RU2427368C1 - Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона - Google Patents
Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2427368C1 RU2427368C1 RU2010108315/15A RU2010108315A RU2427368C1 RU 2427368 C1 RU2427368 C1 RU 2427368C1 RU 2010108315/15 A RU2010108315/15 A RU 2010108315/15A RU 2010108315 A RU2010108315 A RU 2010108315A RU 2427368 C1 RU2427368 C1 RU 2427368C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dione
- methyl
- dibenzopyran
- ethylenedioxy
- antiarrhythmic
- Prior art date
Links
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 16
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 10
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 9
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 9
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 8
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 4
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 4
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- -1 4-methyl-7 Chemical compound 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000238 embryotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового антиаритмического средства на основе соединения гетероциклического ряда, производного 2Н-1-бензопиран-2-она, а именно - 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона формулы 1. Соединение обладает высокой антиаритмической активностью. 4 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового антиаритмического средства на основе соединения гетероциклического ряда, производного 2Н-1-бензопиран-2-она, а именно - 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона формулы 1:
которое обладает выраженной антиаритмической активностью и может найти применение в медицинской практике при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
В медицинской практике при сердечных аритмиях рекомендован ряд препаратов: финоптин, различные лекарственные формы нифедипина, дилтиазем, амлодипин и др., - обладающих короткой и пролонгированной антикальциевой активностью [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2000. Т.1. с.413-415; Кулешова Э.В. Антагонисты кальция и их роль при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы: Лекции // Вестник аритмологии. 1998. №10. с.50-58; 1999. №11. с.28-34].
Однако все известные препараты обладают большей или меньшей частотой побочных эффектов, в частности финоптин до 10%, а нифедипин до 30%, проявляющихся в виде отечности голеней, гипотонии, изменения частоты сердечных сокращений и др.
Кроме того, за последние годы отмечено, что использование коротко действующих дигидропиридинов, особенно нифедипина, может увеличивать риск развития злокачественных опухолей, инфаркта миокарда и смерти у больных артериальной гипертонией [Кулешова Э.В. Антагонисты кальция и их роль при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, 2002: В 2 ч.; Furberg С.О., Psaty В.М., Меуег J.V. Circulation. 1995. V.92. Р.1326-1331; Psaty В.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et a]. // JAMA. 1995. V.274. P.620-625; Pahor M., Psaty B.M., Alderman M.H. et al. // Lancet 2000. V.356 (9246). P.1970-1974].
В опытах на животных также была установлена эмбриотоксичность дилтиазема и большинства антагонистов 1,4-дигидропиридинового ряда. При длительной терапии дилтиаземом, нифедипином и фелодипином в ранние сроки беременности описаны случаи внутриутробной гибели плода и аномалии развития скелета у новорожденных. Поэтому дилтиазем и все 1,4-дигидропиридиновые производные первого и второго поколения противопоказаны в любые сроки беременности [Svensson A. // Clin. Exp. Hypertension. 1993. V.15. P.1353-1361; Lowe S.A., Rubin P.C. // J.Hypertension. 1992. V.10. P.201-207].
В связи с вышеизложенным проблема поиска новых антагонистов ионов кальция из других групп гетероциклических соединений (не 1,4-дигидропиридинового ряда), обладающих выраженной антиаритмической активностью, остается актуальной для практической медицины, особенно для клинической кардиологии.
К настоящему времени синтезировано значительное число производных 2H-I-бензопиран-2-она и для некоторых из них изучены физико-химические и фармакологические свойства [Патент №2242471 РФ, 7 МПК C07D 311/06, C07D 407/12, А61К 31/352, А61Р 9/06. Производные 2Н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность].
Наиболее близким по структуре, физико-химическим и фармакологическим свойствам к заявляемому средству является 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензо-пиран-2,2'-дион (II) - (прототип) под торговым названием диуманкал [Патент №2155036 РФ, 7 МПК А61К 31/35. Средство для лечения ишемической болезни сердца / Абышев А.З., Дьячук Г.И.; Патент №2187303 РФ, 7 МПК А61К 31/352, А61Р 9/10. Способ получения таблеток диуманкала-forte по 0,01 г/ Абышев А.З., Агаев Э.М., Марищенко О.В.].
Соединение II одобрено Фармакологическим Государственным комитетом МЗСР РФ (протокол №10 от 27.06.96) и приказом Министра здравоохранения разрешен к применению в медицинской практике в виде таблеток по 0,01 г (диуманкал-forte) для лечения ишемической болезни сердца у взрослых (приказ №202 от 14.07.97).
Диуманкал обладает антикальциевой активностью и отличается от антагонистов кальция фенилалкиламинового и 1,4-дигидропиридинового рядов более высокой активностью (30 мг/сут.) и низкой токсичностью (LD50=2500 мг/кг).
Следует отметить, что представитель фенилалкиламинов - финоптин активен в дозах 240-480 мг/сут., 1,4-дигидропиридинов - нифедипин - 30-60 мг/сут. и бензотиазепинов - дилтиазем - 240-360 мг/сут.
Диуманкал одновременно проявляет антикальциевую и антиаритмическую активность, однако последнее свойство недостаточно выражено.
Известно, что не все вещества, обладающие способностью блокировать кальциевые каналы, имеют выраженную антиаритмическую активность. Так, производное 1,4-дигидропиридина нифедипин - блокатор кальциевых каналов. Однако механизм его действия связан с увеличением коронарного кровотока, снижением силы сердечных сокращений, работы сердца и потребности миокарда в кислороде, а не с антиаритмическим действием, выраженным крайне слабо.
Известно действующее вещество заявляемого средства: 4-метил-7,7'-этиленди-окси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-дион [Патент №2242471 РФ, 7 МПК C07D 311/06, C07D 407/12, А61К 31/352, А61Р 9/06. Производные 2Н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность/ Абышев А.З., Агаев Э.М.]. В патенте описан синтез 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона в ряду других производных, подтверждено его строение. Однако в описании не приведены сведения о фармакологической активности и токсичности конкретно этого соединения, без чего нельзя говорить о допустимости создания лекарственного средства на основе этой субстанции.
Задача изобретения - расширение арсенала антиаритмических средств, поиск нового средства на основе гетероциклических соединений ряда 2Н-1-бензопиран-2-она, имеющего низкую токсичность и обладающего более выраженной антиаритмической активностью, чем соединения, применяющиеся в медицинской практике, а именно фенилалкиламины, 1,4-дигидропиридины и бензотиазепины, и чем наиболее близкий аналог (прототип) - диуманкал.
Указанная задача достигается созданием антиаритмического средства на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона.
Изобретение иллюстрируется примерами синтеза и исследования антиаритмической активности.
Пример 1. Методика синтеза 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-дион (1).
В двухгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещают 100 мл ДМФА, соответствующие навески 7-оксибензопиран-2-она, 4-метил-7-(2'-бромэтиленокси)-бензопиран-2-она и углекислого калия. Реакционную смесь нагревают на масляной бане (от 80°С до 110°С) при постоянном перемешивании в течение 2 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой, и остаток перекристаллизовывают из этанола. При этом получают индивидуальное вещество брутто формулы С12H16O6 (1) с т.пл. 208-210°С с хорошим выходом - 89%.
ИК-спектр (KВr, см-1): 1720 (-С=O), 1610, 1530, 1500 (-СН=СН-), 1450, 1405 (-О-СН2-), 1360 (-СН3).
ПМР-спектр (CDCl3, δ, м.д.): 6,30 и 7,10 (д, J=9,5 Гц, Н-3,3' и Н-4), 6,20 (с, Н-3'), 7,50 и 7,40 (д, J=8,5 Гц, Н-5,5' и Н-6,6'), 6,90 (с, 8,8'), 4,50 (с, -О-СН2CH2-О-), 2,40 (с, =С-СН3).
Приведенные спектральные данные полностью согласуются со структурой 1.
Пример 2. Определение острой токсичности и сравнительной эффективности различных антагонистов кальция на мышах.
