RU2415128C2 - N-1-[(4-fluorophenyl)-2-(1-ethyl-4-piperidyl)-ethyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride exhibiting antiarhythmic and antifibrillatory activity - Google Patents
N-1-[(4-fluorophenyl)-2-(1-ethyl-4-piperidyl)-ethyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride exhibiting antiarhythmic and antifibrillatory activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2415128C2 RU2415128C2 RU2009117328/04A RU2009117328A RU2415128C2 RU 2415128 C2 RU2415128 C2 RU 2415128C2 RU 2009117328/04 A RU2009117328/04 A RU 2009117328/04A RU 2009117328 A RU2009117328 A RU 2009117328A RU 2415128 C2 RU2415128 C2 RU 2415128C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- fluorophenyl
- piperidyl
- dose
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 title abstract description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 13
- CHCBAYRWJULIDW-UHFFFAOYSA-N diethyl-[5-[(4-nitrobenzoyl)amino]-5-phenylpentyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCCCN(CC)CC)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CHCBAYRWJULIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 11
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 9
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 4
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 4
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(CC#N)C=C1 JHQBLYITVCBGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N Ibutilide Chemical compound CCCCCCCN(CC)CCCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ALOBUEHUHMBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 N-ethylpiperidyl Chemical group 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960004053 ibutilide Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHYPYQZQJSBPIX-UHFFFAOYSA-N sematilide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 KHYPYQZQJSBPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008118 sematilide Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-GFCCVEGCSA-N n-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 208000014321 polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N [C].CCO Chemical class [C].CCO XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 231100000089 gene mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002204 vagotonic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамиду формулыThe invention relates to a new chemical compound, N-1 - [(4-fluorophenyl) -2- (1-ethyl-4-piperidyl) ethyl] -4-nitrobenzamide hydrochloride of the formula
которое проявляет антиаритмическую и антифибрилляторную активность и может быть использовано в медицине. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.which exhibits antiarrhythmic and antifibrillatory activity and can be used in medicine. The specified compound and its properties are not described in the literature.
В конце 80-х годов начался активный поиск эффективных лекарственных средств, относящихся к группе антиаритмических препаратов III класса, обусловленный появлением первых убедительных данных о потенциальном риске развития угрожающих жизни побочных аритмогенных эффектов при использовании широко применявшихся тогда во всем мире препаратов I класса [1]. Такие антиаритмики как энкаинид, флекаинид, хинидин и другие были высокоэффективны при лечении нарушений сердечного ритма, в том числе и мерцательной аритмии (МА), однако их применение у лиц с органическим поражением сердца, особенно перенесших инфаркт миокарда, не только не снижает, но и может увеличить смертность больных как с желудочковыми, так и с суправентрикулярными аритмиями [2].In the late 80s, an active search began for effective drugs belonging to the class III antiarrhythmic drugs, due to the first convincing data on the potential risk of developing life-threatening side arrhythmogenic effects when class I drugs were widely used then around the world [1]. Antiarrhythmics such as enkainide, flecainide, quinidine, and others were highly effective in the treatment of heart rhythm disturbances, including atrial fibrillation (MA), but their use in people with organic heart damage, especially those who have suffered myocardial infarction, not only does not reduce, but may increase mortality in patients with both ventricular and supraventricular arrhythmias [2].
Особая проблема - антиаритмическое лечение больных с МА, которая является самым распространенным видом нарушений ритма сердца. Эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии МА в среднем у 0.5% людей, причем доля больных увеличивается с возрастом до 6-7% у 80-летних [3]. Опасность МА связана с высоким риском инвалидизации и смерти в связи с ишемическими инсультами, частота которых в несколько раз выше, чем в сопоставимых возрастных группах без МА [4].A particular problem is the antiarrhythmic treatment of patients with MA, which is the most common type of heart rhythm disturbance. Epidemiological data indicate the presence of MA on average in 0.5% of people, and the proportion of patients increases with age to 6-7% in 80-year-olds [3]. The danger of MA is associated with a high risk of disability and death due to ischemic strokes, the frequency of which is several times higher than in comparable age groups without MA [4].
Отсутствие эффективных и безопасных антиаритмических средств послужило поводом к многочисленным исследованиям в 90-е годы, в результате которых были синтезированы и активно изучаются антиаритмические средства III класса дофетилид, сематилид, ибутилид, азимилид и многие другие [5-8]. Однако существенного успеха достигнуто не было в связи с трудностью синтеза препаратов селективного действия, что позволило бы избежать специфических для III класса серьезных проаритмических побочных эффектов в виде полиморфной желудочковой тахикардии.The lack of effective and safe antiarrhythmic drugs led to numerous studies in the 90s, as a result of which class III antiarrhythmic drugs dofetilide, sematilide, ibutilide, azimilide and many others were synthesized and actively studied [5-8]. However, significant success was not achieved due to the difficulty in synthesizing selective-acting drugs, which would avoid serious proarrhythmic side effects specific for class III in the form of polymorphic ventricular tachycardia.
В конце 80-х был синтезирован первый отечественный препарат III класса нибентан, высокоэффективный в отношении различных форм МА. Препарат эффективно купирует пароксизмальную МА в 80-85% случаев и, что особенно важно, обладает способностью к медикаментозной кардиоверсии хронических форм МА с эффективностью 75-80% [9]. Этот показатель в 2-2.5 раза превышает эффективность зарубежных препаратов, что ставит препарат на первое место из всех синтезированных и испытанных в клинике лекарственных средств этого класса. Однако нибентан не лишен типичных проаритмических эффектов препаратов III класса (хотя их вероятность оказалась меньше, чем у аналогов), в связи с чем для его применения требуются условия специализированных кардиологических палат и блоков интенсивного наблюдения. Недостатком нибентана является также его токсичность, что не позволило создать таблетированную лекарственную форму и использовать его не только для купирования, но и для профилактики рецидивов ФП.In the late 80s, the first domestic preparation of class III nibentan was synthesized, highly effective against various forms of MA. The drug effectively suppresses paroxysmal MA in 80-85% of cases and, most importantly, has the ability to drug-induced cardioversion of chronic forms of MA with an efficiency of 75-80% [9]. This indicator is 2-2.5 times higher than the effectiveness of foreign drugs, which puts the drug in first place out of all the drugs synthesized and tested in the clinic in this class. However, nibentan is not devoid of the typical proarrhythmic effects of class III drugs (although their probability turned out to be less than that of analogues), and therefore, conditions for specialized cardiology wards and intensive observation units are required for its use. The lack of nibentan is also its toxicity, which did not allow to create a tablet dosage form and use it not only for stopping, but also for the prevention of relapses of AF.
Таким образом, в настоящее время для широкого применения имеется лишь 2 препарата этого класса: мультиблокатор амиодарон и соталол. Применение первого, в том числе при МА, существенно ограничено внекардиальными побочными эффектами, а эффективность соталола невысока. Дофетилид и ибутилид нашли ограниченное применение за рубежом и недоступны в РФ.Thus, currently for widespread use there are only 2 drugs of this class: the multiblocker amiodarone and sotalol. The use of the first, including with MA, is significantly limited by non-cardiac side effects, and the effectiveness of sotalol is low. Dofetilide and ibutilide have found limited use abroad and are not available in the Russian Federation.
Задачей изобретения является поиск в ряду производных пиперидил-4-этана соединений, обладающих высокой антиаритмической и антифибрилляторной активностью и не проявляющих или минимально проявляющих проаритмические и токсические свойства.The objective of the invention is to search for a series of derivatives of piperidyl-4-ethane compounds with high antiarrhythmic and antifibrillator activity and not showing or minimally showing proarrhythmic and toxic properties.
Поставленная задача решается созданием соединения - гидрохлорида N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида, представленного формулой I. Из уровня техники не следовало, что введение заместителей, содержащихся в заявляемом соединении по сравнению, например, с нибентаном, приведет к его свойствам, описанным далее.The problem is solved by the creation of compounds - hydrochloride N-1 - [(4-fluorophenyl) -2- (1-ethyl-4-piperidyl) ethyl] -4-nitrobenzamide represented by formula I. It did not follow from the prior art that the introduction of substituents contained in the claimed compound compared, for example, with nibentan, will lead to its properties, described below.
Схема синтеза соединения формулы IThe synthesis scheme of the compounds of formula I
Ключевым соединением при синтезе соединения I является 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)-пропионитрил (VI), который получали из 4-фторфенилацетонитрила (II) и гидрохлорида 4-хлорметилпиридина (IV). Последний переводили в основание и конденсировали с натриевым производным этилового эфира 1-(4-фторфенил)-циануксусной кислоты (III), которое, в свою очередь, получали из 4-фторфенилацетонитрила (II), этилата натрия и диэтил карбоната в толуоле. Декарбоксилирование этилового эфира 1-(4-фторфенил)-1-циан-2-(4-пиридил)-пропионовой кислоты (V) проводили водным раствором гидроксида калия. Выход «пропионитрила» (VI) составляет 90%.The key compound in the synthesis of compound I is 1- (4-fluorophenyl) -2- (4-pyridyl) propionitrile (VI), which was obtained from 4-fluorophenylacetonitrile (II) and 4-chloromethylpyridine hydrochloride (IV). The latter was transferred to the base and condensed with the sodium derivative of ethyl 1- (4-fluorophenyl) cyanoacetic acid (III), which, in turn, was obtained from 4-fluorophenylacetonitrile (II), sodium ethylate and diethyl carbonate in toluene. Decarboxylation of ethyl 1- (4-fluorophenyl) -1-cyan-2- (4-pyridyl) propionic acid (V) was carried out with an aqueous solution of potassium hydroxide. The yield of propionitrile (VI) is 90%.
