RU2434004C1 - Способ получения (s)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-[1,4]бензоксазина - Google Patents
Способ получения (s)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-[1,4]бензоксазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2434004C1 RU2434004C1 RU2010141933/04A RU2010141933A RU2434004C1 RU 2434004 C1 RU2434004 C1 RU 2434004C1 RU 2010141933/04 A RU2010141933/04 A RU 2010141933/04A RU 2010141933 A RU2010141933 A RU 2010141933A RU 2434004 C1 RU2434004 C1 RU 2434004C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- benzoxazine
- iii
- dihydro
- difluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- BVHSAZFNVBBGNX-YFKPBYRVSA-N (3s)-7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(F)=C(F)C2=C1N[C@@H](C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(F)=C(F)C2=C1NC(C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl chloride Chemical compound C1=C([C@H](C)C(Cl)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 UODROGXCIVAQDJ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 abstract description 8
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 9
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVHSAZFNVBBGNX-RXMQYKEDSA-N (3r)-7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(F)=C(F)C2=C1N[C@H](C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAZUWWNSYWWHG-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-1-ol Chemical class CCC(O)OC1=CC=CC=C1 OAAZUWWNSYWWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2ONCCC2=C1 BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLSBDJIKMXNQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2NCCSC2=C1 YBBLSBDJIKMXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDVKBWLRCKPFB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2NC(C)COC2=C1 BSDVKBWLRCKPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- NHIFYMBTZGSDJI-GFCCVEGCSA-N CC([C@H]1c2c1ccc1cc(O)ccc21)=O Chemical compound CC([C@H]1c2c1ccc1cc(O)ccc21)=O NHIFYMBTZGSDJI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- JAZCEXBNIYKZDI-UHFFFAOYSA-N [Ir+] Chemical class [Ir+] JAZCEXBNIYKZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008383 propoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (S)-1. Способ осуществляют взаимодействием рацемического 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (I) с хлорангидридом (S)-напроксена формулы (II) в толуоле или дихлорметане при температуре от 0 до -40°С и при мольном соотношении соединение (I) - соединение (II) 1:0,5. Полученную смесь обрабатывают гексаном и перекристаллизовывают из этилового спирта с получением соединения формулы (III). Проводят кислотный гидролиз соединения (III) в смеси уксусной и соляной кислот при температуре 92-96°С в течение 8-10 часов с получением соединения (S)-1. Технический результат - усовершенствованный способ получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина, имеющего содержание основного вещества не менее 99,9% и энантиомерный избыток не менее 99,8%. 1 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые полезны при получении антибактериальных соединений, в частности антибиотика левофлоксацина, обладающего высокой антимикробной активностью; и способам их получения.
Предшествующий уровень техники
Известные методы получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина ((S)-1) можно разделить на две основные группы.
Первая группа методов включает методы асимметрического синтеза, основанные на 1) асимметрическом восстановлении иминов под действием хиральных восстанавливающих агентов [ЕР 273399. Preparation of optically active 2,3-dihydrobenzoxazine derivatives as intermediates for ofloxacin and related antibacterials / Hayakawa J., Atarashi S. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 06.07.88 JP 86/314095, 25.12.86. 12 pp.; Atarashi S., Tsurumi H., Fujiwara Т., Hayakawa J. Asymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H[l,4]benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of (S)-(-)-ofloxacin (DR-3355) // J. Heterocyclic Chem. - 1991. - V.28. - P.329-331] и хиральных катализаторов на основе комплексов Ir(I) [JP 05246995. Preparation of optically active benzo-fused cyclic amine / Yukimoto J., Kanai K., hianaga M., Achinami K. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 02.03.92 JP 92-44308, 24.09.93. 6 pp.; Satoh К., Inenaga M., Kanai K. Synthesis of a key intermediate of Levofloxacin via enantioselective hydrogenation catalyzed by iridium(I) complexes // Tetrahedron: Asymmetry. - 1998. - V.9(15). - P.2657-2662; PCT Int. Appl. (2009) WO 2009005024. Method for producing optically active amines by asymmetric reduction of imines / Maeda S. (Hamari Chemicals, Ltd., Japan) // Appl. 30.06.2008 JP 61809]; 2) асимметрическом синтезе с использованием хиральных синтонов - диолов [ЕР 322815. Propoxybenzene derivatives, their preparation and use in the preparation of benzoxazine derivatives, especially antibacterials such as ofloxacin / Fujiwara Т., Ebata T. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 23.12.88 JP 87-336489, 22 pp.; EP 368410. Optically active benzoxazines and benzothiazines and a process for their stereospecific preparation / Van Zoest W.J., Marx A.F., Koger H.S., Booy J. (Gist-Brocades N.V., Neth.) // 16.05.90 EP Appl. 88/202484, 07.11.88; 56 pp.; JP 08269024. Preparation of benzoxazine derivative as intermediate for bactericides / (Korea institute of Science and Technology, S. Korea) // 15.10.96 Appl. JP 96-54702, 12.03.96; 5 pp.; Kang S.B., Ahn E.J., Kim Y., Kim Y.H. A facile synthesis of (S)-(-)-7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazme by zinc chloride assisted Mitsunobu cyclization reaction // Tetrahedron Lett. - 1996. - V.37(52). - P.9317-9320], производных аланинола [Bower J.F., Szeto P., Gallagher T. Enantiopure 1,4-benzoxazines via 1,2-cyclic sulfamidates. Synthesis of Levofloxacin // Org. Lett. - 2007. - V.9(17). - P.3283-3286; Parai M.K., Panda G. A convenient synthesis of chiral amino acid derived 3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]thiazines and antibiotic Levofloxacin // Tetrahedron Lett. - 2009. - V.50(33). - P.4703-4705] и молочной кислоты [Патент РФ 2258069. Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения / Сато К., Такаянаги Ё., Окано К., Накаяма К., Имура А., Итох М., Яги Ц., Кобаяси Ю., Нагаи Т. (ДАЙИТИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД., Japan) // Заявл. 2002105997/04, 07.09.2000; 121 с. (БИ: 36/2007)].
