RU2415128C2 - Гидрохлорид n-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность - Google Patents
Гидрохлорид n-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2415128C2 RU2415128C2 RU2009117328/04A RU2009117328A RU2415128C2 RU 2415128 C2 RU2415128 C2 RU 2415128C2 RU 2009117328/04 A RU2009117328/04 A RU 2009117328/04A RU 2009117328 A RU2009117328 A RU 2009117328A RU 2415128 C2 RU2415128 C2 RU 2415128C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- fluorophenyl
- piperidyl
- dose
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 title abstract description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 13
- CHCBAYRWJULIDW-UHFFFAOYSA-N diethyl-[5-[(4-nitrobenzoyl)amino]-5-phenylpentyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCCCN(CC)CC)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CHCBAYRWJULIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 11
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 9
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 4
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 4
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C=C1 JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 N-ethylpiperidyl Chemical group 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHYPYQZQJSBPIX-UHFFFAOYSA-N sematilide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 KHYPYQZQJSBPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008118 sematilide Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-GFCCVEGCSA-N n-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 208000014321 polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N [C].CCO Chemical class [C].CCO XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 231100000089 gene mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002204 vagotonic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамиду формулы
Изобретение также относится к лекарственным средствам. Технический результат - получение нового биологически активного соединения, которое проявляет антиаритмическую и антифибрилляторную активность. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамиду формулы
которое проявляет антиаритмическую и антифибрилляторную активность и может быть использовано в медицине. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.
В конце 80-х годов начался активный поиск эффективных лекарственных средств, относящихся к группе антиаритмических препаратов III класса, обусловленный появлением первых убедительных данных о потенциальном риске развития угрожающих жизни побочных аритмогенных эффектов при использовании широко применявшихся тогда во всем мире препаратов I класса [1]. Такие антиаритмики как энкаинид, флекаинид, хинидин и другие были высокоэффективны при лечении нарушений сердечного ритма, в том числе и мерцательной аритмии (МА), однако их применение у лиц с органическим поражением сердца, особенно перенесших инфаркт миокарда, не только не снижает, но и может увеличить смертность больных как с желудочковыми, так и с суправентрикулярными аритмиями [2].
Особая проблема - антиаритмическое лечение больных с МА, которая является самым распространенным видом нарушений ритма сердца. Эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии МА в среднем у 0.5% людей, причем доля больных увеличивается с возрастом до 6-7% у 80-летних [3]. Опасность МА связана с высоким риском инвалидизации и смерти в связи с ишемическими инсультами, частота которых в несколько раз выше, чем в сопоставимых возрастных группах без МА [4].
Отсутствие эффективных и безопасных антиаритмических средств послужило поводом к многочисленным исследованиям в 90-е годы, в результате которых были синтезированы и активно изучаются антиаритмические средства III класса дофетилид, сематилид, ибутилид, азимилид и многие другие [5-8]. Однако существенного успеха достигнуто не было в связи с трудностью синтеза препаратов селективного действия, что позволило бы избежать специфических для III класса серьезных проаритмических побочных эффектов в виде полиморфной желудочковой тахикардии.
В конце 80-х был синтезирован первый отечественный препарат III класса нибентан, высокоэффективный в отношении различных форм МА. Препарат эффективно купирует пароксизмальную МА в 80-85% случаев и, что особенно важно, обладает способностью к медикаментозной кардиоверсии хронических форм МА с эффективностью 75-80% [9]. Этот показатель в 2-2.5 раза превышает эффективность зарубежных препаратов, что ставит препарат на первое место из всех синтезированных и испытанных в клинике лекарственных средств этого класса. Однако нибентан не лишен типичных проаритмических эффектов препаратов III класса (хотя их вероятность оказалась меньше, чем у аналогов), в связи с чем для его применения требуются условия специализированных кардиологических палат и блоков интенсивного наблюдения. Недостатком нибентана является также его токсичность, что не позволило создать таблетированную лекарственную форму и использовать его не только для купирования, но и для профилактики рецидивов ФП.
