Autismo

Mutismo

Tricotilomania

Resultados Experimentais

Combinações representativas da presente invenção foram testadas em animais experimentais conscientes e os surpreendentes resultados dos testes demonstram o benefício da invenção. Os testes foram efectuados como segue.

Ensaios de microdiálise das monoaminas

Implantaram-se, cirurgicamente, sondas de microdiálise em ratazanas Sprague-Dawley (Harlan ou Charles River) pesando 270-300 gramas sob anestesia de cloral-hidrato / pentobarbital (170 e 36 mg/kg i.p. em 30% de propileno glicol, 14% de etanol) (Perry and Fuller, Efeito da fluoxetina sobre a concentração de serotonina e dopamina no hipotálamo da ratazana depois da administração de fluoxetina mais L-5-hidroxitriptofano, "Life Sei.", 50, 1683-90 (1992)). Um instrumento estereotáxico de David Kopf foi usado para implantar a sonda unilateralmente no hipotálamo nas coordenadas rostral -1,5 mm, lateral -1,3 mm, e ventral -9,0 mm (Pexinos e Watson, 1986). Após um período de -39- recuperação de 48 horas, as ratazanas foram colocadas numa grande taça de plástico equipada com um sistema giratório para líquidos (sistema CMA/120 para mover animais livremente, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN). Fez-se a perfusão de líquido cerebro-raquidiano artificial filtrado (CSF) (150 mM NaCl, 3,0 mM KC1, 1,7 mM CaC12, e 0,9 mM MgC12) através da sonda a uma velocidade de 1,0 ml/min. A linha de produção do dialisado foi montada numa válvula de HPLC de dez orifícios com um circuito fechado de 20 μΐ. No fim de cada período de amostragem de 30 minutos, o dialisado recolhido no circuito fechado foi injectado numa coluna analítica (Spherisorb 3 μ ODS2, 2X150 mm, Keystone Scientific). O método usado para medir as monoaminas foi o que Perry e Fuller descreveram (1992). Em resumo, o dialisado recolhido no circuito fechado de 20 μΐ foi ensaiado para 5-HT, NE e DA. A injecção de 20 μΐ continuou sobre a coluna com uma fase móvel que voltou a dissolver NE, DA e 5-HT: 75 mM de acetato de potássio, 07,5 mM de ácido etilenodiaminotetra-acético, 1,4 mM de ácido octanossulfónico de sódio e 8% de metanol, pH 4,9. A fase móvel para a coluna de amina foi fornecida com uma bomba de fluxo programável a uma velocidade de fluxo inicial de 0,2 ml/min., aumentando para 0,3 ml/min aos 5 min. e, então, voltando a dimininuir para 0,2 ml/min. aos 26 min. sobre um tempo total de 30 min. A programação de fluxo foi usada para eluir o 5-HT dentro de um período de tempo de 25 min. O detector electroquímico (EG&G, Modelo 400) para a coluna de amina foi determinado a um potencial de 400 mV e uma sensitividade de 0,2 nA/V. Os dados foram recolhidos e analisados com um sistema de cromatografia Hewlett-Packard HP1000 que mediu as alturas de pico e calculou as concentrações de amostra. Os níveis basais foram medidos durante pelo menos 90 minutos antes de administrar o medicamento. Os medicamentos foram preparados em água desionizada filtrada e administrados (volume 0,25-0,3 ml) às doses indicadas nos resultados que se seguem.

Avaliação e Análises Estatísticas Níveis extracelulares das aminas em microdialisados foram calculados pela comparação das alturas de pico com as de padrões de 50 pmole. O valor médio das quatro amostras que precederam imediatamente a administração do medicamento serviram como nível basal para cada experiência e os dados foram convertidos em percentagem de basal. Usaram-se t-testes em pares para comparar a média dos valores basais entre o tempo anotado imediatamente antes da administração do medicamento e o tempo anotado depois.

Os dados foram arredondados para fazer com que as tendências sejam mais visíveis.

Teste 1

Neste teste, a terapia de combinação compreendia fluoxetina como o hidrocloreto do racemato, (-)-pindolol e L-triptofano. As ratazanas foram preparadas como atrás descrevemos e o L-triptofano foi administrado intraperitonealmente a 100 mg/kg, 150 minutos depois do início da experiência. O pindolol foi administrado subcutaneamente a 5 mg/kg, 270 minutos depois do início da experiência. Uma mistura de fluoxetina (10 mg/kg) e pindolol (10 mg/kg) foi administrada intraperitonealmente 390 minutos depois do início da experiência. O L-triptofano foi administrado intraperitonealmente a 100 mg/kg, aos 420 minutos depois do início da experiência. Cada anotação dos dados aqui referidos representa um único animal. -41 -