Все эти методы многостадийны, требуют труднодоступного исходного сырья, не обеспечивают высокий выход целевого продукта и, кроме того, не дают возможности получения бензоксазина (-S)-1 достаточно высокой степени оптической чистоты. Другую группу методов составляют методы разделения рацемического бензоксазина формулы (I) и его производных.
Описаны методы микробиологического и ферментативного разделения в результате гидролиза амидов рацемического бензоксазина [Sakano К., Yokohama S., Hayakawa I., Atarashi S., Kadoya S. Optical resolution of (R,S)-3-(acetoxymethyl)-7,8-difluoro-2,3-dihydro-4H-[1,4]benzoxazine // Agricult. Biol. Chem. - 1987. - V.51(5). - P.1265-1270; JP 02031695. Optical separation of (-)-3-alkyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzooxazines with bacteria / Kuroda H., Miyadera A.. Imura A. (Daiichi Seiyaku Co.. Ltd., Japan) // Appl. JP 88-179616, 19880719; 4 pp.; Miyadera A., Imura A. Enantioselective synthesis of a key intermediate of Levofloxacin using microbial resolution // Tetrahedron: Asymmetry. - 1999. - V.10(1). - P.119-123; JP 2003180390. Manufacture of optically-active phenoxypropanol derivatives and preparation of levofloxacin from the derivatives / Sakamoto K., Tsusaki K. (Daiichi Fine Chemical Co., Ltd., Japan) // Appl.: JP 2002-298544 20021011, 13 pp.].
В патенте Японии [JP 01261380. Resolution of 7,8-dihalo-3-alkyl-3,4-dihydro-2H-[1,4]-benzoxazines by HPLC / Kuroda H., Miyadera A., Tojo Y. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. JP 88-90952, 19880413; 4 pp.] описано препаративное хроматографическое разделение рацемического бензоксазина (I) методом ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе Chiralcel OD, в результате которого получают (S)-1 с энантиомерным избытком 99,8%.
Известен также способ оптического разделения соответствующего рацемического соединения (I) путем образования соли с (R)-(-)-камфор-10-сульфокислотой, отделения менее растворимой соли бензоксазина (S)-1, с последующим выделением целевого продукта (S)-1 из соли [ЕР 304684. Process for preparation of benzoxazine derivatives / Fujiwara Т., Tsurumi H., Sato Y. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 01.03.89 JP Appl. 87/194017, 03.08.87; 14 pp.]. Недостатком указанного способа является весьма низкая (49,2%) оптическая чистота получаемого (S)-1.
Одними из методов получения стереоизомера (S)-1 являются методы, основанные на оптическом разделении соответствующего рацемического соединения (соединение (I)) путем образования диастереомерных амидов с производными оптически активных кислот. Так, например, известен способ разделения соответствующего рацемического соединения (I) путем образования диастереомерных амидов с оптически активными производными циклических аминокислот, отделением амида, производного (S)-1, методами кристаллизации и/или жидкостной хроматографии на силикагеле и щелочного гидролиза последнего [ЕР 0206283. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof / Hayakawa J., Atarashi S., Yokohama S. et al. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. 86108442.4. 20.06.86; 57 pp.]. Недостатком этого метода является недостаточно высокий выход целевого соединения и его сложность, связанная с необходимостью использовать хроматографию для получения целевого соединения (S)-1 достаточно высокой степени оптической чистоты.
Другой способ получения бензоксазина (S)-1 основан на оптическом расщеплении рацемата с помощью N-(сульфонилзамещенного)-(R)-пролина [JP 01175975. Preparation of (S)-3-alkyl-3,4-dihydro-4H[1,4]benzoxazine derivatives by optical resolution with N-(substituted-sulfonyl)-(R)-proline / Fujiwara Т., Yokota T. (Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Japan) // Appl. JP 87/333340, 29.12.87; 6 pp.]. Сущность метода состоит во взаимодействии оптически активного (R)-пролина (2) с арилсульфохлоридом и последующей обработке тионилхлоридом с образованием хлорангидрида Н-(сульфонил-замещенного)-(R)-пролина (3), реакции соединения (3) с рацемическим соединением (I) в дихлорэтане в присутствии пиридина с последующим выделением из смеси диастереомерных амидов (4) производного Н-(R)-пролинил-(S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина (5) фракционной кристаллизацией, его щелочным гидролизом и выделением целевого продукта ((S)-1) (Схема 1). Оптическая чистота (энантиомерный избыток, э.и.) 99%.
Недостатками данного способа являются: 1) малая доступность исходного асимметрического расщепляющего реагента, N-(сульфонилзамещенного)-(R)-пролина, вследствие чего необходим его предварительный синтез из (R)-пролина, являющегося непротеиногенной и, следовательно, относительно дорогой аминокислотой; 2) большой расход оптически активного расщепляющего реагента: 1,2 моль на 1 моль исходного рацемического бензоксазина (I); 3) недостаточный общий выход бензоксазина (S)-1, 30,3%, в расчете на взятый в реакцию бензоксазин (I).
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому методу является способ получения бензоксазина (S)-1 путем кинетического расщепления рацемата с помощью хлорангидрида (2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионовой кислоты ((2S)-напроксена) - соединения (II) [JP 2000178265. Production of (S)-benzoxazme derivative and racemization of (R)-benzoxazine derivative / Chupakhin O.N., Krasnov V.P., Levit G.L., Charushin V.N., Korolyova M.A., Tzoi E.V., Lee H.S., Park Y.J., Kim M.H., Kim K.C. (Samsung General Chem. Co, Ltd., S. Korea) // Appl. 16.12.1998, priority 16.12.1998, 10 pp.] - прототип.
Сущность метода состоит во взаимодействии в органическом растворителе соединения (II) с рацематом (соединение (I)) при мольном соотношении соединение (II) - соединение (I) 0,5-0,6:1,0, соответственно, которое приводит к образованию смеси диастереомерных амидов - N-(2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил]-(3S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]-бензоксазина (соединение (III)) и N-[2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил]-(3R)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4] бензоксазина (соединение (IV)).
В формуле данного изобретения указано, что основной химический процесс (ацилирование рацемического бензоксазина (I) хлорангидридом II) проводят в органическом растворителе, а в примерах реализации изобретения уточняется, что имеются в виду хлорсодержащие растворители - дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ. Указано, что желательно проведение реакции в температурном интервале 10-40°С.
Очевидно, что реакцию ацилирования нельзя проводить в любом органическом растворителе, как указано в формуле изобретения. Так, например, этиловый спирт, используемый в качестве растворителя, будет подвергаться ацилированию хлорангидридом II, что приведет к значительному снижению выхода образующегося амида. По нашим данным, использование продажных хлорсодержащих растворителей требует специальной предварительной очистки от содержащихся в них стабилизаторов, чаще всего спиртов.
Смесь амидов обрабатывают гексаном для их разделения, амид IV подвергают кислотному гидролизу при нагревании, продукт гидролиза амида IV объединяют с непрореагировавшим (R)-1 и подвергают рацемизации при нагревании с серной кислотой с получением I, а амид III подвергают кислотному гидролизу при нагревании в смеси уксусной и соляной кислот (температура реакции не указана ни в формуле изобретения, ни в примерах реализации) с получением целевого продукта (Схема 2).
Следует отметить, что по результатам наших исследований однократная обработка смеси амидов III-IV гексаном не позволяет получать (S,S)-амид (III) достаточной степени оптической чистоты (диастереомерный избыток не более 99,0%), что в дальнейшем приводит к получению целевого соединения, (S)-бензоксазина ((S)-1) с не достаточно высоким энантиомерным избытком (не более 99,0%).
Задачей предлагаемого изобретения является повышение оптической чистоты (энантиомерного избытка) и химической чистоты целевого продукта при одновременном сохранении высокого выхода и обеспечение возможности получения его в промышленных масштабах.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (S)-1
взаимодействием рацемического 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (I)
с хлорангидридом (S)-напроксена формулы (II)
в среде органического растворителя, последующей обработкой полученной смеси амидов формул (III) и (IV)
гексаном и гидролизом выделенного соединения (III) смесью уксусной и соляной кислот при нагревании, в качестве органического растворителя используют толуол или дихлорметан, взаимодействие осуществляют при температуре 0-(-40)°С при мольном соотношении соединение (I) - соединение (II)=1:0,5, а после обработки гексаном осадок дополнительно перекристаллизовывают из этилового спирта, затем выделенное соединение формулы (III) гидролизуют при температуре 92-96°С в течение 9-10 часов. Получают целевой продукт с содержанием основного вещества не менее 99,9% и энантиомерным избытком (э.и.) не менее 99,8% (Схема 3).
