ES2334495T3 - Vacunas que comprenden adyuvantes de aluminios e histidina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para producir una composición inmunogénica que comprende una mezcla de uno o más antígenos, una sal de aluminio e histidina, en el que el procedimiento comprende: una primera etapa de mezclar (i) la sal de aluminio y (ii) histidina, para dar una mezcla de histidina/sal de aluminio; y una segunda etapa de mezclar (i) dicha mezcla de histidina/sal de aluminio y (ii) uno o más antígenos, en el que uno o más antígeno(s) se adsorbe(n) a la sal de aluminio y en el que el antígeno es un antígeno bacteriano seleccionado del grupo que consiste en: - un antígeno proteico de N. meningitidis; - una preparación de vesícula de membrana exterior (OMV) de N. meningitidis; - un sacárido antígeno de N. meningitidis.
Description
Vacunas que comprenden adyuvantes de aluminios e
histidina.
La presente invención corresponde al campo de la
formulación de vacunas.
Además de contener sustancias antigénicas, las
vacunas también contienen sustancias tales como diluyentes,
excipientes, conservantes, estabilizantes y tampones. Normalmente,
las vacunas también contienen adyuvantes, es decir, una sustancia
que mejora la respuesta inmune generada en respuesta al antígeno de
la vacuna.
Los adyuvantes usados tradicionalmente en las
vacunas humanas han sido sales de aluminio tales como hidróxido de
aluminio y fosfato de aluminio. Muchos otros adyuvantes
experimentales son conocidos y estos se revisan, por ejemplo, en la
referencia 1. La adsorción a las sales de aluminio continúa siendo,
sin embargo, la formulación de adyuvante de vacunas más común.
Si bien su uso está difundido, las sales de
aluminio no siempre son compatibles con antígenos particulares. Se
ha sugerido, por ejemplo, que el hidróxido de aluminio puede no ser
adecuado para el uso en vacunas multivalentes que incluyen el
antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [2] o para usar
con el polisacárido capsular de Haemophilus influenzae [3]. También
se ha sugerido que diferentes antígenos dentro de la misma
formulación de vacuna se deben adsorber a diferentes sales de
aluminio [4] por razones de compatibilidad.
Además de la compatibilidad con el antígeno, es
necesario considerar la estabilidad de la vacuna cuando se usan
sales de aluminio. Por ejemplo, se ha demostrado que su capacidad
para la adsorción de proteínas disminuye con el tiempo a
temperatura ambiente [5] y en respuesta al autoclavado [6]. Las
sales de aluminio también pueden causar dificultades en el
liofilizado [7]. Por otra parte, se ha hallado que el hidróxido de
aluminio puede hidrolizar antígenos de tipo sacárido [8], incluso a
temperaturas bajas y cuando el antígeno se conjuga a una proteína
portadora, llevando en consecuencia a una reducción de la
eficacia.
En general, estos problemas sólo surgen cuando
la atención en pone en formular un antígeno para uso clínico y
pueden no ser apreciados durante la investigación inicial y el
desarrollo del propio antígeno.
Un objeto de la invención es proporcionar
mejoras en la estabilidad de las vacunas que incluyen sales de
aluminio y, en particular, mejoras en la estabilidad del pH
(tamponado) y adsorción del adyuvante a diversas temperaturas y/o
mejoras de la estabilidad del antígeno (por ejemplo reducción de la
hidrólisis).
La invención se define en las reivindicaciones y
se basa en el descubrimiento sorprendente de que el aminoácido
histidina aumenta la estabilidad de las vacunas que incluyen
adyuvantes de sales de aluminio. Esto se ha hallado tanto para los
antígenos de tipo sacárido adsorbidos como para los antígenos
proteicos adsorbidos.
La histidina se ha incluido previamente en las
vacunas con adyuvantes de aluminio. La referencia 4 describe el uso
de L-histidina en una vacuna de combinación de
Hib/DTPa que tiene antígenos adsorbidos a un adyuvante de fosfato
de aluminio. La referencia 95 describe vacunas en las que los
antígenos de la vacuna del papilomavirus humano se adsorben a una
sal de aluminio y luego se mezclan con un tampón de formulación que
comprende una sal, un tampón de histidina y un tensioactivo no
iónico.
El antígeno es preferentemente un antígeno
proteico o un antígeno de tipo sacárido (opcionalmente conjugado).
Los antígenos preferidos son de bacterias, siendo particularmente
preferido el género bacteriano Neisseria (por ejemplo, N.
meningitidis).
Los antígenos bacterianos específicos para
utilizar con la invención incluyen:
- un antígeno proteico del serogrupo B de N.
meningitidis, tal como los de las referencias 9 a 15,
prefiriéndose particularmente la proteína "287" (véase más
abajo) y derivados (por ejemplo "\DeltaG287"),
- una preparación de vesícula de membrana
externa (OMV) del serogrupo B de N. meningitidis, tal como
las descritas en las referencias 16, 17, 18, 19, etc.
- un antígeno de tipo sacárido del serogrupo A,
C, W135 y/o Y de N. meningitidis, tal como el oligosacárido
descrito en la referencia 20 del serogrupo C [véase también la
referencia 21].
Otros antígenos que se pueden usar incluyen:
- un antígeno de tipo sacárido de
Streptococcus pneumoniae [por ejemplo 22, 23, 24].
- un antígeno de Bordetella pertussis,
tal como holotoxina de pertussis (PT) y hemaglutinina filamentosa
(FHA) de B. pertussis, opcionalmente también en combinación
con pertactina y/o aglutinógenos 2 y 3 [por ejemplo, referencias 25
& 26].
- un antígeno de difteria, tal como un toxoide
de difteria [por ejemplo, capítulo 3 de la referencia 27], por
ejemplo la mutante CRM197 [por ejemplo 28].
- un antígeno del tétanos, tal como un toxoide
del tétanos [por ejemplo, capítulo 4 de la referencia 27].
- un antígeno proteico del Helicobacter
pilori tal como CagA [por ejemplo 29], VacA [por ejemplo 29],
NAP [por ejemplo 30], HopX [por ejemplo 31], HopY [por ejemplo 31]
y/o ureasa.
- un antígeno de tipo sacárido de Haemophilus
influenzae B [por ejemplo 21], preferentemente un
oligosacárido.
- un antígeno de N. gonorrhoeae [por
ejemplo 9, 10, 11].
- un antígeno de Chlamydia pneumoniae
[por ejemplo 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38].
- un antígeno de Chlamydia trachomatis
[por ejemplo 39].
- un antígeno de Porphyromonas gingivalis
[por ejemplo 40].
- un antígeno de Moraxella catarrhalis
[por ejemplo 41].
- un antígeno de Streptococcus agalactiae
(estreptococo del grupo B) [por ejemplo 42, 43].
- un antígeno de Streptococcus pyogenes
(estreptococo del grupo As) [por ejemplo 43, 44, 45].
- un antígeno de Staphilococcus aureus
[por ejemplo 46].
- un antígeno de Bacilus anthracis [por
ejemplo 47, 48, 49].
- un antígeno del virus de la hepatitis A, tal
como un virus inactivado [por ejemplo 50, 51].
- un antígeno del virus de la hepatitis B, tal
como los antígenos de superficie y/o del núcleo [por ejemplo
51,52].
- un antígeno del virus de la hepatitis C [por
ejemplo 53].
- antígeno(s) de polio [por ejemplo 54,
55] tales como IPV.
- antígeno(s) de la rabia [por ejemplo
56], tal como un virus inactivado liofilizado [por ejemplo
RabAvert^{TM}].
- antígenos de sarampión, paperas y/o rubéola
[por ejemplo capítulos 9, 10 & 11 de la referencia 27].
- antígeno(s) de la influenza [por
ejemplo capítulo 19 de la referencia 27], tales como las proteínas
de superficie hemaglutinina y/o neuraminidasa.
- un antígeno de un virus de la familia
flaviviridae (género flavivirus), tal como el virus de la fiebre
amarilla, virus de la encefalitis japonesa, cuatro serotipos de los
virus del dengue, virus de encefalitis transmitido por garrapatas,
virus del Nilo Occidental.
- un antígeno pestivirus, tal como del virus de
la fiebre porcina clásica, virus de la diarrea viral bovina y/o
virus de la enfermedad de frontera.
- un antígeno del parvovirus, por ejemplo del
parvovirus B19.
La composición puede comprender uno o más de
estos antígenos bacterianos y virales adicionales. La composición
puede comprender antígenos no virales.
Otros antígenos que se pueden usar incluyen:
- una proteína priónica (por ejemplo la proteína
priónica de CJD)
- una proteína amiloide, tal como un péptido
beta [58]
- un antígeno del cáncer, tales como los
enumerados en la Tabla 1 de la referencia 59 o en las tablas 3 &
4 de la referencia 60.
Cuando se usa un antígeno de tipo sacárido o
carbohidrato, preferentemente se conjuga con una proteína portadora
a fin de mejorar la inmunogenicidad [por ejemplo, referencias 61 a
70]. Las proteínas portadoras preferidas son toxinas o toxoides
bacterianos, tales como toxoides de difteria o tétanos. El toxoide
de difteria CRM197 se prefiere particularmente. Otras proteínas
portadoras adecuadas incluyen la proteína de membrana externa de
N. meningitidis [por ejemplo, ref. 71], péptidos sintéticos
[por ejemplo, 72, 73], proteínas de shock térmico [por ejemplo, 74],
proteínas de pertussis [por ejemplo, 75, 76], proteína D de H.
influenzae [por ejemplo, 77], toxina A o B de C.
difficile [por ejemplo, 78], etc. Cuando una mezcla comprende
sacáridos capsulares de ambos serogrupos A y C, se prefiere que la
relación (p/p) del sacárido MenA: sacárido MenC sea mayor que 1 (por
ejemplo 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1 o mayor). Los sacáridos de
diferentes serogrupos de N. meningitidis se pueden conjugar
con proteínas portadoras iguales o diferentes.
Se puede usar cualquier reacción de conjugación
adecuada, con cualquier ligador adecuado, cuando sea necesario.
Los antígenos proteicos tóxicos se pueden
detoxificar cuando sea necesario (por ejemplo detoxificación de
toxina de pertussis por medios químicos y/o genéticos [26]).
Las partículas tipo virus (VLP) del virus del
papiloma humano (HPV) no son antígenos preferidos (compárense los
documentos WO00/45841, WO00/57906, WO01/28585).
Cuando se incluye un antígeno de la difteria en
la composición se prefiere incluir también el antígeno del tétanos
y antígenos de pertussis. De modo similar, cuando se incluye un
antígeno del tétanos se prefiere incluir también antígenos de
difteria y pertussis. De modo similar, cuando se incluye un antígeno
de pertussis se prefiere incluir también antígenos de difteria y
tétanos. Se pueden usar el antígeno de pertussis de célula
completa.
Cuando está presente HBsAg, preferentemente se
adsorbe al hidroxifosfato de aluminio o no se adsorbe a ninguna sal.
Preferentemente se evita la adsorción del HBsAg a un hidróxido de
aluminio.
Cuando está presente un antígeno de tipo
sacárido de H. influenzae, preferentemente se adsorbe a
hidroxifosfato de aluminio o no se adsorbe a ninguna sal.
Preferentemente se evita la adsorción de los sacáridos de Hib a un
hidróxido de aluminio.
Los antígenos de la composición normalmente
estarán presentes a una concentración de al menos 1 \mug/ml cada
uno. En general, la concentración de cualquier antígeno dado será
suficiente para inducir una respuesta inmune contra ese
antígeno.
Como alternativa al uso de antígenos proteicos
en la composición de la invención, se pueden usar ácidos nucleicos
que codifican el antígeno [por ejemplo, referencias 79 a 87]. Los
componentes proteicos de las composiciones de la invención de este
modo se pueden reemplazar por un ácido nucleico (preferentemente
ADN, por ejemplo en la forma de un plásmido) que codifica la
proteína.
La sal de aluminio es preferentemente un
hidróxido de aluminio (por ejemplo oxihidróxido de aluminio) o un
fosfato de aluminio (por ejemplo hidroxifosfato u ortofosfato de
aluminio), pero se puede usar cualquier otra sal adecuada (por
ejemplo, sulfato, etc. [por ejemplo, véanse los capítulos 8 & 9
de la referencia 1]). La sal puede adoptar cualquier forma adecuada
(por ejemplo gel, cristalina, amorfa, etc.). Las sales preferidas
son hidroxifosfatos (amorfos) y oxihidróxido (cristalino)
(bohemita).
Los hidroxifosfatos se obtienen por
precipitación y las condiciones de reacción y las concentraciones de
reactivos durante la reacción de precipitación influyen en el grado
de sustitución del fosfato por hidroxilo en la sal. Los
hidroxifosfatos generalmente tienen una relación molar PO_{4}/Al
entre 0,3 y 0,99, y las sales preferidas tienen una relación entre
0,8 y 0,95 (por ejemplo 0,88\pm0,05). Los hidroxifosfatos
[Al(OH)_{x}(PO_{4})_{y}, en los
que la suma de la valencia de cada anión multiplicado por su
fracción molar es -3] se pueden distinguir del AlPO_{4} por la
presencia de grupos hidroxilo. Por ejemplo, una banda del espectro
de IR a 3146 cm^{-1} (por ejemplo, cuando se calienta a 200°C)
indica la presencia de hidroxilos estructurales.