Tempo Tempo Tempo (minutos) 5-HT (minutos) 5-HT (minutos) 5-HT 30 120,9 240 76,3 450 390,1 60 122,7 270 73,9 480 530,5 90 79,4 300 56,8 510 631,3 120 104,4 330 42,1 540 747,9 150 72,6 360 45,2 570 780,2 180 88,5 390 44,6 210 83,6 420 216,1 A administração de uma mistura de fluoxetina e pindolol aos 390 minutos, seguida pela administração de triptofano 30 minutos depois, resultou num notável aumento da concentração de serotonina até cerca de 800% de níveis basais. A administração de fluoxetina e pindolol por si sós tem sido relatada como produzindo um aumento nos níveis de serotonina até 400% de níveis basais (Dreshfield, et al., "Neurochemical Research", 21(5), 557-562 (1996)).

Teste 2

Neste teste, a terapia de combinação compreendia fluoxetina como o hidrocloreto do racemato, pindolol como o racemato, e L-triptofano. A infusão subcutânea do pindolol foi feita continuamente a uma velocidade de 50 mg/kg/hr iniciando-se 120 minutos depois do início da experiência. A fluoxetina foi administrada intraperitonealmente a 10 mg/kg, 240 minutos depois do início da experiência. O L-triptofano foi administrada intraperitonealmente a 100 mg/kg, 420 minutos depois do início da experiência. Os resultados estão apresentados a seguir, como percentagem de linha de base das três monoaminas, em várias alturas depois do início da experiência. Cada anotação dos dados aqui referidos representa um único animal. -42-

Temo o ('min.') 5-HT (%) NE (%) DA (%) 30 112,0 54,7 89,7 60 103,0 102,4 104,2 90 91,0 107,5 102,3 120 94,0 135,4 103,4 150 67,7 221,5 87,2 180 64,7 273,5 73,2 210 27,4 232,5 70,3 240 18,8 261,9 68,5 270 98,1 841,3 78,2 300 197,4 579,6 73,8 330 250,4 548,5 67,6 360 270,7 548,0 66,5 390 246,2 658,0 58,3 420 273,7 609,2 63,4 450 371,8 914,1 72,9 480 475,2 1397,7 99,4 510 518,4 1542,3 105,7 540 540,2 1596,8 106,3

Teste 3

Neste teste, a terapia de combinação compreendia fluoxetina como o hidrocloreto do racemato e L-triptofano para efeitos de comparação. A fluoxetina foi administrada intraperitonealmente a 10 mg/kg, 100 minutos depois do início da experiência. O L-triptofano foi administrado intraperitonealmente a 100 mg/kg, 340 minutos depois do início da experiência. Os resultados estão apresentados a seguir como percentagens da linha de base de serotonina em várias alturas depois do início da experiência. Cada anotação dos dados aqui referidos representa o valor médio para 3 a 5 animais de teste como indicado pela variável "N". -43 -

Temoo (min.) 5-HT (%) Erro nadrão 20 114,8 28,4 40 100,0 12,8 60 86,8 10,6 80 105,8 5,6 100 123,9 37,2 120 115,3 20,8 140 129,0 7,4 160 163,6 23,8 180 101,6 37,9 200 141,5 8,2 220 158,2 10,2 240 155,7 23,9 260 118,5 14,2 280 167,3 39,2 300 126,6 16,8 320 187,7 47,6 340 190,1 25,5 360 163,7 32,2 380 198,5 110,0 400 207,5 24,6

Lisboa, 29 de Junho de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

- 1 -

REIVINDICAÇÕES 1. O uso combinado de um antagonista do receptor de serotonina IA e um composto seleccionado a partir de L-triptofano, 5-hidroxi-L-triptofano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para preparar um medicamento destinado a potenciar a acção de um inibidor da reabsorção de serotonina aumentando a disponibilidade da serotonina, norepinefrina e dopamina no cérebro.
2. O uso da reivindicação 1 em que o inibidor da reabsorção de serotonina é escolhido a partir do grupo consistindo em fluoxetina, venlafaxina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, milnacipran e duloxetina, e o antagonista do receptor da serotonina IA é escolhido a partir do grupo consistindo em alprenolol, WAY 100135, WAY 100635, espiperona, pindolol, (S)-UH-301, penbutolol, propranolol, tertatolol, e um composto da fórmula OH | Ar-0-CH2CHCH2NHZ '-«-' wherein Aris Ri I

