RU2432160C2 - Составы, содержащие диклофенак, и способы их применения - Google Patents
Составы, содержащие диклофенак, и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2432160C2 RU2432160C2 RU2008101784/15A RU2008101784A RU2432160C2 RU 2432160 C2 RU2432160 C2 RU 2432160C2 RU 2008101784/15 A RU2008101784/15 A RU 2008101784/15A RU 2008101784 A RU2008101784 A RU 2008101784A RU 2432160 C2 RU2432160 C2 RU 2432160C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diclofenac
- migraine
- composition
- max
- diluent
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 166
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 title claims abstract description 142
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 23
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 claims description 42
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 20
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 claims description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 18
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 claims description 17
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 16
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 82
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 71
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 60
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 53
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 50
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 50
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 47
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 47
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 47
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 29
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 26
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 18
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 17
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 14
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 14
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 11
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 9
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 9
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 9
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 6
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 6
- -1 cataphlam) Chemical compound 0.000 description 6
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 6
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 5
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 2
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010685 Agastache foeniculum Nutrition 0.000 description 1
- 244000180303 Agastache foeniculum Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010072720 Medication overuse headache Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940102188 diclofenac potassium 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001159 lactitol monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009476 low shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано для лечения мигрени. Для этого вводят состав, содержащий 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли. При этом Сmax составляет от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл, a tmax составляет приблизительно от 10 до приблизительно 25 минут. Способ позволяет обеспечить быстрое и длительное облегчение мигрени и ее симптомов в течение двух часов после введения препарата за счет быстрой биодоступности и удлинения терапевтического окна. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 15 табл.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В данной заявке испрашивается приоритет согласно § 119(e) раздела 35 Кодекса законов США по предварительным заявкам на патент США № 60/692024 (поданной 17 июня 2005 года) и 60/691757 (поданной 17 июня 2005 года).
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способам и составам для лечения мигрени и других эпизодов острой боли с использованием диклофенака, и к составам, содержащим диклофенак, которые обеспечивают как быстрое, так и длительное облегчение острой боли. Кроме того, изобретение относится к способам и составам для лечения симптомов, которые часто сопровождают мигрень и острую боль, например, рикошетной головной боли, фотофобии, фонофобии, тошноты и рвоты.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Диклофенак - нестероидное противовоспалительное средство («НПВС»), известное под химическим названием [(2,6-дихлорамино)-2-фенил]-2-уксусная кислота. Данное средство было создано в 1960-х гг. исследователями из Ciba-Geigy, в мире диклофенак продается Novartis под различными торговыми наименованиями, включая Катафлам® и Вольтарен® в США. Недавно был разработан состав диклофенака калия, полученный с помощью влажного гранулирования, который обеспечивает повышенную скорость всасывания, и его фармакокинетические свойства сравнили с аналогичными свойствами имеющихся в продаже таблеток диклофенака калия (Reiner et al., Increased absorption rate of diclofenac from fast acting formulations containing its potassium salt. Arzniem.-Forsch./ Drug Res. 2001; 51:885-890). Эти авторы показали, что гранулированный состав создает более высокую Cmax, чем таблетки диклофенака калия, имеет более короткое tmax (то есть время до достижения Cmax) и подобную AUC по сравнению с таблетированной формой.
Благодаря своим превосходным анальгезирующим свойствам диклофенак широко используется для лечения различных типов боли, включая эпизоды как хронической, так и острой боли. Диклофенак применяют для лечения скелетно-мышечных заболеваний и заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилозирующий спондилит; болезней околосуставных тканей, например, бурсита и тендинита; повреждений мягких тканей, таких как вывих и растяжения, и других состояний, сопровождающихся болью, таких как почечная колика, приступ подагры, альгоменорея, и состояний после некоторых хирургических процедур (Martindale (2000) Diclofenac. In: Reynolds, The Extra Pharmacopoeia. London: The Pharmaceutical Press; p. 31-33). Также изучалось применение диклофенака для лечения головной боли, обусловленной приступом мигрени, причем использовались различные дозы и лекарственные формы, в том числе внутримышечные инъекции 75 мг (Del Bene et al., Intramuscular treatment of migraine attacks using diclofenac sodium: a cross-over trial. J. Int. Med. Res. 1987; 1544-8), суппозитории, содержащие 100 мг (Del Bene et al., Migraine attack treatment with diclofenac sodium. Cephalalgia 1985; 5:144-5), и таблетки, покрытые растворимой в кишечнике оболочкой и содержащие 50 мг (Massiou et al., Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks: a double blind study versus placebo. Cephalalgia 1991; 1:59-63).
Приступы мигрени проявляются рядом разнообразных симптомов, которые должны быть купированы, чтобы лечение считалось действительно эффективным против мигрени (а не симптоматическим). В частности, лечение должно быть эффективным против боли, фотофобии, фонофобии и тошноты, которые вызываются мигренью, и эффект должен развиваться в первые два часа лечения, чтобы лечение считалось истинным лечением мигрени. Ни в одном из исследований, о которых сообщалось до настоящего времени, не показано, что продукт, содержащий 50 мг диклофенака, может устранять все эти симптомы в пределах 2 часов от начала лечения.
В 1993 году исследователи сравнили таблетки, содержащие 100 мг и 50 мг диклофенака, с плацебо и определили, что обе дозировки эффективны против мигренозной боли в течение 2 часов от начала лечения, но при этом только дозировка 100 мг была эффективна против фонофобии и фотофобии в пределах 2 часов (Dahlöf et al., Diclofenac-K (50 and 100 mg.) and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13:117-123). В 1999 году отдельная группа исследователей проверила эффективность 50- и 100-миллиграммовых таблеток диклофенака калия, покрытых сахарной оболочкой, в лечении мигрени и еще раз подтвердила способность обеих доз облегчать мигренозную боль в пределах 2 часов от начала лечения (The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group, Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19:232-40). Исследователи заключили, что ни одна доза не эффективна против фотофобии спустя 2 часа после начала лечения, что обе дозы эффективны против фотофобии спустя восемь часов после начала лечения, что только доза 100 мг эффективна против фонофобии спустя 2 часа после начала лечения, и что доза 50 мг эффективна против фотофобии спустя 8 часов после начала лечения.
В 1999 году исследователи также изучили эффективность таблеток с немедленным высвобождением, содержащих 100 мг и 50 мг диклофенака-K, в предотвращении рецидива головной боли в пределах 48 часов от начала лечения. Исследователи заключили, что у пациентов, которые получали таблетки, содержащие 50 мг и 100 мг диклофенака-K, частота рецидивов головной боли фактически была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (то есть диклофенак-K был хуже плацебо), хотя о статистической значимости этих данных не сообщалось.
Последние из приведенных данных согласуются с другой недавней литературой, которая рекомендует применять «длительно действующие НПВС», чтобы уменьшить частоту рикошетной головной боли. Например, Plachetka указал в патенте США № 6586458, что лечение триптанами может дополняться «длительно действующим НПВС», чтобы обеспечить «существенное снижение частоты рецидива головной боли». Диклофенак калия не считается длительно действующим НПВС, потому что в среднем Cmax достигается в пределах приблизительно 1 часа, и терминальный период полувыведения составляет лишь около 1,9 часа, если диклофенак вводится в виде имеющихся в продаже таблеток, покрытых сахарной оболочкой.
Диклофенак, как правило, принимают перорально в форме обычных таблеток или таблеток с покрытиями, устойчивыми к желудочным сокам, или вводят ректально или посредством инъекции, или местно. Однако недавно в WO 97/44023 Reiner и соавт. предложил вводить диклофенак в виде ряда менее привычных лекарственных форм, в том числе в виде порошка в пакетиках для перорального приема после растворения в воде, для более быстрого начала анальгетического действия. Одно из основных препятствий к производству порошка в пакетиках - распределение лекарственного средства в порошке и однородность содержимого в готовом изделии. В производстве пакетиков диклофенака к этим препятствиям добавляется неприятное послевкусие диклофенака и необходимость включать дополнительные ингредиенты, чтобы скомпенсировать это послевкусие.
Чтобы гарантировать адекватно гомогенное распределение лекарственного продукта в неразделенном на дозы порошке, Reiner и соавт. раскрыли процесс влажного гранулирования для производства порошка в пакетиках. На первой стадии процесса готовят влажный гранулят из диклофенака калия, бикарбоната калия, сахарина, аспартама и маннита, используя в качестве смачивающего средства 95%-й этанол. Гранулят затем смешивают более чем с 1 г сахара (сахарозы) и различными вкусоароматическими добавками, чтобы улучшить вкус композиции.
Способ, описанный Reiner и соавт., позволяет получить превосходную фармацевтическую лекарственную форму, однако имеет ряд недостатков, включая размер пакетика (2 г), что затрудняет растворение содержимого пакетика, и наличие сахара в составе, чего следует избегать у пациентов, больных диабетом. Кроме того, процесс требует точного контроля за гранулометрическим процессом, чтобы обеспечить однородное распределение лекарственного средства в грануляте и последовательное количество лекарственного средства в готовом изделии. То, что требуется, является альтернативным способом получения пакетиков с порошком диклофенака, не содержащим сахара, и других быстро действующих лекарственных форм диклофенака.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретатели неожиданно обнаружили, что составы диклофенака, отличающиеся быстрой биодоступностью, эффективны в лечении мигрени и других эпизодов острой боли, и что несмотря на быстрое начало действия, они обеспечивают длительное облегчение острой боли - вплоть до 24 часов. Это противоречит известному уровню техники, из которого следует, что для профилактики рикошетной головной боли должны использоваться длительно действующие НПВС, и что состав диклофенака, отличающийся быстрой биодоступностью, будет неэффективен против рикошетной головной боли, однако изобретатели обнаружили, что состав диклофенака, отличающийся быстрой биодоступностью, которая измеряется tmax и Cmax, предотвращает рецидив головной боли в течение по меньшей мере 24 часов после начала лечения в большой группе больных мигренью. Кроме того, постоянство биодоступности, по-видимому, улучшается, поскольку биодоступность молекул становится более быстрой, что дополнительно способствует клинической эффективности, наблюдаемой у этих составов.
К своему удивлению изобретатели также обнаружили, что эти составы, отличающиеся быстрой биодоступностью, ослабляют симптомы, часто связанные с мигренью и другой острой болью, включая фотофобию и фонофобию, лучше, чем обычные таблетки с немедленным высвобождением. Эти результаты выглядят удивительно, особенно учитывая то, что диклофенак в этих составах быстрее элиминируется из кровотока, чем диклофенак в обычных таблетках с немедленным высвобождением, и то, что общее количество диклофенака, поступившее в кровоток (измеренное как площадь под фармакокинетической кривой, то есть AUC0-∞), для этих двух составов сопоставимо. Следовательно, составы могут отвечать всем первичным клиническим параметрам для оценки лечения мигрени и для полного лечения мигрени.
Таким образом, один вариант осуществления изобретения предпочтительно относится к способу лечения мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставляется в виде порошкового состава в стандартной дозе, из которого непосредственно перед применением готовят раствор или суспензию в воде, или в виде разделенного жидкого состава в стандартной дозе, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; и (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, где мигрень определена как заболевание, проявляющееся у группы пациентов периодическими приступами головной боли, тошноты, фотофобии и фонофобии. В одном конкретном варианте осуществления способ используется для лечения мигрени, которая сопровождается фотофобией и/или фонофобией. В другом конкретном варианте осуществления способ используется для лечения больных мигренью, которые страдают от рикошетной головной боли и диагностируются как нуждающиеся в купировании рецидивирующей головной боли в пределах 24 часов от начала лечения.