Определение острой токсичности проводят по методу Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. №4. С.497], а именно: для определения ЛД50 каждой субстанции берут 4 группы белых беспородных мышей по 3 животных в каждой. Исследуемые вещества вводят внутрибрюшинно в различных дозах и по таблице определяют острую токсичность. Проводят также скрининг-исследование с целью определения оптимального времени и доз исследуемых субстанций (АДВ-125 - лабораторный код алкильного производного заявляемого средства), которые вводили до инъекции раствора кальция хлорида в дозе, вызывающей 100-процентную летальность животных. Результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о том, что заявляемое средство относится к низкотоксичным, эффективная доза пересчитывалась в дальнейших экспериментах с мышей на крыс.
Пример 3. Испытание антиаритмической активности заявляемой субстанции на хлорид кальциевой модели у крыс.
Данное соединение в дозе 0,05 мг/кг вводят группе белых беспородных крыс-самцов массой 180-200 г (10 особей) в хвостовую вену. Контрольной группе крыс вводят равновеликий объем воды для инъекций с добавлением твина-80. Через 2 минуты после этого животным вводят внутривенно 330 мг/кг хлорида кальция в виде 10% раствора. Препаратами сравнения являются верапамил (10 мг/кг), нифедипин (1 мг/кг) и диуманкал (0,1 мг/кг). Электрокардиограмму регистрируют во II стандартном отведении. Учитывают процент крыс с аритмией, с нарушением проводимости, длительность аритмии и процент гибели животных. Экспериментальные данные достоверно свидетельствуют о более высокой антиаритмической активности заявляемого соединения, чем у препаратов сравнения. Результаты представлены в табл.2.
Пример 4. Испытание антиаритмической активности представленного соединения на оуабаиновой модели у крыс.
Заявляемое вещество в дозе 0,05 мг/кг вводят внутривенно за 2 минуты до введения оуабаина в дозе 0,3 мг/кг. Электрокардиограмму регистрируют во II стандартном отведении каждые 2 минуты в течение получаса. Эффективность определяют по способности предупреждать гибель животных в процентах по отношению к гибели животных в группе контроля.
Заявляемое соединение не менее эффективно на данной модели, чем препараты сравнения. Результаты представлены в таблице 3.
Пример 5. Испытание антиаритмической активности заявляемого средства на модели аритмии желудочкового типа, вызываемой путем нарушения кровоснабжения миокарда.
Исследование проводят по методике острой окклюзии коронарной артерии у крыс. Наркотизированную эфиром крысу фиксируют на препаровальном столике и вскрывают грудную клетку в 4 подреберье слева. Под левую веточку аорты подводят лигатуру, концы нити выводят наружу и зашивают мышцы и кожу. Через 3 дня производят снятие ЭКГ во II стандартном отведении до затягивания нити и после. Субстанции и препараты сравнения вводят за 2 минуты до ишемизации миокарда. Наблюдают развитие признаков ишемии миокарда: снижение вольтажа зубца R, выраженный подъем интервала ST. Параметры выраженности ишемии оценивают критерием Стьюдента. Каждая группа животных состоит из 10 белых беспородных крыс-самцов. После проведения эксперимента животных вскрывают с целью подтверждения правильности операции [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под общей редакцией Р.У.Хабриева. 2-е Изд. М.: Медицина, 2005. С.421].
На основании полученных данных видно, что заявленное соединение снижало развитие признаков ишемии миокарда достоверно и в значительно большей степени, чем препарат сравнения. Результаты представлены в таблице 4.
Таким образом, заявляемое средство является низкотоксичным и более эффективным на приведенных моделях, чем препараты сравнения. Выявленные свойства позволяют рекомендовать его для проведения клинических испытаний как нового относительно безопасного антагониста кальциевых каналов с выраженным антиаритмическим действием с целью дальнейшего внедрения в медицинскую практику.