(S)-Напроксен используется в качестве субстанции для получения многих противовоспалительных и обезболивающих препаратов и доступен в значительных количествах. Установлено, что хлорангидрид (S)-напроксена (II) значительно быстрее реагирует с (S)-формой, чем с (R)-формой бензоксазина (1) [Charushin V.N., Krasnov V.P., Levit G.L., Korolyova M.A., Kodess M.I., Chupakhin O.N., Kim M.H., Lee H.S., Park Y.J., Kim K. -C. Kinetic resolution of (±)-2,3-dihydro-3-methyl-4H-1,4-benzoxazines with (S)-naprохеn // Tetrahedron: Asymmetry. - 1999. - V.10 (14). - P.2691-2702], поэтому в предлагаемом способе при взаимодействии хлорангидрида (S)-напроксена (II) с рацематом (I) при мольном соотношении (I)-(II) 1,0:0,5 образуется преимущественно (S,S)-амид (III), причем согласно результатам наших исследований условия реакции (природа растворителя и температура реакции) существенным образом влияют на величину диастереомерного избытка (д.и.) и выход образующегося амида III (табл.1). Реакцию ацилирования следует проводить при мольном соотношении (I)-(II) 1,0:0,5, поскольку изменение соотношения реагентов в сторону уменьшения количества хлорангидрида II (менее 0,5) приводит к уменьшению выхода образующегося амида, а увеличение количества хлорангидрида (более 0,5) приводит к снижению содержания (S,S)-амида (III) и увеличению содержания (R,S)-амида (IV) в смеси образующихся амидов.
Диастереомерный избыток (д.и., %) образующегося (S,S)-амида III определяют методом ВЭЖХ на хроматографе Agilent-1100 с диодно-матричным детектором и автосамплером (колонка Phenomenex Luna С 18(2) 250×4.6 мм, размер частиц сорбента 5 мкм; подвижная фаза ацетонитрил:вода 70:30; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование при 230 нм; времена удерживания (S,S)- и (R,S)-амидов: 14.5-15.7 и 17.7-19.3 мин, соответственно). После соответствующей обработки и выделения, методом ВЭЖХ на хиральной фазе (хроматограф Knauer Smartline; колонка 4,6×250 мм Chiralcel-OD-H, элюент - гексан - пропанол-2 100:1, скорость элюирования 1 мл/мин, УФ-детектирование при 230 нм; времена удерживания (R)- и (S)-энантиомеров бензоксазина: 8,3-8,6 и 10,3-10,8 мин, соответственно), определяют энантиомерный избыток (э.и., %) непрореагировавшего (R)-1. Это позволяет рассчитывать значения степени превращения исходного рацемата I (С, %):
и фактора селективности (s), представляющего собой отношение констант скорости реакции отдельных энантиомеров: 
[Kagan H.B., Fiaud J.C. Kinetic resolution // Topic Stereochem. - 1988. - V.18. - P.249-330]. Показатели С и s характеризуют эффективность процесса кинетического разделения.
Таблица 1. Влияние условий ацилирования на стереохимические результаты кинетического разделения рацемического бензоксазина (I) хлорангидридом II.
| Условия ацилирования | Диастереоселективность | Степень превращения С, % | Фактор селективности s | |||
| Растворитель | Т, °С | Время реакции, ч | (S,S)-амид (III), д.и., % | (R)-1, э.и., % | ||
| тетрагидрофуран | +20 | 24 | 79,0 | |||
| диметилформа- мид |
+20 | 24 | 39,0 | |||
| бензол | +20 | 24 | 79,4 | 77,6 | 49 | 20 |
| толуол | +20 | 6 | 85,3 | 74,4 | 47 | 28 |
| толуол | 0 | 6 | 85,9 | 59,5 | 41 | 24 |
| толуол | -20 | 6 | 92,3 | 59,7 | 39 | 45 |
| толуол | -40 | 6 | 93,7 | 58,5 | 38 | 57 |
| дихлорметан | +20 | 6 | 80.0 | 74,0 | 48 | 20 |
| дихлорметан | 0 | 6 | 79,0 | 80,6 | 50 | 21 |
| дихлорметан | -20 | 6 | 82,8 | 78,4 | 49 | 21 |
Как видно из приведенных в табл.1 данных, диастереоселективность ацилирования рацемического бензоксазина (I) хлорангидридом II существенным образом зависит от природы растворителя. Наибольшие значения диастереоселективного избытка (S,S)-амида III наблюдаются в бензоле, толуоле и дихлорметане. Снижение температуры реакции приводит к увеличению диастереоселективности ацилирования (фактор селективности достигает 57 в толуоле при минус 40°С) при некотором снижении степени превращения исходного рацемата. Поскольку бензол имеет температуру замерзания +5,5°С, в настоящей заявке нами предлагается использовать толуол или дихлорметан в качестве растворителей, а реакцию ацилирования проводить при температуре от 0 до минус 40°С, чтобы обеспечить высокую оптическую чистоту (диастереомерный избыток) и выход (S,S)-амида III.
