JP2003064066A - ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬分野をはじめ多方面において製造上の重
要な中間体である光学活性３−アミノ−１，２−エポキ
シプロパン誘導体に関して、立体的に純粋な化合物を、
工業的な観点から安価にかつ安定的に製造する方法を提
供すること。 【解決手段】 一般式（１）で表される５−ヒドロキシ
オキサゾラン誘導体に、一般式（２）で表されるトリメ
チルスルホニウムハライド誘導体を反応させることで、
一般式（３）で表される光学活性な３−アミノ−１，２
−エポキシプロパン誘導体を製造する。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３置換されてもよいはアルキル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいアラルキル基、置換されてもよいアリール基等の置
換基を表す） 【効果】 一般式（３）で表される光学活性な３−アミ
ノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を、安定的にかつ
安価に製造可能になった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬分野をはじめ
多方面において製造上の重要な中間体である３−アミノ
−１，２−エポキシプロパン誘導体の新規製造法に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤あるい
はある種の酵素阻害剤の重要な中間体として光学活性な
３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体が注目さ
れており、より安価で工業的に適した製造法の開発が求
められている。３−アミノ−１，２−エポキシプロパン
誘導体の置換基の相対配置は、エリスロ型、スレオ型が
存在する為、立体的に純度の高い目的物を得ることは容
易なことではなく、一般的に高度な製造技術が必要とさ
れている。

【０００３】従来知られている光学活性な３−アミノ−
１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法の多くは、多
工程かつ高価な試薬、または危険性の高い試薬を用いて
おり、実験室レベルでは実施可能であっても、工業的レ
ベルには不向きな場合が多かった。これは、目的とする
化合物が連続する不斉点を２つ有しており、立体的に純
粋な化合物を得ようとする場合、製造過程において多く
の制約が課される為である。

【０００４】例えば、Ｎ−保護された３−アミノ−２−
オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体の２位を立体選択
的に還元しアルコール体とした後にエポキシ化する方法
（Getman,D.P.ら, J.Med.Chem.,1993, 36, 288）が知ら
れている。本法は、製造工程が長くかつ２位を立体選択
的に還元する必要がある等、工業的な製造上、問題点も
多い。特に２位の立体的な還元に関しては、水素化ホウ
素ナトリウム等を用いることで、エリスロ配置のアミノ
アルコールを得ることは比較的容易であるが、スレオ配
置の化合物を主生成物として得ることは困難である。ま
た、原料であるＮ−保護された３−アミノ−２−オキソ
−１−ハロゲノプロパンの製造に関しても、副原料とし
て極めて爆発性が高く、強い毒性を有するジアゾメタン
を用いる方法（Getman,D.P.ら, J.Med.Chem., 1993, 3
6, 288, Okada, Yら, Chem, Pharm.Bull., 1988, 36, 4
794, EP346867, Raddatz, P.ら, J.Med.Chem., 1991, 3
4,3267）あるいは、非常に不安定なハロメチルアニオン
を用いる方法（EP442754）等が知られているが、決して
容易な方法ではない。近年、原料であるＮ−保護された
３−アミノ−２−オキソ−１−ハロゲノプロパンの製造
における改良法として、クロロ酢酸エノラートを用いる
方法（Inoue, Kら, WO96-23756）が報告された。ハロメ
チルアニオンの不安定さは改善されたが、依然として製
造上複雑な処理が必要な点において問題が残っている。
まとめると、原料としてＮ−保護された３−アミノ−２
−オキソ−１−ハロゲノプロパン誘導体を経由する限
り、製造上、多工程にならざるを得ない。

【０００５】別法として、Ｎ−保護された３−アミノ−
１−プロペンを酸化的に不斉エポキシ化する方法（Lul
y, J.R.ら, J.Org.Chem., 1987, 52, 1487）が知られて
いる。しかし本法は、鍵原料となる３−アミノ−１−プ
ロペンの製造を、高価なアルデヒドである３−アミノ−
１−プロパナールに対するWittig反応によっている点、
安価な製造法とは言い難い。また製造には多工程が必要
とされ、加えて原料であるアルデヒド体のラセミ化等の
問題から工業的には不向きである。

【０００６】他には、前出の３−アミノ−１−プロパナ
ールをトリメチルスルホニウム塩で直接処理し３−アミ
ノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を得る方法（Thom
as,J.T., ら, J.Med.Chem., 1992, 35, 2525）が知られ
ている。しかし本法は、収率がエリスロ、スレオ体共に
18%程度と極めて悪く、かつエリスロ体およびスレオ体
の立体選択性がまったく無い。よって工業的な製造方法
としては使用することが出来ない。

【０００７】最近、ＡＩＤＳ等の全世界的な広がりから
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の必要性はますます増大して
いる。また、多くのペプチド類似型の酵素阻害剤も臨床
応用されてきた。これら薬剤を製造していく上で重要な
光学活性中間体である３−アミノ−１，２−エポキシプ
ロパン誘導体については、工業的に適した安価でかつ安
定的な製造法がますます必要とされてきている。にもか
かわらず、従来の方法では、工業的な観点から完全に満
足するような製造方法は知られておらず、より優れた製
造法の開発が期待されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、医薬
分野をはじめ多方面において製造上の重要な中間体であ
る光学活性３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導
体に関して、立体的に純粋な化合物を、工業的な観点か
ら安価にかつ安定的に製造する方法を提供することであ
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、遊離のα−アミ
ノカルボン酸誘導体からＮ−保護化、ホルマリン処理お
よび選択的還元の３工程にて得られる５−ヒドロキシオ
キサゾラン誘導体をトリメチルスルホニウム塩で直接処
理することで、原料から換算して僅か４工程にて、目的
とする３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体が
製造可能であることを見出した。加えて、本方法により
生成するエポキシ部分の立体は、原料として用いた５−
ヒドロキシオキサゾラン誘導体のアミン部分の立体によ
ってほぼ制御可能であること、従来の方法では立体選択
的に製造が困難とされてきたスレオ配置の化合物を高立
体選択的に製造可能であることを見出し、本発明を完成
するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は以下の［１］〜［６］
に記載のとおりである。 [１] 一般式（１）[化７]

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水
素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、
置換されてもよいアリール基、置換されてもよいへテロ
環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。
Ｒ３は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、
置換されてもよいアリール基、置換されてもよいへテロ
環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示
す。）で表される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体
に、一般式（２）[化８]

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を示
す。）で表されるトリメチルスルホニウム塩を反応させ
ることを特徴とする、一般式（３）[化９]

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同
義。）で表される３−アミノ−１，２−エポキシプロパ
ン誘導体の製造法、[２] 一般式（４）[化１０]

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中Ｒ１、Ｒ３は、前記と同義。）で表
される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に、一般式
（２）[化１１]

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中Ｘは、前記と同義。）で表されるト
リメチルスルホニウム塩を塩基存在下にて反応させるこ
とを特徴とする、一般式（５）[化１２]

【００２１】

【化１２】

【００２２】（式中Ｒ１およびＲ３は前記と同義。）で
表される置換基の立体がスレオ配置である３−アミノ−
１，２−エポキシプロパン誘導体の製造法、[３] Ｒ１
が、保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖
であることを特徴とする請求項２記載の製造法、[４]
Ｒ１が、ベンジル基であることを特徴とする請求項３記
載の製造法、[５] R３が、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、アリル基、t-ブチル基、ベンジル基または
フルオレニルメチル基であることを特徴とする請求項１
〜４の何れか一項記載の製造法、[６] Xが臭素である
ことを特徴とする請求項１〜５の何れか一項記載の製造
法。

