RU2432173C2 - Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин - Google Patents
Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2432173C2 RU2432173C2 RU2007139924/15A RU2007139924A RU2432173C2 RU 2432173 C2 RU2432173 C2 RU 2432173C2 RU 2007139924/15 A RU2007139924/15 A RU 2007139924/15A RU 2007139924 A RU2007139924 A RU 2007139924A RU 2432173 C2 RU2432173 C2 RU 2432173C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antigen
- histidine
- composition
- aluminum
- adsorption
- Prior art date
Links
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N Histidine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title abstract description 29
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title description 54
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 title description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 title 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 142
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 142
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 132
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 125
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims abstract description 37
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 69
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 11
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 abstract description 3
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 67
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 7
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 6
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 4
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 4
- -1 that is Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000040340 Oat mosaic virus Species 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- CTMZLDSMFCVUNX-VMIOUTBZSA-N cytidylyl-(3'->5')-guanosine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)[C@@H](CO)O1 CTMZLDSMFCVUNX-VMIOUTBZSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710154643 Filamentous hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108700020354 N-acetylmuramyl-threonyl-isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 241000588677 Neisseria meningitidis serogroup B Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- MGQIWUQTCOJGJU-UHFFFAOYSA-N [AlH3].Cl Chemical compound [AlH3].Cl MGQIWUQTCOJGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N almurtide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CO[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O NWMHDZMRVUOQGL-CZEIJOLGSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 2
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 2
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229940105067 sodium chloride 9 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N (4R)-4-[[(2S,3R)-2-[acetyl-[(3R,4R,5S,6R)-3-amino-4-[(1R)-1-carboxyethoxy]-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound C(C)(=O)N([C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)O)C(N)=O)C1[C@H](N)[C@@H](O[C@@H](C(=O)O)C)[C@H](O)[C@H](O1)CO YHQZWWDVLJPRIF-JLHRHDQISA-N 0.000 description 1
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- 101100039010 Caenorhabditis elegans dis-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101150029115 HOPX gene Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100476480 Mus musculus S100a8 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700015872 N-acetyl-nor-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229940124875 RabAvert Drugs 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000588258 Taenia solium Paramyosin Proteins 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910001593 boehmite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003936 denaturing gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical group O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001459 mortal effect Effects 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и касается иммуногенной композиции, содержащей антиген Neisseria meningitidis, соль алюминия и гистидин, где рН композиции составляет от 6,3 до 7,0. Для улучшения стабильности иммуногенной композиции в данном изобретении применяют аминокислоту гистидин, что позволяет улучшить стабильность рН и адсорбцию адъюванта и может снизить гидролиз антигена. Гистидин предпочтительно присутствует во время адсорбции на соли(ях) алюминия. Антиген в иммуногенной композиции может быть препаратом везикул наружной мембраны или сахаридным антигеном N. meningitidis. 12 з.п. ф-лы, 10 ил., 9 табл.
Description
Все документы, цитируемые в данном описании, полностью включены в качестве ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области препаратов вакцин.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Также как и антигенные субстанции, вакцины содержат такие вещества, как разбавители, вспомогательные вещества, консерванты, стабилизаторы и буферы. Как правило, вакцины также содержат адъюванты, то есть вещества, которые улучшают иммунный ответ, развивающийся в ответ на антиген вакцины.
Адъювантами, традиционно применяемыми в человеческих вакцинах, служат соли алюминия, такие как гидроксид алюминия и фосфат алюминия. Известны многие другие экспериментальные адъюванты, которые описаны, например, в ссылке 1. Однако адсорбция на солях алюминия остается наиболее общепринятой препаративной формой вакцинных адъювантов.
Хотя их применение является широко распространенным, соли алюминия не всегда сочетаются с отдельными антигенами. Предполагают, например, что гидроксид алюминия не является подходящим для применения в поливалентных вакцинах, содержащих поверхностный антиген гепатита В [2], или для применения с капсулярным полисахаридом Haemophilus influenzae [3]. Также предполагают, что различные антигены в одной и той же препаративной форме вакцины должны быть адсорбированы на различных солях алюминия [4] из соображений совместимости.
Также как антигенную совместимость, необходимо принимать во внимание стабильность вакцины при применении солей алюминия. Например, было показано, что способность данных солей адсорбировать белки падает с течением времени при комнатной температуре [5] и в результате автоклавирования [6]. Соли квасцов также могут вызывать трудности при лиофилизации [7]. Более того, было обнаружено, что гидроксид алюминия может гидролизовать сахаридные антигены [8] даже при низких температурах и когда антиген конъюгирован с белком-носителем, что приводит к снижению эффективности.
Вообще такие проблемы появляются только при получении антигенов для клинического применения и могут не приниматься во внимание во время начальных исследований и разработки антигена как такового.
Объектом данного изобретения является обеспечение улучшения стабильности вакцин, которые содержат соли алюминия, и, в частности, улучшение рН-стабильности (буферизации) и адсорбции адъювантом при различных температурах и/или усовершенствования стабильности антигена (например, снижение гидролиза).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение основано на неожиданном наблюдении, что аминокислота гистидин усиливает стабильность вакцин, которые содержат адъюванты - соли алюминия. Данный факт был обнаружен как для сахаридных антигенов, так и для белковых антигенов.
Следовательно, данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую антиген, соль алюминия и гистидин. Также данное изобретение обеспечивает способ получения такой композиции, включающий в себя стадию смешивания антигена, соли алюминия и гистидина.
Антиген
Антиген предпочтительно является белковым антигеном или сахаридным антигеном (необязательно конъюгированным). Предпочтительными являются антигены бактерий, особенно предпочтительным является род бактерий Neisseria (например, N. meningitidis).
Особые бактериальные антигены для применения в рамках изобретения включают в себя
- белковый антиген N. meningitidis серогруппы В, такой как в ссылках 9-15, с особенно предпочтительным белком '287' (см. ниже) и производными (например, 'ΔG287'),
- препарат везикул наружной мембраны (OMV) N. meningitidis серогруппы В, такой как описан в ссылках 16, 17, 18, 19 и др.
- сахаридный антиген N. meningitidis серогрупп А, С, W135 и/или Y, такой как олигосахарид, описанный в ссылке 20 серогруппы С [см. также ссылку 21].
- сахаридный антиген Streptococcus pneumoniae [например, 22, 23, 24].
- антиген Bordetella pertussis, такой как коклюшный голотоксин (PT) и нитевидный гемагглютинин (FHA) B. Pertussis, необязательно также в комбинации с пертактином и/или агглютиногенами 2 и 3 [например, ссылки 25 и 26].
- дифтерийный антиген, такой как дифтерийный анатоксин [например, глава 3 ссылки 27], например, CRM197 мутант [например, 28].
- столбнячный антиген, такой как столбнячный анатоксин [например, глава 4 ссылки 27].
- белковый антиген Helicobacter pylori, такой как CagA [например, 29], VacA [например, 29], NAP [например, 30], HopX [например, 31], HopY [например, 31] и/или уреаза.
- сахаридный антиген Haemophilus influenzae B [например, 21], предпочтительно олигосахарид.
- антиген N. gonorrhoeae [например, 9, 10, 11].
- антиген Chlamydia pneumoniae [например, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38].
- антиген Chlamydia trachomatis [например, 39].
- антиген Porphyromonas gingivalis [например, 40].
- антиген Moraxella catarrhalis [например, 41].
- антиген Streptococcus agalactiae (стрептококк группы В) [например, 42, 43].
- антиген Streptococcus pyogenes (стрептококк группы А) [например, 43, 44, 45].
- антиген Staphylococcus aureus [например, 46].
- антиген Bacillus anthracis [например, 47, 48, 49].
Особые вирусные антигены для применения в рамках изобретения включают в себя
- антиген вируса гепатита А, такой как инактивированный вирус [например, 50, 51].
- антиген вируса гепатита В, такой как поверхностный и/или сердцевинный антигены [например, 51, 52].
- антиген вируса гепатита С [например, 53].
- антиген(ы) полиомиелита [например, 54, 55], такой как IPV.
- антиген(ы) бешенства [например, 56], такой как лиофилизованный инактивированный вирус [например, 57, RabAvert™].
- антигены кори, свинки и/или краснухи [например, главы 9, 10 и 11 ссылки 27].
- антиген(ы) гриппа [например, глава 19 ссылки 27], такие как поверхностные белки гемагглютинин и/или нейраминидаза.
- антиген вируса семейства Flaviviridae (род флавивирус), такой как вирус желтой лихорадки, вирус японского энцефалита, четыре серотипа вируса тропической лихорадки, вирус клещевого энцефалита, вирус Западного Нила.
- антиген пестивируса, такой как вирус классической свиной лихорадки, вирус коровьей вирусной диареи и/или вирус краевой лихорадки.
- антиген парвовируса, например парвовируса В19.
Композиция может содержать один или более из указанных бактериальных или вирусных антигенов. Композиция может не содержать вирусных антигенов.
Другие антигены, которые можно применять, включают в себя
- прионовый белок (например, прионовый белок CJD)
- амилоидный белок, такой как бета-пептид [58]
- раковый антиген, такой как перечисленные в Таблице 1 ссылки 59 или в таблицах 3 и 4 ссылки 60.
При использовании сахаридных или углеводных антигенов их предпочтительно конъюгируют с белком-носителем с целью усиления иммуногенности [например, ссылки 61-70]. Предпочтительными белками-носителями являются бактериальные токсины или анатоксины, такие как дифтерийный или столбнячный анатоксины. Особенно предпочтительным является дифтерийный анатоксин CRM197. Другие подходящие белки-носители включают в себя белок наружной мембраны N. meningitidis [например, ссылка 71], синтетические пептиды [например, 72, 73], белки теплового шока [например, 74], коклюшные белки [например, 75, 76], белок D H. influenzae [например, 77], токсин А или В C. difficile [например, 78] и др. Когда смесь содержит капсулярные сахариды обеих серогрупп А и С, предпочтительно, чтобы соотношение (мас./мас.) сахарида MenA:сахарида MenC составляло больше чем 1 (например, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1 или больше). Сахариды различных серогрупп N. meningitidis могут быть конъюгированы с одним и тем же или c разными белками-носителями.
При необходимости можно применять любые подходящие реакции конъюгации с любым подходящим связующим звеном.
Токсические белковые антигены при необходимости могут быть детоксифицированы (например, детоксификация коклюшного токсина при помощи химических и/или генетических способов [26]).
Вирус папилломы человека (HPV), вирусоподобные частицы (VLP) не являются предпочтительными антигенами (ср. WO 00/45841, WO 00/57906, WO 01/28585).
При включении в композицию дифтерийного антигена предпочтительно также включать в нее столбнячный антиген и коклюшный антиген. Подобным образом, при включении столбнячного антигена предпочтительно также включать дифтерийный и коклюшный антигены. Также и при включении коклюшного антигена предпочтительно также включать дифтерийный и столбнячный антигены. Можно применять коклюшный антиген в виде целой клетки.
Антиген предпочтительно адсорбирован на соли алюминия.
Когда присутствует HBsAg, он предпочтительно адсорбирован на гидроксифосфате алюминия или не адсорбирован ни на какой соли. Адсорбции HBsAg на гидрохлориде алюминия предпочтительно избегают.
Когда присутствует сахаридный антиген H. influenzae, он предпочтительно адсорбирован на гидроксифосфате алюминия или не адсорбирован ни на какой соли. Адсорбции сахаридов Hib на гидрохлориде алюминия предпочтительно избегают.
Антигены в композиции в типичном случае присутствуют в концентрации по меньшей мере 1 мкг/мл каждого. Как правило, концентрация любого данного антигена должна быть достаточной, чтобы вызвать иммунный ответ против данного антигена.
В качестве альтернативы применения белковых антигенов в композиции согласно изобретению можно применять нуклеиновые кислоты, кодирующие антиген [например, ссылки 79-87]. Белковые компоненты композиций согласно изобретению, таким образом, могут быть заменены нуклеиновыми кислотами (предпочтительно ДНК, например, в форме плазмиды), которые кодируют белок.
Соль алюминия
Cоль алюминия предпочтительно является гидроксидом алюминия (например, оксигидроксидом алюминия) или фосфатом алюминия (например, гидроксифосфатом или ортофосфатом алюминия), но также можно применять любые другие подходящие соли (например, сульфат и др. [см. главы 8 и 9 ссылки 1]). Соль может быть представлена в любой подходящей форме (например, гелеобразной, кристаллической или аморфной и др.). Предпочтительными солями являются (аморфные) гидроксифосфаты и (кристаллический) оксигидроксид (бемит).
Гидроксифосфаты получают путем осаждения, и условия проведения реакции и концентрации реагентов во время реакции преципитации влияют на степень замещения фосфата гидроксилом в соли. Гидроксифосфаты обычно имеют молярное соотношение PO4/Al от 0,3 до 0,99, а предпочтительные соли имеют соотношение от 0,8 до 0,95 (например, 0,88±0,05). Гидроксифосфаты [Al(OH)x(PO4)y, где сумма валентности каждого аниона, определяющая его мольную долю, составляет -3] могут отличаться от AlPO4 наличием гидроксильной группы. Например, зона ИК (IR) спектра 3146 см-1 (например, при нагревании до 200°С) показывает присутствие структурных гидроксилов.
Оксигидроксид алюминия [AlO(OH)] можно отличить от Al(OH)3 при помощи ИК-спектроскопии, в частности, по присутствию дорожки поглощения при 1070 см-1 и сильного плеча спектральной линии при 3090-3100 см-1.
Также можно применять смеси различных солей алюминия. Однако предпочтительно применение главным образом одной соли, например, когда применяют две соли, соотношение одной к другой должно быть по меньшей мере 5:1 по массе, например, по меньшей мере 10:1, 100:1, 1000:1 и др.
Соль должна быть, как правило, представлена так, чтобы концентрация Al+3 составляла по меньшей мере 1 мкг/мл (например, по меньшей мере 10 мкг/мл, по меньшей мере 100 мкг/мл и др.).
Применение гистидина в комбинации с фосфатом алюминия (особенно гидроксифосфатом) является особенно полезным для кислых антигенов.
Гистидин
Гистидин представляет собой стандартную аминокислоту и легко доступен для применения в данном изобретении. Так как он, по существу, является биосовместимым, он безопасен и вследствие этого полезен в качестве компонента вакцин.
Концентрация гистидина в композиции, как правило, составляет по меньшей мере 1 мкМ и самое большее - 1 М. Концентрация предпочтительно составляет по меньшей мере 1 мМ (например, по меньшей мере 2 мМ, 3 мМ, 4 мМ, 5 мМ и др.) и предпочтительно самое большее 250 мМ (например, самое большее 200 мМ, 150 мМ, 100 мМ, 90 мМ, 80 мМ, 70 мМ, 60 мМ, 50 мМ, 40 мМ, 30 мМ, 20 мМ, 10 мМ и др.). Более предпочтительно, концентрация гистидина в композиции составляет от 2 мМ до 10 мМ (например, от 5 мМ до 8 мМ) и, наиболее предпочтительно, составляет около 5 мМ.
Гистидин предпочтительно представляет собой L-гистидин.
Гистидин предпочтительно действует как буфер. Гистидиновые буферы хорошо известны специалисту в данной области. Соответственно, гистидин может быть включен в композицию согласно изобретению.
Композиция предпочтительно отличается повышенной рН-стабильностью и/или сниженным гидролизом антигена по сравнению с такой же композицией, в которой гистидиновая буферная система заменена фосфатной буферной системой или которая не содержит буферной системы. Сниженный гидролиз может являться результатом повышенной рН-стабильности.
Гистидин можно добавлять к композиции в виде аминокислоты как таковой или в виде ее соли. Типичной солью гистидина является моногидрохлоридмоногидрат.
Необходимо принять во внимание, что ссылки на гистидин в композиции согласно изобретению скорее относятся к «свободному» гистидину, чем к любым остаткам гистидина, которые могут быть частью полипептида (например, антигена) в композиции.
Дополнительные характеристики композиции
Композиция предпочтительно представлена в жидкой форме, но она может быть лиофилизована (ср. WO 01/41800).
Композиция также может включать в себя соль натрия, например фосфат натрия или хлорид натрия. Концентрация соли натрия предпочтительно составляет по меньшей мере 1 мМ (например, 2 мМ, 3 мМ, 4 мМ, 5 мМ и т.д.) и предпочтительно самое большее 10 мМ (например, самое большее 10 мМ, 9 мМ, 8 мМ, 7 мМ и т.д.). Более предпочтительно, концентрация соли натрия в композиции составляет от 1 мМ до 5 мМ (например, от 2 мМ до 3 мМ) и, наиболее предпочтительно, составляет около 2,5 мМ.
Особенно полезным в изобретении является то, что оно позволяет контролировать рН и адсорбцию в вакцинах, которые содержат высокие концентрации ионов свободного фосфата, которые могут быть неустранимыми в вакцине, например, из-за обмена фосфатами в адъюванте или из-за остаточного фосфатного буфера. Когда остаточные фосфатные ионы присутствуют в количестве от 3 до 5 мМ, например, трудно контролировать уровень рН между 6,0 и 7,0, и некоторые антигены могут десорбироваться с адъювантов, а добавление 5-10 мМ гистидина позволяет контролировать рН и адсорбцию, в том числе и при хранении при повышенной температуре.
Молярное соотношение гистидина и свободного фосфата предпочтительно составляет по меньшей мере 1,25:1, например 1,5:1, 1,75:1, 2:1, 2,25:1, 3:1, 4:1 и т.д.
Уровень рН композиции предпочтительно составляет от 6 до 7 (например, от 6,3 до 7,0). Уровень рН может быть достигнут с помощью буфера. Как правило, он, по существу, может быть достигнут присутствием гистидина в композиции.
Композиция, как правило, не содержит сыворотку (например, эмбриональную бычью сыворотку и др.) или другие подобные компоненты, применяемые в культурах клеток; ДНК клетки-хозяина с уровнем более 100 пг/дозу для антигенов, выделенных из культуры клеток; живые клетки.
Композиция обычно является стерильной и/или свободной от пирогенных препаратов.
Композиция может включать в себя детергент (например, Tween, такой как Tween 80) с целью минимизировать адсорбцию антигенов на контейнерах.
Композиция предпочтительно не содержит консерванта. Когда присутствует консервант, могут применяться ртутные концентраты (например, тимеросал) (ср. WO 98/34594). Консервантами, которые могут присутствовать или отсутствовать, являются 2-феноксиэтанол, метиловые парабены, пропиловые парабены и бензиловый спирт (или их смеси).
Антигенные композиции и лекарственные препараты
Композиция согласно изобретению, как правило, является вакцинной композицией.
Данное изобретение также обеспечивает применение композиции согласно изобретению в качестве лекарственного препарата. Лекарственный препарат предпочтительно способен повышать иммунный ответ у млекопитающих в ответ на антиген (т.е. он является антигенной композицией) и более предпочтительно является вакциной.
Данное изобретение также обеспечивает применение композиции согласно изобретению для получения лекарственного препарата для повышения иммунного ответа у млекопитающих в ответ на антиген. Лекарственный препарат предпочтительно является вакциной.
Данное изобретение также обеспечивает способ повышения иммунного ответа у млекопитающих, включающий в себя стадию введения эффективного количества композиции согласно изобретению. Иммунный ответ предпочтительно является защитным. Данный способ может повышать бустерный ответ.
Млекопитающим предпочтительно является человек и, наиболее предпочтительно, ребенок.
Данные применения и способы являются предпочтительными для предупреждения и/или лечения заболеваний, вызываемых Neisseria (например, менингит, септицемия, гонорея и др.), H. influenzae (например, средний отит, бронхит, пневмония, целлюлит, перикардит, менингит и др.) или пневмококком (например, менингит, сепсис, пневмония и пр.). Таким образом, профилактика и/или лечение бактериального менингита является предпочтительной.
Вакцины согласно изобретению могут быть профилактическими (т.е. могут служить для предотвращения инфицирования) или терапевтическими (т.е. для лечения заболевания после инфицирования), но, как правило, являются профилактическими.
Дополнительные компоненты композиции
Композиция согласно изобретению, как правило, в дополнение к компонентам, упомянутым выше, включает в себя один или более из «фармацевтически приемлемых носителей», которые включают в себя любой носитель, который сам по себе не стимулирует продукцию антител, вредных для лица, получающего данную композицию. Подходящими носителями, как правило, являются крупные, медленно метаболизируемые макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полилактоновые кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот, трегалоза (WO 00/56365) и сложные липиды (такие как масляные капли или липосомы). Подобные носители хорошо известны рядовому специалисту в данной области. Вакцины также могут содержать растворители, такие как вода, соляной раствор, глицерин и др. Кроме того, в композиции могут присутствовать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие или эмульгирующие агенты, вещества-буферы рН и им подобные. Полное обсуждение фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ представлено в Remington's Pharmaceutical Sciences [например, ссылка 88].
Антигенные композиции, применяемые в качестве вакцин, включают в себя иммунологически эффективное количество антигена, а также, при необходимости, любой другой из вышеупомянутых компонентов. Под «иммунологически эффективным количеством» подразумевается то, что введение такого количества индивиду, в однократной дозе или в качестве части цикла лечения, эффективно для лечения или профилактики. Это количество может варьироваться в зависимости от состояния здоровья и физического состояния пациента, возраста, таксономической группы индивида, подвергаемого лечению (например, нечеловекообразного примата, примата и др.), способности иммунной системы индивида синтезировать антитела, желаемой степени защиты, препаративной формы вакцины, оценки медицинской ситуации лечащим врачом и других важных факторов. Полагают, что количество может варьировать в относительно широком диапазоне, что можно определить обычными способами. Режим лечения может быть схемой одной дозы или схемой множества доз (например, включая бустерные дозы). Вакцину можно вводить в сочетании с другими иммунорегуляторными агентами.
Вакцину можно вводить в сочетании с другими иммунорегуляторными агентами.
Вакцина может включать в себя, помимо соли алюминия, адъювант. Предпочтительные адъюванты для усиления эффективности композиции включают в себя, не ограничиваясь перечисленным, (1) эмульсионные композиции типа «масло-в-воде» (в присутствии или в отсутствие специфических иммуностимулирующих агентов, таких как мурамилпептиды (см. ниже) или компоненты бактериальной стенки), такие, например, как (а) MF59™ (WO 90/14837; глава 10 в ссылке 1), содержащий 5% сквалена, 0,5% Tween 80 и 0,5% Span 85 (необязательно содержащий MTP-PE), изготовленный в виде субмикронных частиц с применением микрофлюидизатора, (b) SAF, содержащий 10% сквалена, 0,4% Tween 80, 5% полиионноблокированный полимер L121 и thr-MDP, микрофлюидизированный до субмикронной эмульсии или обработанный вихревым встряхивателем, для образования эмульсии с большим размером частиц и (с) Ribi™ адъювантная система (RAS) (Ribi Immunochem, Hamilton, MT), содержащая 2% сквалена, 0,2% Tween 80 и один или более компонентов бактериальной стенки из группы, состоящей из монофосфорилипида А (MPL), димиколаттрегалозы (TDM) и остова клеточной стенки (CWS), предпочтительно MPL + CWS (Detox™); (2) можно применять адъюванты сапонина, такие как QS21 или Stimulon™ (Cambridge, Bioscience, Worcester, MA) или частицы, произведенные из них, такие как ISCOM (иммуностимулирующие комплексы), данные ISCOM могут быть лишены дополнительного разрыхлителя, например, WO 00/07621; (3) полный адъювант Фрейнда (CFA) и неполный адъювант Фрейнда (IFA); (4) цитокины, такие как интерлейкины (например, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 (WO 99/44636) и др.), интерфероны (например, интерферон гамма), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), фактор некроза опухолей (TNF) и др.; (5) монофосфориллипид А (MPL) или 3-О-деацилированный MPL (3dMPL), например GB-2220221, EP-A-0689454; (6) комбинация 3dMPL, например с QS21 и/или эмульсиями типа «масло-в-воде», например, EP-A-0835318, EP-A-0735898, EP-A-0761231; (7) олигонуклеотиды, содержащие CpG-мотивы [Krieg Vaccine 2000, 19, 618-622; Krieg Curr opin Mol Ther 2001 3:15-24; Roman et al., Nat. Med., 1997, 3, 849-854; Weiner et al., PNAS USA, 1997, 94, 10833-10837; Davis et al., J. Immunol., 1998, 160, 870-876; Chu et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1623-1631; Lipford et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2340-2344; Moldoveanu et al., Vaccine, 1988, 16, 1216-1224, Krieg et al., Nature, 1995, 374, 546-549; Klinman et al., PNAS USA, 1996, 93, 2879-2883; Ballas et al., J. Immunol., 1996, 157, 1840-1845; Cowdery et al., J. Immunol., 1996, 156, 4570-4575; Halpern et al., Cell. Immunol., 1996, 167, 72-78; Yamamoto et al., Jpn. J. Cancer Res., 1988, 79, 866-873; Stacey et al., J. Immunol., 1996, 157, 2116-2122; Messina et al., J. Immunol., 1991, 147, 1759-1764; Yi et al., J. Immunol., 1996, 157, 4918-4925; Yi et al., J.Immunol., 1996, 157, 5394-5402; Yi et al., J. Immunol., 1998, 160, 4755-4761; и Yi et al., J. Immunol., 1998, 160, 5898-5906; Международные патентные заявки WO 96/02555, WO 98/16247, WO 98/18810, WO 98/40100, WO 98/55495, WO 98/37919 и WO 98/52581], то есть содержащие по меньшей мере один CG-динуклеотид, с 5-метилцитозином, необязательно применяемым вместо цитозина; (8) простой эфир полиоксиэтилена или сложный эфир полиоксиэтилена, например, WO 01/52549; (9) поверхностно-активное вещество - сложный эфир полиоксиэтилена и сорбита в комбинации с октоксинолом (например, WO 01/21207) или полиоксиэтиленалкиловый простой эфир или поверхностно-активное вещество - сложный эфир в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным неионным поверхностно-активным веществом, таким как октоксинол (например, WO 01/21152); (10) иммуностимулирующий олигонуклеотид (например, CpG-олигонуклеотид) и сапонин, например, WO 00/62800; (11) адъювант и частицы соли металла, например, WO 00/23105; (12) сапонин и эмульсия типа «масло-в-воде», например, WO 99/11241; (13) сапонин (например, QS21) + 3dMPL + IL-12 (необязательно + стерол), например, WO 98/57659; (14) хитозан; (15) холерный токсин или термолабильный токсин E. coli, или их детоксифицированные мутанты [89]; (16) микрочастицы поли(α-гидроксиловых)кислот, таких как PLG; (17) другие вещества, которые действуют как иммуностимулирующие агенты для усиления эффективности данной композиции.
Мурамиловые пептиды включают в себя N-ацетилмурамил-L-треонил-D-изоглутамин (thr-MDP), N-ацетилнормурамил-L-аланил-D-изоглутамин (nor-MDP), N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутаминил-L-аланин-2-(1'-2'-дипальмитоил-sn-глицеро-3-гидроксифосфорилокси)этиламин (MTP-PE) и др.
После получения композиции согласно изобретению можно вводить непосредственно субъекту. Субъектами, подвергающимися лечению, могут быть животные, в частности, можно лечить человека. Вакцины являются особенно полезными для вакцинации детей и подростков.
Как правило, антигенные композиции получают как инъекционные формы в виде жидких растворов, так и в виде суспензий; могут быть получены твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидких растворителях перед выполнением инъекции. Препарат также может быть эмульгирован или заключен в липосомы для усиления адъювантного эффекта. Непосредственная доставка композиций обычно является парентеральной (например, путем инъекции подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно или внутримышечно, или доставки в межуточное пространство ткани). Данные композиции также можно вводить в место повреждения. Другие пути введения включают в себя пероральное или легочное введение, суппозитории и трансдермальные или транскутанные аппликации (например, см. WO 98/20734), иглы и гипоспреи. Режим лечения может быть схемой одной дозы или схемой множества доз (например, включая бустерные дозы).
Стадия смешивания антигена, соли алюминия и гистидина
Для получения композиции согласно изобретению необходимо смешать антиген, соль алюминия и гистидин. Предпочтительно, чтобы при смешивании антигена и соли алюминия присутствовал гистидин. Таким образом, гистидин присутствует во время адсорбции на соли алюминия. Данный процесс сравнивают с добавлением гистидина к комбинации антиген/соль алюминия, которая уже существует, т.е. гистидин в данном процессе не просто добавляют как буфер после взаимодействия антигена и соли алюминия, а он присутствует во время их взаимодействия.
В способе согласно изобретению антиген, следовательно, смешивают со смесью гистидин/соль алюминия. Следовательно, способ согласно изобретению может включать в себя следующие стадии: (а) получение смеси соли алюминия и гистидина; и (b) смешивание антигена с указанной смесью. Смесь по пункту (а) предпочтительно является водной и может быть получена в водных условиях или может быть сухой смесью, которую регидратируют перед применением.
Когда один или более антигенов адсорбированы на соли алюминия в присутствии гистидина, смесь может быть смешана с другими антигенами, например смешана с существующими композициями дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита или гепатита В.
Определения
Термин «содержащий» означает «включающий», также как и «состоящий из», например, композиция, «содержащая» Х, может состоять только из Х или может включать в себя что-нибудь дополнительное, например Х+Y.
Термин «приблизительно» в применении к численным значениям х означает, например, х±10%.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 показан анализ электрофореза в денатурирующих условиях антигенных композиций после центрифугирования. Дорожка 1 включает в себя маркеры молекулярной массы (MW) (220, 97, 66, 46, 30, 21, 14 кДа). OMV-антиген (2 мкг) применяли в дорожке 2; ΔG287-антиген применяли в дорожках 3 (10 мкг) и 4 (0,5 мкг). Антигеном, применяемым в дорожках 5 и 6, была комбинация OMV (50 мкг/мл) и ΔG287 (100 мкг/мл) с 1 мг/мл оксигидроксида алюминия; композиция дорожки 5 включает в себя 10 мМ фосфата натрия (PBS), тогда как композиция дорожки 6 включает в себя 5 мМ гистидина в соляном растворе.
На фиг.2 также показан анализ электрофореза в денатурирующих условиях антигенных композиций после центрифугирования. Дорожка 1 включает в себя такие же маркеры MW, как и фиг.1. OMV-антиген (2,5 мкг) применяли в дорожке 2; ΔG287-антиген применяли в дорожках 3 (2 мкг) и 4 (0,5 мкг). Антигеном, применяемым в дорожках 5, 6 и 7, была комбинация OMV (50 мкг/мл) и ΔG287 (100 мкг/мл) с 1 мг/мл оксигидроксида алюминия в соляном растворе (рН 6,5); композиция дорожки 5 включает в себя 2,5 мМ фосфата натрия, композиция дорожки 6 содержит 5 мМ гистидина, а композиция дорожки 7 содержит 10 мМ гистидина.
На фиг.3 также показан анализ электрофореза в денатурирующих условиях антигенных композиций после центрифугирования. Дорожка 1 включает в себя такие же маркеры MW, как и фиг.1. OMV-антиген (2 мкг) применяли в дорожке 2; ΔG287-антиген применяли в дорожках 3 (2 мкг) и 4 (0,5 мкг). Антигеном, применяемым в дорожках 5 и 6, была комбинация OMV (50 мкг/мл) и ΔG287 (100 мкг/мл) с 3,3 мг/мл оксигидроксида алюминия в соляном растворе (рН 6,5); композиция дорожки 5 включает в себя 2,5 мМ фосфата натрия (PBS), композиция дорожки 6 содержит 5 мМ гистидина в соляном растворе.
На фиг.4 показана рН-стабильность композиций вакцины при 4°С. Заштрихованные символы представляют собой вакцины, забуференные 5 мМ гистидина; незаштрихованные символы представляют собой вакцины, забуференные 2,5 мМ фосфата натрия. Исходный уровень рН составлял 6,0 (ромбы), 6,5 (квадраты) или 7,0 (треугольники). На фиг.5 показано то же самое при температуре 37°С.
На фиг.6 показан гель-электрофорез в денатурирующих условиях для различных антигенов. Дорожка 1 содержит маркеры MW. Дорожки 2-6 содержат маркеры: (2) ΔG287-953; (3) 961с; (4) 936-741; (5) новозеландские OMV; и (6) норвежскиe OMV. Дорожки 7-10 показывают надосадочную жидкость центрифугированных композиций гистидина согласно изобретению после 1 месяца хранения при 2-8°С: (7) ΔG287-953; (8) 961c + 936-741 + ΔG287-953; (9) 961c + 936-741 + ΔG287-953 + OMVNZ; (10) 961c + 936-741 + ΔG287-953 + OMVNorway.
На фиг.7 показано то же самое, что и на фиг.6, но на дорожках 7-10 представлен препарат после хранения при 36-38°С.
На фиг.8 показан гель-электрофорез в денатурирующих условиях для различных антигенов. Дорожка 1 содержит маркеры MW. Дорожки 2-5 содержат маркеры: (2) 961с; (3) 936-741; (4) новозеландские OMV; и (5) норвежскиe OMV. Дорожки 6-9 показывают надосадочную жидкость центрифугированных композиций гистидина согласно изобретению после 1 месяца хранения при 2-8°С: (6) 961с; (7) 936-741; (8) OMVNZ; (9) OMVNorway.
На фиг.9 показано то же самое, что и на фиг.8, но на дорожках 6-9 представлен препарат после хранения при 36-38°С.
На фиг.10 показан гель-электрофорез в денатурирующих условиях для новозеландских OMV. Дорожка 1 содержит маркеры MW. Дорожки 2, 3, 6 и 7 содержат OMV-маркеры, хранящиеся при 2-8°С (дорожки 2 и 3) или 36-38°С (дорожки 6 и 7), присутствующие в количестве 2 мкг (дорожки 2 и 6) или 1 мкг (дорожки 3 и 7). Дорожки 4, 5, 8 и 9 показывают OMV в композициях гистидина согласно изобретению после 30 дней хранения при 2-8°С (дорожки 4 и 5) или 36-38°С (дорожки 8 и 9). Дорожки 4 и 8 соответствуют надосадочной жидкости отцентрифугированных OMV, тогда как дорожки 5 и 9 соответствуют осадку.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1 - рН-стабильность и адсорбция менингококкового антигена В '287'
В ссылке 11 описан белковый антиген, названный '287' N. meningitides серогруппы В. В ссылке 90 описана форма данного антигена ('ΔG287'), который укорочен с удалением N-концевых аминокислот вплоть до гексаглицинового участка (и включая его). Оба, 287 и ΔG287 способны вызывать защитный иммунный ответ у мышей. В ссылках 16-19 описаны OMV-антигены N. meningitides серогруппы В. Данные OMV также способны вызывать защитный иммунный ответ у мышей.
Данные два антигена получены путем адсорбции на адъюванте гидроксида алюминия. Исследовали две концентрации адъюванта (1 мг/мл и 3,3 мг/мл).
Исследования иммунизации мышей показали, что иммуногенность вакцины связана с уровнем адсорбции антигена на адъюванте. Для оценки уровня адсорбции образцы окончательных композиций центрифугировали при 1300 об/мин в течение 10 минут, и анализировали надосадочную жидкость методом электрофореза в денатурирующих условиях с целью определения присутствия неадсорбированного антигена. Рядом помещали подходящие белковые стандарты в соответствующих концентрациях для количественного сравнения.
В порядке поддержания стабильного физиологического уровня рН при 4°С и 37°С в течение периода 4 недели с применением в качестве буфера фосфата натрия было обнаружено, что для композиции необходимо 10 мМ фосфата натрия. Однако при этом уровне адсорбция ΔG287 составила только 50% (фиг.1, дорожка 5). 100% адсорбцию можно было поддерживать при 2,5 мМ фосфата натрия (дорожка 5 фиг.2 и 3), но такая композиция не имела стабильного уровня рН при 4°С или 37°С.
Следовательно, был необходим поиск альтернативной буферной системы, которая сможет поддерживать стабильность рН без снижения адсорбции.
Адсорбция составила 95-100% при применении 5 мМ гистидина (дорожки 6 фиг.1, 2 и 3), а также при применении 10 мМ гистидина (фиг.2, дорожка 7). На основании адсорбции, таким образом, 5 мМ или 10 мМ гистидина соответствовали 2,5 мМ фосфата натрия в присутствии 1 мг/мл (фиг.1 и 2) или 3,3 мг/мл (фиг.3) оксигидроксида алюминия.
С целью определения диапазона рН, в котором вакцинные композиции являются стабильными, выбрали три исходных значения рН (рН 6,0, 6,5 и 7,0) и контролировали рН-стабильность в течение четырех недель в присутствии 2,5 мМ фосфата натрия и 5 мМ гистидина. Стабильность оценивали как при 4°С, так и при 37°С.
Антигеном во всех вакцинах была комбинация ΔG287 (100 мкг/мл) и OMV (50 мкг/мл) с добавлением 3,3 мг/мл оксигидроксида алюминия.
На фиг.4 показана рН-стабильность при 4°С, а на фиг.5 показана рН-стабильность при 37°С [NB - из-за бактериальной контаминации не было возможности провести измерения для гистидин-забуференной вакцины при рН 6,0 в течение 4 недель].
При обеих температурах уровень рН имел тенденцию к повышению с течением времени при 2,5 мМ натрий-фосфатного буфера, но оставался стабильным в присутствии 5 мМ гистидинового буфера.
Следовательно, по сравнению с натрий-фосфатным буфером гистидин поддерживает рН-стабильность с течением времени без снижения адсорбции.
Пример 2 - адсорбция сахаридного антигена менингококка С
Конъюгаты сахаридов в растворе имеют тенденцию к деградации путем гидролиза [7, 8] («жидкие» вакцины). Для предотвращения этого конъюгаты могут быть лиофилизованы [7], но данный процесс требует добавления адъюванта в момент разбавления концентрата. Предпочтительной является жидкая форма вакцины, в которой сахарид не является предметом гидролитической деградации.
Этот процесс изучали для конъюгата олигосахарида менингококка серогруппы С на белке-носителе CRM197 [20]. CRM197 является кислым и вследствие этого не полностью адсорбируется на отрицательно заряженных фосфатах алюминия. Гистидин, однако, является положительно заряженным, и считается, что он способен маскировать отрицательный заряд. Следовательно, гистидиновый буфер исследовали с целью улучшения адсорбции MenC-CRM197 на гидроксифосфате алюминия.
Адсорбцию антигена оценивали в присутствии и в отсутствие гистидинового буфера, измеряя концентрацию белка в надосадочной жидкости вакцины с применением метода определения белка BCA, после центрифугирования для отделения осадка адъюванта. Вакцины получали в виде 20 мкг/мл олигосахарида и 45 мкг/мл белка CRM197. Получены следующие результаты:
| Антиген | Адъювант | [Гистидин] (мМ) | Белок (мкг/мл) |
| MenC-CRM197 | Гидроксифосфат Al3+=0,6 мг/мл | 0 | 42,4 |
| 5 | 28,6 | ||
| 10 | 21,7 |
Таким образом, адсорбция антигена улучшается, когда гистидин присутствует в композиции: адсорбция составляет около 6% в отсутствие гистидина; 5 мМ гистидина повышают ее до 36%; 10 мМ гистидина повышают адсорбцию почти до 52%.
Таким образом, гистидин является полезным дополнением для улучшения адсорбции антигенов на гидроксифосфате алюминия.
Пример 3 - адсорбция антигена менингококка B NadA
NadA (адгезин А нейсерии) серогруппы В N. meningitides описан как белок '961' в ссылке 11 (SEQ IDs 2943 & 2944) и как 'NMB1994' в ссылке 13 (см. также инвентарные номера GenBank 11352904 & 7227256). Аллельные формы NadA описаны в ссылке 91. У предпочтительных форм NadA отсутствует С-концевой якорный домен ('961с').
961с (100 мкг/мл) адсорбировали на оксигидроксиде алюминия (3 мг/мл) в присутствии 10 мМ гистидинового буфера, рН 6,5. Через 4 недели хранения при 2-8°С или при 36-38°С антиген остался на 100% адсорбированным (фиг.8 и 9, дорожка 6). Уровень рН композиции был 6,44 в нулевой момент времени и через 4 недели хранения немного возрастал до 6,48 (2-8°С) или 6,47 (36-38°С).
Пример 4 - адсорбция гибридных антигенов менингококка В
В ссылках 92 и 93 описана гибридная экспрессия антигенов менингококка В. Одним из этих гибридов является 'ΔG287nz-953', а другим - '936-741'. Оба этих гибрида (100 мкг/мл) адсорбировали на оксигидроксиде алюминия (3 мг/мл) в присутствии 10 мМ гистидинового буфера, рН 6,3. Через 4 недели хранения при 2-8°С или при 36-38°С, 'ΔG287nz-953' остался адсорбированным на 100% (фиг.6 и 7, дорожка 7) с уровнем рН, немного возросшим с 6,44 до 6,52 (2-8°С) или 6,53 (36-38°С). '936-741' оставался на 100% адсорбированным при 36-38°С (фиг.9, дорожка 7), но оказался адсорбированным на ~99% при 2-8°С (фиг.8, дорожка 7), с уровнем рН, немного возросшим с 6,33 до 6,37 (2-8°С) или 6,38 (36-38°С).
Пример 5 - адсорбция менингококковых OMV
Как упомянуто выше, вакцины OMV менингококка В хорошо известны. OMV получают из норвежского штамма менингококка В или из новозеландского штамма (394/98). Оба этих препарата OMV (50 мкг/мл) были адсорбированы на оксигидроксиде алюминия (3 мг/мл) в присутствии 10 мМ гистидинового буфера, рН 6,5. Через 4 недели хранения при 2-8°С или при 36-38°С оба препарата OMV оставались адсорбированными на 100% (фиг.8 и 9, дорожки 8 и 9). В препарате норвежских OMV уровень рН немного возрастал с 6,39 до 6,42 в течение 4 недель хранения при обеих температурах хранения. В препарате новозеландских OMV уровень рН немного возрастал с 6,40 до 6,42 (2-8°С) или 6,43 (36-38°С).
Новозеландские OMV в качестве альтернативы получали с применением 5 мМ гистидина. Начиная с чистой воды, добавляли оксигидроксид алюминия, затем гистидин с 10-минутным перемешиванием. Затем добавляли OMV и перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли NaCl, после чего еще 10 минут перемешивали. Окончательная композиция содержала 3,3 мг/мл оксигидроксида алюминия, 7,5 мМ NaCl, 5 мМ гистидина, 100 мкг/мл OMV, рН 6,42.
При хранении при температурах 2-8°С или 36-38°С уровень рН и адсорбция OMV варьировались следующим образом:
| рН | % адсорбции | |||
| 2-8°С | 36-38°С | 2-8°С | 36-38°С | |
| Нулевая точка | 6,42 | 6,42 | 100 | 100 |
| 15 дней | 6,36 | 6,37 | 100 | 100 |
| 30 дней | 6,35 | 6,34 | 100 | 100 |
Сравнение дорожек 4 и 5 (2-8°С) или дорожек 8 и 9 (36-38°С) на фиг.10 показывает, что OMV остаются адсорбированными после 1 месяца хранения.
Пример 6 - адсорбция смесей менингококковых OMV и белковых антигенов
961с, ΔG287nz-953 и 936-741 смешивали в количестве 100 мкг/мл каждого антигена, и смесь адсорбировали на оксигидроксиде алюминия (3 мг/мл) в присутствии 10 мМ гистидинового буфера, рН 6,3. В две дополнительные композиции включали OMV (50 мкг/мл) норвежского и новозеландского штаммов менингококка В.
Все антигены в трех смесях (фиг.6 и 7, дорожки 8-10) оказались на 100% адсорбированными после 4 недель хранения при 2-8°С или при 36-38°С, кроме 936-741, который был адсорбирован на ~96% во всех трех смесях при 2-8°С и адсорбирован на ~99% при 36-38°С. Уровень рН каждой из трех смесей немного возрастал от 6,53 в нулевой точке до 6,62 после 4 недель при 2-8°С. При 36-38°С уровень рН трех смесей возрастал до 6,71±0,02.
Отдельные антигены вносили остаточные фосфатные ионы в смесь из их собственного PBS. Фосфатные ионы иногда присутствовали в количестве 3 и 5 мМ в комбинированной смеси антигенов. В присутствии таких высоких концентраций остаточного фосфатного буфера оказалось трудно стабилизировать уровень рН в пределах 6,0-7,0, даже с 5 мМ гистидина. Однако когда количество гистидина увеличивали до 10 мМ, рН стабилизировалось. Более того, антигены оставались адсорбированными даже после 1 месяца хранения при 2-8°С или при 36-38°С.
Пример 7 - адсорбция сахаридного антигена менингококка А
В ссылке 94 описаны конъюгаты CRM197 капсулярного олигосахарида менингококка серогруппы А. Эти конъюгаты не являются полностью стабильными, и, следовательно, их получают в лиофилизованной форме, готовой для разбавления концентрата во время введения. Лиофилизованную форму получают, имея компоненты, которые дают в одной дозе следующие композиции после разбавления концентрата:
| Компонент | Концентрация |
| CRM-MenA | 29 мкг сахарида/мл |
| Калиево-фосфатный буфер | 5 мМ |
| Маннит | 15 мг/мл |
Данная композиция не содержит адъюванта, так что адъювант получают для разбавления его концентрата:
| Компонент | Концентрация |
| Оксигидроксид алюминия | 0,68 мг Al3+/мл |
| Гистидиновый буфер | 10 мМ |
| Хлорид натрия | 9 мг/мл |
| Tween 80 | 0,005% |
| рН | 7,2±0,05 |
| * - аморфный гидроксифосфат, молярное соотношение PO4/Al от 0,84 до 0,92. | |
Пример 8 - адсорбция сахаридных антигенов менингококка C, W135 и Y
В ссылке 94 описаны конъюгаты CRM197 капсулярных олигосахаридов менингококков серогрупп С, W135 и Y. Получали трехвалентную смесь трех конъюгатов, адсорбированную на адъюванте оксигидроксида алюминия (2 мг/мл) или адъюванте гидроксифосфата алюминия (0,6 мг/мл Al3+). Композиции двух трехвалентных смесей были следующие:
| Компонент | Концентрация | Концентрация |
| Оксигидроксид алюминия | 0,68 мг Al3+/мл | - |
| Гидроксифосфат алюминия* | - | 0,6 мг Al3+/мл |
| CRM-MenC | 20 мг сахарида/мл | 20 мг сахарида/мл |
| CRM-MenY | 20 мг сахарида/мл | 20 мг сахарида/мл |
| CRM-MenW135 | 20 мг сахарида/мл | 20 мг сахарида/мл |
| Натрий-фосфатный буфер | - | 10 мМ |
| Гистидиновый буфер | 10 мМ | - |
| Хлорид натрия | 9 мг/мл | 9 мг/мл |
| Tween 80 | 0,005% | 0,005% |
| * - аморфный гидроксифосфат, молярное соотношение PO4/Al от 0,84 до 0,92. | ||
Для композиции оксигидроксида/гистидина стабильность сахаридных компонентов в сухой смеси или после упаковки во флаконы была следующая:
| Время (дни) | Хранение при 2-8˚С | Хранение при 36-38˚С | |||
| Свободный сахарид (мкг/мл) | Свободный сахарид (%) | Свободный сахарид (мкг/мл) |
Свободный сахарид
(%) |
||
| MenC сухая смесь | |||||
| 0 | <1,2 | <6 | <1,2 | <6 | |
| 15 | <1,2 | <6 | <1,2 | <6 | |
| 30 | <1,2 | <6 | <1,2 | <6 | |
| MenC флаконов | |||||
| 0 | <1,2 | <6 | <1,2 | <6 | |
| 15 | <1,2 | <6 | <1,2 | <6 | |
| 30 | <1,2 | <6 | 1,3 | 6,6 | |
| MenW135 сухая смесь | |||||
| 0 | 2,5 | 12,5 | 2,5 | 12,5 | |
| 15 | 2,3 | 11,4 | 3,4 | 16,8 | |
| 30 | 2,3 | 11,5 | 3,5 | 17,3 | |
| MenW135 флаконы | |||||
| 0 | 2,1 | 10,6 | 2,1 | 10,6 | |
| 15 | 2,3 | 11,7 | 2,7 | 13,3 | |
| 30 | 20 | 10,2 | 3,3 | 16,3 | |
| MenY сухая смесь | |||||
| 0 | 1,7 | 8,3 | 1,7 | 8,3 | |
| 15 | <1,3 | <6,3 | 2,0 | 10,2 | |
| 30 | 1,3 | 6,3 | 2,4 | 12,2 | |
| MenY флаконы | |||||
| 0 | 1,4 | 7,1 | 1,4 | 7,1 | |
| 15 | 1,5 | 7,6 | 2,1 | 10,7 | |
| 30 | 1,3 | 6,3 | 2,9 | 14,3 | |
Следовательно, уровни свободных сахаридов являлись стабильными в течение по меньшей мере 1 месяца при 2-8°С до и после упаковки.
В условиях термического стресса наблюдали небольшое увеличение свободных сахаридов с течением времени для MenW135 и MenY, а MenC оставались стабильными.
Через 30 дней уровень рН во флаконах и сухих смесях был стабильным 7,15±0,05 при обеих температурах хранения.
Пример 9 - адсорбция сахаридных антигенов менингококка А, C, W135 и Y
Две трехвалентные жидкие композиции примера 8 разбавляли, и 0,5 мл использовали для разведения концентрата лиофилизованного конъюгата MenA примера 7. Полученную четырехвалентную смесь вводили группе из десяти мышей линии Balb/c (самки, возраст 6-8 недель) путем подкожной инъекции в день 0 и 28. Смесь содержала 2 мкг каждого конъюгата сахарида на дозу, что представляет собой 1/5 от однократной человеческой дозы (SHD). В качестве контроля использовали физиологический раствор или неконъюгированные гомологичные полисахариды. Образцы крови получали перед иммунизацией и затем на 42 день, с хранением сыворотки при -70°С.
Все применяемые на животных конъюгаты были безопасными и иммуногенными. Титры GMT в исследовании методом иммуноферментного анализа (ELISA) (с 95% доверительным интервалом) были следующие:
| Вакцина | Адъювант | А | Y | W135 | C |
| MenA (лиофилизован- ная и ресуспендирован- ная) |
гидроксифосфат | 172 (69-439) | - | - | - |
| оксигидроксид | 619 (419-906) | - | - | - | |
| MenY | гидроксифосфат | - | 328 (147-731) | - | - |
| оксигидроксид | - | 452 (344-593) | - | - | |
| MenW | гидроксифосфат | - | - | 80 (28-225) | - |
| оксигидроксид | - | - | 277 (185-411) | - | |
| MenC | гидроксифосфат | - | - | - | 317 (152-659) |
| оксигидроксид | - | - | - | 723 (615-851) | |
| MenA (лиофилизован- ная) + MenC, W135, Y |
гидроксифосфат | 32 (15-68) | 397 (252-627) | 99 (35-288) | 114 (53-246) |
| оксигидроксид | 206 (112-372) | 141 (97-205) | 139 (76-251) | 163 (122-218) |
Таким образом, титры, как правило, были выше в группах «оксигидроксид алюминия + гистидин». Бактерицидные титры сыворотки были также обычно лучше в группах «оксигидроксид алюминия + гистидин».
В параллельных экспериментах мышей иммунизировали, как описано выше, но вакцинные композиции содержали различные соотношения различных конъюгатов олигосахаридов. Во всех экспериментах использовали лиофилизованный олигоконъюгат MenA. Титры ELISA были следующие:
| Количество антигена (мкг/доза) | Адъювант алюминия | GMT ELISA (95% доверительный интервал) | ||||||
| А | С | W135 | Y | A | C | W135 | Y | |
| 4 | 2 | 2 | 2 | гидроксифосфат | 177 (107-291) |
367 (263-510) |
239 (135-424) |
239 (184-311) |
| 4 | 2 | 2 | 2 | оксигидроксид | 390 (313-486) |
494 (345-706) |
338 (266-430) |
158 (96-260) |
| 2 | 2 | 2 | 2 | гидроксифосфат | 132 (59-296) |
582 (268-1155) |
143 (75-272) |
247 (153-400) |
| 2 | 2 | 2 | 2 | оксигидроксид | 337 (239-476) |
569 (462-679) |
171 (117-251) |
100 (59-169) |
Вторую группу экспериментов проводили с применением дозы 2 мкг/мл сахарида для MenA и MenC, половиной этой дозы для MenY и четвертью дозы для MenW135. Титры ELISA были следующие:
| Количество антигена (мкг/доза) | Адъювант алюминия | GMT ELISA (95% доверительный интервал) | ||||||
| А | С | W135 | Y | A | C | W135 | Y | |
| 2 | 2 | 2 | 2 | гидроксифосфат | 32 (15-68) |
114 (53-246) |
99 (35-288) |
397 (252-627) |
| оксигидроксид | 206 (112-372) |
163 (122-218) |
139 (76-251) |
141 (97-205) |
||||
| 2 | 2 | 1 | 0,5 | гидроксифосфат | 96 (49-187) |
238 (101-561) |
42 (20-89) |
315 (114-867) |
| оксигидроксид | 293 (144-597) |
267 (158-451) |
83 (43-163) |
244 (152-392) |
||||
Следовательно, по меньшей мере для серогрупп А, С и W135 композиция «оксигидроксид + гистидин» обычно давала лучшие титры, чем гидроксифосфат при данных различных соотношениях антигенов.