Гидролизом «пропионитрила» (VI) получали «пропионамид» (VII), алкилирование которого приводит к образованию четвертичной соли (VIII). Четвертичную соль (VIII) получали из (VII) и бромистого этила в ацетонитриле с выходом 90-95%.By hydrolysis of propionitrile (VI), propionamide (VII) was obtained, the alkylation of which leads to the formation of a quaternary salt (VIII). The quaternary salt (VIII) was obtained from (VII) and ethyl bromide in acetonitrile with a yield of 90-95%.
Путем восстановления пиридинового кольца получали алкилзамещенный пиперидиновый цикл. Был изучен ряд катализаторов и растворителей, при этом лучшие результаты получены при гидрировании (VIII) над оксидом платины в метиловом спирте. Реакция заканчивается за 14-16 часов. Выход продукта - количественный.By reduction of the pyridine ring, an alkyl substituted piperidine ring was obtained. A number of catalysts and solvents were studied, and the best results were obtained by hydrogenating (VIII) over platinum oxide in methyl alcohol. The reaction ends in 14-16 hours. The product yield is quantitative.
После проведения гидрирования гидробромид 1-(4-фторфенил)-2-[4-(N-этилпиперидил)]-пропионамида (IX) перегруппировкой Гофмана превращали в «уретилан» (X) в присутствии метилгипобромида, который получали в процессе реакции из метилата натрия и брома. Выход на стадии составляет 85-90%. Затем «уретилан» (X) гидролизовали до «амина» (XI) в присутствии щелочи в водно-спиртовой среде. 1-(4-фторфенил)-1-амино-2-[4-(N-этилпиперидил)]-этан (XI) очищали перегонкой в вакууме и конденсировали с 4-нитробензоилхлоридом в ацетонитриле, получая конечный продукт (I).After hydrogenation, the hydrobromide of 1- (4-fluorophenyl) -2- [4- (N-ethylpiperidyl)] propionamide (IX) by Hoffmann rearrangement was converted to urethylan (X) in the presence of methyl hypobromide, which was obtained from sodium methylate during the reaction and bromine. The output at the stage is 85-90%. Then, “urethilan” (X) was hydrolyzed to “amine” (XI) in the presence of alkali in an aqueous-alcoholic medium. 1- (4-fluorophenyl) -1-amino-2- [4- (N-ethylpiperidyl)] ethane (XI) was purified by vacuum distillation and condensed with 4-nitrobenzoyl chloride in acetonitrile to give final product (I).
Таким образом, процесс получения образца соединения формулы I состоит из 11 стадий. Все процессы имеют хорошую воспроизводимость по выходам и качеству полупродуктов. Пример иллюстрирует заключительную стадию - получение конечного продукта - соединения формулы I.Thus, the process of obtaining a sample of the compound of formula I consists of 11 stages. All processes have good reproducibility in terms of yields and quality of intermediates. An example illustrates the final step — the preparation of the final product — a compound of formula I.
Пример. Гидрохлорид N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида (I)Example. Hydrochloride N-1 - [(4-fluorophenyl) -2- (1-ethyl-4-piperidyl) ethyl] -4-nitrobenzamide (I)
В четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, загружают 9,72 г (0,038 моль) 1-(4-фторфенил-1-амино)-2-[4-(N-этилпиперидил)]этана и 15 мл ацетонитрила, перемешивают до полного растворения при 20-25°С. К полученному раствору прибавляют при перемешивании раствор 7,45 г (0,04 моль) п-нитробензоилхлорида в 25 мл ацетонитрила с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 40°С. По окончании прибавления реакционную массу нагревают до 50-52°С и выдерживают при этой температуре 30-40 мин. Реакционную массу при перемешивании самопроизвольно охлаждают до комнатной температуры, затем холодной водой до 5-10°С и при этой температуре выдерживают 1 час. Выпавший гидрохлорид N-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида отфильтровывают, промывают 25 мл охлажденного ацетонитрила и сушат сначала при 40-45°С в течение 2 ч, затем при 80-85°С до постоянного веса, перекристаллизовывают из этанола с активированным углем, получают 14,3 г гидрохлорида (выход после кристаллизации 86,3%) с т.пл. 218-227°С, БФ C22H27N3O3FCl.9.72 g (0.038 mol) of 1- (4-fluorophenyl-1-amino) -2- [4- (N-ethylpiperidyl) are charged into a four-necked round-bottom flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser with a calcium chloride tube and a dropping funnel. ] ethane and 15 ml of acetonitrile, stirred until complete dissolution at 20-25 ° C. To the resulting solution, a solution of 7.45 g (0.04 mol) of p-nitrobenzoyl chloride in 25 ml of acetonitrile is added with stirring so that the temperature of the reaction mass does not exceed 40 ° C. Upon completion of the addition, the reaction mass is heated to 50-52 ° C and maintained at this temperature for 30-40 minutes. The reaction mass with stirring is spontaneously cooled to room temperature, then with cold water to 5-10 ° C and at this temperature can withstand 1 hour. The precipitated hydrochloride N-1 - [(4-fluorophenyl) -2- (1-ethyl-4-piperidyl) ethyl] -4-nitrobenzamide is filtered off, washed with 25 ml of chilled acetonitrile and dried first at 40-45 ° С for 2 h, then at 80-85 ° C to constant weight, recrystallized from activated carbon ethanol to obtain 14.3 g of hydrochloride (86.3% yield after crystallization), mp 218-227 ° C, BP C 22 H 27 N 3 O 3 FCl.
Найдено, %: С 60,74; Н 6,35; N 9,45; Halобщ. 12,42.Found,%: C 60.74; H 6.35; N, 9.45; Hal total 12.42.
Вычислено, %: С 60,61; Н 6,24; N 9,64; Halобщ. 12,49.Calculated,%: C 60.61; H 6.24; N, 9.64; Hal total 12.49.
Соединение I представляет собой белый с зеленовато-желтым оттенком цвета кристаллический порошок без запаха, растворимый в воде и спиртах.Compound I is an odorless crystalline white powder with a greenish yellow tint, soluble in water and alcohols.
ИК-спектр (ν, см-1): 1605 (С=С); 1655 (C=O); 3280 (NH).IR spectrum (ν, cm -1 ): 1605 (C = C); 1655 (C = O); 3280 (NH).
Спектр ЯМР1Н (раств. ДМСО-d6, стд. ТМС): 10,08 (ш.с., 1Н, NH+; 9,28 (д, 1Н, J=8,3 Hz, NHCO); 8,33 (д, 2Н, J-8,8 Hz) и 8,14 (д, 2Н, J=8,8 Hz): C6H4NO2(р); 7,49 (м, 2Н) и 7,17 (м, 2Н): C6H4F(р); 5,15 (м, 1Н, C(N)HCH2); 3,41 (д, 2Н, J=12,0 Hz, HeqCNCHeq); 2,99 (м, 2Н, NCH 2CH3); 2,80 (м, 2Н, HaxCNCHax); 1,50-2,00 (м, 7Н, СН2СН(СН2)2). 1 H NMR spectrum (sol. DMSO-d 6 , std. TMS): 10.08 (br.s, 1H, NH + ; 9.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz, NHCO); 8 33 (d, 2H, J-8.8 Hz) and 8.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz): C 6 H 4 NO 2 (p); 7.49 (m, 2H) and 7.17 (m, 2H): C 6 H 4 F (p); 5.15 (m, 1H, C (N) H CH 2 ); 3.41 (d, 2H, J = 12.0 Hz, H eq CNCH eq ); 2.99 (m, 2H, NC H 2 CH 3 ); 2.80 (m, 2H, H ax CNCH ax ); 1.50-2.00 (m, 7H, CH 2 CH (CH 2 ) 2 ).
Выход соединения формулы I составляет 34,5%, считая на 4-фторфенилацетонитрил.The yield of the compound of formula I is 34.5%, based on 4-fluorophenylacetonitrile.
Характеристика биологической активности заявляемого соединенияCharacterization of the biological activity of the claimed compounds
1. Исследование антифибрилляторной активности проводили на модели порога электрической фибрилляции сердца на кошках обоего пола массой 2-3,5 кг. Фибрилляцию сердца вызывали по стандартной методике путем нанесения на сердце электрического раздражения. Оценивали способность исследуемого соединения повышать порог фибрилляции по сравнению с исходным контрольным значением. За исходный порог фибрилляции принимали минимальное значение электрического тока в мА, которое вызывает фибрилляцию. Результаты исследования представлены в таблице 1.1. The study of antifibrillator activity was carried out on a model of the threshold of electrical cardiac fibrillation in cats of both sexes weighing 2-3.5 kg. Cardiac fibrillation was caused by a standard technique by applying electrical stimulation to the heart. The ability of the test compound to increase the fibrillation threshold compared to the initial control value was evaluated. For the initial fibrillation threshold, the minimum value of the electric current in mA, which causes fibrillation, was taken. The results of the study are presented in table 1.
Таким образом, доза заявляемого соединения I, при которой начинает изменяться порог фибрилляции, в 100 раз меньше, чем у сематилида, в 500 раз меньше, чем у Д-соталола, в 25 раз меньше, чем у нибентана, и сопоставима с дофетилидом.Thus, the dose of the claimed compound I, at which the fibrillation threshold begins to change, is 100 times less than that of sematilide, 500 times less than that of D-sotalol, 25 times less than that of nibentan, and is comparable to dofetilide.
2. Антиаритмическую активность соединения I при строфантиновых аритмиях исследовали у морских свинок массой 260-400 г, наркотизированных уретаном (1,6 г/кг). Нарушения ритма сердца вызывали внутривенным введением строфантина G в дозе 8 мкг/кг в течение 30 сек через каждые 1,5 мин вплоть до гибели животных. Установлено, что в исследуемой дозе соединение I предотвращало возникновение экстрасистол и повышало дозы строфантина, вызывающие возникновение фибрилляции желудочков и гибель животных (табл.2). В аналогичных условиях нибентан был неэффективен в отношении возникновения экстрасистол, а в отношении фибрилляции желудочков и гибели животных действовал сходно с соединением I.2. The antiarrhythmic activity of compound I with strophanthin arrhythmias was studied in guinea pigs weighing 260-400 g, anesthetized with urethane (1.6 g / kg). Heart rhythm disturbances were caused by the intravenous administration of strophanthin G at a dose of 8 μg / kg for 30 seconds every 1.5 minutes until the death of the animals. It was found that in the studied dose, compound I prevented the occurrence of extrasystoles and increased the doses of strophanthin, which caused ventricular fibrillation and death of animals (Table 2). Under similar conditions, nibentan was ineffective against the occurrence of extrasystoles, and in relation to ventricular fibrillation and animal death acted similarly to compound I.
Таким образом, соединение I, подобно нибентану, оказывало защитное действие при строфантиновых аритмиях, хотя оно проявлялось в дозе (5 мг/кг), значительно превышающей дозы, эффективные на модели порога электрической фибрилляции желудочков.Thus, compound I, like nibentan, exerted a protective effect on strophanthin arrhythmias, although it was manifested in a dose (5 mg / kg) that was significantly higher than the doses effective on the model of the ventricular electrical fibrillation threshold.
Исследование антиаритмической активности проводили также на ваготонической модели мерцательной аритмии на беспородных собаках обоего пола массой 10-20 кг, наркотизированных нембуталом и хлоролозой. Вазотоническую фибрилляцию предсердий вызывали введением биполярных электродов в вагосимпатические стволы, краниальные места введения электродов перевязывали. После получения фибрилляции предсердий на протяжении 30 мин (время раздражения нервов) стимуляцию нервов прекращали и через 10 мин процедуру повторяли вновь не менее 4-х раз. Если каждый раз фибрилляция поддерживалась 30 мин, начинали тестирование соединения формулы I. При дозе 5 мкг/кг соединение I прекращало фибрилляцию в 6 из 8 опытов и ни в одном не предотвращало ее повторное появление. При дозе 10 мкг/кг соединение I прекращало фибрилляцию в 7 из 8 опытов и в одном не предотвращало ее. При дозах 20 и 40 мкг/кг соединение I прекращало фибрилляцию во всех опытах и предотвращало ее появление в 3 и 4 случаях соответственно.The study of antiarrhythmic activity was also carried out on a vagotonic model of atrial fibrillation in outbred dogs of both sexes weighing 10-20 kg, anesthetized with nembutal and chlorolose. Vasotonic atrial fibrillation was caused by the introduction of bipolar electrodes into the vagosympathetic trunks, the cranial sites of electrode insertion were ligated. After receiving atrial fibrillation for 30 minutes (nerve irritation time), nerve stimulation was stopped and after 10 minutes the procedure was repeated again at least 4 times. If fibrillation was maintained for 30 minutes each time, testing of the compound of formula I was started. At a dose of 5 μg / kg, compound I stopped fibrillation in 6 out of 8 experiments and did not prevent its reappearance in none. At a dose of 10 μg / kg, compound I stopped fibrillation in 7 of 8 experiments and did not prevent it in one. At doses of 20 and 40 μg / kg, compound I stopped fibrillation in all experiments and prevented its appearance in 3 and 4 cases, respectively.
3. Аритмогенные свойства соединения I изучали в опытах на кроликах, наркотизированных уретаном (1 г/кг, внутрибрюшинно) и хлоралозой (50 мг/кг) в условиях искусственного дыхания по методу, предложенному Carlsson и соавт. (1990). С этой целью животным вначале начинали инфузионное внутривенное (в наружную яремную вену) введение метоксамина (провоцирующего возникновение аритмий) со скоростью 15 мкг/кг/мин и спустя 10 мин после начала введения альфа-адреномиметика одновременно начинали инфузионное введение (в бедренную вену) соединения I в дозах 0,2, 2, 20 и 200 мМ в течение 30 мин (в объеме 0,1 мл/кг/мин) до момента возникновения желудочковых экстрасистол или тахикардии, которые регистрировали с помощью электрокардиографа ЭК1К-01.3. The arrhythmogenic properties of compound I were studied in experiments on rabbits anesthetized with urethane (1 g / kg, ip) and chloralose (50 mg / kg) under artificial respiration according to the method proposed by Carlsson et al. (1990). For this purpose, the animals were first started with intravenous infusion (into the external jugular vein) of methoxamine (provoking the occurrence of arrhythmias) at a rate of 15 μg / kg / min and 10 minutes after the start of administration of alpha-adrenergic agonist, compound I was simultaneously infused (into the femoral vein) at doses of 0.2, 2, 20 and 200 mm for 30 minutes (in a volume of 0.1 ml / kg / min) until the onset of ventricular extrasystoles or tachycardia, which were recorded using an EC1K-01 electrocardiograph.