【００２３】

【発明の実施の形態】次に本発明についてさらに詳細に
説明する。一般式（１）、（３）、（４）および（５）
のＲ１、Ｒ２およびＲ３が表す置換されていてもよいア
ルキル基とは、アルキル基の任意の一部が置換されてい
てもよいアルキル基を意味し、アルキル基とは、メチル
基、エチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基、メチルチオメチル基、フ
ェニルチオメチル基、フルオレニルメチル基、フルオロ
エチル基、ｎ−プロピル基、クロロプロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、置換アミノ−ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基またはデシル基等を挙げることができる。

【００２４】置換されていてもよいシクロアルキル基と
は、シクロアルキル基の任意の一部が置換されていても
よいシクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基と
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、エトキシシクロペンチル基、シクロヘキシル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル基、ベンジルオキシ
シクロヘキシル基、ニトロシクロヘキシル基、シクロヘ
プチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基またはシ
クロデシル基等を挙げることができる。

【００２５】置換されていてもよいアラルキル基とは、
アラルキル基の任意の一部が置換されていてもよいアラ
ルキル基を意味し、アラルキル基とは、ベンジル基、２
−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、シンナ
ミル基、ナフチルメチル基、３−クロロベンジル基、４
−アミノベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−メト
キシベンジル基、３，４−ジヒドロキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基等を挙げることができ
る。

【００２６】置換されていてもよいアリール基とは、ア
リール基の任意の一部が置換されていてもよいアリール
基を意味し、アリール基とは、フェニル基、トリル基、
ブロモフェニル基、メトキシフェニル基、エチルフェニ
ル基、プロピルフェニル基、ニトロフェニル基、アミド
フェニル基、フルオレニル基、ナフチル基、ヒドロキシ
ルナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基
またはベンゾフェナントレニル基等が挙げられる。

【００２７】置換されていてもよいヘテロ環とは、ヘテ
ロ環の任意の一部が置換されていてもよいヘテロ環を意
味し、ヘテロ環とは、テトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基、アルキルテトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロチエニル基、メチルスルホニルテトラヒド
ロチエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル
基、チエニル基、ヒドロキシピリジル基、イミダゾール
基、チアゾール基、ピラゾール基、ピラゾロン基、イソ
キサゾール基、イソチアゾール基、ピロール基、フラン
基、ナフチリジニル基、キノリル基、スルファモイルキ
ノリル基またはシドノン基等を挙げることができる。

【００２８】置換されていてもよいヘテロ環アルキル基
とは、ヘテロ環アルキル基の任意の一部が置換されてい
てもよいヘテロ環アルキル基を意味し、ヘテロ環アルキ
ル基とは、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル
基、６−メトキシ−３−ピリジルメチル基、３−キノリ
ルメチル基、Ｎ−メチル−４−イミダゾールメチル基、
２−アミノ−４−チアゾールメチル基、モルホリノメチ
ル基等が挙げられる。

【００２９】保護または無保護アミノ酸のα−炭素原子
上の側鎖とは、例えばアラニンまたはバリン、ロイシ
ン、イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、セリン、スレ
オニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニ
ン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、ホモセ
リンまたはオルニチン等のアミノ酸のα−炭素原子上の
側鎖である。代表的な前記側鎖としては次のもの式
（６）〜（２６）[化１３]が挙げられる。

【００３０】

【化１３】

【００３１】上記側鎖は、所望ならば、当業者に周知の
慣用の方法及び保護基、例えば、通常使用されているア
ミノ保護基、チオール保護基及びカルボキシ保護基を用
いて保護されていてもよい。

【００３２】以下に一般式（１）に含まれる化合物を表
１[表１]〜表２６［表２６] に例示する。ただし、これ
は本願発明化合物を制限するものではない。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】