| Таблица 1 | ||||
| Острая токсичность и сравнительная активность известных антагонистов кальция и изучаемых комбинированных гетероциклических соединений на хлорид кальциевой модели у мышей | ||||
| Препараты | Доза, мг/кг | Время действия субстанций до инъекции раствора кальция хлорида (мин) и процент выживших животных (%) | ЛД50, мг/кг | |
| 2 мин | 5 мин | |||
| Кальция хлорид | 330,0 | 0 | - | - |
| Верапамил | 10,0 | 50 | 30 | 41,0 (36-46) |
| Нифедипин | 1,0 | 90 | 80 | 190,0 (150-230) |
| Диуманкал | 0,1 | 50 | 100 | 2500,0 (2250-2750) |
| Заявляемое ср-во | 0,1 | 100 | 100 | 760 (740-780) |
| АВД-125 | 0,1 | 40 | 30 | 1890 (1700-2080) |
| Таблица 2 | |||||
| Купирование аритмии у крыс на хлорид кальциевой модели | |||||
| Препараты | Доза, мг/кг | Процент крыс с аритмией, % | Процент крыс с нарушением проводимости, % | Длительность аритмии, сек | Процент гибели животных, % |
| Кальция хлорид | 330,0 | 100 | 100 | 50,1±5,2 | 100 |
| Верапамил | 10,0 | 60 | 50 | 46,5±4,1 | 50 |
| Нифедипин | 1,0 | 30 | 20 | 40,7±3,8 | 20 |
| Диуманкал | 0,1 | 70 | 40 | 42,2±3,5 | 50 |
| Заявляемое ср-во | 0,05 | 20 | 20 | 36,6±2,8 | 10 |
| АВД-125 | 0,05 | 70 | 60 | 48,5±3,2 | 60 |
| Таблица 3 | ||||
| Сравнительная эффективность блокаторов кальциевых каналов по купированию аритмий у крыс на оуабаиновой модели | ||||
| Препараты | Доза, мг/кг | Процент крыс с аритмией, % | Процент крыс с нарушением проводимости, % | Процент гибели животных, % |
| Оуабаин | 0,3 | 100 | 80 | 30 |
| Верапамил | 10,0 | 0 | 0 | 0 |
| Диуманкал | 1,0 | 0 | 0 | 0 |
| Заявляемое ср-во | 0,05 | 0 | 0 | 0 |
| АВД-125 | 0,05 | 60 | 50 | 20 |
| Таблица 4 | |||
| Сравнительная эффективность различных блокаторов кальциевых каналов по купированию аритмии на модели перевязки левой ветви аорты | |||
| Препараты | Доза, мг/кг | Вольтаж зубца R (% к исходному уровню) | Выраженность подъема интервала ST (% к уровню контроля) |
| Растворитель | - | 45,3 | 100,0 |
| Нифедипин | 1,0 | 57,1* | 83,7* |
| Диуманкал | 0,1 | 58,0* | 81,9* |
| Заявляемое ср-во | 0,1 | 59,4* | 80,7* |
| АВД-125 | 0,1 | 54,1* | 89,2* |
| * - p<0,05 по сравнению с контролем. | |||
Claims (1)
- Антиаритмическое средство, включающее 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-дион в качестве активного вещества.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010108315/15A RU2427368C1 (ru) | 2010-03-05 | 2010-03-05 | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010108315/15A RU2427368C1 (ru) | 2010-03-05 | 2010-03-05 | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2427368C1 true RU2427368C1 (ru) | 2011-08-27 |
Family
ID=44756648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010108315/15A RU2427368C1 (ru) | 2010-03-05 | 2010-03-05 | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2427368C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2671983C1 (ru) * | 2018-05-07 | 2018-11-08 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сир" | Антиокоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала |
| RU2672062C1 (ru) * | 2018-05-07 | 2018-11-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сир" | Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием |
| RU2678969C1 (ru) * | 2018-03-28 | 2019-02-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сир" | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000012077A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
| RU2155036C2 (ru) * | 1998-11-11 | 2000-08-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Средство для лечения ишемической болезни сердца |
| RU2242471C1 (ru) * | 2003-07-31 | 2004-12-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность |
| RU2291867C2 (ru) * | 2001-06-25 | 2007-01-20 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Замещенные производные бензопирана против аритмии |
| RU2366658C2 (ru) * | 2004-02-25 | 2009-09-10 | Ниссан Кемикал Индастриз, ЛТД | Бензопирановое соединение |
-
2010
- 2010-03-05 RU RU2010108315/15A patent/RU2427368C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000012077A1 (en) * | 1998-09-01 | 2000-03-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Potassium channel inhibitors and method |