В других вариантах осуществления способ используется для лечения любого эпизода острой боли, в котором боль иначе сохранялась бы в течение по меньшей мере приблизительно 8 часов, и облегчение боли требуется на этот период времени. Таким образом, еще один вариант осуществления изобретения предпочтительно относится к способу лечения острой боли у пациента-человека, которому требуется облегчение боли в течение по меньшей мере 8 часов, где способ предусматривает: (a) предоставление состава для перорального применения, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 35, 30 или 25 минут; и (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1400 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от острой боли, предпочтительно проводят не чаще, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к альтернативному способу получения пакетиков с порошком диклофенака, который преимущественно основан на высоком содержании в составе маннита, где способ предпочтительно включает точный контроль размера частиц разбавителей в готовом изделии. Высокое содержание маннита придает удивительно быструю биодоступность составу, в то время как контроль размера частиц обеспечивает однородное распределение диклофенака в материале, использованном для заполнения пакетиков, и постоянное количество лекарственного средства в каждом пакетике без применения сахара или большого количества разбавителя, как в известном уровне техники. Способ и порошки, полученные по данному способу, характеризуются, среди прочего, (1) отношением разбавителя к диклофенаку в порошке, (2) сочетанием размеров частиц разбавителя в окончательной композиции и (3) последовательностью смешивания диклофенака и частиц разбавителя, имеющих разные размеры.
Кроме того, изобретение относится к способам производства высококонцентрированных жидких составов диклофенака, которые могут вытекать по каплям из флакона и вводиться после смешивания диклофенака с подходящим носителем, таким как вода. Один аспект этого варианта осуществления изобретения относится к способу создания жидкого раствора диклофенака, где диклофенак присутствует в жидкости в концентрации от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл, предусматривающему: (a) растворение диклофенака в этиловом спирте с образованием раствора, (b) смешивание указанного раствора с глицерином с образованием второго раствора и (c) смешивание указанного второго раствора с водой.
Дополнительные преимущества изобретения будут частично сформулированы в описании, которое следует далее, и частично станут ясными из описания или могут быть усвоены в процессе применения изобретения на практике. Преимущества изобретения будут поняты и достигнуты посредством элементов и комбинаций, в частности, отмеченных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что и предшествующее общее описание, и последующее подробное описание являются иллюстративными и служат только для пояснения, и не являются ограничивающими для заявленного изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
Прилагающийся чертеж, который включен в состав и составляет часть настоящего описания изобретения, иллюстрирует несколько вариантов осуществления изобретения и вместе с описанием служит, чтобы объяснить принципы изобретения.
Чертеж представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ, не предусматривающий гранулирования, и последовательность смешивания, использующиеся для получения пакетиков с 900 мг быстрорастворимого порошка, который содержит 50 мг диклофенака калия.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, использована ссылка на следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенные в него примеры.
Способы лечения мигрени и острой боли
Как говорилось выше, изобретение относится к новым составам диклофенака - особенно диклофенака калия - с доказанной высокой эффективностью против мигренозной головной боли и других форм острой боли. В различных пероральных лекарственных формах составы могут содержать различные количества диклофенака: от приблизительно 12,5 мг до приблизительно 100 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, например, состав может содержать приблизительно 12,5, 25, 37,5, 50, 75 или 100 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли в таблетке, капсуле, порошке для приготовления перорального раствора, пероральном растворе или суспензии, таблетке, растворяющейся в полости рта, мукоадгезивной пленке или любой другой лекарственной форме, пригодной для перорального приема. В особенно предпочтительном варианте осуществления составы по настоящему изобретению во время приема внутрь имеют жидкую форму и содержат приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном варианте осуществления составы используются для лечения мигренозной головной боли.
Таким образом, один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава в стандартной дозе и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде разделенного на дозы жидкого состава, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, где мигрень определена как заболевание, проявляющееся в группе пациентов периодическими приступами головной боли, тошноты, фотофобии и фонофобии.
В одном конкретном варианте осуществления способы по настоящему изобретению используются для лечения некоторых наиболее трудно поддающихся лечению больных мигренью, то есть тех, у которых головная боль вероятно будет рецидивировать в течение 24 часов от начала лечения, или тех, кто также страдает от фотофобии или фонофобии. Поэтому еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени у пациента-человека, страдающего от мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава, и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде жидкого состава, который принимается внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) диагностирование пациента, страдающего от мигрени, как требующего длительного облегчения мигрени в течение по меньшей мере 24 часов (например, пациент, который предрасположен к рикошетной или рецидивирующей головной боли); и (c) перорального введения указанного состава указанному пациенту.
Пациенты, которые особенно подходят для лечения согласно способам по настоящему изобретению, являются теми пациентами, которых ранее лечили от мигренозной боли, используя состав для купирования острой боли, но они продолжали страдать от таких симптомов, как фонофобия, фотофобия, тошнота и рвота, особенно теми людьми, которым требовались дополнительные препараты для купирования этих симптомов. Таким образом, например, в одном варианте осуществления пациент ранее был диагностирован как требующий облегчения фотофобии, фонофобии, тошноты или рвоты вместе с лечением мигренозной боли. В другом варианте осуществления способ применяют, не вводя другие препараты для облегчения фотофобии, фонофобии, тошноты или рвоты. Еще в одном варианте осуществления способ применяют, не вводя другие препараты для облегчения мигренозной боли.
Таким образом, еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени, сопровождающейся фонофобией или фотофобией, у пациента-человека, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава, и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде жидкого состава, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, сопровождающейся фотофобией или фонофобией.
Как отмечалось выше, настоящее изобретение также относится к способам лечения острой боли с использованием диклофенака и к содержащим диклофенак составам, которые обеспечивают немедленное и длительное облегчение острой боли любого типа. Помимо мигренозной головной боли, боль может происходить из ряда источников, включая мышечно-скелетные заболевания и заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилозирующий спондилит, поражение околосуставных тканей, такое как бурсит и тендинит, болезни мягких тканей, такие как растяжения, и другие болезненные состояния, такие как почечная колика, острый приступ подагры, альгоменорея и состояния после некоторых хирургических процедур. В одном предпочтительном варианте осуществления острая боль представляет собой послеоперационную боль, такую как послеоперационная зубная боль.
Составы, в частности, хорошо подходят для облегчения длительной острой боли, определенной в данном документе как острая боль, которая без лечения, рассмотренного в настоящем изобретении, будет сохраняться в течение приблизительно 4, 6 или 8 часов. В одном предпочтительном варианте осуществления пациент, который получает лечение по данному способу, был ранее диагностирован как требующий облегчения длительной острой боли. Пациент, требующий длительного облегчения острой боли, является пациентом, которому ранее требовалось назначение препарата неотложной терапии в пределах приблизительно 4, 6 или 8 часов от начала лечения указанной острой боли, или пациентом, острая боль которого, как ожидается, в отсутствии лечения будет сохраняться 4, 6 или 8, или более часов.
Поэтому еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения острой боли у пациента-человека, которому требуется облегчение боли в течение по меньшей мере 8 часов, предусматривающему: (a) предоставление состава для перорального применения, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) достигает Cmax от приблизительно 1400, 1450 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 35, 30 или 25 минут; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от острой боли, предпочтительно не больше, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период.
Длительное облегчение, которое обеспечивают композиции по настоящему изобретению, обладает многочисленными преимуществами в лечении острой боли и снижает потребность в анальгетиках у многих пациентов. Таким образом, в одном варианте осуществления способ осуществляют без введения другого препарата, обеспечивающего немедленное облегчение боли, или препарата неотложной терапии в пределах первых 4, 6 или 8 часов от введения состава диклофенака. В одном варианте осуществления состав вводится не чаще, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период. В другом варианте осуществления состав вводится так часто, как необходимо для купирования боли - каждые 2, 4, 6 или 8 часов (или каждый 4-6, 4-8 или 6-8 часов), предпочтительно не чаще 3 раз в сутки. Еще в одном варианте осуществления состав вводится каждые 8 часов.
Как отмечалось выше, составы по настоящему изобретению предпочтительно вводятся в виде жидкости для перорального приема и могут быть предоставлены в любой форме, подходящей для такого введения. В особо предпочтительном варианте осуществления состав предоставляют в виде содержащего разовую дозу пакетика с порошком, который перед применением смешивают с водой. В других вариантах осуществления состав уже растворен в жидкости, например, в каплях по настоящему изобретению; содержащие стандартную дозу флаконы обсуждаются в другом месте данного документа. Тем не менее подразумевается, что облегчение мигрени и острой боли, вызванное способами по настоящему изобретению, может быть достигнуто с помощью любого состава для перорального применения, который имеет фармакокинетику, описанную в данном документе, и что изобретение распространяется на любую такую лекарственную форму.
Статистически значимое облегчение
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения состав вводится множеству пациентов, страдающих от мигрени, и наблюдается статистически значимое облегчение одного и более основного или дополнительного клинического параметра по сравнению с плацебо или таблетками с немедленным высвобождением, содержащими 50 мг диклофенака калия (то есть катафламом), включая:
• двухчасовое облегчение боли (то есть уменьшение интенсивности боли от умеренной/резкой до легкой/отсутствия боли)
• отсутствие боли в течение 2 часов
• длительное облегчение боли - в течение 6, 8 или 24 часов
• облегчение фонофобии к 2-м часам
• облегчение фотофобии к 2-м часам
• облегчение тошноты и рвоты к 2-м часам
Как отмечалось выше, способность достигнуть статистически значимого облегчения с помощью способов по настоящему изобретению сильно зависит от коэффициентов вариации Cmax и tmax, наблюдаемых для этого изобретения, которые, по-видимому, уменьшены, поскольку диклофенак в этих составах стал более биодоступным.
Конечно, каждый пациент, который получал лечение согласно способам по настоящему изобретению, не обязательно нуждается в облегчении каждого клинического параметра или не обязательно будет испытывать облегчение каждого клинического параметра. Кроме того, множество пациентов, которых лечит любой отдельный врач или группа практикующих врачей, может не подняться до уровня «статистической значимости», в том смысле, в котором этот термин типично используется в фармацевтической промышленности (то есть р < 0,05). Применительно к данному изобретению термин «статистически значимый» не основан исключительно на множестве пациентов, подвергавшихся лечению определенным способом, но учитывает хорошо спланированные клинические испытания, в которых состав сравнивается с плацебо, испытания, которые были проведены ранее, чтобы подтвердить статистически значимое облегчение в дополнение к клиническим результатам, полученным в ходе осуществления настоящего изобретения на практике отдельными пациентами, практикующими врачами или группами практикующих врачей.
Фармакокинетика
В одном варианте осуществления композиция характеризуется параметрами фармакокинетики, такими как Cmax (то есть средней концентрацией активного вещества в крови приема внутрь, предпочтительно натощак) и tmax (то есть средним временем достижения указанной Cmax натощак). В особо предпочтительном варианте осуществления средняя Cmax для композиции, содержащей 50 мг диклофенака, колеблется от приблизительно 1300, 1400, 1500, 1600 или 1700 до приблизительно 2600, 2500, 2300, 2100, 2000 или 1900 нг/мл. Подходящий диапазон может быть определен любой из этих верхних и нижних границ, но в одном варианте осуществления состав предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1300, 1400 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; или от приблизительно 1500, 1600 или 1700 до приблизительно 2100 нг/мл, для состава, содержащего 50 мг диклофенака. Подразумевается, конечно, что любое из этих значений Cmax может быть нормализовано по введенной дозе. Таким образом, например, Cmax 1500 нг/мл, наблюдаемая для дозы 50 мг, может быть нормализована для 30 нг/мл·г и применена к другой дозе. В особо предпочтительном варианте осуществления составы дают только одну пиковую концентрацию при построении графика зависимости концентрации в крови от времени.
Медиана tmax (то есть времени достижения Cmax) составов предпочтительно составляет от приблизительно 5 или 10 до приблизительно 40, 35, 30, 25 или 20 минут. Опять-таки подходящий диапазон можно определить любой из этих верхних и нижних границ, но в одном конкретном варианте осуществления tmax состава наиболее предпочтительно составляет от приблизительно 10 до приблизительно 35 минут, от приблизительно 10 до приблизительно 30 минут, от приблизительно 10 до приблизительно 25 минут или от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут. Межсубъектный коэффициент вариабельности для указанной Cmax предпочтительно составляет менее приблизительно 70, 65, 60, 55, 50, 40 или 35%, и межсубъектный коэффициент вариабельности для указанного tmax предпочтительно составляет менее приблизительно 70, 60, 50, 40 или 35%.