Образующуюся в результате кинетического разделения смесь амидов (III) и (IV) в соотношении от 93:7 до 90:10 обрабатывают гексаном и получают (S,S)-амид III с содержанием основного вещества около 98,0% и диастереомерным избытком около 99,0%. Дополнительная стадия перекристаллизации полученного соединения из этилового спирта приводит к получению чистого (S,S)-амида III (содержание основного вещества не менее 99,9% и диастереомерный избыток не менее 99,9%), который подвергают кислотному гидролизу при нагревании в смеси соляной и уксусной кислот. Общий выход (S,S)-амида III составляет от 72 до 77%, считая на хлорангидрид II.
Гексановые маточные растворы, полученные после обработки смеси амидов и содержащие, в основном, (R,S)-амид (соединение IV) и (R)-бензоксазин ((R)-1), упаривают, остаток подвергают кислотному гидролизу с целью выделения хирального «балласта» - (R)-бензоксазина ((R)-1), который может быть возвращен в процесс путем рацемизации при нагревании в серной кислоте.
Обычно гидролиз амидов протекает с разрывом N-ацильной связи, при этом регенерируется исходная кислота и амин (или его соль). Поскольку первой стадией гидролиза является нуклеофильное присоединение по карбонильной группе, а амины являются плохой уходящей группой, эти реакции часто протекают медленно. Гидролиз протекает легче как в щелочных условиях, где имеется сильный нуклеофил НО-, так и в кислых условиях, где протонирование субстрата способствует нуклеофильной атаке водой и отщеплению амина, причем в том и другом случае гидролиз проводится при нагревании. Следует отметить, что в случае хиральных соединений при проведении гидролиза в достаточно жестких условиях (щелочная или кислая среда, нагревание) существует опасность рацемизации целевых соединений.
Проведенные нами исследования (особое внимание уделялось как оптической чистоте (энантиомерный избыток) целевого соединения - (S)-бензоксазина (S)-1, так и его химической чистоте (содержание основного вещества)), показали, что оптимальным является проведение кислотного гидролиза при температуре от +92 до +96°С в течение 9-10 ч. Выходы целевого соединения высокой оптической (э.и. более 99,8%) и химической чистоты (содержание основного вещества более 99,9%) на этой стадии составляют от 85 до 87%.
Увеличение продолжительности гидролиза и повышение температуры реакции приводит к заметной рацемизации и снижению оптической чистоты целевого соединения, а снижение температуры гидролиза и уменьшение времени реакции приводит к снижению выхода целевого соединения вследствие неполноты прохождения процесса.
Полученный по разработанной схеме (S)-бензоксазин (S)-1 не требует дополнительной очистки.
Поскольку хлорангидрид (S)-напроксена, (S)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионил хлорид (соединение II) является соединением не устойчивым при хранении, его получают непосредственно перед проведением стадии ацилирования следующим образом: к суспензии (S)-напроксена в бензоле добавляют при комнатной температуре и перемешивании оксалил хлорид; реакционную массу перемешивают 3-4 часа при комнатной температуре до образования прозрачного желтого раствора, затем упаривают досуха при пониженном давлении; к полученному остатку добавляют гексан, суспензию охлаждают до минус 18°С и оставляют при этой температуре на 2-3 часа; полученный осадок отфильтровывают и промывают гексаном; после высушивании получают соединение II в виде бесцветных кристаллов (температура плавления 96°С). 1Н ЯМР (СDCl3) δ, м.д.: 7,78-7,10 м (6Н, аром.); 4,25 кв (1H, СН, J=6,9 Гц); 3,92 с (3Н, ОСН3); 1,67 д (3Н, СН3, J=6,9 Гц).
Пример 1:
Получение N-[(2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил1-7,8-дифтор-2.3-дигидро-3(S)-метил-4Н-[1,4]бензоксазина (III).
К раствору 30,0 г (0,162 моль) (RS)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина в 410 мл толуола при перемешивании и температуре 0°С добавляют по каплям раствор 20,1 г (0,081 моль) соединения II в 400 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов при 0°С, затем промывают водой (3 раза по 150 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме полученный остаток перемешивают в 500 мл гексана при комнатной температуре 2 часа. Полученную суспензию охлаждают до минус 18°С и оставляют при этой температуре на 16 часов. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают на фильтре 2 раза 50 мл охлажденного гексана. После высушивания на воздухе при комнатной температуре получают 24,2 г (75%) соединения III с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,0% (ВЭЖХ: хроматограф Agilent 1100, колонка Phenomenex Luna С 18(2) 250×4.6 мм; подвижная фаза ацетонитрил:вода 70:30; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование при 230 нм; времена удерживания (S,S)- и (R,S)-амидов: 14.5-15.7 и 17.7-19.3 мин). Полученное соединение перекристаллизовывают из 220 мл этанола и получают 24,1 г (75%) соединения III в виде бесцветных кристаллов с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,9%.
Температура плавления от 114 до 116°С.
[α]D от +72,5 до +73,5 (С 1,4; СНСl3).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 100°С) δ, м.д.: 7,77-6,84 м (8Н, аром.); 4,85 квдд (1Н, С3H-бензоксазина, J=6,8; 3,0 и 1,6 Гц); 4,52 кв (1Н, СН-напроксена, J=6,8 Гц); 4,22 дд (1Н, С2HА-бензоксазина, J=11,0 и 1,2 Гц); 4,02 дд (1Н, С2HB-бензоксазина, J=11,0 и 2,7 Гц); 3,86 с (3Н, ОСН3); 1,47 д (3Н, СН3-напроксена, J=6,8 Гц); 0,70 д (3Н, СН3-бензоксазина, J=6,8 Гц).
19F ЯМР (DMSO-d6) δ, м.д.: 20,6 м (F8); 1.75 ддд (F7, J=20,8; 8,2 и 2,4 Гц).
Элементный анализ для C23H21F2NO3.
Вычислено, %: С 69,54; Н 5,33; N 3,52; F 9,56.
Найдено, %: С 69,70; Н 5,33; N 3,53; F 9,54.
ГЖХ (хроматограф Shimadzu GC-2010 с пламенно-ионизационным детектором (кварцевая капиллярная колонка ZB-5 30 м×0.25 мм×0.25 мкм, скорость потока газа-носителя (азот) 30 мл/мин, скорость расхода через колонку 1.0 мл/мин): содержание основного вещества 99,9% (время удерживания (S,S)-амида III 34.5 мин).
Получение (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина ((S)-1).
80 г (0,201 моль) соединения III (д.и. 99,9%) растворяют в 500 мл ледяной уксусной кислоты, к полученному раствору добавляют 500 мл концентрированной соляной кислоты, затем нагревают при температуре 92°С в течение 10 часов. Затем реакционную массу упаривают в вакууме до объема 500 мл и выливают в 4000 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 2 раза по 100 мл воды. Фильтрат и промывные растворы нейтрализовывают карбонатом натрия до рН 8-9. Выделяющееся масло экстрагируют бензолом (3 раза по 300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (300 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме получают 32,4 г (87%) соединения (S)-1 в виде бесцветных легкоплавких кристаллов с энантиомерным избытком (э.и.) 99,95% (ВЭЖХ: хроматограф Knauer SmartLine, колонка Chiralcel OD Н, элюент гексан-изопропанол 40:1; время удерживания τS 14-15 мин; (R)-изомер τR 11-12 мин).
Температура плавления от 28 до 29°С.
[α]D от -7,3 до -7,7 (С2; хлороформ).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 6,55 ддд (1Н, C6H, J=10,0; 9,0 и 8,0 Гц); 6,27 ддд (1Н, С5H, J=9,0; 4,6 и 2,3 Гц); 4,28 дд (1Н, С2HA, J=10,5 и 2,7 Гц); 3,79 дд (1Н, С2HB, J=10,5 и 8,1 Гц); 3,51 дквд (1Н, С3H J=8,1; 6,5 и 2,7 Гц); 1,20 д (3Н, Me, J-6,5 Гц).
19F ЯМР (CDCl3) δ, м.д.: 11,9 ддд (F7, J=21,0; 10.0 и 4,6 Гц); 0,92 ддд (F7, J=21,0; 8,1 и 2,3 Гц).
Элементный анализ для C9H9F2NO.
Вычислено, %: С 58,38; Н 4,90; N 7,57; F 20,52.
Найдено, %: С 58,45; Н 4,78; N 7,72; F 20,30.
ГЖХ (хроматограф Shimadzu GC-2010 с пламенно-ионизационным детектором (кварцевая капиллярная колонка ZB-5 30 м×0.25 мм×0.25 мкм, скорость потока газа-носителя (азот) 30 мл/мин, скорость расхода через колонку 1.0 мл/мин): содержание основного вещества 99,9% (время удерживания (S)-бензоксазина (S)-1 18.3 мин).