Таким образом, в настоящее время для широкого применения имеется лишь 2 препарата этого класса: мультиблокатор амиодарон и соталол. Применение первого, в том числе при МА, существенно ограничено внекардиальными побочными эффектами, а эффективность соталола невысока. Дофетилид и ибутилид нашли ограниченное применение за рубежом и недоступны в РФ.
Задачей изобретения является поиск в ряду производных пиперидил-4-этана соединений, обладающих высокой антиаритмической и антифибрилляторной активностью и не проявляющих или минимально проявляющих проаритмические и токсические свойства.
Поставленная задача решается созданием соединения - гидрохлорида N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида, представленного формулой I. Из уровня техники не следовало, что введение заместителей, содержащихся в заявляемом соединении по сравнению, например, с нибентаном, приведет к его свойствам, описанным далее.
Схема синтеза соединения формулы I
Ключевым соединением при синтезе соединения I является 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)-пропионитрил (VI), который получали из 4-фторфенилацетонитрила (II) и гидрохлорида 4-хлорметилпиридина (IV). Последний переводили в основание и конденсировали с натриевым производным этилового эфира 1-(4-фторфенил)-циануксусной кислоты (III), которое, в свою очередь, получали из 4-фторфенилацетонитрила (II), этилата натрия и диэтил карбоната в толуоле. Декарбоксилирование этилового эфира 1-(4-фторфенил)-1-циан-2-(4-пиридил)-пропионовой кислоты (V) проводили водным раствором гидроксида калия. Выход «пропионитрила» (VI) составляет 90%.
Гидролизом «пропионитрила» (VI) получали «пропионамид» (VII), алкилирование которого приводит к образованию четвертичной соли (VIII). Четвертичную соль (VIII) получали из (VII) и бромистого этила в ацетонитриле с выходом 90-95%.
Путем восстановления пиридинового кольца получали алкилзамещенный пиперидиновый цикл. Был изучен ряд катализаторов и растворителей, при этом лучшие результаты получены при гидрировании (VIII) над оксидом платины в метиловом спирте. Реакция заканчивается за 14-16 часов. Выход продукта - количественный.
После проведения гидрирования гидробромид 1-(4-фторфенил)-2-[4-(N-этилпиперидил)]-пропионамида (IX) перегруппировкой Гофмана превращали в «уретилан» (X) в присутствии метилгипобромида, который получали в процессе реакции из метилата натрия и брома. Выход на стадии составляет 85-90%. Затем «уретилан» (X) гидролизовали до «амина» (XI) в присутствии щелочи в водно-спиртовой среде. 1-(4-фторфенил)-1-амино-2-[4-(N-этилпиперидил)]-этан (XI) очищали перегонкой в вакууме и конденсировали с 4-нитробензоилхлоридом в ацетонитриле, получая конечный продукт (I).
Таким образом, процесс получения образца соединения формулы I состоит из 11 стадий. Все процессы имеют хорошую воспроизводимость по выходам и качеству полупродуктов. Пример иллюстрирует заключительную стадию - получение конечного продукта - соединения формулы I.
Пример. Гидрохлорид N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида (I)
В четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают 9,72 г (0,038 моль) 1-(4-фторфенил-1-амино)-2-[4-(N-этилпиперидил)]этана и 15 мл ацетонитрила, перемешивают до полного растворения при 20-25°С. К полученному раствору прибавляют при перемешивании раствор 7,45 г (0,04 моль) п-нитробензоилхлорида в 25 мл ацетонитрила с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 40°С. По окончании прибавления реакционную массу нагревают до 50-52°С и выдерживают при этой температуре 30-40 мин. Реакционную массу при перемешивании самопроизвольно охлаждают до комнатной температуры, затем холодной водой до 5-10°С и при этой температуре выдерживают 1 час. Выпавший гидрохлорид N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида отфильтровывают, промывают 25 мл охлажденного ацетонитрила и сушат сначала при 40-45°С в течение 2 ч, затем при 80-85°С до постоянного веса, перекристаллизовывают из этанола с активированным углем, получают 14,3 г гидрохлорида (выход после кристаллизации 86,3%) с т.пл. 218-227°С, БФ C22H27N3O3FCl.
Найдено, %: С 60,74; Н 6,35; N 9,45; Halобщ. 12,42.
Вычислено, %: С 60,61; Н 6,24; N 9,64; Halобщ. 12,49.
Соединение I представляет собой белый с зеленовато-желтым оттенком цвета кристаллический порошок без запаха, растворимый в воде и спиртах.
ИК-спектр (ν, см-1): 1605 (С=С); 1655 (C=O); 3280 (NH).
Спектр ЯМР1Н (раств. ДМСО-d6, стд. ТМС): 10,08 (ш.с., 1Н, NH+; 9,28 (д, 1Н, J=8,3 Hz, NHCO); 8,33 (д, 2Н, J-8,8 Hz) и 8,14 (д, 2Н, J=8,8 Hz): C6H4NO2(р); 7,49 (м, 2Н) и 7,17 (м, 2Н): C6H4F(р); 5,15 (м, 1Н, C(N)HCH2); 3,41 (д, 2Н, J=12,0 Hz, HeqCNCHeq); 2,99 (м, 2Н, NCH 2CH3); 2,80 (м, 2Н, HaxCNCHax); 1,50-2,00 (м, 7Н, СН2СН(СН2)2).
Выход соединения формулы I составляет 34,5%, считая на 4-фторфенилацетонитрил.
Характеристика биологической активности заявляемого соединения
1. Исследование антифибрилляторной активности проводили на модели порога электрической фибрилляции сердца на кошках обоего пола массой 2-3,5 кг. Фибрилляцию сердца вызывали по стандартной методике путем нанесения на сердце электрического раздражения. Оценивали способность исследуемого соединения повышать порог фибрилляции по сравнению с исходным контрольным значением. За исходный порог фибрилляции принимали минимальное значение электрического тока в мА, которое вызывает фибрилляцию. Результаты исследования представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| АНТИФИБРИЛЛЯТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ I ПРИ ВНУТРИВЕННОМ ВВЕДЕНИИ У НАРКОТИЗИРОВАННЫХ КОШЕК | ||||
| Вещество | Доза (мкг/кг) | Порог электрической фибрилляции левого желудочка (мА)(М±м) | Длительность действия (мин) | |
| Исходный уровень | Через 5 мин после введения | |||
| Соединение I (n=17) | 1,0 | 1,9±0,3 | 3,3±0,4* | 60,0 |
| 5,0 | 2,2±0,2 | 15,9±1,6* | >240,0 | |
| 25,0 | 1,1±0,2 | <20,0 | >240,0 | |
| Сематилид (n=6) | 100,0 | 2,0±0,4 | 4,9±2,4 | 90,0 |
| 500,0 | 2,2±0,2 | 9,6±2,6* | 180,0 | |
| Д-соталол (n=5) | 500,0 | 1,1±0,4 | 2,2±0,7 | 60,0 |
| 1000,0 | 0,9±0,1 | 13,5±5,1* | 120,0 | |
| Дофетилид (n=18) | 1,0 | 2,6±0,2 | 6,8±2,3* | 60,0 |
| 5,0 | 2,7±0,3 | 14,2±1,9* | >240,0 | |
| Нибентан (n=16) | 25,0 | 1,3±0,1 | 7,3±1,6 | 60,0 |
| 100,0 | 1,2±0,1 | 18,7±0,9 | 90,0 | |
| *p<0,05 по сравнению с исходным уровнем | ||||
Таким образом, доза заявляемого соединения I, при которой начинает изменяться порог фибрилляции, в 100 раз меньше, чем у сематилида, в 500 раз меньше, чем у Д-соталола, в 25 раз меньше, чем у нибентана, и сопоставима с дофетилидом.