Установлено, что в исследуемом диапазоне доз соединение I не проявляет аритмогенных свойств.It was found that in the studied dose range, compound I does not exhibit arrhythmogenic properties.
4. Рефракторные периоды предсердий и желудочков у собак. Эффективные рефракторные периоды (ЭРП) предсердий и желудочков определяли у наркотизированных собак со вскрытой грудной клеткой и перикардом. К предсердиям и желудочкам подшивали биполярные электроды и сердцу навязывали ритм на 15-20% выше синусового. Интенсивность стимулов (S1) в 1.5-2 раза выше порога. Через 18 стимулов (S1-S1) наносили стимул S1-S2, при этом S2 был в 3-4 раза выше порога. За ЭРП принимали тот максимальный интервал S1-S2, при котором еще не возникал распространяющийся ответ. Достоверный рост ЭРП в предсердиях отмечен при дозе 5 мкг/кг на 16±5%, р<0.05 по отношению к контролю, и далее ЭРП рос практически линейно до 45±3%, р<0.001 при концентрации 40 мкг/кг. В желудочках достоверный рост ЭРП отмечен при дозе 40 мкг/кг (24±3%, р<0.05), доза 80 мкг/кг не вызывала дальнейшего роста ЭРП.4. Refractory periods of the atria and ventricles in dogs. Effective refractory periods (ERPs) of the atria and ventricles were determined in anesthetized dogs with an open chest and pericardium. Bipolar electrodes were sutured to the atria and ventricles and a rhythm was imposed on the heart 15-20% higher than the sinus. The stimulus intensity (S1) is 1.5-2 times higher than the threshold. After 18 stimuli (S1-S1), the stimulus S1-S2 was applied, while S2 was 3-4 times higher than the threshold. For the ERP, the maximum interval S1-S2 was taken at which the propagating response did not yet arise. A significant increase in ERP in the atria was noted at a dose of 5 μg / kg by 16 ± 5%, p <0.05 with respect to the control, and then ERP increased almost linearly to 45 ± 3%, p <0.001 at a concentration of 40 μg / kg. In the ventricles, a significant increase in ERP was noted at a dose of 40 μg / kg (24 ± 3%, p <0.05), a dose of 80 μg / kg did not cause a further increase in ERP.
Соединение I существенно отличается от нибентана по влиянию на рефрактерность предсердий и желудочков: нибентан в дозе 125 мкг/кг увеличивает рефрактерность предсердий на 15-20 мс, тогда как соединение I в дозе 20 мкг/кг - на 40-45 мс, т.е. в дозе, в 6 раз меньшей, увеличивает рефрактерность в 2-3 раза больше, а рефрактерность желудочков достоверно меняется лишь при дозе 40 мкг/кг. Таким образом, соединение I обладает уникальной особенностью влиять преимущественно на рефрактерность предсердий, что резко снижает вероятность развития полиморфной желудочковой тахикардии - основного осложнения при купировании мерцательной аритмии, опасного летальным исходом.Compound I differs significantly from nibentan in its effect on atrial and ventricular refractoriness: nibentan at a dose of 125 μg / kg increases atrial refractoriness by 15-20 ms, while compound I at a dose of 20 μg / kg by 40-45 ms, i.e. . at a dose 6 times smaller, it increases refractoriness 2-3 times more, and ventricular refractoriness significantly changes only at a dose of 40 mcg / kg. Thus, compound I has the unique feature of influencing mainly atrial refractoriness, which sharply reduces the likelihood of developing polymorphic ventricular tachycardia, the main complication of arresting atrial fibrillation, which is fatal.
5. Ионные токи сердечного волокна. На ферментативно изолированных кардиомиоцитах в конфигурации hole cell attach применяли стандартный метод фиксации потенциала для измерения трансмембранных ионных токов. Обнаружено дозозависимое блокирование калиевого тока задержанного выпрямления на 10, 12 и 15% (р<0.05) при дозах заявляемого соединения 0.1, 1.0, и 10 мкМ соответственно. Не выявлено изменений кратковременного выходящего калиевого тока (Ito) и калиевого тока аномального выпрямления (IK1). Обнаружено незначительное уменьшение кальциевого тока большой проводимости, который максимально снижался при дозе заявляемого соединения 10 мкМ.5. Ionic currents of the heart fiber. On enzymatically isolated cardiomyocytes in the hole cell attach configuration, a standard potential fixation method was used to measure transmembrane ion currents. A dose-dependent blocking of the potassium current of delayed rectification by 10, 12 and 15% (p <0.05) was found at doses of the claimed compound 0.1, 1.0, and 10 μM, respectively. No changes in short-term output potassium current (Ito) and potassium current of abnormal rectification (IK1) were detected. A slight decrease in the calcium current of high conductivity was detected, which decreased as much as possible with a dose of the claimed compound of 10 μM.