Пример 2:
Получение N-[(2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил]-7,8-дифтор-2.3-дигидро-3(S)-метил-4Н-[1,4]бензоксазина (III).
К раствору 30,0 г (0,162 моль) (R)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина в 410 мл толуола при перемешивании и температуре минус 40°С добавляют по каплям раствор 20,1 г (0,081 моль) соединения II в 400 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов при минус 40°С, затем нагревают до 0°С, промывают водой (3 раза по 150 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме полученный остаток перемешивают в 500 мл гексана при комнатной температуре 2 часа. Полученную суспензию охлаждают до минус 18°С и оставляют при этой температуре на 16 часов. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают на фильтре 2 раза по 50 мл охлажденного гексана. После высушивания на воздухе при комнатной температуре получают 23,2 г (72%) соединения III с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,1% (ВЭЖХ: хроматограф Agilent 1100, колонка Phenomenex Luna С 18(2) 250×4.6 мм; подвижная фаза ацетонитрил:вода 70:30; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование при 230 нм; времена удерживания (S,S)- и (R,S)-амидов: 14.5-15.7 и 17.7-19.3 мин). Полученное соединение перекристаллизовывают из 220 мл этанола и получают 23,1 г (72%) соединения III в виде бесцветных кристаллов с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,9%.
Получение (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина ((S)-1).
80 г (0,201 моль) соединения III (д.и. 99,9%), растворяют в 500 мл ледяной уксусной кислоты, к полученному раствору добавляют 500 мл концентрированной соляной кислоты, затем нагревают при температуре 96°С в течение 9 часов. Затем реакционную массу упаривают в вакууме до объема 500 мл и выливают в 4000 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 2 раза по 100 мл воды. Фильтрат и промывные растворы нейтрализовывают карбонатом натрия до рН 8-9. Выделяющееся масло экстрагируют бензолом (3 раза по 300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (300 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме получают 31,7 г (85%) (S)-1 в виде бесцветных легкоплавких кристаллов с энантиомерным избытком (э.и.) 99,95% (ВЭЖХ: хроматограф Knauer SmartLine, колонка Chiralcel OD Н, элюент гексан-изопропанол 40:1; время удерживания τS 14-15 мин; (R)-изомер τR 11-12 мин).
Пример 3:
Получение N-[(2S)-2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионил]-7,8-дифтор-2.3-дигидро-3(S)-метил-4Н-[1,4]бензоксазина (III).
К раствору 400 г (2,16 моль) (R,S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина в 4200 мл дихлорметана при перемешивании и температуре минус 20°С добавляют по каплям раствор 268,6 г (1,08 моль) соединения II в 3000 мл дихлорметана. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов при минус 20°С, нагревают до 0°С, затем промывают водой (3 раза по 2000 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме полученный остаток перемешивают в 7200 мл гексана при комнатной температуре 2 часа. Полученную суспензию охлаждают до минус 18°С и оставляют при этой температуре на 16 часов. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают на фильтре 2 раза по 200 мл охлажденного гексана. После высушивания на воздухе при комнатной температуре получают 334 г (78%) соединения III с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,2% (ВЭЖХ: Phenomenex Luna С 18(2) 250×4.6 мм; подвижная фаза ацетонитрил:вода 70:30; скорость потока 0.8 мл/мин; детектирование при 230 нм; времена удерживания (S,S)- и (R,S)-амидов: 14.5-15.7 и 17.7-19.3 мин). Полученное соединение перекристаллизовывают из 3000 мл этанола и получают 330 г (77%) соединения III в виде бесцветных кристаллов с диастереоизомерным избытком (д.и.) 99,9%.
Получение (S)-7,8-дифтор-2.3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина ((S)-1).
80 г (0,201 моль) соединения III (д.и. 99,9%) растворяют в 500 мл ледяной уксусной кислоты, к полученному раствору добавляют 500 мл концентрированной соляной кислоты, затем нагревают при температуре 92°С в течение 10 часов. Затем реакционную массу упаривают в вакууме до объема 500 мл и выливают в 4000 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 2 раза по 100 мл воды. Фильтрат и промывные растворы нейтрализовывают карбонатом натрия до рН 8-9. Выделяющееся масло экстрагируют бензолом (3 раза по 300 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (300 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя и высушивания в вакууме получают 32,4 г (87%) (S)-1 в виде бесцветных легкоплавких кристаллов с энантиомерным избытком (э.и.) 99,95% (ВЭЖХ: хроматограф Knauer SmartLine, колонка Chiralcel OD Н, элюент гексан-изопропанол 40:1; время удерживания τS 14-15 мин; (R)-изомер τR 11-12 мин).
