RU2414897C2 - Способы лечения потери мышечной массы - Google Patents
Способы лечения потери мышечной массы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2414897C2 RU2414897C2 RU2008126294/15A RU2008126294A RU2414897C2 RU 2414897 C2 RU2414897 C2 RU 2414897C2 RU 2008126294/15 A RU2008126294/15 A RU 2008126294/15A RU 2008126294 A RU2008126294 A RU 2008126294A RU 2414897 C2 RU2414897 C2 RU 2414897C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bcaa
- food product
- product according
- protein
- pif
- Prior art date
Links
- 230000003387 muscular Effects 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 claims description 71
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims description 53
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 claims description 44
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 claims description 43
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 40
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 36
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 21
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 21
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 21
- -1 BCAA amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 8
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 8
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 5
- AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisovaleric acid Chemical group CC(C)(O)CC(O)=O AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 108010037623 eIF-2 Kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000010982 eIF-2 Kinase Human genes 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 3
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 claims description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical group CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KGVHCTWYMPWEGN-UHFFFAOYSA-N glycyl-isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)CN KGVHCTWYMPWEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 claims description 2
- STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N glycylvaline Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 claims description 2
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 claims 1
- 241000271569 Rhea Species 0.000 claims 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 abstract 4
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 abstract 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 102100026992 Dermcidin Human genes 0.000 description 72
- 101000911659 Homo sapiens Dermcidin Proteins 0.000 description 72
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 33
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 33
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 33
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 25
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 17
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 12
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 12
- 101001020123 Arabidopsis thaliana Eukaryotic translation initiation factor 2 subunit alpha Proteins 0.000 description 12
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 12
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 12
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 101100072149 Drosophila melanogaster eIF2alpha gene Proteins 0.000 description 11
- 108010089791 Eukaryotic Initiation Factor-2 Proteins 0.000 description 11
- 102000008014 Eukaryotic Initiation Factor-2 Human genes 0.000 description 11
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100022466 Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 Human genes 0.000 description 8
- 108050000946 Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 Proteins 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 8
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 101001082110 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Eukaryotic translation initiation factor 4E homolog Proteins 0.000 description 6
- 101001082109 Danio rerio Eukaryotic translation initiation factor 4E-1B Proteins 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 6
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 5
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 5
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100232687 Drosophila melanogaster eIF4A gene Proteins 0.000 description 3
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000004265 eukaryotic small ribosome subunit Anatomy 0.000 description 3
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 3
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 101710091919 Eukaryotic translation initiation factor 4G Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- DKVRNHPCAOHRSI-KQYNXXCUSA-N 7-methyl-GTP Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O DKVRNHPCAOHRSI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZSOICJZJSRWNHX-ACZMJKKPSA-N Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)[NH3+] ZSOICJZJSRWNHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N LIWMQSWFLXEGMA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 101000741929 Caenorhabditis elegans Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710189008 Immunoglobulin kappa light chain Proteins 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010028311 Muscle hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- VFBGXTUGODTSPK-BAQGIRSFSA-N O=C1Nc2ccc3nc[s]c3c2/C1=C/c1c[nH]cn1 Chemical compound O=C1Nc2ccc3nc[s]c3c2/C1=C/c1c[nH]cn1 VFBGXTUGODTSPK-BAQGIRSFSA-N 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 108090000944 RNA Helicases Proteins 0.000 description 1
- 102000004409 RNA Helicases Human genes 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 235000005550 amino acid supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 108010093366 eIF-4B Proteins 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000005989 gallbladder dysfunction Effects 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000012042 muscle hypertrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 102000028499 poly(A) binding Human genes 0.000 description 1
- 108091023021 poly(A) binding Proteins 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009712 regulation of translation Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000004708 ribosome subunit Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения потери мышечной массы. Для этого вводят пищевой продукт, включающий аминокислоту с разветвленной цепью (ВСАА), предшественник ВСАА или метаболит ВСАА, в сочетании с ингибитором РНК-зависимых протеинкиназ (PKR) в эффективном количестве. Это обеспечивает эффективное лечение потери мышечной массы при различных заболеваниях за счет способности ВСАА и PKR воздействовать на катаболизм белка по различным механизмам, и тем самым дополнять и усиливать способность друг друга противодействовать катаболизму белка. 16 з.п. ф-лы, 10 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение в целом имеет отношение к лечению потери мышечной массы у млекопитающих, в особенности, к введению одной или нескольких аминокислоты(аминокислот) с разветвленной цепью (ВСАА), предшественника ВСАА, метаболита ВСАА, белка, богатого аминокислотами ВСАА, белка, искусственно обогащенного аминокислотами ВСАА, или к любым их комбинациям при лечении такой потери мышечной массы. Изобретение дополнительно имеет отношение к пищевым композициям, подходящим для такого введения.
Предшествующий уровень техники
Аминокислоты представляют собой мономерные строительные блоки белков, которые, в свою очередь, включают широкий диапазон биологических соединений, включающий ферменты, антитела, гормоны, транспортные молекулы для переноса ионов и небольших молекул, коллаген и мышечные ткани. Аминокислоты считаются гидрофобными или гидрофильными на основании их растворимости в воде, и, в особенности, на основании полярности их боковых цепей. Аминокислоты, имеющие полярные боковые цепи, представляют собой гидрофильные аминокислоты, тогда как аминокислоты, имеющие неполярные боковые цепи, представляют собой гидрофобные аминокислоты. Частично растворимость аминокислот определяет структуру белков. Гидрофильные аминокислоты имеют тенденцию формировать поверхности белков, тогда как гидрофобные аминокислоты имеют тенденцию формировать водонерастворимые расположенные в глубине участки белков.
У людей среди обычных 20 аминокислот девять считаются незаменимыми, так как организм не может синтезировать их сам. В значительной степени эти девять аминокислот должны поступать с пищей, которой питается индивидуум. Дефицит одной или нескольких аминокислот может привести к отрицательному балансу по азоту. Отрицательный баланс по азоту представляет собой, например, ситуацию, когда больше азота выводится, чем вводится. Такое состояние может привести к нарушению ферментативной активности и потере мышечной массы.
Был установлен ряд состояний, сопровождающихся истощением мышечной массы, для которых была доказано польза лечения аминокислотными добавками. Например, кахексия представляет собой состояние тяжелого истощения организма, характеризуемого заметной потерей массы, анорексией, астенией и анемией. Кахексия представляет собой общий признак ряда заболеваний, таких как рак, сепсис, хроническая сердечная недостаточность, ревматоидный артрит и синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS). Известны другие заболевания и нарушения, связанные с истощением мышечной массы, включающие, например, саркопению, связанную с возрастом потерю мышечной массы.
Фактор, индуцирующий протеолиз (PIF)
Было обнаружено, что определенные опухоли могут индуцировать кахексию через образование 24 кДа гликопротеина, называемого фактором, индуцирующим протеолиз (PIF). Согласно одному из предложенных механизмов действие PIF заключается в снижении синтеза белка; согласно другому механизму действие PIF заключается в активации деградации белков; третий предполагаемый механизм представляет собой сочетание вышеупомянутого снижения в синтезе белка и активации деградации белков. Предполагается, что сниженный синтез белка, связанный с PIF, является результатом способности PIF блокировать процесс трансляции синтеза белка. Было показано, что другой фактор, ангиотензин II (Ang II), обладает похожим эффектом и может быть вовлечен в мышечное истощение, наблюдаемое в некоторых случаях при кахексии.
Известна природная роль PIF в системе убиквитин-протеосома. PIF вызывает увеличение выхода арахидоновой кислоты, которая затем метаболизирует до простагландинов и 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (15-НЕТЕ). Было показано, что 15-НЕТЕ вызывает значительное усиление деградации белков и связывания в ядре транскрипционного фактора NF-κВ (ядерный фактор, который связывает усилитель гена легких каппа-цепей иммуноглобулина в В-клетках).
Регуляция синтеза белка через инициацию трансляции
Предполагается, что роль PIF в ингибировании синтеза белка связана с теоретической способностью фактора PIF блокировать трансляцию через активацию лежащих ниже факторов с помощью RNA-зависимой протеинкиназы (PKR). Ингибирование синтеза белка через фактор PIF ослабляется инсулином в физиологических концентрациях и ниже. Это означает, что PIF может ингибировать синтез белка на начальной стадии трансляции, так как инсулин регулирует синтез белка через активацию стадий связывания матричной РНК (мРНК) в инициации трансляции.
Существует две стадии в инициации трансляции, которые подчинены регуляции: (1) связывание инициирующей метионил-транспортной РНК (met-tRNA) с рибосомальной субъединицей 40s; и (2) связывание мРНК с комплексом преинициации 43s.
На первой стадии met-tRNA связывается с рибосомальной субъединицей 40s, как тройной комплекс с эукариотическим фактором инициации 2 (eIF2) и гуанозинтрифосфатом (GTP). Позднее GTP, связанный с eIF2 гидролизуется до гуанозиндифосфата (GDP) и eIF2 освобождается из рибосомальной субъединицы в комплексе GDP-eIF2. eIF2 должен затем обменять GDP на GTP для участия в другом цикле инициации. Это происходит посредством действия другого эукариотического фактора инициации, eIF2B, который опосредует обмен гуаниновых нуклеотидов на eIF2. eIF2B регулируется путем фосфорилирования фактора eIF2 по его альфа-субъединице, которое превращает его из субстрата в конкурентный ингибитор eIF2B.
На второй стадии для связывания мРНК с комплексом преинициации 43s необходима группа белков, в совокупности называемая eIF4F, представляющая собой полисубъединичный комплекс, состоящий из eIF4A (РНК-хеликазы), eIF4B (который функционирует вместе с eIF4A для расплетания вторичной структуры в нетранслируемой 5′-области мРНК), eIF4E (который связывает кэп m7GTP, присутствующий на 5′-конце мРНК) и eIF4G (который функционирует в качестве каркаса для eIF4E, eIF4A и мРНК). Вместе комплекс eIF4F служит для узнавания, развертывания и направления мРНК к комплексу преинициации 43s. Доступность eIF4E для образования комплекса eIF4F, по-видимому, регулируется репрессором трансляции еIF4Е-связывающим белком 1 (4Е-ВР1). 4Е-ВР1 конкурирует с eIF4G за связывание с eIF4E и способен перевести eIF4E в неактивный комплекс. Связывание 4Е-ВР1 регулируется фосфорилированием с помощью киназы мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), при котором усиление фосфорилирования приводит к снижению сродства 4Е-ВР1 к eIF4E.
Полагают, что mТОR активируется путем фосфорилирования и ингибирования комплекса туберозного склероза (TSC), 1-TSC2 комплекса, посредством передачи сигнала через фосфатидилинозитол-3-киназный (PI3K) / серин/треонинкиназный путь (PI3K/AKT-путь). mTOR также фософорилирует p70S6 киназу, которая фосфорилирует рибосомальный белок S6, который, как считается, усиливает трансляцию мРНК с непрерывной нитью пиримидиновых остатков, расположенных рядом с 5'-кэп структурой. Белки, кодируемые такими мРНК, включают рибосомальные белки, факторы элонгации трансляции и поли-А-связывающие белки.
Анаболические факторы, вовлеченные в инициацию трансляции
В многочисленных исследованиях было показано, что анаболические факторы, такие как инсулин, инсулинподобные факторы роста (IGFs) и аминокислоты увеличивают синтез белка и приводят к гипертрофии мышц. Аминокислоты с разветвленной цепью (BCAAs), в особенности, лейцин, могут инициировать пути передачи сигнала, которые регулируют инициацию трансляции. Такие пути часто включают mTOR. Другие исследования показали, что митогенные стимулы, такие как инсулин и BCAAs, осуществляют передачу сигнала через eIF2. Как таковая, нехватка аминокислот приводит к увеличенному фосфорилированию eIF2-α и снижению синтеза белка.
Пути передачи сигнала, вовлеченные в синтез и деградацию белка
Как уже отмечалось, известно, что PIF индуцирует деградацию белков через NF-κВ путь. Следовательно, вероятно, что ингибирование синтеза белка с помощью PIF происходит через обычную точку инициации пути передачи сигнала, который затем разделяется на два отдельных пути, один, стимулирующий деградацию белков посредством фактора NF-κB, и другой, ингибирующий синтез белка посредством mTOR и/или eIF2.
АКТ представляет собой серин/треонинкиназу, также известную как протеинкиназа В (РКВ). Активации АКТ происходит через прямое связывание инозитольных липидных продуктов PI3K с его доменом гомологии к плекстрину. PI3K-зависимая активация АКТ также происходит через опосредуемое фосфоинозитид-зависимой киназой (PDK1) фосфорилирование треонина 308, которое приводит к автофосфорилированию серина 473. Хотя исходно считалось, что они функционируют как компоненты особого сигнального пути, некоторые исследования показали, что сигнальные пути NF-κВ и АКТ сходятся. Исследования показали, что передача сигнала через АКТ ингибирует in vitro апоптоз во множестве типов клеток, это опосредуется его способностью фосфорилировать регулирующие апоптоз компоненты, включающие IκК, киназу, вовлеченную в активацию фактора NF-κВ. Таким образом, активации АКТ стимулирует активацию фактора NF-κВ. Хотя это помещает АКТ выше по отношению к активации фактора NF-κB в последовательности событий при передаче сигнала, в одном исследовании сообщалось о том, что АКТ может быть расположенной ниже мишенью фактора NF-κB. В целом, на основании этого предположили, что АКТ вовлечена в катаболический путь. Однако на основании других данных, предположили, что АКТ также вовлечена в анаболические процессы, через активации mTOR и последующее фосфорилирование p70S6 киназы и 4Е-ВР1, приводящее к усилению синтеза белка.