【表６】

【００３９】

【表７】

【００４０】

【表８】

【００４１】

【表９】

【００４２】

【表１０】

【００４３】

【表１１】

【００４４】

【表１２】

【００４５】

【表１３】

【００４６】

【表１４】

【００４７】

【表１５】

【００４８】

【表１６】

【００４９】

【表１７】

【００５０】

【表１８】

【００５１】

【表１９】

【００５２】

【表２０】

【００５３】

【表２１】

【００５４】

【表２２】

【００５５】

【表２３】

【００５６】

【表２４】

【００５７】

【表２５】

【００５８】

【表２６】

【００５９】以下に、本発明の代表的な製造法について
説明する。予め一般式（２）で表されるトリメチルスル
ホニウム塩を希釈溶媒中、塩基を作用させることで系中
にてスルホニウムイリドに変換の後、続いて一般式
（１）で示される５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体と
反応させることで一般式（３）で表される化合物の製造
が可能である。

【００６０】反応において、原料および試薬の添加方法
に特に制限はない。例えば、５−ヒドロキシオキサゾラ
ン誘導体を必要に応じて希釈溶媒にて溶液とし、予め一
般式（２）で表されるトリメチルスルホニウム塩を希釈
溶媒中、塩基を作用させることで系中にてスルホニウム
イリドに変換した溶液中に加えてもよい。また逆に、５
−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に対して、予め一般式
（２）で表されるトリメチルスルホニウム塩を希釈溶媒
中、塩基を作用させることで系中にてスルホニウムイリ
ドに変換した溶液を加えてもよい。あるいは、全ての原
料および試薬を一括に加えて反応を行うことも可能であ
る。

【００６１】使用可能な塩基として特に制限はないが、
好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、t-ブトキシリチウム、t-ブトキシナトリウ
ム、t-ブトキシカリウム等を挙げることが出来る。

【００６２】希釈溶媒として特に制限はないが、好まし
くは水およびメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル、t-ブタノール等のアルコール類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンまたはテトラ
クロロエタン等の含塩素有機溶媒、酢酸メチル、酢酸エ
チルまたは酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテ
ル、ジフェニルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン等のエーテル類の他、ヘキサン、液体二酸化硫
黄、二硫化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニト
ロメタン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、または１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン等を挙げることが出来る。

【００６３】反応温度に特に制限はないが、−７８℃〜
溶媒の沸点で実施可能であり、好ましくは−７８℃〜１
００℃の範囲である。

【００６４】反応時間に特に制限はないが、数分間〜７
２時間、好ましくは数分間〜２４時間の範囲である。

【００６５】なお、本発明の一般式（１）で表される５
−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に関しては、公知の製
造法(Lee, T.L.ら, Tetrahedron Letters, 42, 2001, 1
329)およびそれに準じた方法にて、入手可能である。

【００６６】

【実施例】以下に、本発明の実施例および参考例を記載
するが、本発明はこれらによって制限されるものではな
い。

【００６７】[実施例１] （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１，２−エポキシ
−４−フェニルブタン（例示化合物番号７０３９）の合
成：式（２７）[化１４]

【００６８】

【化１４】

【００６９】トリメチルスルホニウムブロマイド(3.46
g, 20mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)に溶解
し、水素化ナトリウム(800mg, 20mmol)を加え、室温に
て30分間撹拌した。反応液を5℃に冷却し、（４Ｓ，５
ＲＳ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−
ベンジルメチル−１，３−オキサゾラン−５−オール
(3.13g, 10mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に
溶解したものを、ゆっくりと滴下した。反応液をそのま
まの温度で1時間撹拌し、水(300ml)に注加した。目的物
を酢酸エチル(300ml)で抽出し、水(200ml)にて３回洗浄
した。有機層を有機層を減圧濃縮し、得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(60g, ヘキサン：酢
酸エチル＝3：１→2：１)で精製し、表題の目的化合物
(1.34g, 45%)を白色結晶として得た。 融点＝55〜58℃¹ H-N.M.R.(400MHz, CDCl₃) δ=7.38-7.19(m, 10H), 5.
06(s, 2H), 4.75(d, 1H,J=8.8Hz), 4.19(m, 1H), 3.03
(bs, 1H), 2.99-2.80(m, 2H), 2.69(d, 1H, J=4.4Hz),
2.57(bs, 1H) IR(KBr-disk) ν=3333, 3061, 3034, 2922, 1688, 153
7, 1455, 1319, 1248, 1078, 1039, 937, 864, 751, 70
1, 549