El oxihidróxido de aluminio [AlO(OH)] se
puede distinguir del Al(OH)_{3} por espectroscopia
IR, en particular por la presencia de una banda de absorción a 1070
cm^{-1} y un pico fuerte a 3090-3100
cm^{-1}.
También se pueden usar mezclas de diferentes
sales de aluminio. Se prefiere, sin embargo, usar esencialmente una
sola sal; por ejemplo, cuando se usan dos sales, la relación de una
a otra es al menos 5:1 en peso, por ejemplo al menos 10:1, 100:1,
1000:1, etc.
La sal generalmente estará presente de modo que
la concentración de Al^{3+} sea al menos 1 \mug/ml (por ejemplo,
al menos 10 \mug/ml, al menos 100 \mug/ml, etc.).
El uso de histidina en combinación con un
fosfato de aluminio (particularmente un hidroxifosfato) es
particularmente ventajoso para los antígenos ácidos.
La histidina es un aminoácido estándar y está
fácilmente disponible para usar con la invención. Debido a que es
intrínsecamente biocompatible, es segura y, en consecuencia,
ventajosa como componente de las vacunas.
La concentración de histidina en la composición
será normalmente de al menos 1 \mum y a lo sumo 1M. La
concentración es preferentemente al menos 1 mM (por ejemplo, al
menos 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, etc.) y es preferentemente a lo sumo
250 mM (por ejemplo, a lo sumo 200 mM, 150 mM, 100 mM, 90 mM, 80
mM, 70 mM, 60 mM, 50 mM, 40 mM, 30 mM, 20 mM, 10 mM, etc.). Más
preferentemente, la concentración de histidina en la composición
está entre 2 mM y 10 mM (por ejemplo, entre 5 mM y 8 mM) y, con
máxima preferencia, es aproximadamente 5 mM.
La histidina es preferentemente
L-histidina.
La histidina preferentemente actúa como tampón.
Los tampones de histidina son bien conocidos por los expertos. Por
consiguiente, la histidina se puede ionizar dentro de la composición
de la invención.
La composición preferentemente tiene mejor
estabilidad de pH y/o reducción de la hidrólisis del antígeno cuando
se compara con una composición equivalente en la que el sistema
tampón de histidina se reemplaza con un sistema tampón de fosfato
de sodio o no se incluye un sistema tampón. La reducción de la
hidrólisis puede ser una consecuencia del aumento de estabilidad del
pH.
La histidina se puede añadir a la composición en
la forma del propio aminoácido o en forma de sal. Una sal de
histidina típica es el monohidrato del monohidrocloruro.
Se apreciará que las referencias a la histidina
en las composiciones de la invención se refieren a histidina
"libre" más que a cualquier residuo de histidina que puede ser
parte de un polipéptido (por ejemplo el antígeno) dentro de la
composición.
La composición está preferentemente en forma
líquida, pero puede estar liofilizada (compárese con
WO01/41800).
La composición también puede comprender una sal
de sodio, por ejemplo fosfato de sodio o cloruro de sodio. La
concentración de la sal de sodio es preferentemente al menos 1 mM
(por ejemplo, al menos 2 mM, 3 mM, 4 mM,
5 mM etc.) y es preferentemente a lo sumo 10 mM (por ejemplo, a lo sumo 10 mM, 9 mM, 8 mM, 7 mM, etc.). Más preferentemente, la concentración de sal de sodio en la composición está entre 1 mM y 5 mM (por ejemplo entre
2 mM y 3 mM) y, con máxima preferencia, es aproximadamente 2,5 mM.
5 mM etc.) y es preferentemente a lo sumo 10 mM (por ejemplo, a lo sumo 10 mM, 9 mM, 8 mM, 7 mM, etc.). Más preferentemente, la concentración de sal de sodio en la composición está entre 1 mM y 5 mM (por ejemplo entre
2 mM y 3 mM) y, con máxima preferencia, es aproximadamente 2,5 mM.
Una ventaja particular de la invención es que
permite un buen control del pH y la adsorción en las vacunas que
contienen altas concentraciones de iones fosfato libre, iones que
pueden ser inevitables en la vacuna, por ejemplo, debido al
intercambio con los fosfatos del adyuvante, o debido al tampón de
fosfato residual. Cuando están presentes iones fosfato residuales
entre 3 y 5 mM, por ejemplo, el pH es difícil de controlar entre
6,0 y 7,0, y algunos antígenos tienden a desorberse de los
adyuvantes, pero la adición de histidina 5 a 10 mM permite
controlar el pH y la adsorción, incluso durante la conservación a
temperaturas elevadas.
La relación molar de la histidina a fosfato
libre es preferentemente al menos 1,25:1 por ejemplo 1,5:1, 1,75:
1,2:1, 2,25:1, 2,5:1, 3:1, 4:1, etc.
El pH de la composición está preferentemente
entre 6 y 7 (por ejemplo entre 6,3 y 7,0). El pH se puede mantener
por el uso de un tampón. Esto normalmente se logrará inherentemente
por la histidina en la composición.
La composición no contendrá, en general: suero
(por ejemplo, suero de ternero fetal, etc.) u otro componente
semejante usado en el cultivo celular; ADN de célula huésped a un
nivel mayor de 100 \mug/dosis para los antígenos purificados del
cultivo celular; células vivas.
La composición generalmente será estéril y/o
libre de pirógenos.
La composición puede comprender un detergente
(por ejemplo un Tween, tal como Tween 80) a fin de minimizar la
adsorción de los antígenos a los recipientes.
La composición preferentemente no comprende un
conservante. Cuando está presente un conservante, se pueden usar
conservantes mercuriales (por ejemplo timerosal) (compárese con
WO98/34594). Los conservantes que pueden estar presentes o ausentes
son 2-fenoxi-etanol, metil
parabenos, propil parabenos y alcohol bencílico (o sus
mezclas).
La composición de la invención es normalmente
una composición de vacuna.
La invención también proporciona una composición
de la invención para utilizar como medicamento. El medicamento
preferentemente puede originar una respuesta inmune en un mamífero
contra el antígeno (es decir, es una composición inmunogénica) y es
más preferentemente una vacuna.
La invención también proporciona el uso de una
composición de la invención en la fabricación de un medicamento para
generar una respuesta inmune en un mamífero contra el antígeno. El
medicamento es preferentemente una vacuna.
La respuesta inmune es preferentemente
protectora. El medicamento puede generar una respuesta de
refuerzo.
El mamífero es preferentemente un ser humano y,
más preferentemente, un niño.