PKR представляет собой интерферон-индуцируемую, RNA-зависимую серин/треонинпротеинкиназу, ответственную за контроль антивирусного защитного пути. PKR может быть индуцирована другими формами клеточного стресса, отличными от интерферона. Некоторые наблюдения позволили предположить, что фактор некроза опухолей (ТNF)-альфа также действует через PKR. Интересно, что как интерферон, так и TNF-альфа привлечены в качестве факторов, вызывающих кахектические состояния. Сообщалось, что при последующем взаимодействии с активирующими стимулами (например, с инсулином, IGF, BCAAs), происходит образование гомодимеров PKR и его автофософорилирование. В результате, PKR становится способным катализировать фосфорилирование субстратов-мишеней, наиболее хорошо охарактеризовано фосфорилирование серина 51 на субъединице eIF2-a. Затем еIF2 связывает eIF2B, скорость-лимитирующий компонент трансляции, что приводит к ингибированию синтеза белка. Последние исследования позволили заключить, что PKR физически связывается с комплексом IκК и стимулирует NF-κВ-индуцируемую киназу (NIK), тогда как форилирование 1кК приводит к его последующей деградации. В некоторых исследованиях было предположено, что фактор NF-κВ активируется посредством PKR с помощью механизма, не зависящего от активности его еIF2-киназы, тогда как результаты других исследований указывают на то, что фосфорилирование eIF2-α требуется для активации фактора NF-κВ.
PKR-подобная ER-резидент киназа (PERK) представляет собой другую киназу, которая фосфорилирует eIF2-α и активирует NF-κВ. Однако маловероятно, что PIF действует через этот путь, так как PERK вызывает освобождение IκК из фактора NF-κВ, но не его деградацию. Кроме того, было показано, что PIF вызывает деградацию IκК в ходе активации фактора NF-κВ.
Известные способы лечения потери мышечной массы
Лечение таких состояний, как кахексия, часто включает применение пищевых добавок, и, в особенности, дополнение диеты аминокислотами, при попытках увеличить синтез белка. Эти три BCAAs представляют собой валин, лейцин и изолейцин. Ранее было показано, что лейцин функционирует не только как блок для строительства белка, но также как индуктор пути передачи сигнала, который регулируют инициацию трансляции. Наши последние новые исследования позволяют предположить, что все эти три BCAAs обладают способностью снижать деградацию белков и сравнительно усиливать трансляцию белка.
Кахексия представляет собой только одно из состояний, нарушений и болезней, для которых была подтверждена польза дополнения диеты аминокислотами. Дополнение диеты аминокислотами также применяют для лечения диабета, гипертонии, высоких уровней сывороточного холестерина и триглицеридов, болезни Паркинсона, бессонницы, наркозависимости и хронического алкоголизма, болевых ощущений, бессонницы и гипогликемии. Дополнение аминокислотами BCAAs, в особенности, применяют при лечении расстройств печени, которые включают нарушения функции печени, включающие цирроз печени, нарушения функции желчного пузыря, хорею и дискинезию, и нарушение функции почек, включающее уремию. Было также подтверждено успешное применение дополнения аминокислотами ВСАА лечения пациентов, перенесших гемодиализ, приводившее к улучшению здоровья и настроения в целом.
В настоящее время лечение потери мышечной массы, содержащее лечения, включающие дополнение питания аминокислотами, сфокусировано на стимуляции анаболизма мышц. Например, в патенте US Patent Application Publication No. 2004/0122097 Verlaan et al. описали питательные добавки, содержащие как лейцин, так и белок стимуляции формирования мышечных тканей. Предшественники лейцина, такие как пируват, и метаболиты, такие как β-гидрокси-β-метилбутират и α-кетоизокапроат, проявляют свойства подобные лейцину. Следует заметить, что β-гидрокси-β-метилбутират не производится человеком в каких-либо клинически значимых количествах и, следовательно, должен пополняться.
Другие исследователи показали, что инсулин, анаболический гормон, способен активировать синтез белка при введении в больших дозах. Таким образом, известные подходы в лечении, хотя и обеспечивают некоторую пользу людям, страдающим от потери мышечной массы, путем увеличения образования мышечной ткани, не воздействуют на потерю самой мышечной массы. Это означает, что известные способы лечения потери мышечной массы в большей степени направлены на увеличение мышечного анаболизма, чем на снижение мышечного катаболизма.
Аминокислоты, включаемые в скелетную мышцу, находятся в состоянии постоянного протока, тогда как новые аминокислоты, или поступающие при введении энтеральным или парентеральным путем, или рециркулирующие, откладываются в виде белка и данные белки деградируют. Потеря мышечной массы может быть результатом многих факторов, включающих сниженную скорость синтеза белка с нормальной деградацией, усиленную деградацию с нормальным синтезом или усиление как сниженного синтеза и увеличенной деградации. В результате лечение, направленное на увеличение синтеза, адресовано только к половине проблемы заболевания (заболеваний), связанного (связанных) с мышечным истощением.
Следовательно, в этой области техники существует необходимость в способе лечения потери мышечной массы, который снижает мышечный катаболизм и, необязательно, увеличивает мышечный анаболизм.
Раскрытие изобретения
Изобретение обеспечивает способы лечения потери мышечной массы у индивидуума. В одном воплощении, изобретение включает введение индивидууму эффективного количества аминокислоты с разветвленной цепью (ВСАА), предшественника ВСАА, метаболита ВСАА, белка, богатого аминокислотой ВСАА, белка, искусственно обогащенного по содержанию ВСАА, или любые их сочетания. Изобретение дополнительно обеспечивает пищевые продукты для такого введения, включающие вводимые перорально пищевые продукты.
В первом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения потери мышечной массы у индивидуума, включающий: введение индивидууму эффективного количества, по меньшей мере, одного из соединений: аминокислоты с разветвленной цепью (ВСАА); предшественника ВСАА; и метаболита ВСАА, белка, богатого аминокислотой ВСАА, белка, искусственно обогащенного аминокислотой ВСАА, в котором, по меньшей мере, ВСАА, предшественник ВСАА, метаболит ВСАА, белок, богатый аминокислотой ВСАА, и белок, искусственно обогащенный по содержанию ВСАА, противодействует катаболизму белков.
Во втором аспекте изобретение обеспечивает вводимый перорально пищевой продукт, включающий, по меньшей мере, одно из следующих соединений: аминокислоту с разветвленной цепью (ВСАА); предшественника ВСАА, метаболита ВСАА, белок, богатый аминокислотой ВСАА, белок, искусственно обогащенный по содержанию ВСАА, в котором, по меньшей мере, ВСАА, предшественник ВСАА, метаболит ВСАА, белок, богатый аминокислотой ВСАА, и белок, искусственно обогащенный по содержанию ВСАА, противодействует катаболизму белков.
Иллюстративные аспекты настоящего изобретения предназначены для решения проблем, описанных в этом документе, и других, не обсуждавшихся проблем, которые могут быть обнаружены специалистом в этой области техники.
Краткое описание чертежей
Эти и другие отличительные признаки изобретения будут легко понятны из следующего подробного описания различных аспектов изобретения, взятых вместе с сопроводительными чертежами, на которых изображены различные воплощения изобретения, в которых:
на фиг.1 показан график подавления синтеза белка фактором, индуцирующим протеолиз (PIF), в различных концентрациях;
на фиг.2 показан график влияния аминокислот на фосфорилирование eIF2-α и PIF;
на фиг.3 показан график влияния инсулина и инсулин-подобного фактора роста 1 (IGF) на фосфорилирование eIF2-α фактора PIF;
на фиг.4 показана структура ингибитора RNА-зависимой протеинкиназы (PKR), подходящего для применения в настоящем изобретении;
на фиг.5 показан график влияния ингибитора PKR, приведенного на фиг.4, на протеолитическую активность PIF;
на фиг.6 показан график влияния ингибитора PKR, приведенного на фиг.4, в обращении PIF-опосредуемого восстановления синтеза белка;
на фиг.7 показан график влияния ингибитора PKR, приведенного на фиг.4, на протеолитическую активность ангиотензина II;
на фиг.8 показан график влияния ингибитора PKR, приведенного на фиг.4, в обращении ангиотензин II-опосредуемого восстановления синтеза белка;
на фиг.9 показан альтернативный механизм деградации белков, вызванной фактором, индуцирующим протеолиз (PIF), и ингибируемый аминокислотами с разветвленной цепью, инсулином и IGF-1;
на фиг.10 показан дополнительный альтернативный механизм деградации белков, вызванной фактором, индуцирующим протеолиз (PIF), через активацию PKR и еIF2α, который ингибируется аминокислотами с разветвленной цепью, инсулином и IGF-1.
Следует отметить, что чертежи изобретения не имеют шкалы. Чертежи предназначены для изображения только типичных аспектов изобретения, и следовательно, не должны рассматриваться, как ограничивающие объем изобретения.
Осуществление изобретения
Как указано выше, изобретение обеспечивает способы и полученные этими способами продукты для лечения потери мышечной массы у индивидуума. В особенности, способы и продукты изобретения снижают мышечный катаболизм, в особенности, мышечный катаболизм, опосредуемый фактором, индуцирующим протеолиз (PIF).
Примененные в этом документе термины «лечение» и «лечить» означают, как профилактическое или предупредительное лечение, так и терапевтическое лечение или лечение, изменяющее течение заболевания, включающие лечение пациентов рискующих заболеть, или тех, что имеют подозрение на заболевание, а также пациентов уже заболевших или имеющих диагноз, как страдающие от заболевания или по медицинским показаниям. Термины «лечение» и «лечить» также означают поддержание и/или улучшение здоровья у индивидуума, не страдающего от болезни, но который может быть восприимчивым к развитию болезненного состояния, такого как нарушение азотного баланса или потеря мышечной массы. Следовательно, термин «эффективное количество» представляет собой такое количество, которое лечит заболевание или требующее терапевтического вмешательства состояние у индивидуума или, в общем, обеспечивает питательную, физиологическую или лечебную пользу индивидууму. Лечение может быть связано с пациентом или с врачом. Кроме того, так как термины «индивидуум» и «пациент», часто применяемые в этом документе, относятся к человеку, изобретение не ограничено человеком. Соответственно, термины «индивидуум» и «пациент» означают любое млекопитающее, страдающее от или рискующее попасть в такое требующее терапевтического вмешательства состояние, как потеря мышечной массы.
Экспериментальные данные
С целью определить эффективность аминокислот с разветвленной цепью (BCAAs) и других агентов в снижении мышечного катаболизма, мышиные C2C12 мышечные трубочки подвергали воздействию PIF или ангиотензина II в комбинации с аминокислотами (включающими BCAAs), инсулином, инсулинподобным фактором роста-1 (IGF-1) и ингибитора PKR. PIF экстрагируют и очищают из опухоли MAC 16, как описано в работе Smith et al., Effect of a Cancer Cachectic Factor on Protein Synthesis/Degradation in Murine C2C12 Myoblasts: Modulation by Eicosapentaenoic Acid, Cancer Research, 59:5507-13 (1999), которая таким образом включена путем отсылки. Деградацию белков определяют, применяя способ, описанный в работе Whitehouse et al., Increased Expression of the Ubiquitin-Proteasome Pathway in Murine Myotubes by Proteolysis-Inducing Factor (PIF) is Associated with Activation of the Transcription Factor NF-кВ, British Journal of Cancer, 89:1116-22 (2003), которая также, таким образом, включена путем отсылки.
На фиг.1 показан график подавления синтеза белка при увеличении концентрации PIF, измеренный в импульсах в минуту (СРМ) как процент от контроля, не содержащего PIF. Было отмечено значительное снижение в синтезе белка, с максимальным подавлением синтеза белка, происходящим при концентрации PIF равным 4,2 нМ. Измеренная протеолитическая активность PIF, в особенности, может быть описана как активность убиквитинподобной деградации.
На фиг.2 показан график денситометрического анализа вестерн-блотов фосфорилированного eIF2-α в мышечных трубочках С2С12, инкубируемых с PIF, лейцином, изолейцином, валином, метионином и аргинином, как по одному, и в комбинации с PIF. Контрольный образец инкубируют только в фосфатном буферном солевом растворе (PBS). Как можно видеть на фиг.2, PIF значительно увеличивает фосфорилирование eIF2-α, по сравнению с контролем. Каждая из аминокислот снижает фосфорилирование elF2-α в присутствии PIF, по сравнению с одним PIF. Однако BCAAs (т.е. лейцин, изолейцин, и валин) снижают такое фосфорилирование примерно до уровня контроля или ниже, тогда как уровни метионин- и аргинин-индуцированного фосфорилирования были выше, чем в контроле. Удивительно, что в отличие от известных способов лечения, направленных на увеличение синтеза белка, и в которых лейцин проявлял более высокую эффективность, чем другие BCAAs, эти данные показали, что все BCAAs обладают примерно одинаковой эффективностью в снижении PIF-индуцированного фосфорилирования eIF2-α. Фактически, уровни фосфорилирования, возникшие в результате инкубации с изолейцином и валином, не отличались от тех, что наблюдали при инкубации с лейцином.
На фиг.3 показаны результаты похожих экспериментов, включающие инкубацию с инсулином и IGF-1, по одному и в комбинации с PIF. Как инсулин, так и IGF-1 значительно снижает фосфорилирование eIF2-α в присутствии PIF, по сравнению с одним PIF. Таким образом, способность BCAAs снижать PIF-опосредуемую деградацию белков может быть дополнена или усилена добавлением инсулина и/или IGF-1 или лечениями, которые увеличивают уровень инсулина и/или IGF-1.
На фиг.4 показана структура ингибитора PKR, применимого как в снижении PIF-индуцированной деградации белков, так и в увеличении синтеза белка, который применяли в качестве позитивного контроля ингибирования PKR. На фиг.5-8 показаны результаты экспериментов, включающие инкубацию ингибитора PKR в комбинации или с PIF, или с ангиотензином II. На фиг.5 можно видеть, что поскольку PIF увеличивает деградацию белков вплоть до 87%, при инкубации с одним PIF, то добавление ингибитора PKR обращает уровни деградации белка обратно примерно до уровней контроля. Подобным образом, на фиг.6 можно видеть, что поскольку PIF снижает синтез белка примерно до 25%, при инкубации с одним PIF, то добавление ингибитора PKR обращает уровни синтеза белка обратно примерно до уровней контроля.