Очевидно, что данное изобретение описано только при помощи примеров, поэтому модификации в рамках объема данного изобретения вполне допустимы.
ССЫЛКИ (содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок).
1. Vaccine Design: subunit & adjuvant approach (1995) Powell & Newman (ISBN: 030644867X).
2. Международная патентная заявка WO 93/24148.
3. Международная патентная заявка WO 97/00697.
4. Международная патентная заявка WO 98/48525.
5. Burrell et al. (2000) Vaccine 18:2188-2192.
6. Burrell et al. (1999) Vaccine 17:2599-2603.
7. Corbel (1996) Dev Biol Stand 87:113-124.
8. Sturgess et al. (1999) Vaccine 17:1169-1178.
9. Международная патентная заявка WO 99/24578.
10. Международная патентная заявка WO 99/36544.
11. Международная патентная заявка WO 99/57280.
12. Международная патентная заявка WO 00/22430.
13. Tettelin et al. (2000) Science 287:1809-1815.
14. Международная патентная заявка WO 96/29412.
15. Pizza et al. (2000) Science 287:1816-1820.
16. Международная патентная заявка WO 01/52885.
17. Bjune et al. (1991) Lancet 338 (8775):1093-1096.
18. Fukasawa et al. (1999) Vaccine 17:2951-2958.
19. Rosenqvist et al. (1998) Dev. Biol. Stand. 92:323-333.
20. Costantino et al. (1992) Vaccine 10:691-698.
21. Costantino et al. (1999) Vaccine 17:1251-1263.
22. Watson (2000) Pediatr Infect Dis J 19:331-332.
23. Rubin (2000) Pediatr Clin North Am 47:269-285, v.
24. Jedrzejas (2001) Microbiol Mol Biol Rev 65:187-207.
25. Gustafsson et al. (1996) N. Engl. J. Med. 334:349-355.
26. Rappuoli et al. (1991) TIBTECH 9:232-238.
27. Vaccines (1998) eds. Plotkin & Mortimer. ISBN 0-7216-1946-0.
28. Del Guidice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine 19:1-70.
29. Международная патентная заявка WO 93/18150.
30. Международная патентная заявка WO 99/53310.
31. Международная патентная заявка WO 98/04702.
32. Международная патентная заявка WO 02/02606.
33. Kalman et al. (1999) Nature Genetics 21:385-389.
34. Read et al. (2000) Nucleic Acids Res 28:1397-406.
35. Shirai et al. (2000) J. Infect. Dis. 181(Suppl 3): S524-S527.
36. Международная патентная заявка WO 99/27105.
37. Международная патентная заявка WO00/27994.
38. Международная патентная заявка WO 00/37494.
39. Международная патентная заявка WO 99/28475.
40. Ross et al. (2001) Vaccine 19:4135-4142.
41. McMichael (2000) Vaccine 19 Suppl 1: S101-107.
42. Schuchat (1999) Lancet 353 (9146):51-6.
43. Международная патентная заявка WO 02/34771.
44. Dale (1999) Infect Dis Clin North Am 13:227-43, viii.
45. Ferretti et al. (2001) PNAS USA 98:4658-4663.
46. Kuroda et al. (2001) Lancet 357 (9264):1225-1240; также см. стр. 1218-1219.
47. J. Toxicol Clin Toxicol (2001) 39:85-100.
48. Demicheli et al. (1998) Vaccine 16:880-884.
49. Stepanov et al. (1996) J Biotechnol 44:155-160.
50. Bell (2000) Pediatr Infect Dis J 19:1187-1188.
51. Iwarson (1995) APMIS 103:321-326.
52. Gerlich et al. (1990) Vaccine 8 Suppl:S63-68 & 79-80.
53. Hsu et al. (1999) Clin Liver Dis 3:901-915.
54. Sutter et al. (2000) Pediatr Clin North Am 47:287-308.
55. Zimmerman & Spann (1999) Am Fam Physician 59:113-118, 125-126.
56. Dreesen (1997) Vaccine 15 Suppl:S2-6.
57. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998 Jan 16; 47(1):12, 19.
58. Ingram (2001) Trends Neurosci 24:305-307.
59. Rosenberg (2001) Nature 411:380-384.
60. Moingeon (2001) Vaccine 19:1305-1326.
61. Ramsay et al. (2001) Lancet 357 (9251):195-196.
62. Lindberg (1999) Vaccine 17 Suppl 2:S28-36.
63. Buttery & Moxon (2000) J R Coll Physicians Lond 34:163-168.
64. Ahmad & Chapnick (1999) Infect Dis Clin North Am 13:113-133, vii.
65. Goldblatt (1998) J. Med. Microbiol. 47:563-567.
66. Европейский патент 0477508.
67. Патент США 5306492.
68. Международная патентная заявка WO 98/42721.
69. Conjugate Vaccines (eds. Cruse et al.) ISBN 3805549326, особенно vol. 10:48-114.
70. Hermanson (1996) Boiconjugate Techniques ISBN: 0123423368 или 012342335X.
71. Европейская патентная заявка 0372501.
72. Европейская патентная заявка 0378881.
73. Европейская патентная заявка 0427347.
74. Международная патентная заявка WO 93/17712.
75. Международная патентная заявка WO 98/58668.
76. Европейская патентная заявка 0471177.
77. Международная патентная заявка WO 00/56360.
78. Международная патентная заявка WO 00/61761.
79. Robinson & Torres (1997) Seminars in Immunology 9:271-283.
80. Donnelly et al. (1997) Annu Rev Immunol 15:617-648.
81. Scott-Taylor & Dalgleish (2000) Expert Opin Investig Drugs 9:471-480.
82. Apostolopoulos & Plebanski (2000) Curr Opin Mol Ther 2:441-447.
83. Ilan (1999) Curr Opin Mol Ther 1:116-120.
84. Dubensky et al. (2000) Mol Med 6:723-732.
85. Robinson & Pertmer (2000) Adv Virus Res 55:1-74.
86. Donnelly et al. (2000) Am J Respir Crit Care Med 162(4 Pt 2):S190-193.
87. Davis (1999) Mt Sinai J Med 66:84-90.
88. Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472.
89. WO 93/13202.
90. Международная патентная заявка WO 01/64922.
91. Международная патентная заявка, поданная 26 июля 2002 г. патентным поверенным ссылки Р 027797WO на имя CHIRON SpA, заявляя приоритет патентных заявок Великобритании 0118401.9, 0121591.2 и 0211025.2.
92. Международная патентная заявка WO 01/64920.
93. Патентная заявка Великобритании 0121591.2.
94. Международная патентная заявка, поданная 20 июня 2002 г. патентным поверенным ссылки Р 027504WO на имя CHIRON SpA, заявляя приоритет патентной заявки Великобритании 0115176.0.
Claims (13)
1. Иммуногенная композиция, содержащая антиген Neisseria meningitidis, соль алюминия и гистидин, где рН композиции составляет от 6,3 до 7,0, при этом антиген адсорбирован на соли алюминия в присутствии гистидина для улучшения адсорбции антигенов на соли алюминия.
2. Композиция по п.1, где соль алюминия представляет собой гидроксид алюминия.
3. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая соль натрия, такую как фосфат натрия или хлорид натрия.
4. Композиция по п.3, где концентрация соли натрия составляет приблизительно от 2,5 мМ до 5 мМ.
5. Композиция по п.3, где антиген является белковым антигеном или сахаридным антигеном.
6. Композиция по любому из пп.1, 2 или 4, где антиген является белковым антигеном или сахаридным антигеном.
7. Композиция по п.6, где антиген N.meningitidis является препаратом везикул наружной мембраны из N.meningitidis или сахаридным антигеном из N.meningitidis.
8. Композиция по п.7, где концентрация гистидина в композиции составляет приблизительно от 1 мкМ до 1 мМ.
9. Композиция по п.8, где концентрация гистидина составляет приблизительно по меньшей мере до 1 мМ до максимально 10 мМ.
10. Композиция по п.9, где концентрация гистидина в композиции составляет от 2 мМ до 10 мМ.
11. Композиция по п.10, которая дополнительно содержит свободные ионы фосфата, при этом концентрация свободных ионов фосфата составляет от 3 мМ до 5 мМ, а концентрация гистидина составляет от 3,75 мМ до 6,25 мм.
12. Композиция по п.11, в которой молярное соотношение гистидина и свободного фосфата составляет по меньшей мере 1,25:1.