Claims (1)
- Способ получения (S)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (S)-1
взаимодействием рацемического 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[1,4]бензоксазина формулы (I)
с хлорангидридом (S)-напроксена формулы (II)
в среде органического растворителя, последующей обработкой полученной смеси амидов формул (III) и (IV)
,
гексаном и гидролизом выделенного соединения (III) смесью уксусной и соляной кислот при нагревании, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол или дихлорметан, взаимодействие осуществляют при температуре 0-(-40)°С при мольном соотношении соединение (I) - соединение (II)=1:0,5, а после обработки гексаном осадок дополнительно перекристаллизовывают из этилового спирта, затем выделенное соединение формулы (III) гидролизуют при температуре 92-96°С в течение 9-10 ч.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010141933/04A RU2434004C1 (ru) | 2010-10-14 | 2010-10-14 | Способ получения (s)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-[1,4]бензоксазина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010141933/04A RU2434004C1 (ru) | 2010-10-14 | 2010-10-14 | Способ получения (s)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-[1,4]бензоксазина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2434004C1 true RU2434004C1 (ru) | 2011-11-20 |
Family
ID=45316679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010141933/04A RU2434004C1 (ru) | 2010-10-14 | 2010-10-14 | Способ получения (s)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-[1,4]бензоксазина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2434004C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673237C2 (ru) * | 2014-01-29 | 2018-11-23 | Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед | Способ получения очищенного соединения |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000178265A (ja) * | 1998-12-16 | 2000-06-27 | Samsung General Chem Co Ltd | （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製造方法及び（ｒ）−ベンゾオキサジン誘導体のラセミ化方法 |
-
2010
- 2010-10-14 RU RU2010141933/04A patent/RU2434004C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000178265A (ja) * | 1998-12-16 | 2000-06-27 | Samsung General Chem Co Ltd | （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製造方法及び（ｒ）−ベンゾオキサジン誘導体のラセミ化方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛЕВИТ Г.Л. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук: Аминокислоты в регио- и стереонаправленном синтезе физиологически активных соединений. - Екатеринбург, 19.10.2009. КРАСНОВ В.П., ЛЕВИТ Г.Л. и др. Кинетическое разделение гетероциклических аминов реакцией с хлорангидридами оптически активных кислот. Влияние условий реакции на диастереоселективность ацилирования (+,-)-2,3-дигидро-3-метил-4H-1,4-бензоксазина. ИЗВЕСТИЯ АКАДЕМИИ НАУК. СЕРИЯ ХИМИЧЕСКАЯ, 2004, №6, с.1203-1206. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2673237C2 (ru) * | 2014-01-29 | 2018-11-23 | Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед | Способ получения очищенного соединения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5149238B2 (ja) | ベンゾオキサジン誘導体の製造法およびその製造中間体 | |
| JP6147769B2 (ja) | アミノスルホン化合物の調製のための不斉合成方法 | |
| RU2434004C1 (ru) | Способ получения (s)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4н-[1,4]бензоксазина | |
| KR100309871B1 (ko) | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US20110172427A1 (en) | Process for preparing certain cinnamide compounds | |
| CN102906064B (zh) | 光学纯度得以提高了的(1r,2s)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法 | |
| Jakubec et al. | The first example of a crystallization-induced asymmetric transformation (CIAT) in the Mannich reaction | |
| JP5031778B2 (ja) | 光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸を用いたアミン化合物の製造方法 | |
| JP2012526793A (ja) | 酸化還元薬物誘導体 | |
| JP2009023978A (ja) | トランス−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンの製造法 | |
| JPWO2012157504A1 (ja) | β−ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| CN103288813A (zh) | 一种阿瑞匹坦的制备方法 | |
| JP3875315B2 (ja) | 光学活性なアシルスルホンアミド類の製造法 | |
| Egorov et al. | Diastereoselective synthesis of 3-substituted acylamino-3, 4-dihydro-1, 2, 4-triazinones | |
| JP3552260B2 (ja) | １−アミノ−２−インダノール類の光学分割法 | |
| KR101961973B1 (ko) | 3,4-디히드로이소퀴놀린 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체 | |
| JP4524841B2 (ja) | 光学活性アミノ酸エステル酒石酸アミドおよびその製造法 | |
| JP3573364B2 (ja) | 新規なｎ−（２−シンナミルアミノエチル）ナフタレンスルフォンアミド誘導体 | |
| JP2003226677A (ja) | 光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法 | |
| KR20080095476A (ko) | 베타-메틸아제티디논의 제조방법 | |
| JP2003238506A (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JP2004261086A (ja) | ピペコリン酸の製造方法 | |
| JP2003064066A (ja) | ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法 | |
| WO2015170346A1 (en) | A process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine its enantiomers | |
| JP2005154433A (ja) | アズラクトン化合物およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151015 |