-2- Η

Rt é um grupo metilo opcional, substituído num dos três átomos de carbono de ligação; R2 é hidrogénio, C1-C4 alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (C1-C4 alquil)-0-, (C1-C4 alquil-S(0)p-, ou halo; R3 é C3-Cg cicloalquilo ou um grupo bicicloalquilo da fórmula G-

onde a e c são, independentemente, 1-5, b é 0-5, e (a+c) é maior que 2; Z é um grupo C4-C10 alcano, alceno ou alcino, linear ou ramificado; (C4-C8 cicloalquilo) opcionalmente substituído por CrC4 alquilo ou fenilo; um grupo bicicloalquilo da fórmula

onde a e c são, independentemente, 1-5, b é 0-5, e (a+c) é maior que 2; C2-C10 alquilo, opcionalmente fenil-substituído, onde o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por R2 como atrás definimos; ou (C1-C4 alquilideno)-T-(CrC4 alquil), onde T é -O-, -S-, -SO-, ou -S02-; -4- onde cada G é, independentemente, uma ligação ou C1-C4 alquilideno; X é -H, -COY, -CN, ou CrC4 alquilo; Y é -OH, -0-( C1-C4 alquil), ou -NH2; Ra e Ra- são, independentemente, hidrogénio ou C1-C3 alquilo ou, quando considerados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel cicloalquílico C3-C8; p é 0, 1, ou 2; A é -O-, -S-, -NH-, ou -NCH3-; e m é 0, 1, 2 ou 3.
3. O uso da reivindicação 1 onde o inibidor da reabsorção de serotonina é fluoxetina ou duloxetina.
4. O uso da reivindicação 1 para aumentar a disponibilidade de serotonina.
5. O uso da reivindicação 1 onde os compostos estão adaptados para administração oral. -5-
6. O uso da reivindicação 1 onde a maior disponibilidade de serotonina, norepinefrina e dopamina proporciona tratamento a uma condição patológica.
7. O uso da reivindicação 6 onde a condição patológica é a depressão.
8. Uma composição farmacêutica que compreende um primeiro componente, que é um inibidor da reabsorção de serotonina, um segundo componente, que é um antagonista do receptor IA de serotonina, e um terceiro componente, que é L-triptofano ou 5-hidroxi-L-triptofano ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Uma composição de reivindicação 8 que compreende um primeiro componente escolhido a partir do grupo consistindo em fluoxetina, venlafaxina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, milnacipran e duloxetina em combinação com um segundo componente escolhido a partir do grupo consistindo em alprenolol, WAY 100135, WAY 100635, espiperona, pindolol, (S)-UH-301, penbutolol, propranolol, tertatolol e um composto da fórmula OH i I onde Ar é Ar-O-CHaCHOfeNHZ

-6-

Η

Ri é um grupo metilo opcional substituído num dos três átomos do carbono de ligação; -7- R2 é hidrogénio, C1-C4 alquilo, trifluorometilo, hidroxi, (CrC4 alquil)-0-, (CrC4 alquil)-S(0)p-, ou halo; R3 é C3-Q cicloalquilo ou um grupo bicicloalquilo da fórmula G-

onde a e c são, independentemente, 1-5, b é 0-5, e (a+c) é maior que 2; Z é um grupo C4-C10 alcano, alceno ou alcino, linear ou ramificado; (C4-C8 cicloalquil) opcionalmente substituído por C\-C4 alquilo ou fenilo; um grupo bicicloalquilo da fórmula G-

onde a e c são, independentemente, 1-5, b é 0-5, e (a+c) é maior que 2; opcionalmente, C2-C10 alquilo fenil substituído, onde o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por R2 como atrás definido; ou (Ci-C4 alquilideno)-T-( Ci-C4 alquil), onde T é -O-, -S-, ou -S02-; onde -8- cada G é, independentemente, uma ligação ou C1-C4 alquilideno; X é -H, -COY, -CN, ou C1-C4 alquilo; Y é -OH, -0-( C1-C4 alquil), ou -NH2; Ra e Ra> são, independentemente, hidrogénio ou C1-C3 alquilo ou, quando utilizados em conjunto com 0 átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel de C3-Cs cicloalquilo; p é 0,1, ou 2; A é -O-, -S-, -NH-, ou -NCH3-; e m é 0, 1, 2, ou 3; e com um terceiro componente escolhido a partir do grupo consistino em L-triptofano e 5-hidroxi-L-triptofano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Uma composição de reivindicação 8 que é adaptada para administração oral.
11. Uma composição de reivindicação 8 onde o composto de primeiro componente é fluoxetina ou duloxetina.
12. Uma composição de reivindicação 10 onde o composto de -9- primeiro componente é fluoxetina ou duloxetina.
13. Uma composição de reivindicação 8 onde o composto de segundo componente é pindolol, penbutolol, propranolol, tertatolol ou 4-(2-hidroxi-3 -ciclo-hexilaminopropoxi)indole.
14. Uma composição de reivindicação 12 onde o composto de segundo componente é pindolol, penbutolol, propranolol, tertatolol ou 4-(2-hidroxi-3-ciclo-hexilaminopropoxi)indole. Lisboa, 29 de Junho de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA