[go: up one dir, main page]

CN105813637A - 用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂 - Google Patents

用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105813637A
CN105813637A CN201480060827.XA CN201480060827A CN105813637A CN 105813637 A CN105813637 A CN 105813637A CN 201480060827 A CN201480060827 A CN 201480060827A CN 105813637 A CN105813637 A CN 105813637A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
unsubstituted
branched
straight
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480060827.XA
Other languages
English (en)
Inventor
厄于斯泰因·弗卢格
奥拉夫·梅拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vestlandets Innovasjonsselskap AS
Original Assignee
Bergen Teknologioverforing AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bergen Teknologioverforing AS filed Critical Bergen Teknologioverforing AS
Publication of CN105813637A publication Critical patent/CN105813637A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明第一方面涉及治疗有效量的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂，其用于在需要的患者中治疗慢性疲劳综合征(CFS)。本发明另一方面涉及所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或激活剂与B?细胞消耗剂的组合，其用于慢性疲劳综合征的治疗。此外，本发明描述了所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或激活剂与B?细胞消耗剂的组合。所述组合可以以试剂盒的形式提供，所述试剂盒适合地包含有效剂量的所述化合物。

Description

用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂
技术领域
第一方面，本发明涉及一种用于治疗慢性疲劳综合征(CFS)的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗有效量的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或治疗有效量的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂。另一方面，本发明涉及所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或激活剂与B-细胞消耗剂的组合，其用于慢性疲劳综合征的治疗。此外，描述了所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或激活剂与B-细胞消耗剂的组合。所述组合可以以试剂盒的形式提供，所述试剂盒适合地包含有效剂量的所述化合物。
背景技术
慢性疲劳综合征(CFS)，也被称为肌痛性脑炎(ME)，是一种影响约0.2％人群的疾病(Nacul等，BMC med 2011,9:91)。它是一种影响女性的频率比男性高3至4倍的疾病，并且通常在感染之后。据推测这是由于CFS的遗传素因(Albright等，2011,BMC neurol 11:62)。根据CFS/ME的临床工作案例定义(加拿大标准)(Carruthers B.M.等，2003,J.Chronic Fatigue Syndr,11:7-36)，主要症状是活动后疲倦，并伴有认知干扰、疼痛、感觉过敏以及与神经内分泌和自主神经功能相关的几种症状。CFS的特征在于无法解释的严重疲劳，持续至少连续6个月，并伴有先前的职业、社交和个人活力水平的显著降低。尽管许多研究已显示出血液测试或放射检查的细微改变，但不存在生物标志物或诊断性测试。
也就是说，CFS的病因学仍不清楚。各种假说包括免疫学、病毒学、神经内分泌学和心理学机制。CFS的发病机理据推测是多因素的，并涉及宿主和环境因素两个方面。
许多患有CFS的患者在疲劳发生之前具有急性病毒感染史。然而，持续性的病毒感染尚未被证明。
此外，在CFS中进行了几项基因表达研究，表明与免疫应答和防御机制的功能失调相一致，存在特定但复杂的基因变化。例如，KaushikN.等，2005，J.Clin Pathol 58:826-32描述了一项微阵列研究，显示出CFS中16个基因的差异表达，表明T-细胞活化以及神经元和线粒体功能的扰乱。其他微阵列研究的结论是几个基因影响线粒体功能和细胞周期解调控。此外，描述了膜运输和离子通道的变化。基于大量研究，基因表达数据不是结论性的，但提出在CFS中存在代表各种不同细胞功能的扰乱。
一项在2007年进行的感染后疲劳综合征的研究发现，与在感染后迅速恢复的对照相比，在12个月的时间段中离体细胞因子生产没有差异(Vollmer-Conna U.等，2007，Clin Infect Dis 45:732-5)。据推测，CFS患者可能具有降低的免疫细胞功能并伴有低的NK细胞细胞毒性和免疫球蛋白缺乏。
例如，Ogava M.等，1998，Eur J of Clin Invest,28:937-943描述了在慢性疲劳综合征中一氧化氮介导的自然杀伤细胞的活化降低。在该文中鉴定到，NO供体能够在健康对照对象中刺激NK细胞活性，但是在从CFS患者获得并在体外刺激的NK细胞中不能。
研究证实了在CFS患者中与免疫功能相关的实验室标志物的几种异常。例如，已经描述了低的NK细胞细胞毒性，以及CD8+T细胞的增加、CD20+B-细胞的数目升高和表达CD20和CD5的B-细胞亚类的增加。一项将CFS患者与对照进行比较的研究报道了在体外促有丝分裂刺激后NK细胞中T细胞上的CD69的表达降低，指示了由所述细胞介导的细胞免疫力的早期激活的障碍(Mihaylova I.等，2007，NeuroEndocrinol Lett 28:477-83)。
然而，关于CFS中免疫生物调控的数据是不一致的，例如在Brenu等，2012，J Trans Med 10:88中所讨论的。
与CFS中免疫解调控的假说一起，还提出了针对内源血管活性神经肽的自体免疫力作为该疾病的机制(Staines DR.，2005，MedHypotheses 64:539-42)，然而没有得到科学数据的支持。其他报告讨论了各种自体抗体与CFS的关联。然而，没有证明清楚的关联性。因此，对于致病性自体抗体的存在或T-淋巴细胞介导的自体免疫力，没有数据一致的直接证据。也就是说，目前CFS不被定义为自体免疫疾病。相反，CFS仍被鉴定为病因学未知的疾病。
在现有技术中讨论了CFS发病机理的各种不同假说，包括血小板功能障碍、神经学、神经内分泌、代谢或自主神经扰动、离子通道功能障碍、锌缺乏、毒素暴露或先前的疫苗接种等。然而，对于CFS的病因学和发病机理，尚未出现一致看法。由于缺乏精确的病理发生知识并且没有已知的因果机制，目前对于CFS没有标准的特异性治疗。CFS的未知的病因学可能是所进行的在生物学假说的基础上评估疗法的研究明显很少的原因。
在本领域中描述了试验使用免疫球蛋白的治疗或使用抗病毒组合物如缬更昔洛韦的治疗的研究。
本发明的发明人发表了一系列病例(Fluge O.,Mella O.,2009,BMC Neurol.9:28)，随后发表了双盲安慰剂对照的随机II期研究(FlugeO.等，2011,PLOS 6:e26359)，探索了使用治疗性抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的B-细胞消耗，在2/3的CFS患者中显示出临床益处。B-细胞消耗剂的使用描述在WO 2009/083602中。响应和复发的模式，其中从利妥昔单抗输注开始(伴随快速B-细胞消耗)直至临床响应开始具有2至8个月的时间延迟，表明抗体可能参与发病机理。最近，在超过65岁的老龄人中进行的病例对照研究调查了超过1百万癌症病例和十万健康对照，其中在两个组中CFS诊断的普及率为0.5％，该研究显示老年CFS患者具有轻度但非常显著的B-细胞淋巴瘤的风险(ChangCM.,Cancer,2012,118:5929-36)，与慢性B-细胞活化相一致。合在一起，关于使用以利妥昔单抗为例的抗CD20单克隆抗体的治疗的数据指示，在一部分患者中CFS可能是感染后免疫调节异常，可能是自体免疫机制的变化形式，可能具有遗传素因，其中B淋巴细胞对于症状维持来说是重要的。