Соединение I не проявляет аллергизирующих свойств (тесты общей анафилаксии - аллергический шок, реакция активной кожной анафилаксии, реакция гиперчувствительности «замедленного» типа, псевдоаллергическая реакция на конканавалин А), не обладает способностью индуцировать генные мутации, не обладает цитогенетической активностью. ЛД50 у мышей при внутривенном введении составляет 39.3 мг/кг.Compound I does not exhibit allergenic properties (tests of general anaphylaxis — allergic shock, active skin anaphylaxis reaction, “delayed” type hypersensitivity reaction, pseudo-allergic reaction to concanavalin A), does not have the ability to induce gene mutations, does not have cytogenetic activity. The LD 50 in mice for intravenous administration is 39.3 mg / kg.
Настоящее изобретение распространяется также на лекарственные препараты, содержащие в качестве действующего вещества соединение формулы I. При этом последние могут применяться как самостоятельно, так и в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и компонентами, выбранными исходя из желаемого способа введения и обычной фармацевтической практики. Возможные лекарственные формы - инъекционная (внутривенно), пероральная (таблетки, капсулы).The present invention also extends to pharmaceutical preparations containing a compound of formula I as an active substance. Moreover, the latter can be used either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers and components selected based on the desired route of administration and usual pharmaceutical practice. Possible dosage forms are injectable (intravenous), oral (tablets, capsules).
Соединение формулы I может применяться как для лечения, так и для профилактики различных нарушений сердечного ритма.The compound of formula I can be used both for treatment and for the prevention of various cardiac arrhythmias.
В настоящее время лекарственный препарат на основе соединения I проходит разрешенные клинические испытания.Compound I is currently undergoing approved clinical trials.
Список литературыBibliography
1. The Cardiac Arrhythmias Suppression Trial (CAST) Investigators. // N.Engl. J.Med. 1989; 321:406-12.1. The Cardiac Arrhythmias Suppression Trial (CAST) Investigators. // N.Engl. J.Med. 1989; 321: 406-12.
2. Mortality in patients treated with flecainide and encainide for supraventricular arrhythmias. Am.J.Cardiol 1991; 67:976-980.2. Mortality in patients treated with flecainide and encainide for supraventricular arrhythmias. Am. J. Cardiol 1991; 67: 976-980.
3. Quality of life and exercise performance in patients in sinus rhythm versus persistent atrial fibrillation. J.Am.Coll. Cardiol 2006; 48:721-730.3. Quality of life and exercise performance in patients in sinus rhythm versus persistent atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol 2006; 48: 721-730.
4. ACC/AHA/ ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - full text. Europace 2006; 8:651-45.4. ACC / AHA / ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation - full text. Europace 2006; 8: 651-45.
5. Control of arrhytmias by selective lengthening of cardiac repolarization: theoretical considerations and clinical observations. Am. Heart J. 1993; 109: 421-30.5. Control of arrhytmias by selective lengthening of cardiac repolarization: theoretical considerations and clinical observations. Am. Heart J. 1993; 109: 421-30.
6. Arrhythmia control by prolonging repolarization: the concept and its potential therapeutic impact. Eur. Heart J. 1993; 14 (Suppl H): 14-23.6. Arrhythmia control by prolonging repolarization: the concept and its potential therapeutic impact. Eur. Heart J. 1993; 14 (Suppl H): 14-23.
7. Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and atrial flutter: a dose-response study. JACC, 1996 28; №1: 130-6.7. Efficacy of intravenous ibutilide for rapid termination of atrial fibrillation and atrial flutter: a dose-response study. JACC, 1996 28; No. 1: 130-6.
8. Antiarrhythmic drug therapy: what is certain and what is to come. Eur. Heart J. Suppl. 2003, 5 H8-H18.8. Antiarrhythmic drug therapy: what is certain and what is to come. Eur. Heart J. Suppl. 2003, 5 H8-H18.
9. Создание оригинальных отечественных антиаритмических препаратов III класса. Вестн. РАМН 2003; 12:61-65.9. The creation of original domestic antiarrhythmic drugs of class III. Vestn. RAMS 2003; 12: 61-65.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009117328/04A RU2415128C2 (en) | 2009-05-07 | 2009-05-07 | N-1-[(4-fluorophenyl)-2-(1-ethyl-4-piperidyl)-ethyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride exhibiting antiarhythmic and antifibrillatory activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009117328/04A RU2415128C2 (en) | 2009-05-07 | 2009-05-07 | N-1-[(4-fluorophenyl)-2-(1-ethyl-4-piperidyl)-ethyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride exhibiting antiarhythmic and antifibrillatory activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2415128C2 true RU2415128C2 (en) | 2011-03-27 |
Family
ID=44053037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009117328/04A RU2415128C2 (en) | 2009-05-07 | 2009-05-07 | N-1-[(4-fluorophenyl)-2-(1-ethyl-4-piperidyl)-ethyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride exhibiting antiarhythmic and antifibrillatory activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2415128C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2566818C2 (en) * | 2013-11-15 | 2015-10-27 | Вадим Альбертович Макаров | Method of obtaining (±)n-[1-(4-fluorophenyl)-2-(1-ethylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-nitrobenzamide or its pharmaceutically acceptable salts and intermediate compound for obtaining thereof |
| RU2728715C1 (en) * | 2020-01-20 | 2020-07-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treating atrial fibrillation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2159227C2 (en) * | 1994-10-26 | 2000-11-20 | Смитклайн Бичам Лаборатуар Фармасетик | Nitrobenzamides, pharmaceutical composition, method of preparation and method of medical treatment and/or prophylaxis of arrhythmia and ischemic disorders of rhythm |
| RU2259365C2 (en) * | 2000-01-20 | 2005-08-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Piperidine compound, method for its preparing, pharmaceutical composition and method for inhibition of sodium channels and potassium channels |
-
2009
- 2009-05-07 RU RU2009117328/04A patent/RU2415128C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2159227C2 (en) * | 1994-10-26 | 2000-11-20 | Смитклайн Бичам Лаборатуар Фармасетик | Nitrobenzamides, pharmaceutical composition, method of preparation and method of medical treatment and/or prophylaxis of arrhythmia and ischemic disorders of rhythm |
| RU2259365C2 (en) * | 2000-01-20 | 2005-08-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Piperidine compound, method for its preparing, pharmaceutical composition and method for inhibition of sodium channels and potassium channels |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2566818C2 (en) * | 2013-11-15 | 2015-10-27 | Вадим Альбертович Макаров | Method of obtaining (±)n-[1-(4-fluorophenyl)-2-(1-ethylpiperidin-4-yl)ethyl]-4-nitrobenzamide or its pharmaceutically acceptable salts and intermediate compound for obtaining thereof |
| RU2728715C1 (en) * | 2020-01-20 | 2020-07-30 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of treating atrial fibrillation |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4334766B2 (en) | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof | |
| US7053087B1 (en) | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and analgesics and anesthetics | |
| CA2713438A1 (en) | Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator | |
| US20020052007A1 (en) | Diarylmethylbenzylpiperazines and corresponding halobenzyl derivatives | |
| IL314473A (en) | Amide compound as potassium channel regulator, and preparation therefor and use thereof | |
| JP2823356B2 (en) | Neuromuscular blocker | |
| RU2415128C2 (en) | N-1-[(4-fluorophenyl)-2-(1-ethyl-4-piperidyl)-ethyl]-4-nitrobenzamide hydrochloride exhibiting antiarhythmic and antifibrillatory activity | |
| KR20230060487A (en) | Compounds used as potassium channel modulators and their preparation and application | |
| RU2122546C1 (en) | N-[[1-[4-(fluorophenoxy)butyl]-4-piperidinyl]-n-methylamino]-2-benzthiazoles or their pharmaceutically acceptable acid salts, a method of synthesis, an antiarrhythmic composition of the third-class and a method of its preparing | |
| KR102672132B1 (en) | Tetrahydro-1H-benzazepine compounds as potassium channel modulators and their preparation methods and uses | |
| AU650031B2 (en) | 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives | |
| CA1060021A (en) | 3-phenoxypyridine monosulfate | |
| US7601856B2 (en) | Benzofurans as potassium ion channel modulators | |
| WO2001042204A1 (en) | N-substituted benzyl or phenyl aromatic sulfamides compounds and the use thereof | |
| JPH07502273A (en) | Benzopyran class 3 antiarrhythmic drug | |
| JP4223237B2 (en) | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane-compound, pharmaceuticals containing the same, use thereof and process for producing the same | |
| US20050054673A1 (en) | Combination of phenylcarboxylic acid amides with beta-adrenoreceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias | |
| JP2006520342A (en) | Combination of phenylcarboxylic acid amide and IKr channel blocker and its use to treat atrial arrhythmia | |
| CN117209483B (en) | Benzofuran derivatives and their preparation methods and applications | |
| KR20050110681A (en) | 2-(butyl-1-sulfonylamino)-n-[1(r)-(6-methoxypyridin-3-yl)-propyl]-benzamide, the use thereof in the form of drug and pharmaceutical preparations containing said compound | |
| US6908915B1 (en) | Tricyclic compounds and their uses as antiarrhythmic antifibrillatory and defibrillatory agents | |
| JPH09502732A (en) | Amino-amidocarbonate, a process for its preparation and its use as antiarrhythmic | |
| JP2007505036A (en) | Combinations of phenylcarboxamides and β-adrenergic receptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias | |
| EP2674158B1 (en) | Treatment and prevention of cardiac arrhythmias | |
| US20040192724A1 (en) | Process for preparation of ring-substituted 8-aminoquinoline analogs as antimalarial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190808 |