【００７０】[参考例１] （４Ｓ，５ＲＳ）−３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル）−４−ベンジルメチル−
１，３−オキサゾラン−５−オールの合成：式（２８）
[化１５]

【００７１】

【化１５】

【００７２】（４Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）−４−ベンジルメチル−１，３−オキサゾラン
−５−オン(6.22g, 20mmol)をテトラヒドロフラン(16m
l)に溶解させ、10℃に冷却した。1Mのリチウムアルミニ
ウムトリターシャリーブトキシハイドライドのテトラヒ
ドロフラン溶液(22ml)を反応液温度10〜15℃の範囲に保
つように、10分間かけて滴下した。反応温度をそのまま
で、30分間撹拌した。反応溶液に2N塩酸(80ml)を氷冷下
にて加え、そのまま20分間撹拌した。目的化合物を酢酸
エチル(60ml)で抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄した後
に、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃
縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(60g, ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１)で
精製し、表題の目的化合物(5.22g, 88%)を無色透明シロ
ップとして得た。¹ H-N.M.R.(400MHz, CDCl₃) δ=7.39-7.15(m, 10H), 5.
41(d, 1H, J=3.2Hz), 5.20-5.10(m, 3H), 4.98(bs, 1
H), 4.14(m, 1H), 3.20-2.95(m, 1H), 3.05(d, 1H,J=3.
2Hz), 2.66(dd, 1H, J=9.7, 13.6Hz)

【００７３】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、医薬分野をは
じめ多方面において重要な中間体である光学活性な３−
アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体を、立体を制
御しながら安定的にかつ安価に製造することが可能であ
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）[化１] 【化１】 （式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、置換
   されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル
   キル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されても
   よいアリール基、置換されてもよいへテロ環または置換
   されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。Ｒ３は、置換
   されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアル
   キル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されても
   よいアリール基、置換されてもよいへテロ環または置換
   されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）で表される
   ５−ヒドロキシオキサゾラン誘導体に、一般式（２）
   [化２] 【化２】 （式中Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素を示す。）で表さ
   れるトリメチルスルホニウム塩を反応させることを特徴
   とする、一般式（３）[化３] 【化３】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同義。）で表される
   ３−アミノ−１，２−エポキシプロパン誘導体の製造
   法。
2. 【請求項２】 一般式（４）[化４] 【化４】 （式中Ｒ１、Ｒ３は、前記と同義。）で表される５−ヒ
   ドロキシオキサゾラン誘導体に、一般式（２）[化５] 【化５】 （式中Ｘは、前記と同義。）で表されるトリメチルスル
   ホニウム塩を塩基存在下にて反応させることを特徴とす
   る、一般式（５）[化６] 【化６】 （式中Ｒ１およびＲ３は前記と同義。）で表される置換
   基の立体がスレオ配置である３−アミノ−１，２−エポ
   キシプロパン誘導体の製造法。
3. 【請求項３】 Ｒ１が、保護または無保護アミノ酸のα
   −炭素原子上の側鎖であることを特徴とする請求項２記
   載の製造法。
4. 【請求項４】 Ｒ１が、ベンジル基であることを特徴と
   する請求項３記載の製造法。
5. 【請求項５】 R３が、メチル基、エチル基、イソプロ
   ピル基、アリル基、t-ブチル基、ベンジル基またはフル
   オレニルメチル基であることを特徴とする請求項１〜４
   の何れか一項記載の製造法。
6. 【請求項６】 Xが臭素であることを特徴とする請求項
   １〜５の何れか一項記載の製造法。