Estos usos son preferentemente para la
prevención y/o tratamiento de una enfermedad causada por una
Neisseria (por ejemplo, meningitis, septicemia, gonorrea,
etc.), por H. influenzae (por ejemplo, otitis media,
bronquitis, neumonía, celulitis, pericarditis, meningitis, etc.) o
por neumococos (por ejemplo, meningitis, sepsis, neumonía, etc). En
consecuencia, se prefiere la prevención y/o el tratamiento de la
meningitis bacteriana.
Las vacunas de acuerdo con la invención pueden
ser profilácticas (es decir, prevenir la infección) o terapéuticas
(es decir, tratar la enfermedad después de la infección), pero
normalmente serán profilácticas.
La composición de la invención normalmente,
además de los componentes mencionados anteriormente, comprenderá
uno o más "vehículos farmacéuticamente aceptables", que incluye
cualquier vehículo que no induzca por sí mismo la producción de
anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la
composición. Los vehículos adecuados son normalmente macromoléculas
grandes, de metabolismo lento, tales como proteínas, polisacáridos,
ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos
poliméricos, copolímeros de aminoácidos, trehalosa (WO00/56365) y
agregados lipídicos (tales como gotitas de aceite o liposomas).
Dichos vehículos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Las vacunas también pueden contener diluyentes, tales como agua,
solución salina, glicerol, etc. Además, pueden estar presentes
sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o
emulsionantes, sustancias reguladoras del pH y similares. Una
descripción completa de los excipientes farmacéuticamente aceptables
está disponible en Remington's Pharmaceutical Sciences [por
ejemplo, ref. 88].
Las composiciones inmunogénicas usadas como
vacunas comprenden una cantidad inmunológicamente efectiva de
antígeno, así como cualquier otro de los componentes mencionados
anteriormente, según sea necesario. Por "cantidad
inmunológicamente efectiva", se entiende que la administración de
esta cantidad a un individuo, ya sea en dosis única o como parte de
una serie, es efectiva para el tratamiento o la prevención. Esta
cantidad varía de acuerdo con la salud y condición física del
individuo tratado, la edad, el grupo taxonómico del individuo
tratado (por ejemplo, primate no humano, primate, etc.), la
capacidad del sistema inmune del individuo para sintetizar
anticuerpos, el grado de protección deseada, la formulación de la
vacuna, la evaluación del médico tratante de la situación médica y
otros factores relevantes. Se espera que la cantidad se incluya en
un intervalo relativamente amplio que se puede determinar mediante
ensayos de rutina. El tratamiento de dosificación puede ser un
esquema de dosis única o un esquema de múltiples dosis (por ejemplo,
que incluye dosis de refuerzo). La vacuna se puede administrar en
conjunto con otros agente inmunorreguladores.
La vacuna se puede administrar en conjunto con
otros agentes inmunorreguladores.
La vacuna puede incluir un adyuvante además de
la sal de aluminio. Los adyuvantes preferidos que aumentan la
efectividad de la composición incluyen, pero sin limitación: (1)
formulaciones de una emulsión aceite en agua (con o sin otros
agentes inmunoestimulantes específicos tales como péptidos de
muramilo (ver más abajo) o componentes de la pared celular
bacteriana), tales como, por ejemplo: (a) MF59^{TM} (WO90/14837;
Capítulo 10 de la referencia 1), que contiene 5% de escualeno, 0,5%
de Tween 80 y 0,5% de Span 85 (que contiene opcionalmente
MTP-PE) formulado en partículas submicrónicas usando
un microfluidificador, (b) SAF, que contiene 10% de escualeno, 0,4%
de Tween 80, 5% de polímero L121 bloqueado con plurónico, y thrMDP
microfluidificado en una emulsión submicrónica o agitado en vórtex
para generar una emulsión de mayor tamaño de partícula y (c) sistema
adyuvante Ribi^{TM} (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT) que
contiene 2% de escaleno, 0,2% de Tween 80 y uno o más componentes
de la pared celular bacteriana del grupo que consiste en
monofosforil lípido A (MPL), dimicolato de trehalosa (TDM) y
esqueleto de la pared celular (CWS), preferentemente MPL + CWS
(Detox^{TM}); (2) se pueden usar adyuvantes de saponina, tales
como QS21 o Stimulon^{TM} (Cambridge Bioscience, Worcester, MA) o
partículas generadas a partir de los mismos tales como ISC0M
(complejos inmunoestimulantes), pudiendo estos ISC0MS estar
desprovistos de detergente adicional, por ejemplo WO00/07621; (3)
adyuvante de Freund completo (CFA) y adyuvante de Freund incompleto
(IFA); (4) citoquinas, tales como interleuquinas (por ejemplo
IL-1, IL-2, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-7,
IL-12 (WO99/44636), etc.), interferones (por
ejemplo, interferón gamma), factor estimulante de colonias de
macrófagos (M-CSF), factor de necrosis tumoral
(TNF), etc.; (5) monofosforil lípido A (MPL) o MPL
3-0-desacilado (3dMPL), por ejemplo
GB-2220221,
EP-A-0689454; (6) combinaciones de
3dMPL con, por ejemplo, QS21 y/o emulsiones aceite en agua, por
ejemplo EP-A-0835318,
EP-A-0735898,
EP-A-0761231; (7) oligonucleótidos
que comprenden motivos de CpG [Krieg Vaccine 2000, 19,
618-622; Krieg Curr 0pin Mol Ther 2001 3:
15-24; Roman et al., Nat. Med., 1997, 3,
849-854; Weiner et al., PNAS USA, 1997, 94,
10833-10837; Davis et al., J. Immunol.,
1998, 160, 870-876; Chu et al., J. Exp. Med.,
1997, 186, 1623-1631; Lipford et al., Eur. J.
Immunol., 1997, 27, 2340-2344; Moldoveanu et
al., Vaccine, 1988,16, 1216-1224, Krieg et
al., Nature, 1995, 374, 546-549; Klinman et
al., PNAS USA, 1996, 93, 2879-2883; Ballas et
al., J. Immunol., 1996, 157, 1840-1845; Cowdery
et al., J. Immunol., 1996, 156, 4570- 4575; Halpern et
al., Cell. Immunol., 1996, 167, 72-78; Yamamoto
et al., Jpn. J. Cancer Res., 1988, 79,
866-873; Stacey et al., J. Immunol., 1996,
157, 2116- 2122; Messina et al., J. Immuno/., 1991, 147,
1759-1764; Yi et al., J. Immunol., 1996,
157, 4918-4925; Yi et al., J. Immuno/.,
1996, 157, 5394-5402; Yi et al., J. Immunol.,
1998, 160, 47S5-4761; y Yi et al., J.
Immunol., 1998, 160, 5898-5906; Solicitudes de
patentes internacionales WO96/02555, WO98/16247, WO98/18810, 45
WO98/40100, WO98/55495, WO98/37919 y WO98/52581], es decir, que
contienen al menos un dinucleótido CG, utilizándose
5-metilcitosina opcionalmente en lugar de citosina;
(8) un éter de polioxietileno o un éster de polioxietileno, por
ejemplo WO99/52549; (9) un tensioactivo de éster de polioxietilen
sorbitano en combinación con un octoxinol (por ejemplo, WO01/21207)
o un éter polioxietilenalquílico o éster tensioactivo en combinación
con al menos un tensioactivo no iónico adicional tal como un
octoxinol (por ejemplo, WO01/21152); (10) un oligonucleótido
inmunoestimulante (por ejemplo, un oligonucleótido CpG) y una
saponina, por ejemplo WO00/62800; (11) un inmunostimulante y una
partícula de sal metálica, por ejemplo WO00/23105; (12) una saponina
y una emulsión aceite en agua, por ejemplo WO99/11241; (13) una
saponina (por ejemplo, QS21) + 3dMPL + IL-12
(opcionalmente + un esterol), por ejemplo WO98/57659; (14)
quitosano; (15) toxina del cólera o toxina lábil al calor de E.
coli, o sus mutantes detoxificadas [89]; (16) micropartículas de
poli (\alpha-hidroxi)ácidos, tales como PLG; (17)
otras sustancias que actúan como agentes inmunoestimulantes para
aumentar la eficacia de la composición.
Los péptidos de muramilo incluyen
N-acetil-muramil-L-treonil-D-isoglutamina
(thr-MDP),
N-acetil-normuramil-L-alanil-D-isoglutamina
(nor-MDP),
N-acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina-2-(1'-2'-dipalmitoil-sn-
glicero-3- hidroxifosforiloxi)-etilamina MTP-PE), etc.
glicero-3- hidroxifosforiloxi)-etilamina MTP-PE), etc.
Una vez formuladas, las composiciones de la
invención se pueden administrar directamente al individuo. Los
individuos tratados pueden ser animales; en particular, se pueden
tratar individuos humanos. Las vacunas son particularmente útiles
para vacunar a niños y adolescentes.
Normalmente, las composiciones inmunogénicas se
preparan en forma inyectable, sea como soluciones o suspensiones
líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para
la solución o suspensión en vehículos líquidos antes de la
inyección. La preparación también se puede emulsionar o encapsular
en liposomas para un mejor efecto adyuvante. La administración
directa de las composiciones en general será parenteral (por
ejemplo, por inyección, por vía subcutánea, intraperitoneal,
intravenosa o intramuscular o administrada en el espacio
intersticial de un tejido). Las composiciones también se pueden
administrar a una lesión. 0tros modos de administración incluyen la
administración oral y pulmonar, supositorios y aplicaciones
transdérmicas o transcutáneas (por ejemplo, ver WO98/20734),
agujas, e hiposprays. El tratamiento de dosificación puede ser un
esquema de dosis única o esquema de múltiples dosis (por ejemplo,
que incluyen dosis de refuerzos).
Para obtener composiciones de la invención, se
deben combinar antígenos, sal de aluminio e histidina. Se prefiere
que cuando el antígeno y la sal de aluminio se mezclen, debe estar
presente la histidina.
La histidina de este modo está presente durante
la adsorción de la sal de aluminio. Esto se compara con la adición
de histidina a una combinación de antígeno/sal de aluminio que ya
existe, es decir, la histidina no se adiciona simplemente como un
tampón después que han interactuado el antígeno y la sal de
aluminio, sino que en cambio está presente durante su
interacción.
En el procedimiento de la invención, en
consecuencia, el antígeno se mezcla preferentemente con una mezcla
de histidina/sal de aluminio. El procedimiento de la invención, en
consecuencia, puede comprender las siguientes etapas: (a) preparar
una mezcla de la sal de aluminio y la histidina; y (b) mezclar el
antígeno con dicha mezcla. La mezcla de (a) es preferentemente
acuosa y se puede preparar en condiciones acuosas o puede ser una
mezcla seca que se rehidrata antes de usar.
Una vez que se han adsorbido uno o más antígenos
a una sal de aluminio en presencia de histidina, la mezcla se puede
combinar con otros antígenos, por ejemplo combinarse con
composiciones existentes de difteria, tétanos, pertussis, polio o
virus de hepatitis B.
El término "que comprende" significa "que
incluye" así como "que consiste en" por ejemplo una
composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente en
X o puede incluir algo adicional, por ejemplo X + Y.
El término "aproximadamente" con respecto a
un valor numérico x significa, por ejemplo, x\pm10%.
La Figura 1 muestra el análisis por
SDS-PAGE de composiciones antigénicas después de la
centrifugación. La calle 1 incluye marcadores de PM (220, 97, 66,
46, 30, 21, 14 kDa). El antígeno OMV (2 \mug) se usó en la calle
2; el antígeno \DeltaG287 se usó en las calles 3 (10 \mug) y 4
(0,5 \mug). El antígeno usado en las calles 5 y 6 fue una
combinación de OMV (50 \mug/ml) y \DeltaG287 (100 \mug/ml) con
1 mg/ml de oxihidróxido de aluminio; la composición de la calle 5
incluyó fosfato de sodio (PBS) 10 mM, mientras que la composición
de la calle 6 incluyó histidina 5 mM en solución salina.
La Figura 2 también muestra el análisis por
SDS-PAGE de composiciones antigénicas después de la
centrifugación. La calle 1 incluye los mismos marcadores de PM que
en la Figura 1. El antígeno OMV (2,5 \mug) se usó en la calle 2;
el antígeno \DeltaG287 se usó en las calles 3 (2 \mug) y 4 (0,5
\mug). El antígeno usado en las calles 5, 6 y 7 fue una
combinación de OMV (50 \mug/ml) y \DeltaG287 (100 \mug/ml) con
1 mg/ml de oxihidróxido de aluminio en solución salina (pH 6,5); la
composición de la calle 5 incluyó fosfato de sodio 2,5 mM, la
composición de la calle 6 incluyó histidina 5 mM y la composición de
la calle 7 incluyó histidina 10 mM.
La figura 3 también muestra el análisis por
SDS-PAGE de composiciones antigénicas después de la
centrifugación. La calle 1 incluye los mismos marcadores de PM que
la figura 1. El antígeno OMV (2 \mug) se usó en la calle 2; el
antígeno \DeltaG287 se usó en las calles 3 (2 \mug) y 4 (0,5
\mug). El antígeno usado en las calles 5 y 6 fue una combinación
de OMV (50 \mug/ml) y \DeltaG287 (100 \mug/ml) con 3,3 mg/ml
de oxihidróxido de aluminio en solución salina (pH 6,5); la
composición de la calle 5 incluyó fosfato de sodio (PBS) 2,5 mM,
mientras que la composición de la calle 6 incluyó histidina 5 mM en
solución salina.
La Figura 4 muestra la estabilidad del pH de las
formulaciones de la vacuna a 4°C. Los símbolos llenos representan
vacunas tamponadas con histidina 5 mM; los símbolos abiertos
representan vacunas tamponadas con fosfato de sodio 2,5 mM. El pH
inicial fue 6,0 (rombo), 6,5 (cuadrado) o 7,0 (triángulo).
La Figura 5 muestra lo mismo a 37°C.
La Figura 6 muestra un gel de
SDS-PAGE para varios antígenos. La calle 1 contiene
marcadores de PM. Las calles 2 a 6 contienen los marcadores: (2)
\DeltaG287-953; (3) 961c; (4)
936-741; (5) OMV de Nueva Zelanda; y (6) OMV
noruegos. Las calles 7 a 10 muestran sobrenadantes de las
formulaciones de histidina centrifugados de la invención después de
1 mes de almacenamiento a 2- 8°C: (7) \DeltaG287 -953; (8) 961c +
936-741 + \DeltaG287-953; (9) 961c
+ 936-741 + \DeltaG287-953 +
OMVNZ; (10) 961c + 936-741 +
\DeltaG287-953 + OMV_{Norway}.
La Figura 7 muestra lo mismo que la Figura 6,
pero las calles 7-10 son después del almacenamiento
a 36-38°C.
La Figura 8 muestra un gel de
SDS-PAGE para varios antígenos. La calle 1 contiene
marcadores de PM. Las calles 2 a 5 contienen los marcadores: (2)
961c; (3) 936-741; (4) OMV de Nueva Zelanda; y (5)
OMV noruegos. Las calles 6 a 9 muestran sobrenadantes de las
formulaciones de histidina centrifugados de la invención después de
1 mes de almacenamiento a 2-8°C: (6) 961c; (7)
936-741; (8) OMVNZ; (9) OMV noruego.
La Figura 9 muestra lo mismo que la Figura 8,
pero las calles 6-9 son después del almacenamiento a
36-38°C.
La Figura 10 muestra un gel de
SDS-PAGE para OMV de Nueva Zelanda. La calle 1
contiene marcadores de PM. Las calles 2, 3, 6 & 7 contienen los
marcadores OMV almacenados a -8°C (calles 2 & 3) o
36-38°C (calles 6 & 7), presentes en 2 \mug
(las calles 2 & 6) o 1 \mug (calles 3 & 7). Las calles 4,
5, 8 & 9 muestran OMV en formulaciones de histidina de la
invención después de 0 días de almacenamiento a
2-8°C (calles 4 & 5) o 36-38°C
(calles 8 & 9). Las calles 4 & 8 muestran el sobrenadante de
OMV centrifugados, mientras que las calles 5 & 9 muestran
pelets.
La referencia 11 desvela un antígeno proteico
denominado "287" del serogrupo B de N. meningitidis. La
referencia 90 desvela una forma de este antígeno
("\DeltaG287") que está truncado para eliminar los
aminoácidos N-terminales y que incluye su región de
hexaglicina. 287 y \DeltaG287 son capaces de inducir una respuesta
inmune protectora en ratones. Las referencias 16 a 19 desvelan
antígenos de OMV del serogrupo B de N. meningitidis. Estos
OMV también pueden inducir una respuesta inmune protectora en
ratones.
Estos dos antígenos se formularon por adsorción
a un adyuvante de oxihidróxido de aluminio. Se examinaron dos con
concentraciones de adyuvante (1 mg/ml y 3,3 mg/ml).
Estudios de inmunización en ratones demostraron
que la inmunogenicidad de la vacuna está ligada al nivel de
adsorción de los antígenos al adyuvante. Para evaluar los niveles de
adsorción, las muestras de las formulaciones se centrifugaron a
1300 rpm durante 10 minutos y se analizó el sobrenadante por
SDS-PAGE a fin de detectar la presencia de antígeno
no adsorbido. Los estándares de proteínas relevantes a una
concentración apropiada se cargaron en forma adyacente para la
comparación cuantitativa.
A fin de mantener un pH fisiológico estable a
4°C y 37°C durante un período de 4 semanas usando tampón de fosfato
de sodio, se halló que la composición requiere de fosfato de sodio
10 mM. A este nivel, sin embargo, la adsorción de \DeltaG287 fue
sólo del 50% (Figura 1, calle 5). Se podría mantener 100% de
adsorción con fosfato de sodio 2,5 mM (calles 5 de las figuras 2
& 3), pero esta composición no tiene un pH estable a 4°C o
37°C.
En consecuencia, fue necesario hallar un sistema
tampón alternativo que debería mantener la estabilidad del pH sin
disminuir la adsorción.
La adsorción fue del 95-100%
usando histidina 5 mM (calles 6 de las figuras 1, 2 & 3) y
también mediante histidina 10 mM (Figura 2, calle 7). En términos de
adsorción, en consecuencia, 5 mM o 10 mM de histidina fue
equivalente a 2,5 mM de fosfato de sodio en presencia de 1 mg/ml
(Figuras 1 & 2) o 3,3 mg/ml (Figura 3) de oxihidróxido de
aluminio.
A fin de definir el intervalo de pH en el que
las composiciones de vacuna son estables, se eligieron tres valores
de pH de partida (pH 6,0, 6,5 y 7,0) y se controló la estabilidad
del pH durante cuatro semanas en presencia de de fosfato de sodio
2,5 mM o de histidina5 mM. La estabilidad se controló a 4°C y
37°C.
El antígeno en todas las vacunas fue una
combinación de \DeltaG287 (100 \mug/ml) y OMV (50 \mug/ml)
adyuvada con 3,3 mg/ml de oxihidróxido de aluminio.
La figura 4 muestra la estabilidad del pH a 4°C
y la figura 5 muestra la estabilidad del pH a 37°C [NB - debido a la
contaminación bacteriana, no fue posible la medición de la vacuna
tamponada con histidina a pH 6,0 a las 4 semanas].
A ambas temperaturas el pH tendió a aumentar
durante el tiempo con tampón de fosfato de sodio 2,5 mM pero fue
estable en presencia del tampón de 5 de histidina mM.
En comparación con un tampón de fosfato de
sodio, por lo tanto, el uso de histidina ofrece estabilidad de pH
durante el tiempo sin reducir la adsorción.
Los conjugados de sacárido tienden a degradarse
por hidrólisis [7,8] cuando están presentes en solución (vacunas
"líquidas"). Los conjugados se pueden liofilizar para evitarlo
[7], pero esto requiere añadir el adyuvante en el momento de la
reconstitución. Sería preferible contar con una vacuna en forma
líquida en la que el sacárido no esté sujeto a degradación
hidrolítica.