13. Композиция по п.1, содержащая детергент и/или не содержащая консервант.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0118249.2A GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Histidine vaccines |
| GB0118249.2 | 2001-07-26 | ||
| PCT/IB2002/003191 WO2003007985A2 (en) | 2001-06-20 | 2002-06-20 | Capsular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| IBPCT/IB02/03191 | 2002-06-20 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004105656/15A Division RU2323002C2 (ru) | 2001-07-26 | 2002-07-26 | Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007139924A RU2007139924A (ru) | 2009-05-10 |
| RU2432173C2 true RU2432173C2 (ru) | 2011-10-27 |
Family
ID=9919246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007139924/15A RU2432173C2 (ru) | 2001-07-26 | 2007-10-29 | Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7348006B2 (ru) |
| EP (3) | EP2255827A1 (ru) |
| JP (2) | JP4509554B2 (ru) |
| AT (1) | ATE448794T1 (ru) |
| BR (1) | BR0211437A (ru) |
| CY (1) | CY1109791T1 (ru) |
| DE (1) | DE60234448D1 (ru) |
| DK (1) | DK1409013T3 (ru) |
| ES (1) | ES2334495T3 (ru) |
| GB (1) | GB0118249D0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04000753A (ru) |
| PT (1) | PT1409013E (ru) |
| RU (1) | RU2432173C2 (ru) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030072774A1 (en) * | 1994-06-10 | 2003-04-17 | Diane M. Gajewczyk | Proteinaceous adjuvants |
| NZ532665A (en) | 1998-05-01 | 2005-11-25 | Inst Genomic Research | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
| WO2001031019A2 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Chiron Spa | Neisserial antigenic peptides |
| JP4812942B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2011-11-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | ＣＧモチーフを含むオリゴヌクレオチドを用いるＮｅｉｓｓｅｒｉａ抗原殺菌活性の増強 |
| DK1228217T3 (da) | 1999-04-30 | 2013-02-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Konserverede neisseria-antigener |
| CA2838395C (en) | 1999-05-19 | 2016-07-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Combination neisserial compositions |
| GB9928196D0 (en) | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
| DE60144353D1 (de) | 2000-02-28 | 2011-05-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Hybride Expression Neisserscher Proteine |
| IL154853A0 (en) * | 2000-10-27 | 2003-10-31 | Chiron Spa | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b |
| GB0108079D0 (en) * | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Microbial Technics Ltd | Protein |
| GB0118249D0 (en) * | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| PT2248822T (pt) | 2001-07-27 | 2017-02-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adesinas de meningococos |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| GB0210128D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Chiron Spa | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B |
| AU2003260357B2 (en) * | 2002-08-02 | 2009-10-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine compositions comprising L2 and/or L3 immunotype lipooligosaccharides from lgtB- Neisseria minigitidis |
| WO2004018646A2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Chiron Corporation | Conserved and specific streptococcal genomes |
| GB0220194D0 (en) * | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
| HUE047780T2 (hu) * | 2002-10-11 | 2020-05-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polipeptid vakcinák hipervirulens meningokokkusz vonalak elleni széles-spektrumú védelemre |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| GB0316560D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Chiron Srl | Vesicle filtration |
| WO2005032582A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-04-14 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions for streptococcus pyogenes |
| US8945589B2 (en) * | 2003-09-15 | 2015-02-03 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Srl | Immunogenic compositions for Streptococcus agalactiae |
| GB0408977D0 (en) * | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
| EP2612679A1 (en) * | 2004-07-29 | 2013-07-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
| GB0419408D0 (en) * | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Chiron Srl | 741 chimeric polypeptides |
| WO2006042027A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Immunogenic and therapeutic compositions for streptococcus pyogenes |
| GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| KR20130122810A (ko) | 2005-06-27 | 2013-11-08 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 제조 방법 |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| US20110008279A1 (en) * | 2005-12-06 | 2011-01-13 | Vega Masignani | Methods and Compositions Relating to Adhesins as Adjuvants |
| US8395199B2 (en) | 2006-03-25 | 2013-03-12 | 4D-S Pty Ltd. | Systems and methods for fabricating self-aligned memory cell |
| DK2054431T3 (da) * | 2006-06-09 | 2012-01-02 | Novartis Ag | Konformere af bakterielle adhæsiner |
| JP2010508276A (ja) * | 2006-10-30 | 2010-03-18 | ノバルティス アーゲー | 化膿連鎖球菌のための免疫原性組成物および治療組成物 |
| JP5653215B2 (ja) | 2007-09-12 | 2015-01-14 | ノバルティス アーゲー | Ｇａｓ５７変異体抗原およびｇａｓ５７抗体 |
| SG184733A1 (en) | 2007-09-18 | 2012-10-30 | Ligocyte Pharmaceuticals Inc | Method of conferring a protective immune response to norovirus |
| DK2235046T3 (da) | 2007-12-21 | 2012-10-29 | Novartis Ag | Mutante former af streptolysin-O |
| RU2475496C2 (ru) | 2008-02-21 | 2013-02-20 | Новартис Аг | МЕНИНГОКОККОВЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ fHBP |
| CN102066401A (zh) * | 2008-05-01 | 2011-05-18 | 艾瑞克有限公司 | 蛋白质制品 |
| CA2738621C (en) * | 2008-10-02 | 2017-01-31 | Pharmathene Inc. | Anthrax vaccine formulation and uses thereof |
| CA2756522C (en) | 2009-03-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Adjuvanting meningococcal factor h binding protein |
| PT2475384T (pt) * | 2009-09-10 | 2016-11-17 | Merial Inc | Novas formulações de vacina que compreendem ajuvantes contendo saponina |
| WO2011066390A2 (en) * | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Wildcat Discovery Technologies, Inc. | Nanoscale adjuvants and related pharmaceutical compositions and methods |
| TW201136603A (en) * | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
| JP2013525271A (ja) * | 2010-03-12 | 2013-06-20 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 免疫原およびそのスクリーニング方法 |
| US10478483B2 (en) | 2010-06-25 | 2019-11-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Combinations of meningococcal factor H binding proteins |
| SI3831406T1 (sl) | 2010-08-23 | 2024-08-30 | Wyeth Llc | Stabilne formulacije antigenov neisseria meningitidis RLP2086 |
| CA2810971C (en) | 2010-09-10 | 2020-11-03 | Novartis Ag | Developments in meningococcal outer membrane vesicles |
| FR2966044B1 (fr) | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
| CN103826656B (zh) * | 2010-12-22 | 2015-08-26 | 惠氏有限责任公司 | 金黄色葡萄球菌抗原的稳定的免疫原性组合物 |
| DK3299030T3 (da) | 2011-07-11 | 2022-09-05 | Takeda Vaccines Inc | Parenterale norovirus-vaccineformuleringer |
| FR2977800B1 (fr) * | 2011-07-13 | 2014-03-14 | Sanofi Pasteur | Composition vaccinale avec des nanoparticules d'hydroxyde d'aluminium |
| RS56709B1 (sr) * | 2011-12-06 | 2018-03-30 | Valneva Austria Gmbh | Jedinjenja aluminijuma za primenu u terapeuticima i vakcinama |
| WO2013135274A1 (en) * | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Intercell Ag | Aluminium compounds for use in therapeutics and vaccines |
| FR2985663B1 (fr) * | 2012-01-17 | 2015-03-27 | Sanofi Pasteur | Procede de formulation d'un vaccin contenant au moins deux antigenes susceptibles de s'adsorber sur de l'oxy hydroxyde d'aluminium |
| CN104519910B (zh) * | 2012-03-07 | 2017-05-03 | 诺华股份有限公司 | 肺炎链球菌抗原的含佐剂制剂 |
| US9895437B2 (en) | 2012-04-18 | 2018-02-20 | Valneva Austria Gmbh | Aluminum compounds for use in therapeutics and vaccines |
| EP2861247B1 (en) | 2012-06-14 | 2020-12-09 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Vaccines for serogroup x meningococcus |
| EP3400960A1 (en) | 2012-09-18 | 2018-11-14 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Outer membrane vesicles |
| EP4272750A3 (en) | 2013-02-07 | 2024-01-24 | Children's Medical Center, Corp. | Protein antigens that provide protection against pneumococcal colonization and/or disease |
| US11793869B2 (en) * | 2014-10-07 | 2023-10-24 | Serum Institute Of India Pvt Ltd. | Methods for enterovirus inactivation, adjuvant adsorption and dose reduced vaccine compositions obtained thereof |
| US11116828B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-09-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions comprising Streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof |
| PE20211112A1 (es) | 2018-09-12 | 2021-06-22 | Affinivax Inc | Vacunas neumococicas multivalentes |
| BR112021011961A8 (pt) | 2018-12-19 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Composições compreendendo conjugados de polissacarídeo-proteína de streptococcus pneumoniae e métodos de uso dos mesmos |
| WO2023039223A1 (en) | 2021-09-09 | 2023-03-16 | Affinivax, Inc. | Multivalent pneumococcal vaccines |
| WO2023062170A2 (en) * | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adjuvants |
Family Cites Families (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB121591A (en) | 1917-12-19 | 1919-10-23 | Gustaf Haglund | Improvements in or relating to the Separation and Refining of Metals. |
| NO882936D0 (no) * | 1987-07-07 | 1988-07-01 | Nl Mini Welzijn Gesund Cultur | Flerverdig meningokokkvaksine. |
| US5529909A (en) * | 1988-02-26 | 1996-06-25 | Biosource Technologies, Inc. | Tyrosinase-activator protein fusion enzyme |
| GB8815795D0 (en) | 1988-07-02 | 1988-08-10 | Bkl Extrusions Ltd | Glazing bead |
| DE3841091A1 (de) | 1988-12-07 | 1990-06-13 | Behringwerke Ag | Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| ATE120093T1 (de) * | 1988-12-19 | 1995-04-15 | Praxis Biolog Inc | Meningococcales klasse i-aussenmembranprotein- vakzin. |
| ES2055785T3 (es) | 1989-01-17 | 1994-09-01 | Eniricerche Spa | Peptidos sinteticos y su uso como vehiculos universales para la preparacion de conjugados inmunogenos aptos para el desarrollo de vacunas sinteticas. |
| CA2017507C (en) | 1989-05-25 | 1996-11-12 | Gary Van Nest | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
| IT1237764B (it) | 1989-11-10 | 1993-06-17 | Eniricerche Spa | Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici. |
| IE912559A1 (en) | 1990-07-19 | 1992-01-29 | Merck & Co Inc | The class ii protein of the outer membrane of neisseria¹meningitidis, and vaccines containing same |
| DE69113564T2 (de) | 1990-08-13 | 1996-05-30 | American Cyanamid Co | Faser-Hemagglutinin von Bordetella pertussis als Träger für konjugierten Impfstoff. |
| US5153312A (en) | 1990-09-28 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Oligosaccharide conjugate vaccines |
| IT1253009B (it) | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Sclavo Ricerca S R L | Mutanti immunogenici detossificati della tossina colerica e della tossina lt, loro preparazione ed uso per la preparazione di vaccini |
| AU3630093A (en) | 1992-03-02 | 1993-10-05 | Biocine S.P.A. | Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics |
| IT1262896B (it) | 1992-03-06 | 1996-07-22 | Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini. | |
| EP0835663B1 (en) | 1992-05-23 | 2009-09-30 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens |
| EP0671948B1 (en) | 1992-06-25 | 1997-08-13 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Vaccine composition containing adjuvants |
| ES2109685T5 (es) | 1993-03-23 | 2005-09-01 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Composiciones para vacunas que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado. |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| CA2560114A1 (en) | 1994-07-15 | 1996-02-01 | The University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
| US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K. |