鸟苷酸环化酶，也被称为鸟苷酰基环化酶或鸟苷基环化酶，EC4.6.1.2(GC)，是一种催化3’,5’-单磷酸鸟苷(cGMP)从三磷酸鸟苷(GTP)的变形的裂解酶，并且存在于遍及整个动物界的组织中。可溶性GC(sGC)是血管平滑肌中一氧化氮(NO)的受体。在心血管系统中，NO由内皮NO合成酶内源产生。据描述，NO和sGC参与应激，并且似乎NO-sGC-cGMP途径与许多生理过程包括神经元传递、宿主防御、细胞生长和增殖以及血管和血小板体内平衡的控制有关。
sGC的刺激介导多种生理响应，包括平滑肌松弛、炎症和血栓形成的抑制。因此，sGC在各种不同疾病的治疗中代表了药物靶点。总的来说，开发了两类化合物，其可以在病理生理条件下，当NO形成和生物可利用性受损时或当发生NO耐受时直接激活sGC。也就是说，已描述了sGC的血红素依赖性刺激剂和血红素不依赖性激活剂。例如，在一系列专利申请中描述了强力刺激剂，例如WO 03/097063、WO02/42302、WO 02/42299、WO 03/095451和WO 03/004503。sGC的其他激活剂公开在WO 01/19780或WO 01/19776中。包括本文中公开的化合物的所有文献通过参考包含在本文中。此外，可溶性鸟苷酸环化酶激活剂被描述在WO 2009/032249中。sGC的刺激剂和激活剂以及它们的强力治疗适应症的综述提供在Nossaman B.等，2012，Critical CareResearch and Practice,doi:10.1155/2012/290805中。sGC的激活剂例如西那西呱的有效性是已知的。西那西呱也被称为BAY 58-2667，是一种用于治疗急性失代偿性心力衰竭的实验药物。此外，作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂描述了利奥西呱(BAY 63-2521)，其也用商品名Adempas称呼。正在进行临床试验以治疗两种形式的肺高压，即慢性血栓栓塞性肺高压和肺动脉高压。
然而，正如上面指明的，在CFS中使用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的B-细胞消耗，从治疗开始至症状缓解开始存在显著的延迟。此外，在使用利妥昔单抗进行的临床研究中，约2/3的CFS患者具有临床响应。这种现象不仅在使用利妥昔单抗的治疗时出现，而且在使用甲氨蝶呤的治疗时也可以看到，所述甲氨蝶呤是一种已知作为活性药剂用于B-细胞消耗的小分子，可用于治疗各种不同类型的疾病。
因此，对于提供在慢性疲劳综合征的治疗中有用的其他化合物，存在着持续不断的需求。具体来说，对于提供在患者中快速起效而没有对B-细胞消耗剂所描述的延滞期的化合物，存在着持续不断的需求。此外，对于在对B-细胞消耗剂治疗不敏感的患者中也可能有效的化合物，存在着持续不断的需求。
在通过流量介导扩张(FMD)这种(在标准化条件下)极大反映出在剪切应激后内皮细胞中一氧化氮(NO)的合成的试验评估时，CFS患者具有显著的内皮功能障碍。作为在长效硝酸酯(例如单硝酸异山梨醇酯)后的短暂临床响应和CFS的临床表现的显著降低的FMD，是本发明的假说的基础，所述假说即CFS症状维持的主要机制是内皮细胞来源的一氧化氮(NO)的可利用性的相对缺乏。这导致NO从内皮细胞向周围细胞例如血管壁中的平滑肌细胞扩散的减少，并且产生的血流调节不足以满足组织的代谢需求。此外，内皮细胞来源的NO的相对缺乏也可能造成认知扰乱、睡眠问题、低的无氧阈值和轻度使力后组织中的乳酸积累、低的NK细胞功能，这些都被报道伴随着CFS。
发明详述
第一方面，本发明涉及一种用于治疗慢性疲劳综合征(CFS)的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗有效量的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂和/或治疗有效量的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂。
也就是说，本发明人认识到，sGC的激活剂和/或sGC的刺激剂例如西那西呱(Cinaciguat)或利奥西呱的给药缓解CFS的症状，并因此可用于CFS的治疗。
具体来说，本发明人认识到，通过例如小心地提高剂量，可以观察到立即缓解，例如在从所述sGC的激活剂或刺激剂的给药开始一周之内。与此相反，用于治疗CFS的药物例如利妥昔单抗的特征在于临床响应之前显著的延滞时间，如WO 2009/083602所述。因此，所述sGC的刺激剂和激活剂给药令人吃惊地允许CFS患者的治疗实现症状的早期缓解，而没有如对B-细胞消耗剂如利妥昔单抗所描述的长的延迟。本发明人已经认识到，sGC参与CFS患者的疗法。
在本发明的上下文中，术语“慢性疲劳综合征”、CFS和“肌痛性脑炎”同义使用。
当在本文中使用时，术语“可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂”是指以血红素依赖性方式刺激sGC的化合物。也就是说，当在病理生理条件下NO形成和生物可利用性受损时或当发生NO耐受时，所述刺激剂特别有用。
此外，术语“可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂”是指血红素不依赖性作用于sGC的化合物。也就是说，sGC上血红素-铁的氧化降低了酶对NO的响应性并促进血管收缩。当sGC上的血红素-铁处于氧化状态时或者当血红素基团丢失时，sGC的激活剂靶向NO受体蛋白。所述激活剂激活对NO没有响应性的被氧化的或缺乏血红素的sGC酶。sGC的激活剂的实例包括化合物西那西呱。适合的sGC的刺激剂的实例包括所描述的化合物利奥西呱。
在sGC的刺激剂的实施方式中，所述化合物含有吡唑基团，优选吡唑并吡啶基团。
例如，在本发明的实施方式中，所述可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂是具有通式I的结构元素的化合物或其盐或水合物：
例如，所述具有通式I的结构元素的化合物可以是通式II的化合物或其盐或水合物：
其中：
R1是NR3C(＝O)OR4；-O-SO2-R4；可以被取代的苯基或吡啶； 其中n是1或2；R5NCOR6，其中R5和R6与它们所键和的酰胺基团一起形成5至7元杂环，所述杂环可以是饱和或部分不饱和的，可以任选地含有选自N、O和S的其他杂原子，并且可以具有选自氧基、C1-6-烷基、羟基、羟基-C1-6-烷基和卤素的1至5个其他取代基，并且可以稠合到C6-10-芳基环或其中两个碳原子任选地通过氧原子连接在一起的C3-8-环烷基环；或-NR7SO2R8，其中R7和R8与它们所键和的杂原子一起形成5至7元杂环，所述杂环可以是饱和或部分不饱和的，可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个其他杂原子，并且可以任选地被取代；
R2是氢或NH2；
R3是氢或(C1-C4)-烷基；
R4是(C1-C6)-烷基。
例如，所述sGC的刺激剂是式II的化合物或其盐或水合物：
其中：
R1是NR3C(＝O)OR4，
R2是氢或NH2，
R3是氢或(C1-C4)-烷基，
R4是(C1-C6)-烷基。
通式III的化合物的实施方式是其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂是式(II)的化合物或其盐或水合物的实施方式，其中
R1是NR3C(＝O)OR4，
R2是氢或NH2，
R3是(C1-C4)-烷基，
R4是(C1-C4)-烷基。
例如其中在式(II)的化合物或其盐或水合物中，
R1是NR3C(＝O)OR4，
R2是NH2，
R3是甲基或乙基，
R4是甲基、乙基或异丙基。
具体来说，所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂具有下述结构：
4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯
或者是其盐或水合物，其也被称为BAY 63-2521(利奥西呱)。
另一种适合的化合物是式(III)的sGC的刺激剂或其可药用盐或水合物：
其中：
Z1选自CH和N；
A是选自下列的环：
D1是CH、CR24或N；
R27选自：
1)氢，
2)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，以及未取代或者被OC1-3烷基单取代，
3)C3-6环烷基，其中所述环烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，以及未取代或者被OC1-3烷基单取代，和
4)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被C1-4烷基、-OC1-4烷基、卤素、CN、NO2和S(O)0-2C1-4烷基取代，其中C1-4烷基和-OC1-4烷基是未取代的或者被1-3个氟原子取代；
L1选自O、S、C(R32)2和CF2；
L2选自(CH2)2-4、-C(R32)2、-CF2-O和S，前提是当L1是O或S时，L2不是O或S；
R32独立地选自氢和C1-3烷基，其中C1-3烷基是未取代的或者被1-3个氟原子取代；
E是选自下列的环：
1)6-10元芳基环
2)5-10元杂芳基环，其具有1、2或3个杂原子，所述杂原子独立地选自0、1、2和3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，
3)C3-8环烷基环；其中芳基、杂芳基和C3-8环烷基是未取代的或者被R25单取代，未取代的或者被R25单取代，和未取代的、被R28单取代或独立地双取代，
R24在它出现的每种情况下，独立地选自：卤素；C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代；-O-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代；C3-8环烷基，其是未取代的或者被1-3个氟原子取代；CN；以及NO2；
R25在它出现的每种情况下，独立地选自：
1)R26，
2)-OR26，
3)C1-6烷基，其可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，以及可以是未取代的或者被独立地选自C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR26和R26的基团单取代，
4)C1-6烯基，其可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，以及可以是未取代的或者被独立地选自-O-C1-4烷基、OH、-O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR26和R26的基团单取代，
5)O-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，并且可以是未取代的或者被独立地选自C3-6环烷基和R26的基团单取代，
6)-S-C1-6烷基，
7)C3-8环烷基环，其是未取代的或者被独立地选自氟和C1-4烷基的基团单取代、双取代或三取代，并且是未取代的或者被独立地选自其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR26、R26和NR29R30的基团单取代，
8)C5-8环烯基环，其是未取代的或者被独立地选自氟和C1-4烷基的基团单取代、双取代或三取代，并且是未取代的或者被独立地选自其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基和R26的基团单取代，
9)5至6元杂环基环，其具有选自N、O和S的1或2个杂原子，并且其是未取代的或者被独立地选自其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基和＝O的基团单取代，以及
10)卤素；
R26选自：
1)苯基环，其是未取代的或被独立地选自卤素、OH、CN、其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的OC1-4烷基、NO2、S(O)0-2C1-4烷基、C2-4烯基、O-C2-4烯基、NR29R30和COOH的基团单取代或双取代，以及
2)5-6元杂芳基环，其含有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子，其中所述杂芳基环是未取代的或被独立地选自卤素、OH、CN、其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的OC1-4烷基、NO2、S(O)0-2C1-6烷基、S(O)0-2芳基、C2-6烯基、OC2-6烯基、NR29R30和COOH的基团单取代或双取代；
R28选自：
C1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个氟原子取代，
C2-4烯基，
卤素，
C3-6环烷基，其中所述环烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，
OC1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个氟原子取代，
O-C2-4烯基，
NO2，
S(O)0-2C1-4烷基，以及
CN；
R29和R30独立地选自氢和C1-6烷基；
并且
R31选自氢和C1-6烷基。
此外，适合的化合物是sGC的激活剂，例如具有通式IV的结构的激活剂
其中
V不存在或者是O、S或NR44，其中R44是氢或甲基，
Q不存在或者是可以被卤素单取代的最多具有9个碳原子的直链或支链烯烃二基或最多具有4个碳原子的直链或支链亚烯基或直链或支链炔烃二基，
Y是H、NR48R49、环己基、苯基、萘基或选自下列的杂环：
所述杂环也可以通过N附连，
其中所述环状基团在每种情况下可以被在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、具有3至6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR46、NR48R49、NR47COR50或CONR51R52单取代、双取代或三取代，其中
R46是氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或最多具有4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R47是氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
R48、R49、R51和R52彼此独立地是氢、最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基原子团可以被F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN单取代、双取代或三取代，或者两个取代基R48与R49或R51与R52可以彼此附连形成可以被O或N中断的5或6元环，
R50是氢、最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基原子团可以被F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN单取代、双取代或三取代；
和/或所述环状基团在每种情况下可以被苯基或选自下列的杂环单取代、双取代或三取代：
所述杂环可以直接或通过O、S、SO、SO2、NR44、SO2NR47、CONR47、在每种情况下具有4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯烃二基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷基氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链硫烷基附连，并且可以被在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCHL3、OCF3、NO2、NR48R49或NR54COR57单取代至三取代，
其中
R54是氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或具有3至8个碳原子的环烷基，并且
R57是氢、最多具有12个碳原子的直链或支链烷基、最多具有12个碳原子的直链或支链烯基、具有6至10个碳原子的芳基、具有1至9个碳原子和最多3个选自S、N和O的杂原子的芳香族杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其另外可以任选地被F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、CO2、CF3、OCF3或CN取代；
和/或所述环状基团可以与具有1至10个碳原子的芳香族或饱和碳环或具有1至9个碳原子和最多3个选自S、N和O的杂原子的芳香族或饱和杂环稠合，
R43是氢或氟，
m是1至2的整数，
W是CH2、-CH2CH2-、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2，
U是-CH2-，
A是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其可以任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br单取代至三取代，