Конечно, подразумевается, что в различных местах проведения исследования биодоступность может отличаться. Если один состав дает результаты, которые значительно отличаются в различных клиниках и у различных исследователей, результаты могут быть пропорционально нормализованы по сравнению с биодоступностью таблеток катафлама на основании результатов, приведенных в примерах настоящего документа. Таким образом, например, если Cmax, который лаборатория наблюдает для катафлама, составляет только 750 нг/мл, для коррекции всех результатов Cmax, о которых сообщают из лаборатории, можно использовать множитель (1037,124)/(750).
Способы получения состава
Как отмечено ранее, изобретение также относится к способам получения текучей композиции диклофенака, состоящей из частиц, которая может быть определена рядом характеристик, включая наличие мелкоизмельченного разбавителя, комбинации мелкоизмельченного и крупноизмельченного разбавителя, общее количество разбавителя, распределение частиц диклофенака по размерам или применение негигроскопичного разбавителя. Эти различные особенности и аспекты по настоящему изобретению подробнее сформулированы ниже.
Диклофенак
Диклофенак, используемый в настоящем изобретении, может характеризоваться различными параметрами. В одном варианте осуществления сырье будет представлять собой порошок, потеря массы которого при высушивании составляет не более 0,5 мас.%. В другом варианте осуществления не менее 90% частиц диклофенака имеют диаметр менее 500 мкм в диаметре, не менее 40% и не более 70% частиц - диаметр менее 200 мкм, не менее 35% и не более 65% частиц - диаметр менее 150 мкм и не менее 30% частиц - диаметр менее 100 мкм (анализы, выполненные с использованием сит, соответствующих ситовому тесту 2.9.12 согласно Европейской фармокопее - «Alpine Air Jet Sieve»). Средний размер частиц порошка диклофенака предпочтительно приблизительно равен 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230 или 240 мкм и может находиться между любыми двумя из вышеупомянутых переменных (то есть составлять от приблизительно 150 до приблизительно 230 мкм или от приблизительно 170 до приблизительно 220 мкм).
Диклофенак может присутствовать в форме кислоты или соли, хотя вследствие плохой растворимости в воде диклофенак обычно используют в форме соли. Обычно используемые соли диклофенака представляют собой соли натрия, калия или других щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли органической природы, например, соли основных аминокислот, таких как лизин, аргинин и орнитин, или других фармакологически приемлемых органических оснований, у которых есть способность делать полученную в результате соль растворимой в воде. По настоящему изобретению предпочтительно применяется диклофенак калия из-за быстрого начала действия.
В предпочтительном варианте осуществления в готовой лекарственной форме используется 50 мг диклофенака или его соли, хотя может использоваться другое количество, включая 12,5, 25, 37,5, 50, 75 или 100 мг диклофенака, или диапазон, границами которого служат любые вышеупомянутые количества. От дозы к дозе количество диклофенака предпочтительно варьирует не более чем приблизительно на 95-105%.
Буферные вещества
Буферные вещества не имеют критической значимости для изобретения, но предпочтительно используются, чтобы обеспечить быструю скорость начала действия для готового фармацевтического продукта. В предпочтительном варианте осуществления для пакетиков с порошком буферное вещество регулирует pH состава при растворении в воде и предпочтительно создает pH, превышающий приблизительно 6,8, 7,0, 7,2 или 7,4 и составляющий менее приблизительно 7,8, 7,7 или 7,6 при смешивании с 50 или 100, или 200 мл воды с температурой 25° Цельсия.
Особенно предпочтительными буферными веществами служат карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и эти средства предпочтительно используются в массовом отношении к диклофенаку, превышающем приблизительно 1:5, 2:5, 2:1, 3:1 или 5:1. По желанию верхняя граница отношения буфер:диклофенак может быть установлена на уровне приблизительно 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 4:5 или 3:5. Диапазоны могут быть выбраны из любых двух из вышеупомянутых значений, которые математически возможны. В предпочтительном варианте осуществления массовое отношение буфер:диклофенак колеблется от приблизительно 1:5 до приблизительно 4:5. Особо предпочтительными бикарбонатами щелочных металлов являются бикарбонат натрия и бикарбонат калия.
Готовый порошковый продукт в пакетиках
Порошок в пакетиках, используемый в способах по настоящему изобретению, можно получить различными способами, включая сухое гранулирование, влажное гранулирование и сухое смешивание. Подходящий продукт, полученный влажным гранулированием, описан, например, Reiner и др. в WO 97/44023.
В одном клиническом испытании репрезентативный состав, содержащий 50 мг диклофенака и полученный способом, раскрытым в примерах 3 и 4, продемонстрировал следующие фармакокинетические свойства:
Среднее значение Cmax 1620 нг/мл (CV=53,8%)
Среднее значение tmax 13,98 минут (CV=32,2%)
Среднее AUC 0-t1010 (CV=42,4%)
Для сравнения: содержащий 50 мг диклофенака состав, приготовленный способом влажного гранулирования, раскрытый в WO 97/44023, продемонстрировал следующие фармакокинетические свойства:
Среднее значение Cmax 2213 нг/мл (CV=33,57%)
Среднее значение tmax 13,68 минут (CV=16,3%)
Среднее AUC 0-t 1332,99 (CV=26,86%)
В одном варианте осуществления пакетик с порошком получают способом сухого смешивания, и пакетик характеризуется наличием частиц диклофенака, имеющих одно из распределений размера частиц, описанных выше. В другом варианте осуществления продукт характеризуется общим количеством порошка, используемого для заполнения пакетика, которое предпочтительно превышает 500, 600, 700 или 800 мг и/или составляет менее 1800, 1600, 1400, 1200 или 1000 мг, в расчете на пакетик, содержащий 50 мг диклофенака. Предпочтительное количество порошка составляет 900 мг и количество предпочтительно не выходит за границы диапазона 855-945 мг/пакетик на упаковку.
Еще один вариант осуществления изобретения характеризуется растворимостью продукта в воде, количеством воды, требуемым для растворения продукта, и временем, требуемым для растворения продукта в данном количестве воды. Поэтому в одном варианте осуществления разовая доза в пакетике растворима более чем на 75 или 85% или полностью растворима в 50 мл воды при 25° Цельсия. В другом варианте осуществления разовая доза растворима более чем на 75 или на 85% или полностью растворима при перемешивании в 50 мл воды при 25° Цельсия менее через 5 минут. Эта оптимизированная растворимость, по-видимому, ограничивает всасывание более короткой частью желудочно-кишечного тракта, наиболее вероятно способствует повышению скорости всасывания и снижает вариабельность всасывания по сравнению с таблетками диклофенака калия, имеющими немедленное высвобождение.
Содержание воды в конечном продукте предпочтительно составляет менее приблизительно 1,5%. Конечный продукт также предпочтительно не содержит сахара (сахарозы), в качестве подслащивающих веществ предпочтительно содержит аспартам и/или сахарин и в качестве вкусоароматических добавок - предпочтительно анис и/или мяту.
Для упаковки пакетиков с порошком может использоваться фактически любой контейнер, который способен сохранять герметичность, хотя предпочтительно контейнер состоит из пакетика, герметично запечатанного с четырех сторон, чтобы сохранять продукт в герметичных условиях во время хранения. Пакетик предпочтительно сделан из трехслойной фольги (бумага/алюминий/полиэтилен), в которой масса бумаги составляет от приблизительно 0,475 до приблизительно 0,525 г/100 см2, масса алюминия - от приблизительно 0,203 до приблизительно 0,229 г/100 см2, и масса полиэтилена - от приблизительно 0,295 до приблизительно 0,365 г/100 см2.
Разбавители для порошка в пакетиках
Предпочтительно добавляют разбавители или «наполнители», чтобы увеличить полученную в результате массу единиц лекарственной формы и улучшить характеристики смешивания. Особенно предпочтительны легкорастворимые разбавители, потому что они улучшают растворимость конечного продукта. Разбавитель предпочтительно обладает растворимостью в воде с температурой 25°С, превышающей приблизительно 10, 15 или 20 г/100 мл воды. Особенно предпочтительным разбавителем является маннит, который по существу негигроскопичен и обладает растворимостью 22 г/100 мл воды. Другие подходящие разбавители включают лактозу, глюкозу, сахарозу, ксилит и в особенности лактита моногидрат из-за его полезных негигроскопичных свойств.
Также в практическом осуществлении настоящего изобретения доказана важность размера частиц разбавителя и порядок добавления разбавителя во время процесса смешивания. В предпочтительном сухом процессе смешивания диклофенак перед дальнейшей обработкой смешивают с мелким порошком разбавителя, чтобы распределить диклофенак и сохранить его текучесть. В предпочтительном способе влажного гранулирования диклофенак перед дальнейшей обработкой гранулируют вместе с крупным порошком разбавителя.
Размеры частиц для двух типовых мелких порошков разбавителя указаны ниже:
| Порошок 1 (предпочтительный) | Порошок 2 |
| Распределение размеров частиц (измеренное с помощью лазера) | |
| >250 мкм: не более 5% | >500 мкм: не более 10% |
| >100 мкм: не более 25% | >315 мкм: не более 25% |
| >20 мкм: не менее 55% | >40 мкм: не менее 605% |
| Распределение размеров частиц (измеренное с помощью сит) | |
| >150 мкм: не более 2% | >250 мкм: не более 10% |
| Средний размер частицы (измеренный с помощью лазера) | |
| 50 мкм | 160 мкм |
Мелкий порошок разбавителя также может характеризоваться средним диаметром частицы, который может колебаться от менее чем приблизительно 200, 180, 160, 140, 120, 100 или 80 мкм, до более чем приблизительно 1, 5, 10, 20, 30 или 40 мкм, с диапазонами, определенными любыми двумя из предшествующих значений. Наиболее предпочтительно мелкий порошок разбавителя имеет средний размер частицы, равный приблизительно 50 ± 40, 30, 20 или 10 мкм.
В качестве еще одной альтернативы мелкоизмельченный разбавитель может характеризоваться размером частиц по отношению к аналогичному показателю порошка диклофенака. В таком варианте осуществления мелкий разбавитель характеризуется средним размером частиц, который составляет менее 100%, 80%, 60% или 40% среднего размера частиц порошка диклофенака, и который превышает приблизительно 5%, 10% или 20% среднего размера частиц порошка диклофенака, и в этом случае диапазоны определяются любыми двумя из предшествующих значений.
В пакетике, содержащем 50 мг диклофенака, массовое отношение мелкоизмельченного разбавителя к диклофенаку в окончательной порошковой композиции предпочтительно превышает примерно 1:5, 1:2, 1:1 или 1,2:1 и/или составляет менее примерно 10:1, 6:1, 4:1, 3:1 или 2:1, с диапазонами, определенными любыми двумя из предшествующих значений. Предпочтительный диапазон массовых отношений составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1. В особо предпочтительном варианте осуществления в пакетике, содержащем 50 мг диклофенака, заключено от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг мелких частиц разбавителя, от приблизительно 60 до приблизительно 85 мг мелких частиц разбавителя или от приблизительно 70 до приблизительно 75 мг мелких частиц разбавителя.
Как только начальная смесь диклофенака и мелкого порошка разбавителя приготовлена, предпочтительно с помощью процесса сухого смешивания, в смешивании оставшихся компонентов предпочтительно используются более крупноизмельченный разбавитель, предпочтительно используя способ постепенного добавления, в котором последовательные количества более крупноизмельченного разбавителя добавляются между каждым вновь добавленным ингредиентом. Предпочтительная последовательность смешивания для процессов сухого смешивания и влажного гранулирования указана в данном документе в примерах. Как и мелкоизмельченный разбавитель, крупноизмельченный разбавитель также предпочтительно является негигроскопичным. В предпочтительном варианте осуществления более крупноизмельченный разбавитель представляет собой то же самое химическое вещество, что и мелкий порошок разбавителя, который предпочтительно представляет собой маннит. В одном варианте осуществления крупноизмельченный разбавитель характеризуется средним размером частиц, который превышает средний размер частиц мелкоизмельченного разбавителя, и крупноизмельченный разбавитель предпочтительно имеет средний размер частиц, который превышает приблизительно 120%, 150% или 200% среднего размера частиц мелкоизмельченного разбавителя и составляет менее приблизительно 1000%, 800% или 600% среднего размера частиц мелкоизмельченного разбавителя, с диапазонами, определенными любыми двумя из предшествующих значений.