| DE69612198T3 (de) | 1995-06-23 | 2011-08-18 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Eine Impfstoffzusammensetzung, bestehend aus einem Haemophilus influenzae B Polysaccharid Antigen-Konjugat adsorbiert an Aluminiumphosphat |
| GB9513261D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| DE19630390A1 (de) | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Chiron Behring Gmbh & Co | Proteine, insbesondere Membranproteine von Helicobacter pylori, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6610661B1 (en) | 1996-10-11 | 2003-08-26 | The Regents Of The University Of California | Immunostimulatory polynucleotide/immunomodulatory molecule conjugates |
| AU5426098A (en) | 1996-10-24 | 1998-05-15 | Emory University | Invasion associated genes from (neisseria meningitidis) serogroup |
| US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| EP0971696B1 (en) | 1997-02-06 | 2010-06-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thimerosal-free preservatives for vaccines |
| EP1039935A4 (en) | 1997-02-28 | 2005-04-27 | Univ Iowa Res Found | USE OF NUCLEIC ACIDS CONTAINING UNMETHYLATED CpG DINUCLEOTIDE IN THE TREATMENT OF LPS-ASSOCIATED DISORDERS |
| EP2172216A3 (en) | 1997-03-10 | 2010-11-24 | Ottawa Hospital Research Institute | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
| US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
| SE511963C2 (sv) | 1997-04-23 | 1999-12-20 | Ericsson Telefon Ab L M | Anordning och förfarande för bestämning av linjespänning i en abonnentlinjekrets |
| ATE370740T1 (de) | 1997-05-20 | 2007-09-15 | Ottawa Health Research Inst | Verfahren zur herstellung von nukleinsäurekonstrukten |
| EP2085090A3 (en) | 1997-06-06 | 2012-05-02 | The Regents of the University of California | Inhibitors of DNA immunostimulatory sequence activity |
| GB9712347D0 (en) | 1997-06-14 | 1997-08-13 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| GB9713156D0 (en) | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Microbiological Res Authority | Vaccines |
| DE69838992T2 (de) | 1997-09-05 | 2008-12-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A., Rixensart | Öl-in-Wasser Emulsionen mit Saponinen |
| US6914131B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-07-05 | Chiron S.R.L. | Neisserial antigens |
| CA2671261A1 (en) | 1997-11-06 | 1999-05-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Neisserial antigens |
| AU762606B2 (en) | 1997-11-21 | 2003-06-26 | Genset S.A. | Chlamydia pneumoniae genomic sequence and polypeptides, fragments thereof and uses thereof, in particular for the diagnosis, prevention and treatment of infection |
| WO1999028475A2 (en) | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Genset | Chlamydia trachomatis genomic sequence and polypeptides, fragments thereof and uses thereof, in particular for the diagnosis, prevention and treatment of infection |
| BR9906927A (pt) | 1998-01-14 | 2001-11-20 | Chiron Spa | Proteìnas de neisseria meningitidis |
| US6303114B1 (en) | 1998-03-05 | 2001-10-16 | The Medical College Of Ohio | IL-12 enhancement of immune responses to T-independent antigens |
| GB9806456D0 (en) * | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB9807721D0 (en) | 1998-04-08 | 1998-06-10 | Chiron Spa | Antigen |
| WO1999052549A1 (en) | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Adjuvant compositions |
| KR20060118629A (ko) * | 1998-04-29 | 2006-11-23 | 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 | 나이제리아 고노리아 또는 나이제리아 메닌지티디스에 대한재조합 필린을 함유한 백신 |
| US20070026021A1 (en) | 1998-05-01 | 2007-02-01 | Chiron S.R.I. | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
| NZ532665A (en) | 1998-05-01 | 2005-11-25 | Inst Genomic Research | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
| WO2001031019A2 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Chiron Spa | Neisserial antigenic peptides |
| AU1202200A (en) | 1998-10-09 | 2000-05-01 | Chiron Corporation | Neisseria genomic sequences and methods of their use |
| DK1126876T3 (da) | 1998-10-16 | 2007-07-02 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Adjuvanssystemer og vacciner |
| AU1722300A (en) | 1998-11-12 | 2000-05-29 | Regents Of The University Of California, The | Chlamydia pneumoniae genome sequence |
| GB9828000D0 (en) | 1998-12-18 | 1999-02-10 | Chiron Spa | Antigens |
| SI1150712T1 (sl) * | 1999-02-05 | 2009-02-28 | Merck & Co Inc | Pripravek cepiva proti humanem papiloma virusu |
| IL145043A0 (en) | 1999-03-19 | 2002-06-30 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| US6245568B1 (en) * | 1999-03-26 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Human papilloma virus vaccine with disassembled and reassembled virus-like particles |
| JP2002541808A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-10 | テクラブ， インコーポレイテッド | ポリサッカリド結合体ワクチンのための組換えトキシンａタンパク質キャリア |
| TR200103018T2 (tr) | 1999-04-19 | 2002-02-21 | Beecham Biologicals S.A. Smithkline | İmmünostimülatör oligonükleotid ve saponin içeren katkı bileşikleri. |
| BR0010361A (pt) | 1999-04-30 | 2003-06-10 | Chiron Corp | Seq ências genÈmicas de neisseria e uso destas |
| CA2838395C (en) | 1999-05-19 | 2016-07-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Combination neisserial compositions |
| GB9922019D0 (en) | 1999-09-18 | 1999-11-17 | British Nuclear Fuels Plc | A protective casing |
| EP1221971A2 (en) | 1999-09-24 | 2002-07-17 | SmithKline Beecham Biologics SA | Use of the combination of polyoxyethylene sorbitan ester and octoxynol as adjuvant and its use in vaccines |
| CA2383110A1 (en) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Veronique Henderickx | Adjuvant comprising a polyoxyethylene alkyl ether or ester and at least one non-ionic surfactant |
| GB9928196D0 (en) * | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
| JP4948731B2 (ja) | 1999-12-02 | 2012-06-06 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | 凍結乾燥の際に生物学的分子を安定化するための組成物および方法 |
| CN102172398A (zh) | 2000-01-17 | 2011-09-07 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 含有脑膜炎奈瑟球菌b血清群外膜蛋白质的外膜囊(omv)疫苗 |
| DE60144353D1 (de) | 2000-02-28 | 2011-05-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Hybride Expression Neisserscher Proteine |
| CA2414884A1 (en) | 2000-07-03 | 2002-01-10 | Chiron S.P.A. | Immunisation against chlamydia pneumoniae |
| IL154853A0 (en) | 2000-10-27 | 2003-10-31 | Chiron Spa | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| AU2002330681C1 (en) * | 2001-07-26 | 2015-04-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine |
| GB0118249D0 (en) * | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| PT2248822T (pt) | 2001-07-27 | 2017-02-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adesinas de meningococos |
| MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
| AU2003260357B2 (en) | 2002-08-02 | 2009-10-29 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine compositions comprising L2 and/or L3 immunotype lipooligosaccharides from lgtB- Neisseria minigitidis |
| US7785608B2 (en) | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
| HUE047780T2 (hu) | 2002-10-11 | 2020-05-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Polipeptid vakcinák hipervirulens meningokokkusz vonalak elleni széles-spektrumú védelemre |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| EP1590459A2 (en) | 2003-01-15 | 2005-11-02 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for increasing neisseria protein expression and compositions thereof |
| ES2411080T3 (es) | 2003-01-30 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Vacunas inyectables contra múltiples serogrupos de meningococos |
| JP2006525330A (ja) | 2003-04-16 | 2006-11-09 | ワイエス・ホールディングス・コーポレーション | 髄膜炎菌性疾患の予防および処置のための新規免疫原性組成物 |
| EP1961426B1 (en) | 2003-10-02 | 2011-04-27 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Combined meningitis vaccines |
| GB0419408D0 (en) | 2004-09-01 | 2004-10-06 | Chiron Srl | 741 chimeric polypeptides |
| JP4993750B2 (ja) | 2005-01-27 | 2012-08-08 | チルドレンズ ホスピタル アンド リサーチ センター アット オークランド | 髄膜炎菌に起因する疾患に対する広域防御のための、ｇｎａ１８７０を基にした小胞ワクチン |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| AR064642A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
| WO2008125985A2 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Novartis Ag | Blocking interaction between pathogen factors and factor h to inhibit hemorrhagic syndromes |
| IN2009KN04098A (ru) | 2007-06-04 | 2015-08-28 | Novartis Ag | |
| RU2475496C2 (ru) | 2008-02-21 | 2013-02-20 | Новартис Аг | МЕНИНГОКОККОВЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ fHBP |
| CA2717870A1 (en) | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Chimeric factor h binding proteins (fhbp) containing a heterologous b domain and methods of use |
| IT1394288B1 (it) | 2008-09-12 | 2012-06-06 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunogeni di proteine che legano il fattore h. |
| GB0819633D0 (en) | 2008-10-25 | 2008-12-03 | Isis Innovation | Composition |
| CA2756522C (en) | 2009-03-24 | 2018-06-26 | Novartis Ag | Adjuvanting meningococcal factor h binding protein |
-
2001
- 2001-07-26 GB GBGB0118249.2A patent/GB0118249D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-26 BR BR0211437-2A patent/BR0211437A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 JP JP2003515261A patent/JP4509554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-26 EP EP10179756A patent/EP2255827A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-26 MX MXPA04000753A patent/MXPA04000753A/es active IP Right Grant
- 2002-07-26 DK DK02767756.6T patent/DK1409013T3/da active
- 2002-07-26 ES ES02767756T patent/ES2334495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-26 AT AT02767756T patent/ATE448794T1/de active
- 2002-07-26 US US10/484,702 patent/US7348006B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-26 EP EP09014171A patent/EP2168597A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-26 EP EP10179753A patent/EP2266605A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-26 PT PT02767756T patent/PT1409013E/pt unknown
- 2002-07-26 DE DE60234448T patent/DE60234448D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-29 RU RU2007139924/15A patent/RU2432173C2/ru active
-
2008
- 2008-01-03 US US11/968,920 patent/US7754218B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-05-11 JP JP2009115050A patent/JP2009173681A/ja active Pending
-
2010
- 2010-02-05 CY CY20101100116T patent/CY1109791T1/el unknown
-
2012
- 2012-02-02 US US13/365,202 patent/USRE45587E1/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| WO/1999/048525, 30.09.1999. * |
| АДА Г., РАМСЕЙ А. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ: пер. с англ. - М.: Медицина, 2002, с.13. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2168597A1 (en) | 2010-03-31 |
| USRE45587E1 (en) | 2015-06-30 |
| DK1409013T3 (da) | 2010-01-18 |
| CY1109791T1 (el) | 2014-09-10 |
| ES2334495T3 (es) | 2010-03-11 |
| US20080160045A1 (en) | 2008-07-03 |
| JP4509554B2 (ja) | 2010-07-21 |
| GB0118249D0 (en) | 2001-09-19 |
| EP2266605A1 (en) | 2010-12-29 |
| EP2255827A1 (en) | 2010-12-01 |
| US7754218B2 (en) | 2010-07-13 |
| US7348006B2 (en) | 2008-03-25 |
| ATE448794T1 (de) | 2009-12-15 |
| US20050158334A1 (en) | 2005-07-21 |
| JP2004538291A (ja) | 2004-12-24 |
| RU2007139924A (ru) | 2009-05-10 |
| DE60234448D1 (de) | 2009-12-31 |
| JP2009173681A (ja) | 2009-08-06 |
| MXPA04000753A (es) | 2005-02-17 |
| BR0211437A (pt) | 2004-07-13 |
| PT1409013E (pt) | 2010-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2432173C2 (ru) | Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин | |
| RU2323002C2 (ru) | Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин | |
| RU2528066C2 (ru) | Вакцины на основе солюбилизированных и комбинированных капсулярных полисахаридов | |
| AU2002330681A1 (en) | Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine | |
| EP2327719B1 (en) | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins | |
| USRE45137E1 (en) | Adjuvanted meningococcus compositions | |
| CA2462646C (en) | Adjuvanted meningococcus compositions | |
| US7838015B2 (en) | Adjuvanted meningococcus compositions |