На фиг.7 и 8 показаны похожие результаты, полученные в результате инкубации ингибитора PKR с ангиотензином II. На фиг.7 ангиотензин увеличивал деградацию белков до примерно 51%, по сравнению с контролем. Добавление ингибитора PKR обращало эту тенденцию, поддерживая уровни деградации белков примерно на уровне контроля. Подобным образом, на фиг.8 ангиотензин II снижает синтеза белка примерно на 40% по сравнению с контролем, так как добавление ингибитора PKR поддерживает уровни синтез белка примерно на уровне контроля.
Ингибитор PKR ослабляет действие PIF и ангиотензина II как на деградацию белка, так и на синтез белка. Этот факт позволяет предположить, что как PIF, так и ангиотензин II, опосредуют свои эффекты через похожие механизмы и через общий медиатор, вероятно, включающий PKR. В особенности, эти результаты позволяют предположить, что PIF активирует PKR, которая, в свою очередь, вызывает фосфорилирование eIF2-α, ингибирующее связывание инициатора метионил-tRNA (met-tRNA) с рибосомальной субъединицей 40s. BCAAs, инсулин и IGF-1 ослабляли фосфорилирование eIF2-α, вызванное PIF, что служит дополнительным подтверждением гипотезы, согласно которой для ингибирования синтеза белка PIF осуществляет позитивную регуляцию фосфорилирования eIF2-α. Поскольку PKR может ингибировать синтез белка и активировать фактор NF-kВ, который приводит к деградации белка, вероятно, PKR представляет собой ранний компонент в пути передачи сигнала PIF.
Существует также наблюдение, что PKR вовлечена в регуляцию фосфорилирования 4Е-ВР1. Таким образом, если фактор PIF действительно передает сигнал через PKR, вероятно, что он может также снижать синтез белка через PKR-опосредуемую активацию серин/треонинфосфатазы РР2А, которая может осуществлять дефосфорилирование 4Е-ВР1, который, в свою очередь, переводит elF4E в неактивный комплекс, предотвращающий образование комплекса преинициации 43s.
На фиг.9 показан альтернативный механизм. Оба фактора, индуцирующий протеолиз (PIF) и ангиотензин II (Ang II), снижают синтез белка на 40%, и концентрации обоих агентов, которые максимально эффективны в подавлении синтеза белка были одинаковыми, как те, что были максимально эффективны в индукции деградации белков. Результаты позволяют предположить, что как инсулин, так и IGF1, по меньшей мере, частично, ослабляют деградацию белков, индуцированную фактором PIF, через ингибирование PKR и/или фосфорилирование eIF2α. Механизм активации факторами PIF и Ang II может происходить через PACT (белок-активатор интерферон-индуцированной протеинкиназы), клеточный белок-активатор PKR, хотя PIF также представляет собой полианионную молекулу, и, таким образом, может активировать напрямую. Независимо, кажется, что фосфорилирование eIF2α факторами PIF и Ang II происходит через PKR, так как ингибитор PKR ослабляет ингибиторный эффект обоих факторов на синтез белка. Вероятно, что эффект как PIF, так и Ang II на трансляцию белка возникает в результате увеличенного фосфорилирования eIF2α.
Ингибирование синтеза белка в апоптозе фактором некроза опухолей-α (TNF-α) также связано с усиленным фосфорилированием eIF2α. Дополнительную поддержку роли фосфорилирования eIF2α в ингибировании синтеза белка фактором PIF и Ang II обеспечивается таким наблюдением, что инсулин и IGF1, которые были эффективны в подавлении ингибирования синтеза белка, полностью ослабляют индукцию фосфорилирования eIF2α. Собранные данные позволяют предположить, что BCAAs также действуют через похожий механизм ингибирования пути деградации, который инициируется фактором PIF. Это исследование предоставило первое наблюдение взаимосвязи между подавлением синтеза белка в скелетной мышце фактором PIF (и Ang II), через активацию PKR, и фосфорилирование eIF2α, и усиленной деградацией миофибриллярного белка миозина, через активацию фактора NF-κB, приводящей к увеличению экспрессии и активности убиквитин-протеосомного протеолитического пути. Это означает, что факторы, которые нацелены на PKR (например, BCAAs), могут быть эффективны в лечении мышечной атрофии в кахексии при раке.
На фиг.10 дополнительно показан альтернативный механизм. Как отмечалось ранее, оба фактора, индуцирующий протеолиз (PIF) и ангиотензин II (Ang II), усиливают деградацию белков через фосфорилирование PKR и/или eIF2α. NF-κВ может быть активирован фактором PIF или находящимся ниже медиатором фактора PIF (PKR и/или eIF2α), который появляется посредством освобождения фактора NF-κВ. В этом дополнительном альтернативным механизмом, NF-κВ является частью того же каскада фосфорилирования, несмотря на существование той же мишени для усиления деградации помеченных убиквитином белков.
В совокупности, данные, приведенные выше, подтверждают ряд новых аспектов настоящего изобретения. Во-первых, BCAAs могут быть применены для лечения потери мышечной массы у индивидуума путем противодействия катаболизму белков, опосредуемому фактором PIF и/или ангиотензином II через ингибирование активации PKR и/или eIF2α. Во-вторых, каждая из BCAAs в одинаковой степени эффективна в таком противодействии. В-третьих, совместное введение инсулина, IGF-1 и/или ингибитора PKR, или применение лечений для увеличения уровня или инсулина, или IGF-1, или их обоих, может увеличивать эффективность лечения с помощью ВСАА путем дополнительного противодействия катаболизму белка, усиления синтеза белка, или того и другого.
Пищевые продукты в соответствии с изобретением могут, следовательно, включать BCAAs, одни или в комбинации с инсулином, IGF-1 и/или ингибитором PKR. BCAAs могут быть введены или в свободной форме, или как дипептиды, как трипептиды, как полипептиды, как белок, богатый аминокислотой ВСАА, и/или как белок, искусственно обогащенный по содержанию ВСАА. Дипептиды, трипептиды и полипептиды могут включать две или несколько BCAAs. Если в дипептид, трипептид или полипептид включают аминокислоты, не представляющие собой BCAAs, то предпочтительные аминокислоты включают аланин и глицин, но аминокислоты, не представляющие собой BCAAs, могут представлять собой любую из обязательных или необязательных (заменимых или незаменимых) аминокислот. Например, предпочтительные дипептиды включают, но не ограничиваются, аланил-лейцин, аланил-изолейцин, аланил-валин, глицил-лейцин, глицил-изолейцин и глицил-валин.
Пищевые продукты в соответствии с изобретением могут, подобным образом, включать предшественников и/или метаболитов BCAAs, в особенности, предшественников и/или метаболитов лейцина, в дополнении к BCAAs или вместо BCAAs. Такие продукты могут дополнительно включать любое число дополнительных ингредиентов, включающих, например, белок, волокно, жирную кислоту, витамин, минерал, сахар, углевод, вкусовую добавку, лекарственные препараты и терапевтические средства.