В альтернативном варианте осуществления крупноизмельченный разбавитель определяют по размерам его частиц относительно размера частиц порошка диклофенака. В этом варианте осуществления крупноизмельченный разбавитель предпочтительно имеет средний размер частиц от приблизительно 60, 80 или 100% до приблизительно 1000, 800, 600, 400 или 200% среднего размера частиц порошка диклофенака, с диапазонами, определенными любыми двумя из предшествующих переменных.
В качестве дополнительной альтернативы крупноизмельченный разбавитель можно охарактеризовать как имеющий средний диаметр частицы, который превышает приблизительно 75, 85 или 100 мкм и составляет менее приблизительно 300, 250, 200 или 150 мкм. В особо предпочтительном варианте осуществления крупный порошок разбавителя имеет следующее распределение частиц по размерам:
• >315 мкм: не более 10%
• >75 мкм: не менее 90%
Количество крупноизмельченного разбавителя не имеет решающего значения, хотя такой разбавитель типично добавляют в количестве, достаточном, чтобы увеличить общую массу пакетика до приблизительно 900 мг в составе, содержащем 50 мг диклофенака. В целом лекарственная форма предпочтительно содержит от приблизительно 200 до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 до приблизительно 800 мг или от приблизительно 600 до приблизительно 750 мг крупноизмельченного разбавителя в пакетике, содержащем 50 мг диклофенака. В различных вариантах осуществления массовое отношение крупноизмельченного разбавителя к диклофенаку в пакетике, содержащем 50 мг диклофенака, превышает примерно 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 или 10:1 и составляет менее примерно 40:1, 30:1, 20:1 или 15:1. Предпочтительный диапазон массовых отношений крупноизмельченного порошка разбавителя к диклофенаку в пакетике, содержащем 50 мг диклофенака, составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 20:1.
Изобретение также может быть определено общим количеством негигроскопичного разбавителя (мелкоизмельченного и крупноизмельченного) по отношению к количеству диклофенака и, в различных вариантах осуществления для пакетика, содержащего 50 мг диклофенака, массовое отношение будет превышать приблизительно 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 или 12:1 и составлять менее чем приблизительно 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 или 20:1. В других вариантах осуществления общая масса негигроскопичного разбавителя будет превышать приблизительно 40%, 50%, 60% или 70% и составлять менее чем приблизительно 95%, 90% или 85% общей массы композиции в пакетике.
Альтернативные дозы и отношения разбавитель/диклофенак
Как отмечено выше, вышеупомянутые массовые отношения и относительные количества диклофенака к мелкоизмельченному разбавителю, крупноизмельченному разбавителю и общему количеству разбавителя приведены для пакетиков, содержащих 50 мг диклофенака, предпочтительно в составе массой 900 мг. Подразумевается, что общий объем пакетика может быть уменьшен или увеличен в различное число раз, например в 1,5, 2 или 4, сохраняя вышеупомянутые массовые отношения, чтобы уменьшить или увеличить общее количество диклофенака в составе. Таким образом, например, 900-миллиграммовый пакетик, содержащий 50 мг диклофенака калия, 648 мг крупноизмельченного разбавителя и 73 мг мелкоизмельченного разбавителя, может быть разделен на два, чтобы получить 450-миллиграммовый пакетик, содержащий 25 мг диклофенака калия, 324 мг крупноизмельченного разбавителя и 36,5 мг мелкоизмельченного разбавителя, или 900-миллиграммовый пакетик может быть разделен на четыре, чтобы получить 225-миллиграммовый пакетик, содержащий 12,5 мг диклофенака, 162 мг крупноизмельченного разбавителя и 18,25 мг мелкоизмельченного разбавителя.
Также возможно просто разделить 50 мг диклофенака в пакетиках, описанных выше, надвое и получить пакетики, содержащие 25 мг диклофенака, при этом сохраняя количество мелкоизмельченного и крупноизмельченного разбавителя по существу неизменным, например, по существу удваивая отношение мелкоизмельченного разбавителя и крупноизмельченного разбавителя к диклофенаку, упомянутому выше. Таким образом, например, можно получить 25 мг диклофенака в 900-миллиграммовом пакетике, используя по существу то же самое количество мелкоизмельченного и крупноизмельченного разбавителя, которое указано выше, просто разделяя общее количество диклофенака в составе на два. И снова общий объем такого пакетика может быть уменьшен или увеличен в различное число раз, например, в 1,5, 2 или 4, сохраняя исправленные отношения по массе, чтобы понизить или увеличить общее количество диклофенака в составе.
Смазывающие вещества для порошка в пакетиках
Хотя применение смазывающих веществ не является строго необходимым, в предпочтительном варианте осуществления их добавляют к порошку, чтобы предотвратить прилипание порошка к измерительной машине на заключительной стадии заполнения пакетиков. Подходящие смазывающие вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, гидрогенизированное касторовое масло, тальк или их смеси, но предпочтительным смазывающим веществом является глицерина дибегенат. Смазывающее вещество предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мас.% и предпочтительно 0,2 мас.%/мас. в расчете на массу порошковой композиции.
В способе производства продукта смазывающее вещество предпочтительно смешивают со смесью диклофенак/мелкоизмельченный разбавитель в виде отдельно приготовляемой смеси, которая также содержит разбавитель, хотя и с более крупным размером частиц.
Процесс получения порошка в пакетиках
В предпочтительном варианте осуществления порошок в пакетиках по изобретению получают с помощью процесса сухого смешивания, в котором порошок диклофенака и другие ингредиенты последовательно добавляют к последовательным партиям разбавителя. В особо предпочтительном варианте осуществления диклофенак сначала смешивают с мелкоизмельченным разбавителем, затем последовательно добавляют крупные частицы и остальные неактивные ингредиенты.
Таким образом, в одном варианте осуществления композиция диклофенака представляет собой состоящую из частиц текучую композицию диклофенака, полученную способом, который предусматривает: (a) смешивание измельченного в порошок диклофенака с измельченным в мелкий порошок разбавителем, чтобы получить первую смесь; и (b) смешивание указанной первой смеси с измельченным в крупный порошок разбавителем, чтобы получить вторую смесь. Вторую смесь предпочтительно получают путем добавления первой смеси к заранее заданному объему крупноизмельченного разбавителя, который предпочтительно предварительно загружен в смеситель. В следующем варианте осуществления способ получения композиции дополнительно предусматривает:
a) смешивание указанной второй смеси с бикарбонатом щелочного металла, чтобы получить третью сухую смесь;
b) смешивание указанной третьей смеси с крупноизмельченным разбавителем, чтобы получить четвертую смесь;
c) смешивание крупноизмельченного разбавителя со смазывающим веществом, чтобы получить пятую смесь; и
d) смешивание указанных четвертой и пятой смесей.
Хотя предпочтительным способом производства композиций по настоящему изобретению является сухое смешивание, также могут использоваться другие способы, которые не зависят от смешивания сухих порошков, включая влажное гранулирование. При влажном гранулировании связующее может добавляться к порошковой смеси в сухом виде или в виде раствора в растворителе. Растворителем обычно служит этанол, вода или смесь этих двух веществ. Само гранулирование осуществляют, используя смеситель с высоким или низким усилием сдвига. Гранулирование с низким усилием сдвига требует более дешевого оборудования и позволяет получить более пористую гранулу. Гранулирование с высоким усилием сдвига происходит быстрее и позволяет лучше контролировать размер частиц.
Влажное гранулирование в кипящем слое представляет собой вариант способа, в котором гранулирование и сушка осуществляются в одном сосуде (грануляторе с кипящим слоем). Порошковую смесь делают текучей (флюидизируют) с помощью сухого воздуха, который подается в камеру. На флюидизированный порошок распыляют раствор связующего, чтобы образовать агломераты. Подача воздуха продолжается, пока агломераты не высохнут. Способ требует дорогостоящего оборудования, но более прост и позволяет получить очень пористую гранулу с малой плотностью, что может привести к более быстрому растворению лекарственного средства. Медленное растворение лекарственного средства иногда является проблемой, связанной с влажным гранулированием, поскольку активный ингредиент блокирован в грануле, и начальный распад таблетки приводит к высвобождению гранул, а не первичных частиц лекарственного средства.
При сухом гранулировании размер частиц увеличивают за счет агрегирования частиц порошка под высоким давлением (то есть уплотнения) с последующим размолом спрессованного материала до желаемого размера. Мелкие фракции, образовавшиеся в ходе размола, используются повторно с помощью уплотнителя. Стадию прессования типично выполняют в роликовом уплотнителе, в котором порошок прессуется между двумя роликами.
Таким образом, еще один вариант осуществления изобретения относится к способу получения с помощью влажного гранулирования порошкового состава диклофенака, предусматривающему: (a) влажное гранулирование смеси диклофенака (или его фармацевтически приемлемой соли), первой части крупноизмельченного маннита и подходящего бикарбоната, чтобы получить влажный гранулят; и (b) смешивание указанного влажного гранулята со второй частью крупноизмельченного маннита и мелкоизмельченным маннитом. Другой вариант осуществления изобретения относится к способу создания с помощью влажного гранулирования порошкового состава диклофенака, предусматривающему: (a) влажное гранулирование смеси диклофенака (или его фармацевтически приемлемой соли), первой части маннита и необязательно бикарбоната, чтобы получить влажный гранулят; и (b) смешивание указанного влажного гранулята со второй частью маннита, где массовое отношение маннита и диклофенака в указанном окончательном составе превышает примерно 1,5:1.
Дополнительно подварианты вышеупомянутых основных вариантов осуществления могут быть определены с помощью одного и более следующих дополнительных параметров:
• влажное гранулирование выполняют в этаноле;
• способ дополнительно предусматривает смешивание указанного влажного гранулята с глицерилдибегенатом.
• влажный гранулят содержит от приблизительно 8 до приблизительно 15 массовых частей диклофенака (предпочтительно 10-13 массовых частей), от приблизительно 12 до приблизительно 20 массовых частей крупноизмельченного маннита (предпочтительно 15-18 массовых частей); и от приблизительно 3 до приблизительно 7 массовых частей бикарбоната (предпочтительно 4-6 массовых частей).
• влажный гранулят, содержащий от приблизительно 8 до приблизительно 15 массовых частей диклофенака (предпочтительно 10-13 массовых частей), смешивают со следующим: от приблизительно 100 до приблизительно 160 массовых частей крупноизмельченного маннита (предпочтительно 120-140 массовых частей); от приблизительно 12 до приблизительно 20 массовых частей мелкоизмельченного маннита (предпочтительно 14-18 массовых частей); и от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,7 массовой части глицерилдибегената (предпочтительно 0,4-0,5 массовых частей), предпочтительно последовательно, при перемешивании.
• состав содержит: мелкоизмельченный маннит и диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в массовом отношении от приблизительно 1:2 до приблизительно 5:1, крупноизмельченный маннит и диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль в массовом отношении от приблизительно 2:1 до приблизительно 40:1, где указанный мелкоизмельченный разбавитель имеет средний размер частицы от приблизительно 10 до приблизительно 180 мкм, указанный крупноизмельченный разбавитель имеет средний размер частицы от приблизительно 85 до приблизительно 250 мкм, и указанный крупноизмельченный разбавитель имеет средний размер частицы, превышающий средний размер частицы указанного мелкоизмельченного разбавителя.
• указанный маннит содержит мелкоизмельченный маннит и крупноизмельченный маннит в массовом отношении от приблизительно 1:5 до приблизительно 1:20; указанный мелкоизмельченный маннит имеет следующее распределение размера частиц: 250 мкм - не более 5%; 100 мкм - не более 25%; 20 мкм - не менее 55%; и указанный крупноизмельченный разбавитель имеет следующее распределение размера частиц: 315 мкм - не более 10%; и >75 мкм - не менее 90%.
• массовое отношение маннита к диклофенаку превышает примерно 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 или 12:1 и составляет менее чем примерно 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 или 20:1.
• Общее процентное содержание маннита превышает приблизительно 40%, 50%, 60% или 70% и составляет менее чем приблизительно 95%, 90% или 85% от общей массы композиции в пакетике.
Жидкие составы
Изобретение дополнительно относится к способам использования композиций диклофенака, которые предоставлены в виде жидкостей с растворенным в них диклофенаком. Жидкая лекарственная форма может находиться фактически в одноразовом «флаконе» любого вида. Для целей настоящей заявки «флакон» означает небольшой стеклянный контейнер, закрытый подходящей пробкой и герметизированный, или любой другой подходящий контейнер, такой как хрупкие и небьющиеся стеклянные и пластмассовые флаконы, миниатюрные банки с завинчивающейся крышкой, и любой другой тип контейнера с размером, способным вместить небольшое количество жидкости, содержащей диклофенак. Таким образом, например, если из диклофенака приготовлены жидкие растворы, которые содержат приблизительно 50 мг диклофенака калия в каждом миллилитре жидкости, состав может быть упакован во флакон с капельницей, который содержит любое подходящее количество жидкости, типично от приблизительно 15 до приблизительно 100 мл раствора. Концентрация диклофенака в этих составах типично будет составлять приблизительно 50 мг/мл, но может меняться от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл, включая 10, 25, 50, 75 и 100 мг/мл. Альтернативно флакон может быть одноразовым флаконом, который содержит подходящее количество жидкости, такое как приблизительно 15 мл для дозы диклофенака калия, равной 50 мг.
Как и в других составах по настоящему изобретению, в капельных составах могут использоваться буферные вещества, там, где для окончательного фармацевтического продукта желательна быстрая скорость начала действия. В предпочтительном варианте осуществления для капельного состава буферное вещество наиболее предпочтительно создает pH от приблизительно 7 до приблизительно 10,5, от приблизительно 8 до приблизительно 10, от приблизительно 8,5 до приблизительно 9,5 и наиболее предпочтительно pH, равный приблизительно 9.
Капельные составы предпочтительно получают в ходе процесса, состоящего из трех стадий, включая (a) растворение диклофенака в этиловом спирте, чтобы получить раствор, (b) смешивание указанного раствора с глицерином, чтобы получить второй раствор и (c) смешивание указанного второго раствора с водой, чтобы получить третий раствор. В следующем варианте осуществления четвертый раствор получают путем растворения любых желаемых буферных средств в воде, которую затем смешивают с третьим раствором, чтобы получить окончательный раствор. Окончательный раствор предпочтительно содержит от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.% воды, от приблизительно 25 до приблизительно 35 мас.% этилового спирта и от приблизительно 15 до приблизительно 25 мас.% глицерина.
В другом варианте осуществления жидкий раствор характеризуется параметрами фармакокинетики, такими как Cmax (то есть средней концентрацией активного вещества в крови после приема внутрь) и tmax (то есть средним временем достижения указанной Cmax). Репрезентативные капельные составы, содержащие 50 мг диклофенака, полученные способом, раскрытым в примерах 6 и 7 в данном документе, имеют следующие параметры фармакокинетики:
Среднее значение Cmax 1679 нг/мл (CV=39,85%)
Среднее значение Tmax 15,0 минут (CV=56%)
Среднее значение AUC0-t 1383 (CV=30,59%)
Составы капсул и таблеток
Примеры твердых составов для перорального приема, рассматривающиеся в настоящем изобретении, приведены в примере 12. Предпочтительные диапазоны Cmax и tmax для таблеток и капсул по изобретению указаны ниже:
| Средняя Cmax (нг/мл) | Среднее tmax (мин) | |
| Таблетка или капсула, содержащая 50 мг диклофенака | 1300-2300; 1400-2200; 1500-2100; 1750-2000; 1600-1900 | 5-35; 10-30; 12-25; 15-20 |
| Таблетка или капсула, содержащая 25 мг диклофенака | 700-1150; 750-950; 800-900; 850-1050; 900-1000 | 5-35;10-30; 15-30;15-25 |
| Таблетка или капсула, содержащая 12,5 мг диклофенака | 350-650; 400-600; 450-550 | 5-35; 10-30; 15-25 |
Время распада для таблеток и капсул по настоящему изобретению при испытании по USP 28 <701> предпочтительно составляет менее приблизительно 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут или даже 4 минуты, и составляет более приблизительно 1, 2 или 3 минут, наиболее предпочтительно составляя от приблизительно 3 до приблизительно 5 минут. В одном конкретном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой таблетку, и таблетка имеет время распада, которое увеличивается по мере того, как твердость таблетки снижается. В другом варианте осуществления таблетка имеет время распада, которое увеличивается по мере того, как поглощение влаги таблеткой повышается.
Время растворения для таблеток и капсул по настоящему изобретению при испытании по USP 28 <711>, определяемое как время, которое требуется для растворения 90 или 95 мас.% лекарственного вещества, предпочтительно составляет менее приблизительно 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут или даже 3 минут, и превышает приблизительно 1 или 2 минуты. В предпочтительном варианте осуществления профиль растворения лекарственных форм по настоящему изобретению следующий: не менее 85, 90 или 95% после 15 минут пребывания в искусственной кишечной жидкости (то есть воде) с pH=6,8.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры приведены для того, чтобы обеспечить средних специалистов в данной области техники полным раскрытием и описанием получения и оценки соединений, заявленных в данном документе, эти примеры предназначены исключительно для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения объема того, что изобретатели считают своим изобретением. Хотя были предприняты определенные усилия, чтобы гарантировать точность чисел (например, количество, температура и так далее), следует учитывать, что возможны некоторые ошибки и отклонения. Если не указано другого, части являются массовыми частями, температура приведена в °C или является комнатной температурой, и давление равно или близко к атмосферному.
Пример 1 - Сравнительное исследование пакетика диклофенака-K, таблеток диклофенака-K и плацебо в лечении мигрени
Выполнено рандомизированное двойное слепое, с двойной имитацией, плацебо- и активно-контролируемое перекрестное исследование однократной дозы с оценкой в течение 8 часов. Рандомизацию прошли 328 пациентов; сравнению подвергались пакетики, содержащие 50 мг диклофенака, покрытые сахарной оболочкой таблетки, содержащие 50 мг диклофенака, которые продаются под наименованием катафлам®, и плацебо. Результаты представлены в таблице 1.
| Таблица 1 Боль согласно вербальной шкале |
|||
| Параметр | Пакетик диклофенака-К | Таблетки диклофенака-К | Плацебо |
| Отсутствие боли в течение 2 часов | % больных | % больных | % больных |
| - ITT pop | 24,7% | 18,5% | 11,7% |
| - PP pop | 23,6% | 17,8% | 12,9% |
| - Исходная боль умеренная /резкая | 24,2% | 17,0% | 12,5% |
| Облегчение головной боли в течение 2 часов | 46,0% | 41,6% | 24,1% |
| Длительный ответ | 36,8% | 30,9% | 18,4% |
| Длительное отсутствие боли | 22,3% | 15,1% | 9,4% |
Пример 2 - Сравнительное исследование пакетика диклофенака-K, таблеток диклофенака-K и плацебо в лечении острой зубной боли
Проведено двойное слепое рандомизированное исследование с параллельными группами, в котором болеутоляющая эффективность однократного приема пакетиков и таблеток, содержащих 50 мг диклофенака калия, сравнивалась с плацебо у 184 пациентов с умеренной/резкой болью после извлечения ретинированного третьего моляра (моляров). Основной переменной эффективности было среднее ослабление боли от начального уровня в течение первых 2 часов от приема исследуемого препарата, которое оценивалось по визуальной аналоговой шкале (VAS). В течение первых 2 часов после приема пакетиков и таблеток боль была статистически значимо (P < 0,05) слабее, чем после приема плацебо, и пакетики были более эффективными, чем таблетки (P < 0,05). Начало анальгетического эффекта (VAS) сохранялось для пакетиков и таблеток в течение 8 часов (P < 0,05). Меньшему числу пациентов требовалось повторное назначение препарата по сравнению с плацебо, и результаты, касающиеся ослабления боли и интенсивности, оцененной по вербальной шкале, подтвердили результаты, касающиеся интенсивности боли, полученные с помощью VAS. Проблем с безопасностью не выявлено. Результаты представлены в таблице 2.
| Таблица 2 Среднее ослабление боли согласно шкале VAS по сравнению с исходной в течение первых 2 часов (все больные, участвующие в исследовании) |
||||
| Эффект и различия лечения | Среднее ослабление боли по шкале VAS в мм | |||
| Ν | LS (SE) |
среднее 95% CI | Ρ * | |
| Пакетик диклофенака | 73 | 36,3 (2,4) | 31,7-41,0 | <0,0001 |
| Таблетка диклофенака | 71 | 29,1 (2,4) | 24,4-33,9 | <0,0001 |
| Плацебо | 39 | 11,7 (3,1) | 5,5-17,8 | 0,0002 |
| Пакетик диклофенака - плацебо | - | 24,7 (3,8) | 17,3-32,1 | <0,0001 (1) |
| Пакетик диклофенака - таблетка диклофенака | - | 7,2 (3,1) | 1,0-13,4 | <0,0001 (2) |
| Таблетка диклофенака - плацебо | - | 17,5 (3,8) | 10,0-24,9 | <0,0001 (1) |
LS = наименьшие квадраты, SE - стандартная ошибка среднего, CI - доверительный интервал. Все статистические данные для эффектов лечения и различий лечения основаны на анализе модели ковариации: среднее снижение боли = лечение + страна + начальная интенсивность боли по шкале VAS. Значения а P являются двухсторонними для эффектов лечения (различие для 0), (1) одностороннее значение Ρ для verum # плацебо, (2) одностороннее значение Ρ для пакетика диклофенака калия < таблетка диклофенака таблетка калия - 10 (критерий не меньшей эффективности).
Пример 3 - Репрезентативный порошковый состав по 900 мг в пакетиках
В таблице 3 описана композиция 900 мг репрезентативного пакетированного порошкового состава, содержащего 50 мг диклофенака калия, который подходит для осуществления настоящего изобретения на практике.
| Таблица 3 | |||
| Название компонента | Единица (мг) | Функция | Стандарт |
| Диклофенака калий1 | 50,0 | Активное вещество | Европейская Фармакопея |
| Глицерина дибегенат | 2,0 | Смазывающее вещество | Европейская Фармакопея |
| Сахарина натрий | 5,0 | Подсластитель, усилитель запаха | Европейская Фармакопея |
| Анисовый ароматизатор | 15,0 | Ароматизатор | Служебные спецификации |
| Гидрокарбонат калия | 22,0 | Буферное вещество | Европейская Фармакопея |
| Мятный ароматизатор | 35,0 | Ароматизатор | Служебные спецификации |
| Аспартам | 50,0 | Подсластитель, усилитель запаха | Европейская Фармакопея |
| Маннит2 | 721,0 | Разбавитель | Европейская Фармакопея + дополнительные спецификации |
| Общая масса | 900,0 | ||
| 1 Распределение частиц по размеру: - Не менее 90% ≤ 500 мкм - Не менее 40% и не более 70% ≤ 200 мкм - Не менее 35% и не более 65% ≤ 150 мкм - Не менее 30% ≤ 100 мкм 2 В виде крупноизмельченного (648,0 мг) и мелкоизмельченного (73,0 мг) маннита. |
|||
Пример 4 - Процесс производства пакетиков с 900 мг порошка, содержащих 50 мг диклофенака калия
Репрезентативный процесс производства пакетиков с 900 мг порошка, содержащего 50 мг диклофенака калия, описан ниже, в нем используется оборудование, перечисленное в таблице 1. Во время производства контролируют температуру и относительную влажность в соответствии со следующим процессом.
| Этап | |
| 1 | Просеивание с использованием вибрационной машины для просеивания (типично 850 мкм) 47,5 кг тонкоизмельченного маннита и 33,15 кг диклофенака натрия. Загрузка в смеситель с высоким усилием сдвига и смешивание в течение приблизительно 6 минут. Однократное повторение этапа (предварительная смесь 1) |
| 2 | Просеивание с использованием вибрационной машины для просеивания (типично 850 мкм) и загрузка в конвекционный смеситель (в следующем порядке): 120,0 кг крупноизмельченного маннита, предварительной смеси 1, 100,0 кг крупноизмельченного маннита, 28,6 кг гидрокарбоната калия, 100,0 кг крупноизмельченного маннита, 65,0 кг аспартама, 100,0 кг крупноизмельченного маннита, 6,5 кг сахарина натрия и 100,0 кг крупноизмельченного маннита. Смешивание в течение примерно 5 минут (предварительная смесь 2) |
| 3 (окончательная смесь) | Просеивание с использованием колебательной машины для просеивания (типично 850 мкм) и загрузка в конвекционный смеситель в следующем порядке: 72,4 кг крупноизмельченного маннита, 52,6 кг предварительной смеси со скользящим веществом, содержащей 2,6 кг глицерилдибегената и 50,0 кг крупноизмельченного маннита, 45,5 кг мятного ароматизатора, 100,0 кг крупноизмельченного маннита, 19,5 кг анисового ароматизатора и 100,0 кг крупноизмельченного маннита. Смешивание в течение примерно 7 минут, чтобы получить окончательную гомогенную смесь для заполнения пакетиков |
| 4 (заполнение) | Заполнение окончательной смесью пакетиков до целевой массы. |
| Таблица 4 Оборудование для производства |
|
| Типовой процесс | Тип оборудования |
| Просеивание | Мельница, оборудованная ситом; качающийся колосник |
| Приготовление предварительной смеси 1 | Смеситель с высоким усилием сдвига |
| Смешивание (предварительная смесь 2 и окончательная смесь) | Конвекционный смеситель, планетарные смесители |
| Заполнение пакетиков | Фасовочная машина для порошков, волюметрическая заправочная станция |
Пример 5 - Процесс производства пакетиков с порошком, полученным с помощью влажного гранулирования
Производство с помощью влажного гранулирования пакетиков, содержащих 50 мг диклофенака калия, состав содержимого которых приведен в примере 3, описано в таблицах 5 и 6.
| Таблица 5 Состав |
|
| Названия компонентов | Количество (кг) |
| Диклофенака натрий | 11,251 |
| Глицерина дибегенат | 0,450 |
| Сахарина натрий | 1,125 |
| Анисовый ароматизатор | 3,375 |
| Гидрокарбонат калия | 4,95 |
| Мятный ароматизатор | 7,875 |
| Аспартам | 11,25 |
| Тонкоизмельченный маннит | 16,425 |
| Крупноизмельченный маннит | 145,845 |
| Этиловый спирт | 3,88* |
| Всего | 202,5 |
| * Удаляется в процессе сушки влажного гранулята. | |
| Таблица 6 Процесс производства |
|
| Этап | |
| 1 | Загрузите во влажный гранулятор 16,2 кг крупноизмельченного маннита, 11,25 кг диклофенака натрия, 4,95 кг бикарбоната калия, 1,125 кг сахарина натрия и 11,125 кг аспартама; перемешивайте в течение примерно 5 минут; добавьте 3,88 кг этилового спирта и перемешивайте 5 минут; загрузите влажный гранулят в сушильную установку с температурой 50°С, выдерживайте, пока влажность гранулята не опустится ниже 1%. |
| 2 | Просейте с использованием колебательной машины для просеивания (типично 850 мкм) следующие наполнители: крупноизмельченный маннит, тонкоизмельченный маннит, глицерилдибегенат, мятный ароматизатор и анисовый ароматизатор; загрузите гранулят, полученный на этапе 1, в конвекционный смеситель и добавьте в следующем порядке: 129,475 крупноизмельченного маннита, 16,425 тонкоизмельченного маннита, 0,45 кг глицерилдибегената, 7,875 кг мятного ароматизатора и 3,375 кг анисового ароматизатора; смешивайте в течение приблизительной 30 минут |
| 3 | Заполните окончательной смесью пакетики до целевой массы. |
Пример 6 - Репрезентативный состав капель (50 мг диклофенака натрия/мл раствора)
В таблице 7 описан репрезентативный состав капель диклофенака, в которых 1 миллилитр раствора содержит 50 мг диклофенака натрия. Состав применяется путем добавления капель к воде и перорального приема смеси.
| Таблица 7 Состав раствора для капель |
|||
| Названия ингредиентов | Единица (г) | Функция | Стандарты |
| Активный ингредиент Диклофенака калий |
5,0a | Противовоспалительное средство | Европейская Фармакопея |
| Наполнители раствора | |||
| Этиловый спирт | 30,0 | Солюбилизатор и консервант | Европейская Фармакопея |
| Глицерин | 20,0 | Солюбилизатор | Европейская Фармакопея |
| Гидрокарбонат калия | 2,5 | Буферное вещество | Европейская Фармакопея |
| Сахарина натрий | 1,5 | Подсластитель | Европейская Фармакопея |
| Caramel Ε 150a | 0,25 | Краситель | Внутренний стандарт1 |
| Очищенная вода | 42,9 | Разбавитель | Европейская Фармакопея |
| Общая массаb | 102,15 | ||
| a Это количество относится к активному веществу 100,0% частоты. b Масса 100,0 мл раствора (относительная плотность = 1,0215 г/мл). |
|||
Предпочтительно состав заключен в контейнер из коричневого стекла, оборудованный капельницей и навинчивающейся пробкой, в котором находится 20 или 100 мл раствора диклофенака калия. Стеклянный контейнер (типа III) подходит для жидких препаратов, предназначенных для парентерального введения. Капельницу изготавливают из полиэтилена низкой плотности (PE-LD) в соответствии с нормами для пищевых продуктов и лекарственных средств. Навинчивающуюся пробку изготавливают из полипропилена; пробка делает содержимое недоступным для детей.
Пример 7 - Процесс производства капель
Сырье, необходимое для получения предварительной стандартной партии из 250 литров раствора (объема, необходимого для заполнения 12 500 или 2500 флаконов емкостью 20 или 100 мл соответственно), перечислено в таблице 8.
| Таблица 8 Состав предварительной стандартной партии из 250 литров раствора |
|
| Название ингредиентов | Единица (кг) |
| Активные игредиенты | |
| Диклофенака калий" | 12,500 |
| Наполнители для раствора | |
| Этиловый спирт 96% | 75,000 |
| Глицерин | 50,000 |
| Гидрокарбонат калия | 6,250 |
| Сахарина натрий | 3,750 |
| Caramel Ε 150a | 0,625 |
| Очищенная вода | 107,250 |
| Общая массаb | 255,375 |
| а Аналитические спецификации для диклофенака калия те же, что использовались для пакетиков b Масса 250 литров раствора (относительная плотность 1,0215 г/мл). |
|
Вначале отвешивают 12,5 кг диклофенака калия, 6,25 кг гидрокарбоната калия, 75 кг 96%-го этилового спирта, 50 кг глицерина, 3,75 кг сахарина натрия, 0,625 кг Caramel Ε 150a и два различных количества (76 кг и 31,25 кг) очищенной воды.
Затем готовят первую смесь, добавляя 96%-й этиловый спирт в смесительный сосуд, а затем при перемешивании добавляют активный игредиент - диклофенака калий. После перемешивания в течение 10-15 минут добавляют глицерин и смесь перемешивают еще 10-15 минут. При перемешивании добавляют к смеси 76 кг очищенной воды и перемешивают, пока не будет получен полностью прозрачный раствор.
Вторую смесь готовят, добавляя 31,25 кг очищенной воды в отдельный смесительный сосуд и при перемешивании добавляют оставшиеся наполнители (гидрокарбонат калия, сахарина натрий и Caramel Ε 150a). Смесь перемешивают 15-30 минут.
При перемешивании первую смесь добавляют ко второй, и полученную в результате смесь перемешивают, пока не будет получен полностью прозрачный коричневый раствор. При перемешивании в раствор добавляют воду до массы 255,375 кг (250 литров раствора). Раствор, не содержащий частиц, фильтруют.
Пример 8 - Дополнительный состав капель (25 мг диклофенака калия/мл)
Репрезентативный состав капель, содержащих 25 мг диклофенака калия на миллилитр раствора, описан в таблицах 9 и 10.
| Таблица 9 | |||
| Названия ингредиентов | Единица (г) | Функция | Стандарт |
| Активные ингредиенты | |||
| Диклофенака калий | 2,50 | Противовоспалительное средство | Европейская Фармакопея |
| Наполнители для раствора | |||
| Этиловый спирт 96% | 30,00 | Солюбилизатор и консервант | Европейская Фармакопея |
| Глицерин | 20,00 | Солюбилизатор | Европейская Фармакопея |
| Гидрокарбонат калия | 1,25 | Буферное вещество | Европейская Фармакопея |
| Сахарина натрий | 1,50 | Подсластитель | Европейская Фармакопея |
| Ацесульфам | 3,00 | Подсластитель | Европейская Фармакопея |
| Caramel Ε 150a | 0,25 | Краситель | Внутренний стандарт |
| Мятный ароматизатор | 1,40 | Ароматизатор | Внутренний стандарт |
| Анисовый ароматизатор | 0,60 | Ароматизатор | Внутренний стандарт |
| Очищенная вода | до 100 мл | Разбавитель | Европейская Фармакопея |
| Общий объем | 100,00 | ||
| Таблица 10 | |||
| Названия ингредиентов | Единица (г) | Функция | Стандарт |
| Активные ингредиенты | |||
| Диклофенака калий | 2,50 | Противовоспалительное средство | Европейская Фармакопея |
| Наполнители для раствора | |||
| Этиловый спирт 96% | 30,00 | Солюбилизатор и консервант | Европейская Фармакопея |
| Глицерин | 20,00 | Солюбилизатор | Европейская Фармакопея |
| Гидрокарбонат калия | 1,25 | Буферное вещество | Европейская Фармакопея |
| Сахарина натрий | 1,50 | Подсластитель | Европейская Фармакопея |
| Ацесульфам | 3,00 | Подсластитель | Европейская Фармакопея |
| Caramel Ε 150a | 0,25 | Краситель | Внутренний стандарт |
| Ароматизатор «Кола» | 2,00 | Ароматизатор | Внутренний стандарт |
| Очищенная вода | до 100 мл | Разбавитель | Европейская Фармакопея |
| Общий объем | 100,00 | ||
Пример 9 - Порошковый состав по 900 мг в пакетах, содержащих 25 мг диклофенака калия
Ингредиенты для продукта-порошка для приготовления перорального раствора, содержащего 25 мг диклофенака натрия (пакетики массой 900,0 мг), перечислены ниже в таблице 11.
| Таблица 11 | |||
| Названия ингредиентов | Единица (мг) | Функция | Стандарт |
| Активные ингредиенты | |||
| Диклофенака натрий | 25a мг | Противовоспалительное средство | Европейская Фармакопея |
| Наполнители | |||
| Гидрокарбонат калия | 11,0 мг | Буферное вещество | Европейская Фармакопея |
| Маннитb | 698,0 мг | Разбавитель | Европейская Фармакопея |
| Маннитc | 74,00 г | Разбавитель | Европейская Фармакопея |
| Ацесульфама калий | 40,0 мг | Подсластитель | Европейская Фармакопея |
| Глицерина дибегенат (компритол 888 ΑΤΟ) | 2,0 мг | Смазывающее вещество | Европейская Фармакопея |
| Мятный ароматизатор | 15,0 мг | Ароматизатор | Производителя |
| Анисовый ароматизатор | 35,0 мг | Ароматизатор | Производителя |
| Общая масса | 900,0 мг | ||
| аЭто количество относится к активному веществу 100,0% чистоты. Диклофенак натрия имеет следующее распределение размер частиц: не менее 95% частиц менее 500 мкм в диаметре, не более 90% частиц менее 250 мкм в диаметре, не более 60% частиц менее 180 мкм в диаметре и не более 30% - менее 125 мкм. b Перлитол SD 200 согласно Европейской Фармакопеи c Маннит 35 согласно Европейской Фармакопеи. |
|||
Пример 10 - Способ производства 900-миллиграмовых пакетиков с порошком, содержащих 25 мг диклофенака натрия
Ниже описан репрезентативный процесс производства 900-миллиграмовых пакетиков с порошком, содержащих 25 мг диклофенака натрия, с использованием оборудования, перечисленного в таблице 1. Производство происходит в условиях контроля температуры и относительно влажности согласно следующему процессу.