Esto se investigó para un conjugado del
oligosacárido del meningococo del serogrupo C en la proteína
portadora CRM_{197} [20]. CRM_{197} es ácida y de este modo no
se adsorbe completamente a los fosfatos de aluminio cargados
negativamente. La histidina, sin embargo, está cargada positivamente
y se considera que podría enmascarar la carga negativa. El tampón
de histidina, en consecuencia, se analizó con el fin de mejorar la
adsorción de MenC-CRM_{197} al hidroxifosfato de
aluminio.
Se evaluó la adsorción del antígeno en presencia
y ausencia del tampón de histidina midiendo la concentración de
proteína en el sobrenadante de la vacuna usando el ensayo de
proteína de BCA después de la centrifugación para separar el pelet
de adyuvante. Las vacunas se formularon con 20 \mug/ml de
oligosacárido y 45 \mug/ml de proteína CRM_{197}. Los
resultados fueron los siguientes:
En consecuencia, la adsorción del antígeno
aumenta cuando está presente la histidina en la formulación: la
adsorción es aproximadamente 6% en ausencia de histidina; la
histidina 5 mM incrementa la adsorción a 36%; la histidina 10 mM la
incrementa a casi 52%.
En consecuencia, la histidina es un aditivo útil
para aumentar la adsorción de los antígenos al hidroxifosfato de
aluminio.
\vskip1.000000\baselineskip
La NadA (adhesina A de Neisseria) del serogrupo
B de N. meningitidis se describe como proteína "961" en
la referencia 11 (SEQ ID 2943 & 2944) y como "NMB1994" en
la referencia 13 (ver también números de acceso al GenBank 11352904
& 7227256). Las formas alélicas de NadA se describen en la
referencia 91. Las formas preferidas de NadA carecen del dominio de
anclaje del extremo C- terminal ("961c").
Se adsorbió 961c (100 \mug/ml) en oxihidróxido
de aluminio (3 mg/ml) en presencia de tampón de histidina 10 mM, pH
6,5. Después de 4 semanas de almacenamiento a 2-8°C
o a 36-38°C, el antígeno permaneció 100% adsorbido
(Figuras 8 & 9, calle 6). El pH de la composición fue 6,44 a
tiempo cero y después de 4 semanas de almacenamiento ascendió muy
ligeramente a 6,48 (2-8°C) o 6,47
(36-38 °C).
\vskip1.000000\baselineskip
La referencia 92 desvela la expresión híbrida de
los antígenos B meningocócicos. Uno de dichos híbridos es
"\DeltaG287_{nz}-953" y el otro es
"936-741". Estos dos híbridos (100 \mug/ml)
se adsorbieron en oxihidróxido de aluminio (3 mg/ml) en presencia
de tampón de histidina 10 mM, pH 6,3. Después de 4 semanas de
almacenamiento a 2-8°C o a 36-38°C,
"\DeltaG287_{nz}-953" permaneció 100%
adsorbido (Figuras 6 & 7, calle 7), con un ligero aumento de pH
de 6,44 a 6,52 (2-8°C) o 6,53
(36-38°C). "936-741" permaneció
100% adsorbido a 36-38°C (Figura 9, calle 7) pero
fue \sim99% adsorbido a 2-8°C (Figura 8, calle 7),
con un ligero aumento de pH de 6,33 a 6,37 (2-8°C) o
6,38 (36-38°C).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se mencionó anteriormente, las vacunas de
OMV del meningococo B son bien conocidas. Se prepararon OMV a
partir de la cepa noruega del meningococo B o de una cepa de Nueva
Zelanda (394/98). Estas dos preparaciones de OMV (50 \mug/ml) se
adsorbieron en oxihidróxido de aluminio (3 mg/ml) en presencia de
tampón de histidina 10 mM, pH 6,5. Después de 4 semanas de
almacenamiento a 2-8°C o a 36-38°C,
ambas preparaciones de OMV permanecieron 100% adsorbidas (Figuras 8
& 9, calles 8 & 9). Para las OMV noruegas, el pH ascendió
ligeramente de 6,39 a 6,42 durante 4 semanas a ambas temperaturas
de almacenamiento. Para la OMV de Nueva Zelanda, el pH ascendió
ligeramente de 6,40 a 6,42 (2-8°C) o 6,43
(36-38°C). Las OMV de Nueva Zelanda se formularon
alternativamente con histidina 5 mM. Comenzando con agua pura, se
añadió oxihidróxido de aluminio, seguido de histidina, con 10
minutos de mezclado. Posteriormente se añadieron las OMV y se
mezclaron durante 15 minutos. Posteriormente se añadió NaCl seguido
de 10 minutos de mezclado adicional. La composición final fue de 3,3
mg/ml de oxihidróxido de aluminio, 7,5 mM en NaCl, 5 mM en
histidina, 100 \mug/ml de OMV, pH 6,42.
Durante el almacenamiento a
2-8°C o 36-36°C, el pH y la
adsorción de OMV variaron de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Una comparación de las calles 4 & 5
(2-8°C) o las calles 8 & 9
(36-38°C) de la Figura 10 muestra que las OMV
permanecen adsorbidas después de 1 mes de almacenamiento.
Se mezclaron 961c,
\DeltaG287_{nz}-953 y 936-741 a
razón de 100 \mug/ml de cada antígeno y la mezcla se adsorbió en
oxihidróxido de aluminio (3 mg/ml) en presencia de tampón de
histidina 10 mM, pH 6,3. En dos formulaciones adicionales, las OMV
se incluyeron (50 \mug/ml) en las cepas de meningococo de Noruega
o Nueva Zelanda.
Todos los antígenos de las tres mezclas (Figuras
6 & 7, calles 8-10) mostraron 100% de adsorción
después de 4 semanas de almacenamiento a 2-8°C o a
36-38°C, excepto para 936-741, que
fue \sim96% adsorbido en las tres mezclas a 2-8°C
y \sim99% adsorbido a 36-38°C. El pH de cada una
de las tres mezclas aumentó ligeramente de 6,53 en tiempo cero a
6,62 después de 4 semanas a 2-8°C. A
36-38°C, el pH de las tres mezclas aumentó a 6,71
\pm0,02.
Los antígenos individuales trajeron iones
fosfato residuales a la mezcla a partir de su propio PBS. Los iones
fosfato algunas veces estuvieron presentes en concentraciones entre
3 y 5 mM en la mezcla antigénica combinada. En presencia de estas
altas concentraciones de tampón de fosfato residual, fue difícil
estabilizar el pH dentro del intervalo 6,0 a 7,0, incluso con
histidina 5 mM. Cuando la histidina aumentó a 10 mM, sin embargo, el
pH se estabilizó. Por otra parte, los antígenos permanecieron
adsorbidos después de 1 mes de almacenamiento a
2-8°C o a 36-38°C.
\vskip1.000000\baselineskip
La referencia 94 desvela conjugados de
CRM_{197} de oligosacáridos capsulares del meningococo serogrupo
A. Los conjugados no son completamente estables y en consecuencia se
preparan en forma liofilizada, lista para la reconstitución en el
momento de la administración. La forma liofilizada se preparó para
tener los componentes que dan la siguiente composición después de
la reconstitución en una dosis unitaria:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta composición no tiene adyuvante, por eso se
preparó un adyuvante para su reconstitución:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La referencia 94 desvela conjugados de
CRM_{197} de los oligosacáridos capsulares W135 e Y del
meningococo de serogrupo C, Se preparó una mezcla trivalente de los
tres conjugados adsorbidos en un adyuvante de oxihidróxido de
aluminio (2 mg/ml) o un adyuvante de hidroxifosfato de aluminio (0,6
mg de Al^{3+}/ml). Las composiciones de las dos mezclas
trivalentes fueron las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Para la formulación de oxihidróxido/histidina,
la estabilidad de los componentes sacáridos en la mezcla a granel o
después del envasado en los viales fue la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, los niveles de sacárido libre son
estables durante al menos 1 mes a 2-8°C, antes y
después del envasado.
En condiciones de estrés térmico, se observan
pequeños incrementos en el sacárido libre con el tiempo para MenW135
y MenY, pero MenC permanece estable.
Durante los 30 días, el pH de los viales y el
granel se mantuvo estable a 7,15\pm0,05 para ambas temperaturas de
almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Las dos composiciones líquidas trivalentes del
ejemplo 8 se diluyeron y se usaron 0,5 ml para reconstituir el
conjugado de MenA liofilizado del ejemplo 7. La mezcla tetravalente
resultante se administró a diez ratones Balb/c (hembras de
6-8 semanas) por grupo por inyección subcutánea en
los días 0 y 28. La mezcla contenía 2 \mug de cada conjugado de
sacárido por dosis, que representa 1/5 de la dosis humana única
(SHD). Los controles fueron solución salina o polisacáridos
homólogos no conjugados. Se realizaron sangrados antes de la
inmunización y posteriormente el día 42, con sueros almacenados a
-70°C.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Todos los conjugados usados fueron seguros e
inmunogénicos en los animales. Los títulos de ELISA de GMT
pos-II (con 95% de intervalo de confianza) fueron los siguientes:
pos-II (con 95% de intervalo de confianza) fueron los siguientes:
En consecuencia, normalmente los títulos son más
altos en los grupos de oxihidróxido de aluminio + histidina. Los
títulos bactericidas séricos también fueron mejores en los grupos de
oxihidróxido de aluminio + histidina.
En experimentos paralelos, se inmunizaron
ratones como se describió anteriormente pero las composiciones de
vacuna contenían diferentes relaciones de diversos conjugados de
oligosacáridos. Se usó el oligo-conjugado de MenA
liofilizado en todos los experimentos. Los títulos de ELISA fueron
los siguientes:
Se realizó un segundo conjunto de experimentos
usando una dosis de 2 \mug/ml de sacárido para MenA y MenC, la
mitad de la dosis que para MenY, y un cuarto de la dosis para
MenW135. Los títulos de ELISA fueron los siguientes:
En consecuencia, al menos para los serogrupos A,
C y W135, la formulación de oxihidróxido + histidina generalmente
da mejores títulos que el hidroxifosfato en estas relaciones de
antígeno diferentes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que la invención se ha descrito
sólo a modo de ejemplo.
1 - Vaccine Design: subunit & adjuvant
approach (1995) Powell & Newman (ISBN: 030644867X)
2 - Solicitud de patente internacional
WO93/24148.
3 - Solicitud de patente internacional
WO97/00697.
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92 - Solicitud de patente internacional
WO01/64920.
94 - Solicitud de patente internacional
WO003/007985.
95 - Solicitud de patente internacional
WO00/57906.
Claims (20)
1. Un procedimiento para producir una
composición inmunogénica que comprende una mezcla de uno o más
antígenos, una sal de aluminio e histidina, en el que el
procedimiento comprende: una primera etapa de mezclar (i) la sal de
aluminio y (ii) histidina, para dar una mezcla de histidina/sal de
aluminio; y una segunda etapa de mezclar (i) dicha mezcla de
histidina/sal de aluminio y (ii) uno o más antígenos, en el que uno
o más antígeno(s) se adsorbe(n) a la sal de aluminio
y en el que el antígeno es un antígeno bacteriano seleccionado del
grupo que consiste en:
- un antígeno proteico de N.
meningitidis;
- una preparación de vesícula de membrana
exterior (OMV) de N. meningitidis;
- un sacárido antígeno de N.
meningitidis.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el antígeno es del serogrupo B de
Neisseria meningitidis.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el sacárido antígeno es un sacárido
antígeno conjugado.
4. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la sal de aluminio es un
hidróxido o un fosfato, o una mezcla de dos o más de dichas
sales.
5. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la sal de aluminio es
hidroxifosfato de aluminio y el antígeno es un antígeno ácido.
6. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la concentración de histidina
de la composición está entre 1 mM y 100 mM.
7. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la concentración de histidina
de la composición está entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente
10 mM.
8. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la composición además comprende
una sal de sodio.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la concentración de la sal de sodio está
entre aproximadamente 2,5 mM y aproximadamente 5 mM.
10. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que el pH de la composición está
entre 6 y 7.
11. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la composición además comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El procedimiento de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la composición además comprende
más de un antígeno.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que más de un antígeno se adsorbe en una
sal de aluminio.
14. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 o la reivindicación 13, que comprende 2, 3, 4, 5,
6 o 7 de los siguientes: un antígeno de Bordetella pertussis;
un antígeno de difteria; un antígeno del tétanos; un antígeno del
virus de la hepatitis B; un antígeno sacárido de Haemophilus
influenzae; virus de polio inactivado; y un sacárido antígeno
del N. meningitidis serogrupo C.
15. Una composición inmunogénica que consiste en
una mezcla de (i) uno o más antígenos seleccionados del grupo que
consiste en un antígeno proteico de N. meningitidis; una
preparación de vesícula de membrana externa (OMV) de N.
meningitidis y un sacárido antígeno de N. meningitidis,
(ii) una sal de aluminio y (iii) histidina, en el que uno o más
antígenos se adsorben a la sal de aluminio, que se puede obtener por
un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13.
16. La composición de acuerdo con la
reivindicación 15 para su uso como medicamento.
17. La composición de acuerdo con la
reivindicación 16, en la que el medicamento es una vacuna.
18. El uso de la composición de acuerdo con la
reivindicación 15 en la fabricación de un medicamento para originar
una respuesta inmune en un mamífero contra el/los
antígeno(s).
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en el que el medicamento es una vacuna.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en el que el mamífero es un ser humano.
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