Пищевые продукты настоящего изобретения могут быть введены перорально, посредством зонда для искусственного кормления или парентерально. Такие продукты могут быть применены в лечении человека, страдающего от ряда заболеваний, нарушений и состояний, связанных с истощением мышечной массы, или с любым заболеванием, нарушением или состоянием, с которым связана потеря мышечной массы, включающим, например, кахексию, рак, индуцированную опухолью потерю массы, сепсис, хроническую сердечную недостаточность, ревматоидный артрит, синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), саркопению, диабет, гипертонию, высокие уровни сывороточного холестерина, высокие уровни триглицеридов, болезнь Паркинсона, бессонницу, наркозависимость, хронический алкоголизм, болевые ощущения, бессонницу, гипогликемию, нарушение функции печени, включающее цирроз печени, нарушение функции желчного пузыря, хорею, дискинезию и нарушение функции почек, включающее уремию.
Приведенное выше описание различных аспектов изобретения было представлено с целью иллюстрации и описания. Оно не предназначалось для того, чтобы быть исчерпывающим или для ограничения изобретения точными формами раскрытия, и понятно, что возможны многочисленные модификации и изменения. Такие модификации и изменения, вероятно, очевидные специалисту в этой области техники, предназначены для включения в объем изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (17)
1. Пищевой продукт, включающий эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений: аминокислоту с разветвленной цепью (ВСАА), предшественника ВСАА или метаболита ВСАА, и эффективное количество ингибитора РНК-зависимых протеинкиназ (PKR), используемый в качестве антагониста катаболизма белков при лечении потери мышечной массы у индивидуума.
2. Пищевой продукт по п.1, в котором одну или несколько аминокислот ВСАА выбирают из группы, состоящей из лейцина, изолейцина и валина.
3. Пищевой продукт по п.1, в котором ВСАА находится в виде, по меньшей мере, одного из следующего: дипептида, трипептида или полипептида.
4. Пищевой продукт по п.3, в котором дипептид содержит две аминокислоты ВСАА.
5. Пищевой продукт по п.3, в котором трипептид или полипептид содержит две или несколько аминокислот ВСАА.
6. Пищевой продукт по п.3, в котором дипептид выбирается и аланин-лейцина, аланин-изолейцина, аналин-валина, глицил-лейцина, глицил-изолейцина и глицил-валина.
7. Пищевой продукт по п.1, в котором предшественник ВСАА представляет собой пируват.
8. Пищевой продукт по п.1, в котором метаболит ВСАА выбирается из β-гидрокси- β-метилбутирата и α-кетоизокапроата.
9. Пищевой продукт по п.1, дополнительно включающий, по меньшей мере, одно соединение из инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1).
10. Пищевой продукт по п.1, в котором ингибитор PKR имеет следующую структуру:
11. Пищевой продукт по п.1, дополнительно включающий, по меньшей мере, одно соединение из: белок, волокно, жирную кислоту, витамин, минерал, сахар, углевод, вкусовую добавку, лекарственный препарат и лечебное средство.
12. Пищевой продукт по п.1, в котором, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из аминокислоты ВСАА, предшественника ВСАА или метаболита ВСАА, находится в виде принимаемого внутрь пищевого продукта.
13. Пищевой продукт по п.12, дополнительно включающий, по меньшей мере, одно из следующего: белок, волокно, жирную кислоту, витамин, минерал, сахар, углевод, вкусовую добавку, лекарственный препарат и лечебное средство.
14. Пищевой продукт по п.1, в котором, по меньшей мере, одно соединение из аминокислоты ВСАА, предшественника ВСАА или метаболита ВСАА вводится через зонд для искусственного кормления.
15. Пищевой продукт по п.1, в котором, по меньшей мере, одно соединение из аминокислоты ВСАА, предшественника ВСАА, метаболита ВСАА и дипептида или трипептида, содержащих, по меньшей мере, одну аминокислоту ВСАА, вводится парентерально.
16. Пищевой продукт по п.1, предназначенный для индивидуума, имеющего, по меньшей мере, одно из следующих заболеваний: кахексию, рак, индуцированную раком потерю массы, сепсис, хроническую сердечную недостаточность, ревматоидный артрит, синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), саркопению, диабет, гипертонию, высокий уровень сывороточного холестерина, высокий уровень триглицеридов, болезнь Паркинсона, бессонницу, наркозависимость, алкоголизм, боли, гипогликемию, нарушение функции печени, в том числе цирроз, заболевание желчного пузыря, хорею, дискинезию, почечное заболевание, в том числе уремию.
17. Пищевой продукт по п.1, дополнительно предназначенный для усиления синтеза белка при лечении потери мышечной массы у индивидуума.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74109205P | 2005-11-30 | 2005-11-30 | |
| US60/741,092 | 2005-11-30 | ||
| US78094106P | 2006-03-09 | 2006-03-09 | |
| US60/780,941 | 2006-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008126294A RU2008126294A (ru) | 2010-01-10 |
| RU2414897C2 true RU2414897C2 (ru) | 2011-03-27 |
Family
ID=37806127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008126294/15A RU2414897C2 (ru) | 2005-11-30 | 2006-11-28 | Способы лечения потери мышечной массы |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8329646B2 (ru) |
| EP (1) | EP1957061B1 (ru) |
| JP (1) | JP5260303B2 (ru) |
| CN (1) | CN101316582A (ru) |
| AT (1) | ATE508745T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006320670B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0619179A2 (ru) |
| CA (1) | CA2631647A1 (ru) |
| DK (1) | DK1957061T3 (ru) |
| ES (1) | ES2363442T3 (ru) |
| IL (1) | IL191374A0 (ru) |
| MY (1) | MY147489A (ru) |
| PT (1) | PT1957061E (ru) |
| RU (1) | RU2414897C2 (ru) |
| SG (1) | SG163600A1 (ru) |
| WO (1) | WO2007064618A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200805657B (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454227C1 (ru) * | 2011-04-05 | 2012-06-27 | Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Композиция для восстановления скелетных мышц и кости при скелетной травме |
| RU2517576C1 (ru) * | 2013-03-06 | 2014-05-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации-Институт медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ-ИМБП РАН) | Средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой |
| US10076507B1 (en) | 2011-07-15 | 2018-09-18 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
| RU2686086C1 (ru) * | 2018-05-17 | 2019-04-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ коррекции пресаркопении или саркопении у пациента с адекватным потреблением основных нутриентов, получающего лечение программным гемодиализом |
| US10646489B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-05-12 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
| EP3549595A4 (en) * | 2016-12-05 | 2020-07-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | COMPOSITION INHIBITING AMYOTROPHY |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008121259A (ru) * | 2005-10-28 | 2009-12-10 | Нестек С.А. (Ch) | Пищевой продукт, содержащий аминокислоту с разветвленной цепью, и способ лечения с его использованием |
| DE102007016715A1 (de) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Evonik Degussa Gmbh | Nahrungsergänzungsmittel enthaltend alpha-Ketosäuren |
| CN101868235A (zh) * | 2007-11-26 | 2010-10-20 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 抑制dsRNA-依赖性蛋白激酶激活和抑制肿瘤生长的组合物和方法 |
| WO2009099628A2 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Nestec S.A. | Compositions and methods for influencing recovery from strenuous physical activity |
| AU2009228250B2 (en) * | 2008-03-26 | 2015-03-19 | Glanbia Nutritionals (Ireland) Ltd. | Leucine-rich peptide compositions and methods for isolation |
| US20130236447A1 (en) * | 2008-12-23 | 2013-09-12 | Carmel-Haifa University Economic Corp., Ltd. | Cognitive function |
| JP2013519869A (ja) | 2010-02-10 | 2013-05-30 | ノバルティス アーゲー | 筋肉成長のための方法および化合物 |
| WO2012113503A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Merck Patent Gmbh | Composition to increase joint and/or postural stability |
| AU2013218690A1 (en) * | 2012-02-06 | 2014-09-25 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | Prophylactic or therapeutic agent for idiopathic inflammatory myopathies |
| BR112014023869A2 (pt) | 2012-03-26 | 2017-07-18 | Pronutria Inc | proteínas nutritivas carregadas e métodos |
| US9598474B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-21 | Axcella Health, Inc. | Nutritive fragments, proteins and methods |
| US9605040B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-28 | Axcella Health Inc. | Nutritive proteins and methods |
| JP2015519878A (ja) | 2012-03-26 | 2015-07-16 | プロニュートリア・インコーポレイテッドＰｒｏｎｕｔｒｉａ， Ｉｎｃ． | 栄養断片、タンパク質、および方法 |
| JP5477413B2 (ja) * | 2012-04-24 | 2014-04-23 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸の心不全適応 |
| WO2014172341A1 (en) | 2013-04-16 | 2014-10-23 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for the treatment of brain injury |
| MX2015015178A (es) * | 2013-05-01 | 2016-02-26 | Abbott Lab | Metodos para potenciar la regeneracion de musculos envejecidos. |
| CN103416760B (zh) * | 2013-08-28 | 2014-09-10 | 山东卫康生物医药科技有限公司 | 治疗和预防肌肉衰减综合症的五谷杂粮全营养配方食品 |
| US9878004B2 (en) | 2013-09-25 | 2018-01-30 | Axcella Health Inc. | Compositions and formulations for treatment of gastrointestinal tract malabsorption diseases and inflammatory conditions and methods of production and use thereof |
| KR101668074B1 (ko) * | 2015-02-12 | 2016-10-21 | 전북대학교산학협력단 | Ｐｋｒ 저해제를 유효성분으로 포함하는 기관지 천식의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN105747214A (zh) * | 2016-02-26 | 2016-07-13 | 四川安益生物科技有限公司 | 一种支链氨基酸组合物 |
| JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
| BR112020002419A2 (pt) | 2017-08-14 | 2020-07-28 | Axcella Health Inc. | aminoácido para o tratamento de doença do fígado |
| CN107440126A (zh) * | 2017-09-08 | 2017-12-08 | 天津活力达生物科技有限公司 | 一种缓解运动疲劳的蛋白粉及其制备方法 |
| AU2019255774B2 (en) * | 2018-04-18 | 2024-12-05 | Ingenious Ingredients, LP | Compositions and methods of use thereof to promote muscle growth and function |
| EP3810123A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Axcella Health Inc. | Compositions and methods for the treatment of fat infiltration in muscle |
| CA3143450A1 (en) * | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Compositions and methods to potentiate musculoskeletal effect of one or more anabolic amino acids |
| IT201900010437A1 (it) * | 2019-06-28 | 2020-12-28 | Dompe Farm Spa | Composizione per il trattamento del deperimento muscolare |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4780475A (en) * | 1986-02-03 | 1988-10-25 | Cerra Frank B | Preparation for the prevention of catabolism |
| WO2001056402A2 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Muscletech Research And Development Inc. | Alpha lipoic acid based food supplement to increase lean muscle mass and strength |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4491589A (en) * | 1982-05-17 | 1985-01-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Amino acid solutions for parenteral nutrition and methods of formulation and use |
| US4677121A (en) * | 1985-01-22 | 1987-06-30 | The Johns Hopkins University | Method of inhibiting muscle protein degradation |
| US5087472A (en) * | 1990-01-30 | 1992-02-11 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Feed compositions for domestics animals containing hydroxymethylbutyrate |
| JPH03264525A (ja) * | 1990-03-14 | 1991-11-25 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | アミノ酸輸液 |
| US6608109B2 (en) * | 1991-11-20 | 2003-08-19 | Allen Ann De Wees | Composition comprising L-arginine as a muscle growth stimulant and use thereof |
| US6077828A (en) * | 1996-04-25 | 2000-06-20 | Abbott Laboratories | Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia |
| US5716926A (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-10 | Paxton K. Beale | Composition of pyruvate and protein and method for increasing protein concentration in a mammal |
| DE19757250A1 (de) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Forssmann Wolf Georg Prof Dr | Insulin-like growth factor binding protein und seine Verwendung |
| US5817695A (en) * | 1997-12-24 | 1998-10-06 | Pellico; Michael A. | Nutritional product with high fat, low carbohydrate and amino acid imbalance |
| US6031000A (en) * | 1998-06-23 | 2000-02-29 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Composition comprising β-hydroxy-β-methylbutyric acid and at least one amino acid and methods of use |
| US6184226B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
| WO2000012074A2 (en) * | 1998-08-28 | 2000-03-09 | Scios Inc. | Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase |
| US6051236A (en) * | 1998-11-12 | 2000-04-18 | Pacifichealth Laboratories, Inc. | Composition for optimizing muscle performance during exercise |
| US7199124B2 (en) * | 2001-02-02 | 2007-04-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | JNK inhibitor |
| US6503506B1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-01-07 | Millenium Biotechnologies, Inc. | Nutrient therapy for immuno-compromised patients |
| FR2833012B1 (fr) | 2001-12-04 | 2004-01-30 | Centre Nat Rech Scient | Peptides agonistes de l'hormone de croissance et leurs applications |
| US7744930B2 (en) * | 2002-11-22 | 2010-06-29 | Shaklee Corporation | Compositions, methods and kits for enhancing weight loss while inhibiting loss of lean body mass |
| US8703209B2 (en) * | 2003-06-17 | 2014-04-22 | Edward Larry McCleary | Composition and method for modulating hydrogen ion physiology |
| US7820702B2 (en) * | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
| WO2006021409A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors |
| RU2008121259A (ru) * | 2005-10-28 | 2009-12-10 | Нестек С.А. (Ch) | Пищевой продукт, содержащий аминокислоту с разветвленной цепью, и способ лечения с его использованием |
| US7790688B2 (en) * | 2008-01-11 | 2010-09-07 | Healthspan Solutions, Llc | Compositions and methods for increasing muscle mass, strength, and functional performance in the elderly |
-
2006
- 2006-11-28 CA CA002631647A patent/CA2631647A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-28 BR BRPI0619179-7A patent/BRPI0619179A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-28 DK DK06838457.7T patent/DK1957061T3/da active
- 2006-11-28 PT PT06838457T patent/PT1957061E/pt unknown
- 2006-11-28 ES ES06838457T patent/ES2363442T3/es active Active
- 2006-11-28 JP JP2008543378A patent/JP5260303B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-28 WO PCT/US2006/045497 patent/WO2007064618A1/en not_active Ceased
- 2006-11-28 RU RU2008126294/15A patent/RU2414897C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-11-28 AU AU2006320670A patent/AU2006320670B8/en not_active Ceased
- 2006-11-28 CN CNA2006800445600A patent/CN101316582A/zh active Pending
- 2006-11-28 AT AT06838457T patent/ATE508745T1/de active
- 2006-11-28 US US12/095,477 patent/US8329646B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-28 EP EP06838457A patent/EP1957061B1/en not_active Not-in-force
- 2006-11-28 SG SG201005000-3A patent/SG163600A1/en unknown
-
2008
- 2008-05-12 IL IL191374A patent/IL191374A0/en unknown
- 2008-05-14 MY MYPI20081593A patent/MY147489A/en unknown
- 2008-06-27 ZA ZA200805657A patent/ZA200805657B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4780475A (en) * | 1986-02-03 | 1988-10-25 | Cerra Frank B | Preparation for the prevention of catabolism |
| WO2001056402A2 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Muscletech Research And Development Inc. | Alpha lipoic acid based food supplement to increase lean muscle mass and strength |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КАРЛОВ В.А. Неврология. - М., 2002, МИА, с.518-530. SMITH J et al. "Mechanism of the attenuation of proteolysis-inducing factor stimulated protein degradation in muscle by β-hydroxy-β-methylbutyrate". Cancer Res 2004 december 1. 64(8731-8735), найдено 29.06.2009 из PubMed PMID: 15574784. MAY ME et al. "Effects ofbranched-chain amino acids on protein turnover". Diabets Metab Rev 1989 May; 5(3):227-45, реферат, найдено из PubMed PMID:2656154. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454227C1 (ru) * | 2011-04-05 | 2012-06-27 | Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Композиция для восстановления скелетных мышц и кости при скелетной травме |
| US10076507B1 (en) | 2011-07-15 | 2018-09-18 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
| US10383837B2 (en) | 2011-07-15 | 2019-08-20 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
| US10646489B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-05-12 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
| RU2517576C1 (ru) * | 2013-03-06 | 2014-05-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Российской Федерации-Институт медико-биологических проблем Российской академии наук (ГНЦ РФ-ИМБП РАН) | Средство для профилактики и снижения деструкции белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой |
| EP3549595A4 (en) * | 2016-12-05 | 2020-07-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | COMPOSITION INHIBITING AMYOTROPHY |
| RU2686086C1 (ru) * | 2018-05-17 | 2019-04-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ коррекции пресаркопении или саркопении у пациента с адекватным потреблением основных нутриентов, получающего лечение программным гемодиализом |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200805657B (en) | 2009-12-30 |
| US8329646B2 (en) | 2012-12-11 |
| CA2631647A1 (en) | 2007-06-07 |
| AU2006320670B2 (en) | 2010-12-09 |
| PT1957061E (pt) | 2011-07-06 |
| BRPI0619179A2 (pt) | 2011-09-13 |
| HK1118455A1 (en) | 2009-02-13 |
| ATE508745T1 (de) | 2011-05-15 |
| EP1957061A1 (en) | 2008-08-20 |
| SG163600A1 (en) | 2010-08-30 |
| AU2006320670A1 (en) | 2007-06-07 |
| DK1957061T3 (da) | 2011-07-25 |
| IL191374A0 (en) | 2009-08-03 |
| ES2363442T3 (es) | 2011-08-04 |
| AU2006320670B8 (en) | 2011-04-07 |
| RU2008126294A (ru) | 2010-01-10 |
| CN101316582A (zh) | 2008-12-03 |
| US20090105123A1 (en) | 2009-04-23 |
| EP1957061B1 (en) | 2011-05-11 |
| WO2007064618A8 (en) | 2008-11-06 |
| WO2007064618A1 (en) | 2007-06-07 |
| JP2009517473A (ja) | 2009-04-30 |
| MY147489A (en) | 2012-12-14 |
| JP5260303B2 (ja) | 2013-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2414897C2 (ru) | Способы лечения потери мышечной массы | |
| Argilés et al. | Anti-inflammatory therapies in cancer cachexia | |
| US20110077198A1 (en) | Compositions and methods for inhibiting the activation of dsrna-dependent protein kinase and tumor growth inhibition | |
| CN111479580B (zh) | 采用自噬诱发剂和高蛋白质的组合来诱发自噬的组合物和方法 | |
| Liu et al. | L-carnitine ameliorates cancer cachexia in mice by regulating the expression and activity of carnitine palmityl transferase | |
| JP2005523885A (ja) | 老化を遅らせ、老化に伴う疾患の治療と防止を行うための方法 | |
| AU2018307712B2 (en) | Compositions comprising amino acids for use in the treatment of mitochondrial dysfunction-related diseases | |
| Perakakis et al. | The selective peroxisome proliferator‐activated receptor gamma modulator CHS‐131 improves liver histopathology and metabolism in a mouse model of obesity and nonalcoholic steatohepatitis | |
| CN107205962A (zh) | 手术诱导的恶病质的治疗或预防以及/或者骨髓来源的抑制性细胞和促炎性细胞因子的表达 | |
| WO2015085351A1 (en) | Pharmaconutrient composition | |
| CN105813637A (zh) | 用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂 | |
| Qin et al. | MALT-1 inhibition attenuates the inflammatory response of ankylosing spondylitis by targeting NF-κB activation | |
| CN1633288A (zh) | 金雀异黄素在生产一种治疗骨质疏松症和肥胖症的药物中的用途 ,以及含有金雀异黄素与维生素 d和 k的组合的组合物 | |
| MX2008006902A (en) | Methods for the treatment of muscle loss | |
| HK1118455B (en) | Combination comprising at least one amino acid and a pkr inhibitor for use in the treatment of muscle loss | |
| KR20220108543A (ko) | 페노피브레이트를 유효성분으로 포함하는 체내 콜레스테롤 배출 조절에 의한골관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| US12220406B2 (en) | Compositions for the prevention and treatment of metabolic syndrome | |
| WO2019227421A1 (zh) | 乳铁蛋白通过维生素d受体调控骨生成的研究 | |
| US11648252B2 (en) | Methotrexate for use as a medicament | |
| Li et al. | Protein Supplementation for the Prevention and Management of Sarcopenia in the Elderly | |
| Bohovyk et al. | Maresin 1 Modulates Renal and Cardiac Lipid Profiles in Hypertensive Rats | |
| Coleman | Rheumatoid cachexia | |
| Medroxyprogesterone et al. | Recent Developments in Treatment of Cachexia Josep M. Argilés, Francisco Javier López-Soriano, Britta Stemmler, and Sílvia Busquets | |
| Anker et al. | The Syndrome of Cardiac Cachexia | |
| WO2006070874A1 (ja) | 低酸素応答促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141129 |