Приготовление предварительной смеси
Просейте все ингредиенты, необходимые для производства порошка, затем отвесьте 1,375 кг диклофенака натрия; 0,605 кг гидрокарбоната калия; 38,390 кг маннита (перлитол SD 200); 4,070 кг маннита 35; 2,200 кг ацесульфама K; 0,825 кг мятного ароматизатора; 1,930 кг анисового ароматизатора и 0,11 кг глицерилдибегената. Загрузите в смеситель: диклофенака натрий, гидрокарбонат калия, маннит 35, ацесульфам K, мятный ароматизатор и анисовый ароматизатор. Перемешивайте в течение 25 минут.
Приготовление смеси
Перенесите предварительную смесь в смеситель; добавьте маннит SD 200 и глицерилдибегенат, перемешивайте в течение 30 минут.
Пример 11 - Сравнение биодоступности пакетиков, содержащих диклофенака Κ
Тестовые составы: порошок для приготовления перорального раствора, содержащий диклофенак калия 50 мг (пример 4)
Референтный состав: таблетки с пленочным покрытием, содержащие диклофенак калия, 50 мг, катафлам, произведенные Novartis Pharma
| Таблица 12 Тестовый состав натощак |
||||||
| Статистика | AUC(0-inf) (нг*ч/мл) |
AUC(0-t) (нг*ч/мл) |
Cmax (нг/мл) |
Tmax (ч) |
Kel (л/ч) |
Т1/2 (ч) |
| Ν | 32 | 33 | 33 | 33 | 32 | 32 |
| Геометрическое среднее | 1201,001 | 1185,573 | 1505,296 | 0,264 | 0,54616 | 1,269 |
| Среднее | 1232,925 | 1216,609 | 1586,502 | 0,277 | 0,56938 | 1,322 |
| SD | 283,9458 | 277,7587 | 513,3048 | 0,1035 | 0,167653 | 0,3803 |
| CV% | 23,03 | 22,83 | 32,35 | 37,32 | 29,45 | 28,76 |
| Медиана | 1177,67 | 1164,38 | 1528,20 | 0,25 | 0,5389 | 1,29 |
| Минимум | 686,48 | 668,10 | 800,58 | 0,17 | 0,3442 | 0,74 |
| Максимум | 1912,34 | 1896,02 | 2800,55 | 0,67 | 0,9352 | 2,01 |
| Таблица 13 Катафлам натощак |
||||||
| Статистика | AUC(0-inf) (нг*ч/мл) |
AUC(0-t) (нг*ч/мл) |
Cmax (нг/мл) |
Tmax (ч) |
Kel (л/ч) |
Т1/2 (ч) |
| Ν | 32 | 33 | 33 | 33 | 32 | 32 |
| Геометрическое среднее | 1064,370 | 1045,187 | 1037,124 | 0,618 | 0,56098 | 1,236 |
| Среднее | 1097,185 | 1077,596 | 1146,649 | 0,788 | 0,58669 | 1,290 |
| SD | 275,9971 | 272,7532 | 450,9879 | 0,7524 | 0,182630 | 0,3808 |
| CV% | 25,16 | 25,31 | 39,33 | 95,53 | 31,13 | 29,51 |
| Медиана | 1078,28 | 1059,80 | 1125,91 | 0,50 | 0,5843 | 1,19 |
| Минимум | 537,38 | 524,43 | 197,17 | 0,25 | 0,3378 | 0,63 |
| Максимум | 1975,32 | 1959,12 | 1972,74 | 4,00 | 1,1013 | 2,05 |
Пример 12 - Сравнение таблеток, содержащих 50 мг диклофенака К
Тестовые составы: Т1: таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия; гранулирование со спиртом
Т2: таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия; сухое гранулирование
Эталонный состав: таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия, Вольтарен® Рапид, произведенные Novartis Pharma
Дизайн исследования: исследование однократного приема, трехстороннее перекрестное рандомизированное исследование, включившее 6 здоровых добровольцев. Пробы крови брали: 0 (до приема), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 мин, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 ч
Анализ: LC-MS-MS //LOQ 5 нг/мл
| Таблица 14 Состав сравниваемых таблеток |
|||
| T1. K соль, 50 мг таблетки | T2. K соль, 50 мг таблетки | Стандарт. Κ соль, 50 мг, Вольтарен® Рапид | |
| Описание | Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия (гранулирование со спиртом) | Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия (непосредственное прессова-ние) | Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 50 мг диклофенака калия |
| Активный ингредиент | Диклофенака калий, 50 мг | Диклофенака калий, 50 мг | Диклофенака калий, 50 мг |
| Наполнители | Калия бикарбонат, 22 мг Маннит, 50 мг Кукурузный крахмал, 25 мг Гидроксипропилметилцел-люлоза, 0,2 мг Лаурилсульфат натрия, 0,1 мг Поливинилпирролидон, 1 мг Натрия крахмал гликолят, 2,5 мг Стеарат магния, 4,5 мг Аэросил FK 160, 1 мг 1 Покрытие Opadry Clear (HPMC 2910 и полиэтиленгликоль 400), 4 мг |
Калия бикарбонат 22 Маннит 400, 119,9 мг Лаурилсульфат натрия, 0,1 мг Поливинилпирролин, 6 мг Магния стеарат, 2 мг Пленочное покрытие Opadry Clear (HPMC 2910, полиэтиленгликоль 400), 4 мг |
Кальция фосфат Сахароза Кукурузный крахмал Тальк Натрийкарбоксиметил-целлюлоза Коллоидный безводный кремний Поливинилпирролидон Микрокристаллическая целлюлоза Магния стеарат Полиэтиленгликоль Титана диоксид (E171) Красный оксид железа (E172) |
| Общая масса | 160,3 мг | 204 мг | |
| Таблица 15 Параметры фармакокинетики сравниваемых таблеток |
||||
| Фармакокинетические результаты | ||||
| Тест 1 (K, таблетки 50 мг) | Тест 2 (K, таблетки 50 мг) | Стандарт (K, таблетки 50 мг) | ||
| Сmax | Среднее | 1873,30 | 1744,8 | 1307,0 |
| SD | 553,80 | 572,3 | 558,4 | |
| CV% | 29,5 | 32,8 | 42,7 | |
| Мин | 1228,9 | 1057,4 | 581,8 | |
| Макс | 2516,5 | 2468,9 | 1935,5 | |
| AUC | Среднее | 1219 | 1237 | 1168 |
| SD | 246 | 276 | 282 | |
| CV% | 20,2 | 22,3 | 24,1 | |
| Мин | 874 | 848 | 913 | |
| Макс | 1615 | 1668 | 1642 | |
| tmax | Среднее | 0,31 ч (18,6 мин) | 0,28 ч (16,8 мин) | 0,68 ч (40,8 мин) |
| SD | 0,04 | 0,07 | 0,65 | |
| CV% | 12,9 | 25,0 | 95,6 | |
| Мин | 0,25 ч (15 мин) | 0,17 ч (10,2 мин) | 0,25 ч (15 мин) | |
| Макс | 0,33 ч (19,8 мин) | 0,33 ч (19,8 мин) | 2,00 ч (120 мин) | |
По всему тексту данной заявки имеются ссылки на различные публикации. Раскрытие этих публикаций во всей их полноте таким образом включено в настоящую заявку посредством ссылки, чтобы более полно описать уровень техники, к которой принадлежит это изобретение. Специалистам в данной области техники будет ясно, что в настоящем изобретении могут быть сделаны различные модификации и замены, не отступая от объема и сущности изобретения. Другие варианты осуществления изобретения станут очевидными специалистам в данной области техники при рассмотрении описания изобретения и осуществлении изобретения на практике, раскрытых в данном документе. Подразумевается, что описание и примеры будут считаться только иллюстративными, а истинный объем и сущность изобретения заявлены в нижеследующей формуле изобретения.
Claims (9)
1. Способ лечения мигрени у пациента-человека, предусматривающий:
a) предоставление состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав:
i) предоставлен в виде состава для перорального введения,
ii) необязательно достигает Сmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и
iii) имеет tmax, составляющее от приблизительно 10 до приблизительно 25 мин; и
b) пероральное введение данного состава пациенту, страдающему от мигрени.
a) предоставление состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав:
i) предоставлен в виде состава для перорального введения,
ii) необязательно достигает Сmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и
iii) имеет tmax, составляющее от приблизительно 10 до приблизительно 25 мин; и
b) пероральное введение данного состава пациенту, страдающему от мигрени.
2. Способ по п.1, где мигрень представляет собой рецидивирующую мигрень и указанный способ дополнительно включает диагностирование того, что пациенту, страдающему от мигрени, требуется длительное облегчение мигрени - в течение по меньшей мере 24 ч.
3. Способ по п.1, где мигрень сопровождается фонофобией или фотофобией.
4. Способ по п.3, где указанный пациент страдает от головной боли, и/или фотофобии, или фонофобии, или и той, и другой.
5. Способ по любому из пп.1 или 3, дополнительно предусматривающий диагностирование того, что пациенту, страдающему от мигрени, требуется длительное облегчение мигрени - в течение по меньшей мере 24 ч.
6. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где межсубъектная вариабельность указанной Сmax составляет менее приблизительно 70%.
7. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где межсубъектная вариабельность указанного tmax составляет менее приблизительно 70%.
8. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где указанный жидкий состав содержит приблизительно 50 мг диклофенака калия.
9. Способ по любому из пп.1, 2 или 3, где где указанный состав имеет tmax равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 мин.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69175705P | 2005-06-17 | 2005-06-17 | |
| US69202405P | 2005-06-17 | 2005-06-17 | |
| US60/692,024 | 2005-06-17 | ||
| US60/691,757 | 2005-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008101784A RU2008101784A (ru) | 2009-07-27 |
| RU2432160C2 true RU2432160C2 (ru) | 2011-10-27 |
Family
ID=37396065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008101784/15A RU2432160C2 (ru) | 2005-06-17 | 2006-06-16 | Составы, содержащие диклофенак, и способы их применения |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US7759394B2 (ru) |
| EP (4) | EP2402003B1 (ru) |
| KR (1) | KR101352130B1 (ru) |
| CN (3) | CN104856959A (ru) |
| AR (1) | AR057378A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006257072B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0612245A2 (ru) |
| CA (2) | CA2932603C (ru) |
| EC (1) | ECSP077989A (ru) |
| ES (3) | ES2641889T3 (ru) |
| GT (1) | GT200600261A (ru) |
| HK (1) | HK1213814A1 (ru) |
| JO (1) | JO3352B1 (ru) |
| MX (1) | MX2007016072A (ru) |
| NO (1) | NO342336B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ564002A (ru) |
| PE (1) | PE20070074A1 (ru) |
| PL (1) | PL1890680T3 (ru) |
| PT (1) | PT1890680T (ru) |
| RU (1) | RU2432160C2 (ru) |
| TR (1) | TR201706038T4 (ru) |
| TW (1) | TW200740470A (ru) |
| WO (1) | WO2006133954A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200710858B (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974595B1 (en) * | 1996-05-17 | 2005-12-13 | Proethic Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions based on Diclofenae |
| JO3352B1 (ar) * | 2005-06-17 | 2019-03-13 | Apr Applied Pharma Res Sa | صيغ دايكلوفيناك وطرق استخدامه |
| US7700125B2 (en) * | 2006-02-07 | 2010-04-20 | Kowa Pharmaceuticals America, Inc. | Moisture resistant container systems for rapidly bioavailable dosage forms |
| US20100215736A1 (en) * | 2007-05-24 | 2010-08-26 | Novartis Ag | Oral dosage form providing fast adsorption of drug |
| MY159208A (en) | 2009-04-24 | 2016-12-30 | Iceutica Pty Ltd | A novel formulation of indomethacin |
| EP2421525B1 (en) * | 2009-04-24 | 2017-06-07 | Iceutica Pty Ltd. | Diclofenac formulation |
| US20120183611A1 (en) * | 2009-09-25 | 2012-07-19 | Norvartis Ag | Oral pharmaceutical composition comprising diclofenac |
| FR2984165B1 (fr) * | 2011-12-16 | 2014-06-27 | Pharmeuro | Traitement des crises de migraines, notamment d'algies vasculaires de la face |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
| US9855234B2 (en) | 2014-07-08 | 2018-01-02 | Insys Development Company, Inc. | Diclofenac sublingual spray |
| CN106580886A (zh) * | 2016-12-05 | 2017-04-26 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种双氯芬酸钾散剂及其制备方法 |
| WO2019030773A1 (en) * | 2017-08-10 | 2019-02-14 | Sarudbhava Formulations Private Limited | DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE |
| EP3893865A1 (en) | 2018-12-14 | 2021-10-20 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Ready to use diclofenac stick packs |
| AU2021286957A1 (en) * | 2020-06-10 | 2023-02-09 | Apr Applied Pharma Research, S.A. | Bioavailable sugar-based diclofenac formulations |
| EP3928766A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-29 | Usso Barnas | Pharmaceutical composition and use thereof |
| US20220241230A1 (en) * | 2021-02-03 | 2022-08-04 | Patrin Pharma, Inc. | Diclofenac sachet composition |
| CN115317464B (zh) * | 2022-09-01 | 2023-08-08 | 苏州弘森药业股份有限公司 | 一种双氯芬酸钾微胶囊及其制备方法 |
| GB2634218A (en) * | 2023-09-29 | 2025-04-09 | Approved Pharma Solutions Ltd | Powder for oral solution formulations |
| GB202401873D0 (en) * | 2024-02-12 | 2024-03-27 | Hawkins John | Lipophilic drug suspensions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2202359C1 (ru) * | 2002-05-18 | 2003-04-20 | Агафонов Сергей Александрович | Лечебно-профилактическое средство |
| GB2401547A (en) * | 2003-05-08 | 2004-11-17 | Nektar Therapeutics Uk Ltd | Particulate materials |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558690A (en) | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| US4344929A (en) * | 1980-04-25 | 1982-08-17 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| JPS57191962A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-25 | Hitachi Ltd | Fuel cell |
| IT1209667B (it) | 1985-11-12 | 1989-08-30 | Zambon Spa | Composizione effeverscente adattivita' analgesica. |
| CH673395A5 (ru) * | 1987-01-30 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US5211957A (en) * | 1988-03-25 | 1993-05-18 | Ciba-Geigy Corporation | Solid rapidly disintegrating dosage form |
| IT1226549B (it) | 1988-07-12 | 1991-01-24 | Resa Farma | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose. |
| GB8824392D0 (en) | 1988-10-18 | 1988-11-23 | Ciba Geigy Ag | Dispersible formulation |
| GB8920693D0 (en) | 1989-09-13 | 1989-10-25 | Nicholas Kiwi Pty Ltd | Non-effervescent ibuprofen compositions |
| DE59105562D1 (de) | 1990-06-28 | 1995-06-29 | Ciba Geigy Ag | Alpha-Carbonylphenylacetonitrilderivate als Stabilisatoren für organische Materialien. |
| EP0466650A2 (en) | 1990-07-11 | 1992-01-15 | Warner-Lambert Company | Improvements in non-steroidal anti-inflammatory therapy |
| MX9300110A (es) * | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Gerhard Gergely | Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion. |
| NZ253999A (en) * | 1992-08-05 | 1996-07-26 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised substained release medicament |
| IT1264696B1 (it) | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
| ES2133454T3 (es) | 1993-09-07 | 1999-09-16 | Gergely Gerhard | Mezcla efervescente con sales alcalinas o lisinatos de principios activos acidos, insolubles o dificilmente solubles. |
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| BR9507768A (pt) | 1994-05-27 | 1997-09-02 | Farmarc Nederland Bv | Composição farmacêutica |
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| IT1283029B1 (it) * | 1996-05-17 | 1998-04-03 | Resa Farma | Composizioni farmaceutiche a base di diclofenac |
| DE19538555A1 (de) | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Beiersdorf Ag | Gegen Akne und entzündete Comedonen wirksame Wirkstoffkombinationen |
| DE69727922T2 (de) * | 1996-04-16 | 2005-01-20 | Novartis Consumer Health S.A. | Schnell zerfallende orale dosierungsform |
| US20060013896A1 (en) | 1996-05-17 | 2006-01-19 | Giorgio Reiner | Methods of treating acute pain using diclofenac |
| US6974595B1 (en) | 1996-05-17 | 2005-12-13 | Proethic Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions based on Diclofenae |
| US7687542B2 (en) * | 1996-05-17 | 2010-03-30 | Kowa Pharmaeuticals America, Inc. | Rapidly bioavailable tablet and capsule formulations of diclofenac |
| US5854279A (en) * | 1996-06-04 | 1998-12-29 | Eisai Co., Ltd | Therapeutic agent for dermatosis |
| US5914129A (en) | 1996-07-23 | 1999-06-22 | Mauskop; Alexander | Analgesic composition for treatment of migraine headaches |
| US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US5788987A (en) | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
| US6365180B1 (en) * | 1998-01-20 | 2002-04-02 | Glenn A. Meyer | Oral liquid compositions |
| TR200100708T2 (tr) | 1998-09-10 | 2001-07-23 | Nycomed Danmark A/S | İlaç maddelerine mahsus çabuk salımlı farmasötik bileşimler. |
| DK1312355T3 (da) * | 2001-11-20 | 2003-10-06 | Applied Pharma Res | Vandopløselige, ikke-brusende farmaceutiske præparater omfattende ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter |
| JO3352B1 (ar) * | 2005-06-17 | 2019-03-13 | Apr Applied Pharma Res Sa | صيغ دايكلوفيناك وطرق استخدامه |
| US7939561B2 (en) * | 2006-02-07 | 2011-05-10 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Blister packaging for acute pain regimens |
| US7700125B2 (en) * | 2006-02-07 | 2010-04-20 | Kowa Pharmaceuticals America, Inc. | Moisture resistant container systems for rapidly bioavailable dosage forms |
-
2006
- 2006-06-11 JO JOP/2006/0177A patent/JO3352B1/ar active
- 2006-06-12 TW TW095120788A patent/TW200740470A/zh unknown
- 2006-06-16 GT GT200600261A patent/GT200600261A/es unknown
- 2006-06-16 BR BRPI0612245-0A patent/BRPI0612245A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-06-16 PL PL06743167T patent/PL1890680T3/pl unknown
- 2006-06-16 PT PT67431676T patent/PT1890680T/pt unknown
- 2006-06-16 CN CN201510144782.0A patent/CN104856959A/zh active Pending
- 2006-06-16 CA CA2932603A patent/CA2932603C/en active Active
- 2006-06-16 US US11/455,120 patent/US7759394B2/en active Active
- 2006-06-16 ES ES06743167.6T patent/ES2641889T3/es active Active
- 2006-06-16 EP EP11001797.7A patent/EP2402003B1/en active Active
- 2006-06-16 AU AU2006257072A patent/AU2006257072B2/en active Active
- 2006-06-16 NZ NZ564002A patent/NZ564002A/en unknown
- 2006-06-16 CN CNA2006800296269A patent/CN101272768A/zh active Pending
- 2006-06-16 ES ES13181615T patent/ES2717879T3/es active Active
- 2006-06-16 ES ES16157175T patent/ES2912897T3/es active Active
- 2006-06-16 CN CN202011532717.2A patent/CN112755014A/zh active Pending
- 2006-06-16 MX MX2007016072A patent/MX2007016072A/es active IP Right Grant
- 2006-06-16 PE PE2006000678A patent/PE20070074A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-16 CA CA2632375A patent/CA2632375C/en active Active
- 2006-06-16 KR KR1020087001172A patent/KR101352130B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-16 RU RU2008101784/15A patent/RU2432160C2/ru active
- 2006-06-16 WO PCT/EP2006/005799 patent/WO2006133954A2/en not_active Ceased
- 2006-06-16 TR TR2017/06038T patent/TR201706038T4/tr unknown
- 2006-06-16 EP EP06743167.6A patent/EP1890680B1/en active Active
- 2006-06-16 EP EP16157175.7A patent/EP3103441B1/en active Active
- 2006-06-16 EP EP13181615.9A patent/EP2705837B1/en active Active
- 2006-06-20 AR ARP060102600A patent/AR057378A1/es unknown
-
2007
- 2007-12-07 EC EC2007007989A patent/ECSP077989A/es unknown
- 2007-12-13 ZA ZA200710858A patent/ZA200710858B/xx unknown
-
2008
- 2008-01-17 NO NO20080352A patent/NO342336B1/no unknown
-
2009
- 2009-03-06 US US12/399,175 patent/US20090197961A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-01-07 US US12/683,517 patent/US8097651B2/en active Active
-
2013
- 2013-01-16 US US13/742,871 patent/US8927604B2/en active Active
-
2014
- 2014-11-06 US US14/534,428 patent/US9827197B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-22 HK HK16101926.9A patent/HK1213814A1/zh unknown
-
2017
- 2017-05-24 US US15/604,479 patent/US20170319484A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-12-17 US US16/716,511 patent/US20200323776A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2202359C1 (ru) * | 2002-05-18 | 2003-04-20 | Агафонов Сергей Александрович | Лечебно-профилактическое средство |
| GB2401547A (en) * | 2003-05-08 | 2004-11-17 | Nektar Therapeutics Uk Ltd | Particulate materials |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DAHLOF С et al. «Diclofenac К (50 and 100 mg) and placebo in the acute treatment of migrane» // Oslo, Cephalalgia, Apr. 1993, vol.13, no.2, pp.117-123 (abstract, p.120 col.1). REINER V et al. «Increaced absorbtion rate of diclofenac from fast acting formulation containing its potassium salt» // Arznelm. - Forsch. / Drug res., vol.51, no.II, 2001, pp885-890 (abstract, table 1, 4). РЛС, 7-е издание, 2000, c.297-299. * |
| МС NEELY W et al. «Diclofenac-potassium in migraine: review» // Drugs 1999 Jun: 57(6), pp.991-1003, paragraph 3.2.2. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2432160C2 (ru) | Составы, содержащие диклофенак, и способы их применения | |
| CN103402497A (zh) | 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法 | |
| JP5974469B2 (ja) | 錠剤の製造方法 | |
| JP7720770B2 (ja) | ロキソプロフェンとグリシンを含有する固形製剤及びその製造方法 | |
| HK40051811A (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| GB2637188A (en) | An orodispersible tablet of carbamazepine and its process of preparation | |
| JP2025115147A (ja) | エドキサバンを含む医薬組成物の製造方法、及びエドキサバンを含む医薬組成物からのエドキサバンの溶出性の改善方法 | |
| JP2023178261A (ja) | 固形製剤 | |
| WO2023234346A1 (ja) | 固形製剤およびその製造方法 | |
| JP2023178260A (ja) | 固形製剤 | |
| HK1124521A (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| Diliprao | Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets of Amlodipine Besilate |