R42是COOR64，其中
R64是氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
X是最多具有8个碳原子的直链或支链亚烷基或最多具有8个碳原子的直链或支链烯烃二基，其在每种情况下可以含有1至3个选自苯基、苯氧基、O、CO和CONR70的基团，其中R70是氢、最多具有6个碳原子的直链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，
n是1或2，
R41是COOR75，其中R75是氢或最多具有6个碳原子的直链或支链烷基。
例如，所述激活剂是下列结构所示的化合物：
其表示西那西呱，也被称为BAY 58-2667。
在本发明的实施方式中，可以提供至少一种sGC的刺激剂与至少一种sGC的激活剂的组合。
sGC的刺激剂和/或激活剂的给药途径取决于所使用的剂型。也就是说，所述刺激剂和/或激活剂可以以胶囊或其他适合的形式例如片剂的形式给药。
此外，所述激活剂和/或刺激剂可以采取立即释放化合物的形式或其延迟或持续释放的形式。此外，如果适用，所述激活剂和/或刺激剂可以提供在形成的粉末中以备口服使用。
例如，所述激活剂和/或刺激剂适合于系统性给药，例如通过肠或肠胃外途径。在另一个实施方式中，所述激活剂和/或刺激剂被改造以适用于粘膜或局部给药。
此外，在另一个实施方式中，所述可用于CFS治疗的激活剂和/或刺激剂适合于以单个治疗有效剂量或其多个治疗有效剂量给药到对象。专业技术人员清楚地知道待给药的有效剂量。通常，每日剂量与在用所述sGC的刺激剂和/或激活剂治疗的其他疾病的治疗中给药的每日剂量相近。将利奥西呱用于肺高压的临床试验使用每日三次至多2.5mg的口服药剂(Ghofrani等，NEJM,369:4,2013)。将西那西呱用于急性心力衰竭的临床试验使用静脉内输注，剂量从100微克/小时开始(Erdmann等，Eur J Heart,34:1,2013)。
通常，可用于CFS治疗的sGC的激活剂和/或刺激剂采取适合的药物形式，例如与可药用稀释剂、赋形剂或载体组合。所述药物组合物可以含有其他组分，包括制药添加剂、pH稳定剂等。
也就是说，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文中所定义的sGC的激活剂和/或刺激剂和在CFS的治疗中有用的可药用稀释剂、赋形剂或载体。
剂量和给药类似于涉及其他疾病和障碍时对sGC的激活剂和/或刺激剂所描述的剂量和给药。也就是说，例如对于含有活性成分利奥西呱的Adempas来说，剂量和给药开始时为每日0.5至2mg，并在前几天内逐渐增加。例如，在5天后，剂量在0.5mg至5mg之间。剂量可以已一定时间间隔增加0.5mg或1mg，直到2至10mg的每日剂量。专业技术人员清楚地知道适合的剂量。每日剂量可以每日一次或每日几次，例如每日两次或每日三次使用。也就是说，初始每日剂量在每日一次或三次给药0.5至3mg活性成分的范围内，同时在治疗时间段内增加所述每日剂量。典型的最高剂量约为10mg每日剂量，例如每日三次，每次2.5mg。
也就是说，剂量和给药类似于为其他疾病、障碍或病症描述的所述化合物的剂量和给药。
给药例如采取片剂形式，每片具有0.5至2.5mg之间的剂量。当然，所述化合物可以通过其他方式给药，通常通过已知手段系统性给药。例如，对于活性成分利奥西呱来说，在商品名Adempas下的商业化产品0.5mg、1mg、1.5mg、2mg和2.5mg的薄膜片剂，可以按照制造商的说明书给药。
当在本文中使用时，术语“包含”或“含有”包括“由……构成”的实施方式。
本发明的另一个实施方式涉及一种组合物，其含有本文中所定义的sGC的激活剂和/或刺激剂与B-细胞消耗剂的组合。所述组合物作为药物组合物特别有用，例如用于慢性疲劳综合征的治疗。
也就是说，所述药物组合物优选为含有sGC的激活剂和/或刺激剂与B-细胞消耗剂的组合，用于治疗慢性疲劳综合征的组合物，其中所述组合被同时、分开或顺序地给药。
在优选实施方式中，所述药物组合物被设计成允许所述sGC的激活剂和/或刺激剂以药物有效剂量在治疗的前6周的时间范围内，优选地在治疗的前8周的时间范围内，例如在从治疗开始时3个月或4个月内给药。当然，治疗方案取决于给药的药物以及给药方式。专业技术人员清楚地知道取决于药物的适合剂量和治疗方案。例如，可以给药与在其他类型的疾病或障碍的情况下相同的sGC的激活剂和/或刺激剂有用的剂量相同的剂量的sGC的激活剂和/或刺激剂药物。
此外，所述药物组合物被设计成使得所述B-细胞消耗剂适合于在前两周内两次给药1或2份输注液，随后每2或3个月给药一次所述B-细胞消耗剂以维持有益效果。
当在本文中使用时，术语“B-细胞消耗”或“B-细胞消耗活性”是指作为化学或生物学实体的实体例如抗体在对象中降低循环B-细胞水平的能力。B-细胞消耗可以例如通过诱导细胞死亡或减少增殖来实现。
“CD20”抗原或“CD20”是一种约35-kDa的非糖基化磷蛋白，在人类中存在于超过90％的来自于外周血或淋巴器官的B细胞的表面上。CD20存在于正常B细胞以及恶性B细胞两者上，但是不表达在干细胞上。文献中CD20的其他名称包括“B-淋巴细胞限制性抗原”和“Bp35”。CD20抗原描述在例如Clark等，Proc.Natl.Acad.Sd.(USA)82:1766(1985)中。术语CD20包括人类之外的其他物种的等同的分子。最近已报道了CD20在一部分T-细胞和NK-细胞上的低水平表达。
“B-细胞”是在骨髓内成熟的淋巴细胞，并包括初始B细胞、记忆B细胞或效应B细胞(浆细胞)。
在更宽泛的意义上，本发明不仅涉及将抗体或其片段用于CFS的治疗，而且涉及将一般来说具有B-细胞消耗活性的CD20分子的拮抗剂用于CFS的治疗。
在本文中可互换使用的“拮抗剂”或“B-细胞消耗剂”是例如在结合到B细胞表面标志物例如B细胞上的CD20后，破坏或消耗哺乳动物中的B细胞和/或通过例如降低或阻止由B细胞引发的体液应答而干扰一种或多种B细胞功能的分子。本发明的拮抗剂或B-细胞消耗剂能够消耗用其治疗的哺乳动物中的B细胞(即降低循环B细胞水平)。这样的消耗可以通过各种不同机制来实现，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)、抑制B细胞增殖和/或诱导B细胞死亡(例如通过凋亡)。包括在本发明的范围内的拮抗剂包括结合到B细胞表面标志物的抗体、合成或天然的序列肽和小分子拮抗剂，其任选地偶联或融合到细胞毒性剂。优选的拮抗剂是CD20抗体或CD20结合抗体片段。此外，小分子拮抗剂是优选的，例如已知的B-细胞消耗剂甲氨喋呤。
由于B-细胞之外的其他细胞例如一部分T-细胞或NK-细胞表达CD20抗原，因此这些细胞也被作为通过CD20起作用的药剂的B-细胞消耗剂消耗。
“诱导凋亡”的拮抗剂是诱导例如B细胞的程序化细胞死亡的拮抗剂，所述程序化细胞死亡通过标准的凋亡测定法确定，例如膜联蛋白V的结合、DNA的破碎、细胞收缩、内质网的扩张、细胞破碎和/或膜囊泡(被称为凋亡体)的形成。
在本文中，术语“抗体”以最宽泛的意义使用，并且具体来说覆盖单克隆抗体、多克隆抗体、从至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需生物活性即可。
在优选实施方式中，可用于治疗CFS的抗体是消耗B-细胞的CD20结合性抗体片段。
“CD20结合性抗体片段”包含完整抗体的包含其抗原结合区的一部分。抗体片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段，双体，线性抗体，单链抗体分子和从抗体片段形成的多特异性抗体。出于本文的目的，“完整抗体”是包含重链和轻链可变结构域以及Fc区的抗体。
此外，据推测，其他B-细胞消耗剂特别是抗CD22抗体如依帕珠单抗或抗CD19人源化抗体如MDX-1342，可用于CFS的治疗。
在本文中，术语“利妥昔单抗”或或“美罗华”是指针对CD20抗原的遗传工程改造的嵌合的鼠类/人类单克隆抗体，并在明确通过参考并入本文的美国专利No.5,736,137中被称为“C2B8”，包括其保留了结合CD20能力的片段。纯粹出于本文的目的并且除非另有指明，否则“人源化2H7”是指结合人类CD20的人源化抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体在体内有效消耗灵长类B细胞。
表述B-细胞消耗剂或拮抗剂、特别是抗CD20抗体或其CD20结合性抗体片段的“有效量”，是指B-细胞消耗剂或拮抗剂的对治疗CFS来说有效的量。例如，对于慢性疲劳综合征/肌痛性脑炎的治疗来说，抗CD20抗体在每剂10mg至5000mg的范围内给药。例如，对于利妥昔单抗的单次输注，剂量可以在100至1000mg/m2的范围内，特别是500mg/m2。通常，甲氨蝶呤的剂量在每周5mg至30mg的范围内。
在一个优选实施方式中，B-细胞消耗剂是化学实体例如小分子。在本领域中已知各种不同的B-细胞消耗剂，例如已知的B-细胞消耗剂是BAFF拮抗剂。此外，已知的B-细胞消耗剂包括BR3的拮抗剂、α-4-整合蛋白的激动剂。例如，甲氨蝶呤是表现出B-细胞消耗活性的叶酸类似物。其他有用的B-细胞消耗剂针对CD20的小的模块式免疫药物(SMIP)。例如，起到B-细胞消耗剂作用的SMIP是TrubionPharmaceuticals的TRU-015或SBI-087。SMIP也可以是比抗体更小的具有强的B细胞消耗活性的单链多肽。
在优选实施方式中，代表B-细胞消耗剂的生物学实体的抗CD20抗体和代表B-细胞消耗剂的化学实体的甲氨蝶呤的组合，被用于治疗慢性疲劳综合征或肌痛性脑炎。这些实体的给药可以同时、分开或顺序地进行。例如，在第一疗程中将抗体或甲氨蝶呤给药到对象，而在第二疗程中给药另一种药剂。
包含B-细胞消耗剂、拮抗剂特别是抗CD20抗体或其CD20结合性抗体片段的组合物，将以与良好医学实践相一致的方式配制、确定剂量并给药。在这种情形中考虑的因素包括待治疗的特定疾病或障碍的阶段、待治疗的特定哺乳动物、个体对象的临床状况、药剂的递送位点、给药方法、给药日程安排和医学从业人员已知的其他因素。待给药的B-细胞消耗剂如抗体或抗体片段的有效量将由这些考虑因素决定。作为通用提案，肠胃外给药的拮抗剂每剂的有效量在约20mg/m2至约10,000mg/m2对象身体的范围内，分为一份或多份剂量。用于完整抗体的示例性剂量模式包括每周375mg/m2×4，1000mg×2(例如在第1天和15天)，或1克×3。用于以所述抗体的单一治疗有效剂量给药到对象的抗体是50至2000mg/m2，或者所述抗体或其CD20结合性抗体片段的多个治疗有效剂量为50至2000mg/m2。然而，正如上面提到的，这些建议的抗体量受制于大量治疗考虑。正如在上面指出的，在选择适合的剂量和时间安排中的关键因素是获得的结果。B-细胞消耗剂拮抗剂如抗体通过任何适合的手段给药，包括肠胃外、表面、皮下、腹膜内、肺内、鼻内和/或病灶内给药。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。鞘内给药也可以考虑。此外，B-细胞消耗剂拮抗剂如抗体可以适合地通过脉冲式输注给药，例如使用逐渐减小的拮抗剂剂量。优选地，剂量由静脉内注射给药。
在另一个实施方式中，所述组合是sGC的激活剂和/或刺激剂与B-细胞消耗剂的组合，其中所述B-细胞消耗剂是甲氨蝶呤。
此外，sGC的激活剂和/或刺激剂与一氧化氮供体的组合也是可能的。所述组合可以是两种组分的混合物，或者每种组分可以分开存在。本发明的组合的组分可以同时、分开或顺序地给药。
此外，本发明的另一个实施方式涉及至少三种活性药剂的组合，即本文中所定义的sGC的激活剂和/或刺激剂、NO供体组分和B-细胞消耗剂的组合。
此外，所述组合可以采取至少两种不同组分的形式，由此每种组分可以分开地给药。例如，当本发明的组合的一种组分可以系统性给药时，至少一种其他组分可以适合于局部给药或粘膜给药。
药物配制物
NO供体和任选地B-细胞消耗剂如抗体或按照本发明使用的其他拮抗剂的治疗性配制物，如下制备以用于储存：将具有所需纯度的抗体或其片段与采取冻干剂型或水性溶液形式的任选的可药用载体、赋形剂或稳定剂(《Remington制药学》(Remington's PharmaceuticalSciences)第16版，Osol,A.主编，(1980))混合。可药用载体、赋形剂或稳定剂在所使用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸，抗氧化剂包括抗坏血酸和甲硫氨酸，防腐剂(例如十八烷基二甲基苯甲基氯化铵、氯化六烃季铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、丁基或苯甲基醇、苯甲酸烷基酯例如苯甲酸甲酯或丙酯、邻苯二酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间甲苯酚)，低分子量(少于约10个残基)多肽，蛋白质例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白，亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸，单糖、二糖和其他糖类包括葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合剂例如EDTA，糖类例如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇，成盐平衡离子例如钠，金属络合物(例如Zn-蛋白络合物)和/或非离子型表面活性剂例如、TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
可以形成本发明的组合物的基础的示例性抗CD20抗体剂型描述在WO98/56418中，所述申请明确地通过参考并入本文。该文献描述了一种液体多剂剂型，其包含40mg/mL利妥昔单抗、25mM乙酸盐、150mM海藻糖、0.9％苯甲醇、0.02％聚山梨酸酯20，pH 5.0，在2-8℃下储存时具有最少2年的保质期。另一种重要的抗CD20抗体剂型包含10mg/mL利妥昔单抗、9.0mg/mL氯化钠、7.35mg/mL二水柠檬酸钠、0.7mg/mL聚山梨酸酯80和注射用无菌水，pH 6.5。适合于皮下给药的冻干剂型描述在美国专利No.6,267,958(Andya等)中。这些冻干剂型可以使用适合的稀释剂重构到高蛋白质浓度，并且重构的剂型可以皮下给药到本文中待治疗的哺乳动物。也考虑到了抗体或拮抗剂的结晶形式。参见例如US 2002/0136719A1。
也可以将活性成分包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊、例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚甲基丙烯酸甲酯微胶囊中，在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或在粗乳液中。这些技术公开在《Remington制药学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)第16版，Osol,A.主编(1980)中。可以制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合的实例包括含有所述拮抗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质采取成型制品例如薄膜或微胶囊的形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚甲基丙烯酸2-羟基乙基酯或聚乙烯醇)、聚乳酸(美国专利No.3,773,919)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球)以及聚D-(-)-3-羟基丁酸。用于体内给药的剂型必须是无菌的。这可以通过经无菌过滤膜过滤容易地实现。
此外，本发明涉及一种试剂盒，其包含：
a)第一种组分，其包含本文中所定义的sGC的激活剂和/或刺激剂，以及
b)第二种组分，其包含本文中所定义的B-细胞消耗剂。
优选地，这种试剂盒被用于CFS的治疗。
优选地，使用sGC的激活剂和/或刺激剂治疗CFS的方法包括在开始时给药亚最适剂量或低剂量。具体来说，可以降低起始剂量以避免任何不想要的副作用。随着时间，剂量可以增加到例如在心绞痛中给药的剂量。
此外，取决于给药方式，所述剂量可以是立即释放或持续剂量。
可以通过肠或肠胃外方式系统性或局部地给药。例如，表面给药可以例如通过膏药来进行以便持续释放，或者sGC的激活剂和/或刺激剂可以通过吸入或通过其他粘膜方式给药。
在优选实施方式中，所述治疗方法包括给药sGC的激活剂和/或刺激剂与B-细胞消耗剂的组合。也就是说，使用本文中所定义的sGC的激活剂和/或刺激剂和B-细胞消耗剂的组合治疗是特别优选的。
两种组分可以同时、分开或顺序地给药到所述患有CFS的对象。例如，sGC的激活剂和/或刺激剂可以通过吸入给药，而B-细胞消耗剂通过输注给药。此外，当sGC的激活剂和/或刺激剂可以每日给药时，B-细胞消耗剂可以在一开始在2周内每周一次给药，并且随后以自由决定的时间安排例如每第二个月或每第三个月给药。
具体来说，sGC的激活剂和/或刺激剂可以在治疗的前4至12周期间，例如在前4至8周期间，例如前4、5、6、7、8、9、10、11、12周给药，以允许CFS症状的立即缓解，而本文中所定义的B-细胞消耗剂的给药，由于其延迟的有效性而允许在长时间段内缓解患有CFS的对象的症状。
实施例
本发明将使用利奥西呱(Adempas)为例进一步描述，以证实在CFS的治疗中的有效性。应该理解，实施例进一步说明本发明而不限制它。
患者是46岁女性。她已患有ME/CFS 10年，始于兰伯氏贾第虫感染之后。她的疾病严重性在中度与轻度之间变化，但在利奥西呱开始之前的最后一个月为中度。她患有典型的ME/CFS并满足加拿大标准判据。她以前尚未给药过利妥昔单抗(抗CD20抗体)。
她开始时每日一次给药仅仅0.5mg，在几天后逐渐增加到每日两次每次0.5mg，并在第6天再次增加到每日三次每次0.5mg。从第6天开始，它注意到接下来的三天ME/CFS症状有所改善。从第7天开始，剂量增加到1mg+0.5mg+1mg，并且另外从第9天开始，增加到每日三次每次1mg。患者没有明显的副作用。
在前6天后，在每日2.5mg的剂量时，患者开始感觉到更有精力和疲劳减轻，脑雾减轻并且专心能力提高，对声音和光的过敏性降低，咽喉痛的感觉减轻。她告知临床医生她的ME/CFS症状的改善。她经历的这种改善是显著的，并且不在前一个月她的ME/CFS病的症状变动的通常范围之内。

Claims (22)

1.一种用于治疗慢性疲劳综合征(CFS)的方法，所述方法包括向需要的患者给药治疗有效量的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或治疗有效量的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂。
2.根据权利要求1的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂是含有吡唑基团、优选含有吡唑并吡啶基团的化合物。
3.根据权利要求1的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂是具有通式(I)的结构元素的化合物或其盐或水合物：
4.根据权利要求3的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂是式(II)的化合物或其盐或水合物：
其中：
R1是NR3C(＝O)OR4；-O-SO2-R4；可以被取代的苯基或吡啶； 其中n是1或2；R5NCOR6，其中R5和R6与它们所键和的酰胺基团一起形成5至7元杂环，所述杂环可以是饱和或部分不饱和的，可以任选地含有选自N、O和S的其他杂原子，并且可以具有选自氧基、C1-6-烷基、羟基、羟基-C1-6-烷基和卤素的1至5个其他取代基，并且可以稠合到C6-10-芳基环或稠和到其中两个碳原子任选地通过氧原子连接在一起的C3-8-环烷基环；或-NR7SO2R8，其中R7和R8与它们所键和的杂原子一起形成5至7元杂环，所述杂环可以是饱和或部分不饱和的，可以任选地含有选自N、O、S的一个或多个其他杂原子，并且可以任选地被取代；
R2是氢或NH2；
R3是氢或(C1-C4)-烷基；
R4是(C1-C6)-烷基。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂是式(II)的化合物或其盐或水合物：
其中：
R1是NR3C(＝O)OR4，
R2是氢或NH2，
R3是氢或(C1-C4)-烷基，
R4是(C1-C6)-烷基。
6.根据权利要求5的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶是所述式(II)的化合物或其盐或水合物，其中
R1是NR3C(＝O)OR4，
R2是氢或NH2，
R3是(C1-C4)-烷基，
R4是(C1-C4)-烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中在所述式(II)的化合物或其盐或水合物中，
R1是NR3C(＝O)OR4，
R2是NH2，
R3是甲基或乙基，
R4是甲基、乙基或异丙基。
8.根据权利要求5的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂是以下结构或其盐或水合物：
4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯
9.根据权利要求1的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂是式(III)的化合物或其可药用盐或水合物：
其中：
Z1选自CH和N；
A是选自下列的环：
D1是CH、CR24或N；
R27选自：
1)氢，
2)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，以及未取代或者被OC1-3烷基单取代，
3)C3-6环烷基，其中所述环烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，以及未取代或者被OC1-3烷基单取代，和
4)苯基，其中所述苯基是未取代的或者被C1-4烷基、-OC1-4烷基、卤素、CN、NO2和S(O)0-2C1-4烷基取代，其中C1-4烷基和-OC1-4烷基是未取代的或者被1-3个氟原子取代；
L1选自O、S、C(R32)2和CF2；
L2选自(CH2)2-4、-C(R32)2、-CF2-O和S，前提是当L1是O或S时，L2不是O或S；
R32独立地选自氢和C1-3烷基，其中C1-3烷基是未取代的或者被1-3个氟原子取代；
E是选自下列的环：
1)6-10元芳基环
2)5-10元杂芳基环，其具有1、2或3个杂原子，所述杂原子独立地选自0、1、2和3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，
3)C3-8环烷基环；其中芳基、杂芳基和C3-8环烷基是未取代的或者被R25单取代，未取代的或者被R25单取代，和未取代的、被R28单取代或独立地双取代，
R24在它出现的每种情况下，独立地选自：卤素；C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代；-O-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代；C3-8环烷基，其是未取代的或者被1-3个氟原子取代；CN；以及NO2；
R25在它出现的每种情况下，独立地选自：
1)R26，
2)-OR26，
3)C1-6烷基，其可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，以及可以是未取代的或者被独立地选自C3-6环烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR26和R26的基团单取代，
4)C1-6烯基，其可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，以及可以是未取代的或者被独立地选自-O-C1-4烷基、OH、-O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR26和R26的基团单取代，
5)O-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，并且可以是未取代的或者被独立地选自C3-6环烷基和R26的基团单取代，
6)-S-C1-6烷基，
7)C3-8环烷基环，其是未取代的或者被独立地选自氟和C1-4烷基的基团单取代、双取代或三取代，以及是未取代的或者被独立地选自其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基、-OR26、R26和NR29R30的基团单取代，
8)C5-8环烯基环，其是未取代的或者被独立地选自氟和C1-4烷基的基团单取代、双取代或三取代，以及是未取代的或者被独立地选自其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基、OH、＝O、S(O)0-2C1-4烷基和R26的基团单取代，
9)5至6元杂环基环，其具有选自N、O和S的1或2个杂原子，并且其是未取代的或者被独立地选自其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、-O-C1-4烷基和＝O的基团单取代，以及
10)卤素；
R26选自：
1)苯基环，其是未取代的或被独立地选自卤素、OH、CN、其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的OC1-4烷基、NO2、S(O)0-2C1-4烷基、C2-4烯基、O-C2-4烯基、NR29R30和COOH的基团单取代或双取代，以及
2)5-6元杂芳基环，其含有独立地选自N、O和S的1-2个杂原子，其中所述杂芳基环是未取代的或被独立地选自卤素、OH、CN、其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代的OC1-4烷基、NO2、S(O)0-2C1-6烷基、S(O)0-2芳基、C2-6烯基、OC2-6烯基、NR29R30和COOH的基团单取代或双取代；
R28选自：
C1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个氟原子取代，
C2-4烯基，
卤素，
C3-6环烷基，其中所述环烷基可以是未取代的或者被1-3个氟原子取代，
OC1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个氟原子取代，
O-C2-4烯基，
NO2，
S(O)0-2C1-4烷基，以及
CN；
R29和R30独立地选自氢和C1-6烷基；
并且
R31选自氢和C1-6烷基。
10.根据权利要求1的方法，其中激活剂是通式(IV)的化合物：
其中
V不存在或者是O、S或NR44，其中R44是氢或甲基，
Q不存在或者是可以被卤素单取代的最多具有9个碳原子的直链或支链亚烷基或最多具有4个碳原子的直链或支链烯烃二基或直链或支链炔烃二基，
Y是H、NR48R49、环己基、苯基、萘基或选自下列的杂环：
所述杂环也可以通过N附连，
其中所述环状基团在每种情况下可以被在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烯基、直链或支链炔基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基、直链或支链卤代烷氧基、具有3至6个碳原子的直链或支链环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、SR46、NR48R49、NR47COR50或CONR51R52单取代、双取代或三取代，其中
R46是氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或最多具有4个碳原子的直链或支链卤代烷基，
R47是氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
R48、R49、R51和R52彼此独立地是氢、最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基可以被F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN单取代、双取代或三取代，或者两个取代基R48与R49或R51与R52可以彼此附连形成可以被O或N中断的5或6元环，
R50是氢、最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，其中所述苯基原子团可以被F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、NO2、CF3、OCF3或CN单取代、双取代或三取代；
和/或所述环状基团在每种情况下可以被苯基或选自下列的杂环单取代、双取代或三取代：
所述杂环可以直接或通过O、S、SO、SO2、NR44、SO2NR47、CONR47、在每种情况下具有4个碳原子的直链或支链亚烷基、直链或支链烯烃二基基、直链或支链烷氧基、直链或支链氧基烷基氧基、直链或支链磺酰基烷基、直链或支链硫烷基附连，以及可以被在每种情况下最多具有4个碳原子的直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、直链或支链烷氧基烷氧基、直链或支链卤代烷基或直链或支链烯基、F、Cl、Br、I、CN、SCHL3、OCF3、NO2、NR48R49或NR54COR57单取代至三取代，
其中
R54是氢、最多具有8个碳原子的直链或支链烷基或具有3至8个碳原子的环烷基，并且
R57是氢、最多具有12个碳原子的直链或支链烷基、最多具有12个碳原子的直链或支链烯基、具有6至10个碳原子的芳基、具有1至9个碳原子和最多3个选自S、N和O的杂原子的芳香族杂环或具有3至8个碳原子的环烷基，其另外可以任选地被F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰基氨基、CO2、CF3、OCF3或CN取代；
和/或所述环状基团可以与具有1至10个碳原子的芳香族或饱和碳环或具有1至9个碳原子和最多3个选自S、N和O的杂原子的芳香族或饱和杂环稠合，
R43是氢或氟，
m是1至2的整数，
W是CH2、-CH2CH2-、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2，
U是-CH2-，
A是苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其可以任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br单取代至三取代，
R42是COOR64，其中
R64是氢或最多具有4个碳原子的直链或支链烷基，
X是最多具有8个碳原子的直链或支链亚烷基或最多具有8个碳原子的直链或支链烯烃二基，其在每种情况下可以含有1至3个选自苯基、苯氧基、O、CO和CONR70的基团，其中R70是氢、最多具有6个碳原子的直链或支链烷基或具有3至6个碳原子的环烷基，
n是1或2，
R41是COOR75，其中R75是氢或最多具有6个碳原子的直链或支链烷基。
11.根据权利要求10的方法，其中所述激活剂是下列结构所示的化合物：
12.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂适合于系统性给药。
13.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂适合于以单个治疗有效的每日剂量或多个治疗有效的每日剂量给药到对象。
14.根据权利要求1的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂以治疗有效剂量系统性给药。
15.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂与B-细胞消耗剂组合使用。
16.根据权利要求15的方法，其中所述B-细胞消耗剂适合于在两周内两次给药1或2份输注液。
17.根据权利要求15的方法，其中所述B-细胞消耗剂是消耗B-细胞的抗CD20抗体或其CD20结合抗体片段，优选为单克隆抗体或其CD20结合抗体片段，例如人源化抗体或其抗体片段，或者其中所述B-细胞消耗剂是甲氨蝶呤。
18.根据权利要求15至17任一项的方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂和所述B-细胞消耗剂被同时、分开或顺序地给药到患有慢性疲劳综合征的对象。
19.权利要求1至11任一项的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂，其用于慢性疲劳综合征的治疗。
20.一种组合物，其包含权利要求1至11任一项的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂以及可药用稀释剂、赋形剂或载体，用于慢性疲劳综合征的治疗。
21.一种组合物，其含有权利要求1至11任一项的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂与B-细胞消耗剂的组合。
22.权利要求21的组合物，其采取药物组合物的形式，用于慢性疲劳综合征的治疗，具体来说，用于其中所述组合被同时、分开或顺序给药的慢性疲劳综合征的治疗。
CN201480060827.XA 2013-11-01 2014-11-03 用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂 Pending CN105813637A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361898638P 2013-11-01 2013-11-01
US61/898,638 2013-11-01
PCT/EP2014/073538 WO2015063287A1 (en) 2013-11-01 2014-11-03 Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105813637A true CN105813637A (zh) 2016-07-27

Family

ID=51904999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480060827.XA Pending CN105813637A (zh) 2013-11-01 2014-11-03 用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20160256460A1 (zh)
EP (1) EP3062780A1 (zh)
CN (1) CN105813637A (zh)
WO (1) WO2015063287A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112384220A (zh) * 2018-07-11 2021-02-19 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂治疗线粒体障碍的用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367569B (zh) * 2015-11-18 2017-10-27 浙江京新药业股份有限公司 一种化合物及其作为利奥西呱中间体的应用
ES2924359T3 (es) 2017-04-11 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos
EP4472620A1 (en) 2022-02-01 2024-12-11 Charité - Universitätsmedizin Berlin A soluble guanylat cyclase activator for treating chronic vascular dysfunction
EP4233851A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-30 Charité - Universitätsmedizin Berlin A soluble guanylat cyclase activator for treating chronic vascular dysfunction
CN118217290B (zh) * 2024-03-20 2024-10-29 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂在防治高原肺水肿中的用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665811A (zh) * 2002-05-08 2005-09-07 拜耳医药保健股份公司 氨基甲酸酯－取代的吡唑并吡啶类化合物
CN101910201A (zh) * 2008-01-02 2010-12-08 卑尔根技术转移公司 治疗慢性疲劳综合征的b细胞耗竭剂,如抗-cd20抗体或其片段
CN101939053A (zh) * 2007-09-06 2011-01-05 默沙东公司 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
WO2012161921A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Thomas Jefferson University Intestinal hyperpermeability and prevention of systemic disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
EP1339716B1 (de) 2000-11-22 2004-11-03 Bayer HealthCare AG lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
KR20030074693A (ko) 2000-12-28 2003-09-19 알투스 바이올로직스 인코포레이티드 전항체 및 이의 단편의 결정과 이의 제조 및 사용 방법
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
EP2594270A3 (en) * 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
EP2805730A1 (en) * 2013-05-21 2014-11-26 Bergen Teknologioverforing AS Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665811A (zh) * 2002-05-08 2005-09-07 拜耳医药保健股份公司 氨基甲酸酯－取代的吡唑并吡啶类化合物
CN101939053A (zh) * 2007-09-06 2011-01-05 默沙东公司 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
CN101910201A (zh) * 2008-01-02 2010-12-08 卑尔根技术转移公司 治疗慢性疲劳综合征的b细胞耗竭剂,如抗-cd20抗体或其片段
WO2012161921A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Thomas Jefferson University Intestinal hyperpermeability and prevention of systemic disease

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112384220A (zh) * 2018-07-11 2021-02-19 塞科里昂医疗股份有限公司 sGC刺激剂治疗线粒体障碍的用途
US12220414B2 (en) 2018-07-11 2025-02-11 Tisento Therapeutics Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of mitochondrial disorders

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015063287A1 (en) 2015-05-07
EP3062780A1 (en) 2016-09-07
US20160256460A1 (en) 2016-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100158905A1 (en) Combination therapy of arthritis with tranilast
US10329570B2 (en) Antagonistic PD-1 aptamer and its applications in cancer therapy related applications
CN105813637A (zh) 用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂
EP2805730A1 (en) Nitric oxide donor for the treatment of chronic fatigue syndrome
CN104487088A (zh) 治疗gd2阳性癌的方法
JP2024028865A (ja) 抗ｃｄ１９抗体とベネトクラクスとの組み合わせ治療のための治療パラダイム
JP2019218359A (ja) Ｇｄ２陽性がんを処置するための製剤および方法
EP4007640A1 (en) Combined cancer therapy of anti-galectin-9 antibodies and chemotherapeutics
CN112351795A (zh) 采用抗癌药剂和以包含非典型hla-i及新抗原复合物为靶点的抗体的联合抗癌疗法
JP2024178420A (ja) 多発性硬化症を治療するためのｌｏｕ０６４
US10765737B2 (en) Methods for treating heart failure using glucagon receptor antagonistic antibodies
US20240043543A1 (en) Anti-galectin-9 antibodies and therapeutic uses thereof
JP6782932B2 (ja) Ｎｐｒ−ａアゴニストの新規用途
US20210023099A1 (en) Combination therapy with a bet inhibitor and a proteasome inhibitor
US20200237779A1 (en) Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor
US20230000822A1 (en) A combination of a btk inhibitor and abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis
JP2022546686A (ja) 形質細胞に対する抑制剤または細胞傷害剤を使用する慢性疲労症候群の処置のための方法
RU2802812C2 (ru) Лечебный подход, предназначенный для лечения комбинацией антитела к CD19 и венетоклакса
EP4580611A1 (en) Use of an agent capable of inhibiting the activation of mait cells for the treatment of rheumatoid arthritis
CN120093930A (zh) 用于胆管癌免疫治疗的组合物及其应用
JP2025513444A (ja) 自己免疫性皮膚疾患の治療
HK40074716A (zh) 抗半乳凝素-9抗体和化疗剂的联合癌症疗法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160727