2. Антиаритмическую активность соединения I при строфантиновых аритмиях исследовали у морских свинок массой 260-400 г, наркотизированных уретаном (1,6 г/кг). Нарушения ритма сердца вызывали внутривенным введением строфантина G в дозе 8 мкг/кг в течение 30 сек через каждые 1,5 мин вплоть до гибели животных. Установлено, что в исследуемой дозе соединение I предотвращало возникновение экстрасистол и повышало дозы строфантина, вызывающие возникновение фибрилляции желудочков и гибель животных (табл.2). В аналогичных условиях нибентан был неэффективен в отношении возникновения экстрасистол, а в отношении фибрилляции желудочков и гибели животных действовал сходно с соединением I.
| Таблица 2 | ||||
| АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I ПРИ СТРОФАНТИНОВЫХ АРИТМИЯХ У МОРСКИХ СВИНОК | ||||
| Вещества | Доза, мг/кг внутривенно | Дозы строфантина (в %), необходимые для возникновения: | ||
| экстрасистол | фибрилляции желудочков | гибели животных | ||
| Контроль | - | 100 | 100 | 100 |
| Соединение I (n=3) | 5 | - | 120 | 140 |
| Нибентан (n=6) | 5 | 100 | 144 | 134 |
Таким образом, соединение I, подобно нибентану, оказывало защитное действие при строфантиновых аритмиях, хотя оно проявлялось в дозе (5 мг/кг), значительно превышающей дозы, эффективные на модели порога электрической фибрилляции желудочков.
Исследование антиаритмической активности проводили также на ваготонической модели мерцательной аритмии на беспородных собаках обоего пола массой 10-20 кг, наркотизированных нембуталом и хлоролозой. Вазотоническую фибрилляцию предсердий вызывали введением биполярных электродов в вагосимпатические стволы, краниальные места введения электродов перевязывали. После получения фибрилляции предсердий на протяжении 30 мин (время раздражения нервов) стимуляцию нервов прекращали и через 10 мин процедуру повторяли вновь не менее 4-х раз. Если каждый раз фибрилляция поддерживалась 30 мин, начинали тестирование соединения формулы I. При дозе 5 мкг/кг соединение I прекращало фибрилляцию в 6 из 8 опытов и ни в одном не предотвращало ее повторное появление. При дозе 10 мкг/кг соединение I прекращало фибрилляцию в 7 из 8 опытов и в одном не предотвращало ее. При дозах 20 и 40 мкг/кг соединение I прекращало фибрилляцию во всех опытах и предотвращало ее появление в 3 и 4 случаях соответственно.
3. Аритмогенные свойства соединения I изучали в опытах на кроликах, наркотизированных уретаном (1 г/кг, внутрибрюшинно) и хлоралозой (50 мг/кг) в условиях искусственного дыхания по методу, предложенному Carlsson и соавт. (1990). С этой целью животным вначале начинали инфузионное внутривенное (в наружную яремную вену) введение метоксамина (провоцирующего возникновение аритмий) со скоростью 15 мкг/кг/мин и спустя 10 мин после начала введения альфа-адреномиметика одновременно начинали инфузионное введение (в бедренную вену) соединения I в дозах 0,2, 2, 20 и 200 мМ в течение 30 мин (в объеме 0,1 мл/кг/мин) до момента возникновения желудочковых экстрасистол или тахикардии, которые регистрировали с помощью электрокардиографа ЭК1К-01.
Установлено, что в исследуемом диапазоне доз соединение I не проявляет аритмогенных свойств.
4. Рефракторные периоды предсердий и желудочков у собак. Эффективные рефракторные периоды (ЭРП) предсердий и желудочков определяли у наркотизированных собак со вскрытой грудной клеткой и перикардом. К предсердиям и желудочкам подшивали биполярные электроды и сердцу навязывали ритм на 15-20% выше синусового. Интенсивность стимулов (S1) в 1.5-2 раза выше порога. Через 18 стимулов (S1-S1) наносили стимул S1-S2, при этом S2 был в 3-4 раза выше порога. За ЭРП принимали тот максимальный интервал S1-S2, при котором еще не возникал распространяющийся ответ. Достоверный рост ЭРП в предсердиях отмечен при дозе 5 мкг/кг на 16±5%, р<0.05 по отношению к контролю, и далее ЭРП рос практически линейно до 45±3%, р<0.001 при концентрации 40 мкг/кг. В желудочках достоверный рост ЭРП отмечен при дозе 40 мкг/кг (24±3%, р<0.05), доза 80 мкг/кг не вызывала дальнейшего роста ЭРП.
Соединение I существенно отличается от нибентана по влиянию на рефрактерность предсердий и желудочков: нибентан в дозе 125 мкг/кг увеличивает рефрактерность предсердий на 15-20 мс, тогда как соединение I в дозе 20 мкг/кг - на 40-45 мс, т.е. в дозе, в 6 раз меньшей, увеличивает рефрактерность в 2-3 раза больше, а рефрактерность желудочков достоверно меняется лишь при дозе 40 мкг/кг. Таким образом, соединение I обладает уникальной особенностью влиять преимущественно на рефрактерность предсердий, что резко снижает вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии - основного осложнения при купировании мерцательной аритмии, опасного летальным исходом.
5. Ионные токи сердечного волокна. На ферментативно изолированных кардиомиоцитах в конфигурации hole cell attach применяли стандартный метод фиксации потенциала для измерения трансмембранных ионных токов. Обнаружено дозозависимое блокирование калиевого тока задержанного выпрямления на 10, 12 и 15% (р<0.05) при дозах заявляемого соединения 0.1, 1.0, и 10 мкМ соответственно. Не выявлено изменений кратковременного выходящего калиевого тока (Ito) и калиевого тока аномального выпрямления (IK1). Обнаружено незначительное уменьшение кальциевого тока большой проводимости, который максимально снижался при дозе заявляемого соединения 10 мкМ.
Соединение I не проявляет аллергизирующих свойств (тесты общей анафилаксии - аллергический шок, реакция активной кожной анафилаксии, реакция гиперчувствительности «замедленного» типа, псевдоаллергическая реакция на конканавалин А), не обладает способностью индуцировать генные мутации, не обладает цитогенетической активностью. ЛД50 у мышей при внутривенном введении составляет 39.3 мг/кг.
Настоящее изобретение распространяется также на лекарственные препараты, содержащие в качестве действующего вещества соединение формулы I. При этом последние могут применяться как самостоятельно, так и в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и компонентами, выбранными исходя из желаемого способа введения и обычной фармацевтической практики. Возможные лекарственные формы - инъекционная (внутривенно), пероральная (таблетки, капсулы).
Соединение формулы I может применяться как для лечения, так и для профилактики различных нарушений сердечного ритма.
В настоящее время лекарственный препарат на основе соединения I проходит разрешенные клинические испытания.
Список литературы
1. The Cardiac Arrhythmias Suppression Trial (CAST) Investigators. // N.Engl. J.Med. 1989; 321:406-12.
2. Mortality in patients treated with flecainide and encainide for supraventricular arrhythmias. Am.J.Cardiol 1991; 67:976-980.
3. Quality of life and exercise performance in patients in sinus rhythm versus persistent atrial fibrillation. J.Am.Coll. Cardiol 2006; 48:721-730.
4. ACC/AHA/ ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - full text. Europace 2006; 8:651-45.
5. Control of arrhytmias by selective lengthening of cardiac repolarization: theoretical considerations and clinical observations. Am. Heart J. 1993; 109: 421-30.
6. Arrhythmia control by prolonging repolarization: the concept and its potential therapeutic impact. Eur. Heart J. 1993; 14 (Suppl H): 14-23.
7. Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and atrial flutter: a dose-response study. JACC, 1996 28; №1: 130-6.
8. Antiarrhythmic drug therapy: what is certain and what is to come. Eur. Heart J. Suppl. 2003, 5 H8-H18.
9. Создание оригинальных отечественных антиаритмических препаратов III класса. Вестн. РАМН 2003; 12:61-65.
Claims (2)
1. Гидрохлорид N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид формулы
2. Лекарственные средства для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма, содержащие в качестве действующего вещества соединение по п.1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009117328/04A RU2415128C2 (ru) | 2009-05-07 | 2009-05-07 | Гидрохлорид n-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009117328/04A RU2415128C2 (ru) | 2009-05-07 | 2009-05-07 | Гидрохлорид n-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2415128C2 true RU2415128C2 (ru) | 2011-03-27 |
Family
ID=44053037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009117328/04A RU2415128C2 (ru) | 2009-05-07 | 2009-05-07 | Гидрохлорид n-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2415128C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2566818C2 (ru) * | 2013-11-15 | 2015-10-27 | Вадим Альбертович Макаров | Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения |
| RU2728715C1 (ru) * | 2020-01-20 | 2020-07-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения фибрилляции предсердий |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2159227C2 (ru) * | 1994-10-26 | 2000-11-20 | Смитклайн Бичам Лаборатуар Фармасетик | Нитробензамиды, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма |
| RU2259365C2 (ru) * | 2000-01-20 | 2005-08-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Пиперидиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования натриевых каналов и калиевых каналов |
-
2009
- 2009-05-07 RU RU2009117328/04A patent/RU2415128C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2159227C2 (ru) * | 1994-10-26 | 2000-11-20 | Смитклайн Бичам Лаборатуар Фармасетик | Нитробензамиды, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма |
| RU2259365C2 (ru) * | 2000-01-20 | 2005-08-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Пиперидиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования натриевых каналов и калиевых каналов |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2566818C2 (ru) * | 2013-11-15 | 2015-10-27 | Вадим Альбертович Макаров | Способ получения (±)n-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей и промежуточное соединение для его получения |
| RU2728715C1 (ru) * | 2020-01-20 | 2020-07-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения фибрилляции предсердий |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4334766B2 (ja) | アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびその用途 | |
| CA2713438A1 (en) | Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator | |
| US20020052007A1 (en) | Diarylmethylbenzylpiperazines and corresponding halobenzyl derivatives | |
| JP2823356B2 (ja) | 神経筋遮断剤 | |
| RU2415128C2 (ru) | Гидрохлорид n-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность | |
| KR20230060487A (ko) | 칼륨 채널 조절제로 사용되는 화합물 및 이의 제조 및 응용 | |
| RU2122546C1 (ru) | N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения | |
| KR102672132B1 (ko) | 칼륨 채널 조절제로서의 테트라하이드로-1h-벤즈아제핀계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도 | |
| AU650031B2 (en) | 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives | |
| CA1060021A (en) | 3-phenoxypyridine monosulfate | |
| US7601856B2 (en) | Benzofurans as potassium ion channel modulators | |
| WO2001042204A1 (en) | N-substituted benzyl or phenyl aromatic sulfamides compounds and the use thereof | |
| JPH07502273A (ja) | ベンゾピラン クラス３抗不整脈薬 | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| US20050054673A1 (en) | Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias | |
| JP2006520342A (ja) | フェニルカルボン酸アミドおよびＩＫｒチャンネル遮断剤の組み合わせならびに心房性不整脈を処置するためのその使用 | |
| KR100627828B1 (ko) | 소라렌 또는 그 유도체를 포함하는 부정맥의 예방 및치료용 조성물 | |
| CN117209483B (zh) | 苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR20050110681A (ko) | 2-(부틸-1-설포닐아미노)-ｎ-[1(ｒ)-(6-메톡시피리딘-3-일)-프로필]-벤즈아미드, 약물로서의 이의 용도, 및 이를함유하는 약제학적 제제 | |
| CA2412170C (en) | Uses of thaliporphine or its derivatives in treatment of cardiac diseases and preparation of same | |
| US6908915B1 (en) | Tricyclic compounds and their uses as antiarrhythmic antifibrillatory and defibrillatory agents | |
| JPH09502732A (ja) | アミド炭酸アミノ、その製造法および抗不整脈剤としてのその使用 | |
| JP2007505036A (ja) | フェニルカルボキサミドとβ−アドレナリン性受容体遮断剤の組み合わせおよびそれらの心房性不整脈の処置のための使用 | |
| EP2674158B1 (en) | Treatment and prevention of cardiac arrhythmias | |
| US20040192724A1 (en) | Process for preparation of ring-substituted 8-aminoquinoline analogs as antimalarial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190808 |