| RU2155036C2 (ru) * | 1998-11-11 | 2000-08-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Средство для лечения ишемической болезни сердца |
| RU2291867C2 (ru) * | 2001-06-25 | 2007-01-20 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Замещенные производные бензопирана против аритмии |
| RU2242471C1 (ru) * | 2003-07-31 | 2004-12-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность |
| RU2366658C2 (ru) * | 2004-02-25 | 2009-09-10 | Ниссан Кемикал Индастриз, ЛТД | Бензопирановое соединение |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2678969C1 (ru) * | 2018-03-28 | 2019-02-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сир" | Антиаритмическое средство на основе гибридной молекулы амлодипина с (7-метоксикумарин-4-ил)уксусной кислотой |
| RU2671983C1 (ru) * | 2018-05-07 | 2018-11-08 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сир" | Антиокоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала |
| RU2672062C1 (ru) * | 2018-05-07 | 2018-11-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сир" | Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием |
| RU2671983C9 (ru) * | 2018-05-07 | 2019-01-24 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Сир" | Антикоагулянтное средство непрямого действия на основе диуманкала |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3773939A (en) | N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions | |
| TWI712409B (zh) | 具有增進之治療指數的硝醯基予體 | |
| JP2012051918A (ja) | カンナビノイドの新規用途 | |
| TW384281B (en) | 3,5-substituted aminobenzoylguanidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2557235C1 (ru) | Замещенные 2-тиоксо-имидазолидин-4-оны и их спироаналоги, противораковый активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственный препарат, способ лечения рака простаты | |
| JPS59193888A (ja) | フロ−（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬 | |
| JPH0531523B2 (ru) | ||
| RU2427368C1 (ru) | Антиаритмическое средство на основе 4-метил-7,7'-этилендиокси-2н-1-дибензопиран-2,2'-диона | |
| PT99690B (pt) | Metodo para o tratamento de doencas utilizando derivados de 2'-o-alquil-adenosina e para a preparacao de composicoes que os contem e de um hidrato de 6-ciclo- -hexil-2'-ometil-adenosina | |
| SU1545941A3 (ru) | Способ получени оксотиазолидиновых соединений | |
| RU2222532C2 (ru) | Соединения ряда бензофуроксана, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ получения парентерального состава и способ лечения коронарных сердечных заболеваний | |
| JP3253302B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフランを含有する非経口溶液 | |
| JPH07233065A (ja) | ピリリウム塩又はピリリウム類似塩を含む光化学治療薬 | |
| US20130023511A1 (en) | Organometallic complexes as therapeutic agents | |
| CZ216092A3 (en) | Application of xanthine derivative for treating secondary damage of neural cells and dysfunctions after injury of cranium and brain | |
| DE69226487T2 (de) | Verwendung von Furanonderivaten zur Vorbeugung oder Behandlung von Autoimmunkrankheiten | |
| EP0038343A1 (de) | Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| EP0788795A4 (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES | |
| US3726980A (en) | Pharmaceutical preparations containing anilides of quinuclidine-2-and quinuc lidine-3-carboxylic acid and methods for using them | |
| RU2122546C1 (ru) | N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения | |
| CN101230035B (zh) | 门冬氨酸氨氯地平系列盐及其制备方法和其组合物、制剂以及片剂 | |
| DE3686688T2 (de) | Verwendung von sulfanilamido quinoxalinen zur behandlung von neoplastischen krankheiten. | |
| Fard et al. | Antihypertensive effects of new dihydropyridine derivatives on phenylephrine-raised blood pressure in rats | |
| JPH07502273A (ja) | ベンゾピラン クラス３抗不整脈薬 | |
| RU2404974C2 (ru) | БРОМИД 1-(β-ФЕНИЛЭТИЛ)-4-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ (МТ), ОБЛАДАЮЩИЙ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ, АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТЕИНСИНТЕТИЧЕСКИМ И ЭНЕРГОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ |