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ES2924359T3 - Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos - Google Patents

Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos Download PDF

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ES2924359T3
ES2924359T3 ES18783676T ES18783676T ES2924359T3 ES 2924359 T3 ES2924359 T3 ES 2924359T3 ES 18783676 T ES18783676 T ES 18783676T ES 18783676 T ES18783676 T ES 18783676T ES 2924359 T3 ES2924359 T3 ES 2924359T3
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Yinglin Zuo
Xiaojun Wang
Chuanwen Yang
Jiancheng Wang
Shengtian Cao
fangyuan Wu
Yingjun Zhang
Siegfried Goldmann
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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Abstract

Compuestos de indazol sustituidos con flúor, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y usos de los mismos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas se pueden usar como simuladores de guanilato ciclasa soluble. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos
Campo
La invención pertenece al campo farmacéutico, específicamente, se refiere a compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Estos compuestos y composiciones farmacéuticas pueden usarse como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble.
Antecedentes
El monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) es un segundo mensajero que actúa en la transducción de señales intracelulares y, junto con el monóxido de nitrógeno (NO), que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/cGMP. Las guanilato ciclasas catalizan la biosíntesis de cGMP a partir de trifosfato de guanosina (GTP). Los representantes conocidos de esta familia pueden clasificarse según características estructurales y según el tipo de ligandos en dos grupos: las guanilato ciclasas en partículas que pueden ser estimuladas por péptidos natriuréticos y las guanilato ciclasas solubles que pueden ser estimuladas por NO. Las guanilato ciclasas solubles consisten en dos subunidades y muy probablemente contienen un hemo por heterodímero, que es parte del sitio regulador. El NO puede unirse al átomo de hierro del hemo y, por tanto, aumentar notablemente la actividad de la enzima. Por el contrario, la enzima libre de hemo no puede ser estimulada por NO. El monóxido de carbono (CO) también puede unirse al átomo de hierro central de hemo, pero la estimulación por CO es claramente menor que la estimulación por NO.
Al formar cGMP, y debido a la regulación resultante de fosfodiesterasas, canales iónicos y proteínas cinasas, la guanilato ciclasa desempeña un papel importante en diversos procesos fisiológicos, en particular en la relajación y proliferación de células musculares lisas, en la agregación plaquetaria y la adhesión plaquetaria y en transmisión de señales neuronales, y también en trastornos que se basan en una alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatológicas, el sistema NO/cGMP puede suprimirse, lo que puede provocar, por ejemplo, presión arterial alta, activación plaquetaria, aumento de la proliferación celular, disfunción endotelial, ateroesclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, accidente cerebrovascular y disfunción sexual.
Debido a la alta eficiencia esperada y los pocos efectos secundarios, un tratamiento de tales trastornos que se dirige a la influencia de la ruta de la señal de cGMP en los organismos y es independiente del NO es un enfoque prometedor. La estimulación terapéutica de la guanilato ciclasa soluble en compuestos basados en NO, tales como los nitratos orgánicos, se forma por bioconversión para dar NO y activar la guanilato ciclasa soluble al atacar el NO el átomo de hierro central del grupo hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia es una de las desventajas de este tipo de tratamiento.
La guanilato ciclasa soluble (sGC) se encuentra ampliamente en los citosoles de los mamíferos y tiene un contenido relativamente alto en los pulmones y el cerebro, y es una enzima de transducción de señales clave en la ruta de señalización del óxido nítrico (NO)-sGC-monofosfato de guanosina (cGMP), la sGC está activada en el cuerpo y catalizará GTP en cGMP. cGMP es una importante molécula mensajera de segunda clase que activa varias moléculas efectoras posteriores, tales como fosfodiesterasa (PDE), los canales iónicos controlados por nucleótidos cíclicos (CNG) y la proteína cinasa G (PKG), etc., que a su vez desencadena una serie de reacciones en cascada posteriores para ejercer importantes funciones fisiológicas en el aparato gastrointestinal, el aparato circulatorio sanguíneo y el sistema nervioso, tales como promover la relajación de los vasos sanguíneos y los músculos lisos, inhibir la agregación plaquetaria, la remodelación vascular, la apoptosis y la inflamación y administración de nervios de participación y más.
sGC es un sensor y receptor de NO que contiene dos subunidades: alfa y beta, cada una con tres dominios, incluyendo un dominio hemo, un dominio central y un dominio catalítico, en los que los dominios hemo de dos subunidades comparten un hemo. El NO se une al hemo de sGC, activa sGC y cataliza la conversión de su sustrato GTP en una molécula de señalización secundaria cGMP, abre la ruta de señalización de PKG y conduce a la vasodilatación. Como receptor de NO, sGC desempeña un papel importante en el aparato cardiovascular y el sistema nervioso. Los trastornos de la señal de NO pueden conducir al desequilibrio de las funciones fisiológicas y a diversas enfermedades. Por tanto, como un nuevo fármaco que puede activar sGC directamente, el estimulador de sGC ha despertado cada vez más atención.
Los estimuladores de sGC tienen un mecanismo de acción dual sobre sGC in vivo. Cuando la concentración de NO es baja, sGC puede activarse directamente. Cuando el NO está en un determinado nivel, los estimuladores de sGC pueden cooperar con el NO y luego activa el sGC para catalizar el sustrato trifosfato de guanosina (GTP) que transfiere a la molécula mensajera de segunda clase monofosfato de guanosina (cGMP), y luego participa en la regulación de muchos procesos fisiológicos importantes, tales como promoción de la relajación del músculo liso y vascular; inhibición de la agregación plaquetaria, remodelación vascular, etc. El estimulador de sGC activa sGC también mediará en otras rutas de señalización tales como TGF-p, que tienen un efecto antifibrosis y antitumoral. Por tanto, la ruta NO/sGC/cGMP es una diana eficaz para el tratamiento de una variedad de enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardiaca aguda, la angina y la remodelación vascular inducida por infarto de miocardio.
A lo largo de los años, muchos investigadores han desarrollado donantes de NO, inhibidores de la fosfodiesterasa y estimuladores de sGC no dependientes de NO y otros fármacos, en los que los estimuladores de sGC no dependientes de NO pueden evitar las deficiencias de los fármacos donantes de NO tradicionales, tales como el propenso a la tolerancia, la falta de especificidad y corta duración, por lo que han recibido una amplia atención.
El documento WO 2011/149921 describe activadores de guanilato ciclasa soluble que se caracterizan por la fórmula (I) especificada en el mismo, que son generalmente adecuados para la terapia o profilaxis de enfermedades que están asociadas con un equilibrio alterado de cGMP.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de indazol sustituidos con flúor como estimuladores de sGC y composiciones farmacéuticas de los mismos, y el uso de los compuestos o las composiciones farmacéuticas en la fabricación de un medicamento, en los que el medicamento se usa para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por sGC tales como insuficiencia cardiaca, esclerosis, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, hipertensión pulmonar y similares.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (IV) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, un éster, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en las reivindicaciones.
El compuesto de la invención tiene la fórmula (IV), la fórmula (IVa), la fórmula (IVb) o la fórmula (IVc), o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, an éster, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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En algunas realizaciones, R4 es D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , mercapto, alquilo Ci - 4 , alquenilo C2 -4 , alquinilo C2 - 4 , haloalquilo C1-4 , cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5, -NR5 cR5d, -C(=O)NR5 cR5d, -OR9a, -S(=O)2OR9a, -S(=O)2 NR5cR5d, -N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a, -N(R5e)C(=O)R8a, -N(R5e)C(=O)NR5cR5d, -N(R5e)S(=O)2 R7a, -S(=O)2 R7a, -OS(=O)2 R7a, -OC(=O)OR9a, -OC(=O)R8a o -C(=O)R8a; R4 no está sustituido o está sustituido con 1,2, 3 ó 4 Ry .
En otras realizaciones, R4 es D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, propenilo, alilo, etinilo, propinilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2-difluoroetilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, oxomorfolinilo, tiomorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, 1,1 -dioxoisotiazolidinilo, oxo-1,3-oxazinilalquilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, -NR5cR5d, -C(=O)NR5 cR5d, -OR9a, -S(=O)2OR9a, -S(=O)2NR5cR5d, -N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a, -N(R5e)C(=O)R8a, -N(R5e)C(=O)NR5cR5d, -N(R5e)S(=O)2R7a, -S(=O)2R7a, -OS(=O)2R7a, -OC(=O)OR9a, -OC(=O)R8a o C(=O)R8a; R4 no está sustituido o está sustituido con 1,2, 3 ó 4 Ry.
En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxialcoxilo C1-4, aminoalcoxilo C1-4 o alcoxilo C1-4.
En otras realizaciones, cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, aminometilo, aminoetilo, hidroximetoxilo, hidroxietoxilo, aminoalcoxilo C1-3, metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo.
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5, -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)OR9 , -OR9 , -S(=O)2OR9 , -S(=O)2 NR5aR5b, -N(R5 )C(=O)(CR6aR6b)kOR9 , -N(R5 )C(=O)NR5aR5b, -N(R5 )C(=O)R8 , -N(R5 )S(=O)2R7 , -S(=O)2R7 , -OS(=O)2R7 , -OC(=O)OR9 , -OC(=O)R8 o -C(=O)R8 ; cada R3 no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 Rx.
En otras realizaciones, cada R3 es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, tiomorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, 1,1-dioxoisotiazolidinilo, oxo-1,3-oxazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)OR9 , -OR9 , -S(=O)2OR9 , -S(=O)2 NR5aR5b, -N(R5 )C(=O)OR9 , -N(R5 )C(=O)NR5aR5b, -N(R5 )C(=O)R8 , -N(R5 )S(=O)2R7 , -S(=O)2R7 , -OS(=O)2R7 , -OC(=O)OR9 , -OC(=O)R8 o -C(=O)R8 ; cada R3 no está sustituido o está sustituido independientemente con 1, 2, 3 ó 4 Rx.
En algunas realizaciones, cada R5a, R5b, R5 c y R5d es independientemente H, D, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroxialquilo C1.4, aminoalquilo C1.4, cianoalquilo C1.4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1.4, alcoxicarbonilo C1.
4, alquilcarbonilo C1.4, alquilaminocarbonilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1.5, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterociclilcarbonilo C2-5, arilcarbonilo C6-10, heteroarilcarbonilo C1.5, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, heterociclil C2-5-alquilo C1.3, aril C6-10-alquilo C1.3 o heteroaril C1-5-alquilo C1.3; o, R5a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros; o, R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros.
En otras realizaciones, cada R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, trifluorometoxilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclopropiloxicarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, tetrahidrotiofenilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiraniletilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidrofuraniletilo, fenilmetilo, feniletilo, piridilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, piridiletilo o heterociclil C2-5-alquilo C1-3; o, R5a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman una azetidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, 1,3-oxazinano, pirrol, pirazol, imidazol o triazolilo; o, R5 c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman una azetidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, 1,3-oxazinano, pirrol, pirazol, imidazol o triazolilo.
En algunas realizaciones, cada R9 y R9a es independientemente H, D, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, heterociclil C2-5-alquilo C1-3, aril C6-10-alquilo C1-3 o heteroaril C1-5-alquilo C1.3.
En otras realizaciones, cada R9 y R9a es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, fenilmetilo, feniletilo, piridilmetilo, piridiletilo o heterociclil C2-5-alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, cada R8 y R8a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, piridilo o pirimidinilo.
En algunas realizaciones, cada Rx es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroximetilo, hidroxietilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, alquilcarbonilo C1.3, alquilsulfonilo C1-3, alquilcarbonilamino C1.3, alquilsulfonamino C1.3, metoxiformilamino, alcoxicarbonilamino C2-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo C2-5, fenilo o heteroarilo C1.5.
En algunas realizaciones, cada Ry es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroximetilo, hidroxietilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, alquilcarbonilo C1-3, alquilsulfonilo C1.3, alquilcarbonilamino C1.3, alquilsulfonamino C1.3, metoxiformilamino, alcoxicarbonilamino C2-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo C2-5, fenilo o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada R5 y R5e es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1.4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1.4, C1.4 alcoxi-C1-4 alquilo;
cada R6a, R6b, R6c y R6d es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1.4 o haloalquilo C1-4.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende el compuesto divulgado en el presente documento.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento comprende además al menos uno de un portador, excipiente, diluyente, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento el uso del compuesto o la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades, en el que las enfermedades comprenden insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastorno vascular, nefropatía, trastorno tromboembólico, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, trastornos fibróticos y/o arteriesclerosis.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el uso del compuesto o la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento como estimulador de la guanilato ciclasa soluble.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto o la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en un paciente, en el que las enfermedades comprenden insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastorno vascular, nefropatía, trastorno tromboembólico, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, trastornos fibróticos y/o arteriesclerosis.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto o la composición farmacéutica de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento como estimulador de la guanilato ciclasa soluble.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto útil en un método para tratar y/o prevenir enfermedades en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica de la invención, en el que las enfermedades comprenden insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastorno vascular, nefropatía, trastorno tromboembólico, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, trastornos fibróticos y/o arterioesclerosis.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto útil en un método para tratar y/o prevenir enfermedades mediadas por la guanilato ciclasa soluble en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica de la invención.
Descripción detallada de la invención
Definiciones y terminología general
Ahora se hará referencia con detalle a determinadas realizaciones divulgadas en el presente documento, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.
Tal como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión c As y el Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. 1994. Además, se describen principios generales de química orgánica en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y Smith et al., “March's Advanced Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nueva York: 2007, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento como referencia.
Los artículos gramaticales “un”, “una” y “el/la”, tal como se usa en el presente documento, pretenden incluir “al menos uno” o “uno o más” a menos que se indique lo contrario en el presente documento o esté claramente en contradicción por el contexto. Por tanto, los artículos se usan en el presente documento para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, “un componente” significa uno o más componentes, y por tanto, posiblemente, se contempla más de un componente y puede emplearse o usarse en una implementación de las realizaciones descritas.
Tal como se usa en el presente documento, “paciente” se refiere a un humano (incluyendo adultos y niños) u otro animal. En una realización, “paciente” se refiere a un humano.
El término “comprender” es una expresión abierta, significa que comprende el contenido divulgado en el presente documento, pero no excluye otro contenido.
“Estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en espacio. Los estereoisómeros incluyen enantiómero, diastereómeros, confórmero (rotámero), isómero geométrico (cis/trans), atropoisómero, etc.
“Enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
“Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales o actividades biológicas. La mezcla de diastereómeros puede separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía tal como HPLC.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento generalmente siguen S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) del/de los compuesto(s) divulgado(s) en el presente documento puede(n) estar presente(s) en configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la (R), (S) o (R,S). En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos el 50% de exceso enantiomérico, al menos el 60% de exceso enantiomérico, al menos el 70% de exceso enantiomérico, al menos el 80% de exceso enantiomérico, al menos el 90% de exceso enantiomérico, al menos el 95% de exceso enantiomérico, 0 al menos el 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S).
Cualquier mezcla resultante de estereoisómeros puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros, enantiómeros, diastereómeros geométricos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
El término “tautómero” o “forma tautomérica” se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Cuando la tautomerización es posible (por ejemplo, en disolución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, tales como las isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. El ejemplo específico de tautomerismos de fenol-ceto es tautomerismo de piridin-4-01 y piridin-4(1H)-ona. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance de la invención.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos divulgados en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra mediante la fórmula anterior, o tal como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares de la invención.
Se apreciará que la expresión “opcionalmente sustituido” se usa de manera intercambiable con la expresión “sustituido o no sustituido”. En general, el término “sustituido” se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. La expresión “opcionalmente sustituido” se refiere a que la estructura o el grupo no está sustituido, o la estructura o el grupo está sustituido con uno o más sustituyentes específicos. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando puede sustituirse más de una posición en una estructura dada con más de un sustituyente seleccionado de grupos especificados, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición, en el que los sustituyentes pueden ser, pero no se limitan a, oxo (=O), H, D, ciano, nitro, halógeno, hidroxilo, mercapto, amino, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, acilo, aciloxilo, sulfonilo, sulfinilo, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxilo y similares.
Además, lo que debe explicarse es que la expresión “cada... es independientemente”, “cada... y... es independientemente” y “cada uno de... y... es independientemente” pueden usarse de manera intercambiable en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, y debe entenderse en sentido amplio. Las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo son independientes entre sí en diferentes grupos; o las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo son independientes entre sí en los mismos grupos. Del mismo modo, el término “ independientemente” en la descripción..... “ independiente y opcionalmente” debe entenderse en sentido amplio.
El término “opcional” u “opcionalmente” se refiere a que un acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse, pero no necesariamente, y que la descripción incluye instancias en las que se produce el acontecimiento o circunstancia e instancias en las que no producirse el acontecimiento o circunstancia. Por ejemplo, “opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de...” incluye la condición de que el grupo esté sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, y la condición de que el grupo no esté sustituido con sustituyente. Además, cuando el grupo está sustituido con más de un sustituyente, estos sustituyentes son independientes entre sí, es decir, el más de un sustituyente puede ser diferente entre sí o puede ser el mismo.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se divulgan sustituyentes de los compuestos divulgados en el presente documento en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, pretende específicamente que el término “alquilo C1-C6” o “alquilo C W divulgue individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6 ; se pretende específicamente que “alquilo C1-4” divulgue individualmente alquilo C1 (es decir, metilo), alquilo C2 (es decir, etilo), alquilo C3 (es decir, propilo, incluyendo n-propilo e /-propilo), alquilo C4 (es decir, butilo, incluyendo n-butilo, /-butilo, sec-butilo y t-butilo).
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se describen sustituyentes de unión. Cuando la estructura requiere claramente un grupo de unión, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entienden como grupos de unión. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de unión y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera “alquilo” o “arilo”, entonces se entiende que el “alquilo” o “arilo” representa un grupo alquileno o grupo arileno de unión, respectivamente.
El término “alquilo” o “grupo alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de 1-20 átomos de carbono, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-12 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono, es decir, alquilo C1-6. En todavía otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono, es decir, alquilo C1-4. En aún otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-3 átomos de carbono, es decir, alquilo C1-3. En algunas realizaciones, el alquilo C1-6 de la invención puede ser alquilo C1-4; en otras realizaciones, el alquilo C1-6 puede ser alquilo C1-3.
Los ejemplos del grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo), n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-1 -butilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, n-heptilo, n-octilo, y similares.
En algunas estructuras específicas, cuando un grupo alquilo está claramente indicado como grupo de unión, debe entenderse que el grupo alquilo representa un grupo alquileno de unión. Por ejemplo, el grupo alquilo C1-6 en el grupo “cicloalquil C3-10-alquilo C1-6-” debe entenderse como alquileno C1-6.
El término “alquileno” se refiere a un grupo hidrocarburo divalente saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno. A menos que se especifique lo contrario, el grupo alquileno contiene 1-12 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquileno contiene 1-6 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alquileno contiene 1-4 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el grupo alquileno contiene 1-3 átomos de carbono. En aún otras realizaciones, el grupo alquileno contiene 1-2 átomos de carbono. Tales ejemplos incluyen metileno (-CH2-), etileno (incluyendo -CH2CH2- o -CH(CH3)-), /-propileno (incluyendo -CH(CH3)CH2- o -C(CH3)2-), y similares. En el que, el grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “alquenilo” se refiere un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono con al menos un sitio de un doble enlace carbono-carbono, sp2 , en el que el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento, e incluye radicales que tienen orientaciones “c/s” y “trans", o alternativamente, orientaciones “E” y “Z”. En algunas realizaciones, el alquenilo contiene de 2 a 8 átomos de carbono. En otras realizaciones, el alquenilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el alquenilo contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etilenilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), y similares.
El término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de 2 a 12 átomos de carbono con al menos un sitio de un triple enlace carbono-carbono, sp, en el que el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el alquinilo contiene de 2 a 8 átomos de carbono. En otras realizaciones, el alquinilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono. En todavía otras realizaciones, el alquinilo contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-CECH), propargilo (-CH2CECH), 1 -propinilo (-CEC-CH3), y similares.
El término “alcoxilo” se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió previamente, unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos no limitativos del grupo alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, 1-propoxilo, 2-propoxilo, 1-butoxilo, y similares.
Los términos “haloalquilo” o “haloalcoxilo” se refieren a alquilo o alcoxilo, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Algunos ejemplos no limitativos de tales grupos incluyen trifluorometilo, trifluorometoxilo, cloroetilo (tal como 2-cloroetilo), 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, y similares.
El término “amino” se refiere a grupo-NH2. El término “carboxilo” se refiere a un grupo -COOH.
El término “hidroxilo”, “ciano”, “nitro”, “mercapto” independientemente se refiere a un grupo -OH, -CN, -NO2, -SH. El término “oxo” se refiere a un grupo =O.
El término “alquilamino” se refiere a un grupo -NH2 sustituido con uno o dos grupos alquilo, en el que el grupo alquilo es tal como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitativos de radical alquilamino adecuado incluyen, pero no se limitan a, metilamino y dietilamino, y similares.
El término “hidroxialquilo”, “cianoalquilo”, “aminoalquilo”, respectivamente, se refiere a un alquilo sustituido con uno o más de hidroxilo (-OH), ciano (-CN) o amino (-NH2), en el que el alquilo es tal como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, el “hidroxialquilo”, “cianoalquilo”, “aminoalquilo”, respectivamente, se refiere a “hidroxialquilo C1-6”, “cianoalquilo CW , “aminoalquilo CW , es decir, un alquilo C1-6 sustituido con uno o más de hidroxilo (-OH), ciano (-CN) o amino (-NH2). En algunas realizaciones, el “hidroxialquilo CW , “cianoalquilo CW , “aminoalquilo CW, respectivamente, se refiere un “hidroxialquilo C1-4”, “cianoalquilo C1-4” o “aminoalquilo C1-4”. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, hidroxietilo (tal como 2-hidroxietilo), aminometilo, aminoetilo (tal como 2-aminoetilo), cianometilo, cianoetilo (tal como 2-cianoetilo), y similares.
El término “hidroxialcoxilo”, “cianoalcoxilo”, “aminoalcoxilo”, respectivamente, se refiere a un alcoxilo sustituido con uno o más de hidroxilo (-OH), ciano (-CN) o amino (-NH2), en el que el alcoxilo es tal como se define en el presente documento. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetoxilo, hidroxietoxilo, cianometoxilo, aminometoxilo, y similares.
El término “alcoxialquilo”, “alquilaminoalquilo”, respectivamente, se refiere a un alquilo sustituido con uno o más de alcoxilo o alquilamino, en el que el alquilo, alcoxilo y alquilamino son tal como se definen en el presente documento. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, metoxietilo, metilaminometilo, metilaminoetilo y similares.
El término “carbociclilo”, “carbociclo” o “anillo carbocíclico” se refiere a un anillo monovalente o multivalente, saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que el grupo carbociclilo es no aromático, y no contiene ningún anillo aromático en el sistema. En algunas realizaciones, el grupo carbociclilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono de anillo, tales como carbociclilo C3-10. En todavía otras realizaciones, el grupo carbociclilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo, tales como carbociclilo C3-8. En aún otras realizaciones, el carbociclilo contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo, tales como carbociclilo C3-6. Algunos ejemplos de grupo carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc., en el que el carbociclilo C3-6 incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Y en el que el grupo carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
El término “cicloalquilo” se refiere a un anillo saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos de carbono de anillo, tales como cicloalquilo C3-10. En otras realizaciones, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono de anillo, tales como cicloalquilo C3-8. En todavía otras realizaciones, el grupo cicloalquilo contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo, tales como cicloalquilo C3-6. Algunos ejemplos de grupo cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc., en el que el cicloalquilo C3-6 incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En el que, el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “cicloalquilalquilo” se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto de la molécula a través un grupo alquilo, en el que el cicloalquilo y alquilo son tal como se definen en el presente documento. En la invención, la descripción “cicloalquil C3-io -alquilo C i -6” o “cicloalquil C3-io-alquilo Ci -4” , y similares, se refiere a que cicloalquilo C3-io se une al resto de la molécula a través de alquilo C1-6 o alquilo C1 -4. El grupo “cicloalquilalquilo” puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. Algunos ejemplos no limitativos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, y similares.
El término “heterociclilo” o “anillo heterocíclico” se refiere a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que al menos un miembro de anillo se selecciona de nitrógeno, azufre y oxígeno, en el que el grupo heterociclilo es no aromático, y no contiene ningún anillo aromático en el sistema. A menos que se especifique lo contrario, el grupo heterociclilo puede estar unido a carbono o nitrógeno, y un grupo -CH2- puede reemplazarse opcionalmente por un grupo -C(=O)-. En el que, el azufre puede oxigenarse opcionalmente a S-óxido y el nitrógeno puede oxigenarse opcionalmente a N-óxido. Y en el que el grupo carbociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo C2 -9 , que se refiere a un grupo heterociclilo que contiene de 2 a 9 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. En otras realizaciones, el grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo C2-7, que se refiere a un grupo heterociclilo que contiene de 2 a 7 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. En todavía otras realizaciones, el grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo C2-5, que se refiere a un grupo heterociclilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N.
Figure imgf000009_0001
Algunos ejemplos no limitativos del grupo heterociclilo incluyen: > oxiranilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropirimidinilo, oxazinanilo, tiomorfolinilo y piperazinilo, etc. Un grupo -CH2- del grupo heterociclilo puede estar sustituido con -C(=O)-, algunos ejemplos no limitativos de tal grupo incluyen 2-oxopirrolidinilo, 2-piperidinonilo, 3-morfolinonilo, 3-tiomorfolinonilo y oxotetrahidropirimidinilo, etc. En algunas realizaciones, los ejemplos de grupos heterociclilo C2 -5 de la invención incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo (es decir, tetrahidropirrolilo), pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, tiomorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo (es decir, tetrahidrooxazolilo), tiazolidinilo (es
decir, tetrahidrotiazolilo), 1,1-dioxoisotiazolidinilo (tal como
Figure imgf000009_0002
oxo-1,3-oxazinanilo (tal como
Figure imgf000009_0003
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1,6-dihidropirimidina '— N ), dihidropirazina (tal como 1,2-dihidropirazina \ = / ), tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina o tetrahidropirazina y similares.
El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto de la molécula a través un grupo alquilo, en el que el heterociclilo y alquilo son tal como se definen en el presente documento. En la invención, el grupo “heterociclil C2-9-alquilo C1-6”, y similares, se refiere a que cicloalquilo C2-9 se une al resto de la molécula a través de alquilo C1 -6. El grupo heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. Algunos ejemplos no limitativos de tal grupo incluyeron tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiraniletilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidrofuraniletilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, morfolinilmetilo y morfoliniletilo, etc.
El término “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término “arilo” se refiere a sistemas de anillo carbocíclico monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de seis a catorce miembros de anillo, o de seis a doce miembros de anillo, o de seis a diez miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, y el grupo arilo tiene un único punto o múltiples puntos de unión al resto de la molécula. El término “arilo” y “anillo aromático” pueden usarse de manera intercambiable en el presente documento. Algunos ejemplos no limitativos del grupo arilo incluyen fenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, naftalenilo y anthracenilo, etc. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, el grupo “arilo C6-14” se refiere a un grupo arilo que tiene 6-14 átomos de carbono de anillo.
El término “arilalquilo” o “aralquilo” se refiere a un grupo arilo unido al resto de la molécula a través un grupo alquilo, en el que el arilo y alquilo son tal como se definen en el presente documento. Por ejemplo, el grupo “aril C6-i4-alquilo C1-6” se refiere a que el grupo arilo Ca-14 se une al resto de la molécula a través de alquilo C1-6. El grupo arilalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. Algunos ejemplos no limitativos de tal grupo incluyen bencilo, feniletilo y naftalenilmetilo, etc.
El término “heteroarilo” se refiere a sistemas de anillo carbocíclico monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a doce miembros de anillo, o de cinco a diez miembros de anillo, o de cinco a seis miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, y en los que al menos un miembro de anillo se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que tiene un único punto o múltiples puntos de unión al resto de la molécula. Cuando el grupo -CH2- existe en el grupo heteroarilo, el -CH2- divulgado en el presente documento se reemplaza opcionalmente con -C(=O)-. A menos que se especifique, el grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula (por ejemplo, la estructura principal en la fórmula general) a través de cualquier sitio razonable (puede ser C en CH, o N en NH.) El término “heteroarilo” y “anillo heteroaromático” o “compuesto heteroaromático” pueden usarse de manera intercambiable en el presente documento. En otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-9, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene de 1 a 9 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. En otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-7, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. En todavía otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-6, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. En otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-5, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. En todavía otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-4, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. En aún otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-3, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono de anillo y al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. En algunas realizaciones, el término “heteroarilo de 6 a 10 miembros” se refiere a que el heteroarilo consiste en 6-10 átomos de anillo, en los que al menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo seleccionado de O, N y S. Algunos ejemplos no limitativos de tal grupo incluyen furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, tiazolilo, etc, y también incluyen el siguiente anillo bicíclico no limitativo: bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, oxoindolilo, indolinilo, imidazopiridilo, pirazopiridilo, pirazopirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo y quinazolinilo, etc. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “heteroarilalquilo” se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto de la molécula a través un grupo alquilo, en el que el heteroarilo y alquilo son tal como se definen en el presente documento. El grupo “heteroarilalquilo” puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. Algunos ejemplos no limitativos de tal grupo incluyeron piridilmetilo, pirroliletilo y quinolilmetilo, etc.
El término “de x a y miembros” (cada x e y es independientemente cualquier número natural distinto de cero, e y > x) se refiere a que el grupo cíclico consiste en de x a y átomos de anillo, en el que “de x a y” incluye cualquier número natural entre x e y. Los átomos de anillo en este caso incluyen átomos de carbono y/o heteroátomos tales como O, N, S y P, etc. Por ejemplo, “de 3 a 8 miembros”, “de 3 a 10 miembros”, “de 3 a 6 miembros” o “de 6 a 10 miembros” se refiere a que el grupo cíclico consiste en de 3 a 8, de 3 a 10, de 3 a 6 o de 6 a 10 átomos de anillo. Los átomos de anillo incluyen átomos de carbono y/o heteroátomos tales como O, N, S y P, etc. Para otro ejemplo, “heteroarilo de 6 a 10 miembros” representa un grupo heteroarilo que consiste en 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo.
El término “acilo” denota -C(=O)-R, en el que el sustituyente R está unido al resto de la molécula a través de un grupo carbonilo (-C(=O)-), en el que R es un sustituyente descrito en el presente documento, incluyendo pero sin limitarse a alquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y similares. En el que el alquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son tal como se definen en el presente documento, y tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilo (-C(=O)CH3), carboxilo (-C(=O)OH), metoxicarbonilo (-C(=O)OCH3), carbamoílo (-C(=O)NH2), benzoílo, y similares. El término “sulfonilo” denota -S(=O)2-R, en el que el sustituyente R está unido al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo (-S(=O)2-), en el que R es un sustituyente descrito en el presente documento, que incluye pero no se limita a, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y similares. En el que el alquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son tal como se definen en el presente documento, y tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido sulfónico (-S(=O)2OH), metilsulfonilo (-S(=O)2CH3), metoxisulfonilo (-S(=O)2OCH3), aminosulfonilo (-S(=O)2NH2), fenilsulfonilo, y similares.
El término “sulfinilo” denota -S(=O)-R, en el que el sustituyente R está unido al resto de la molécula a través de un grupo sulfonilo (-S(=O)-), en el que R es un sustituyente descrito en el presente documento, que incluye pero no se limita a, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y similares. En el que, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son tal como se definen en el presente documento, y tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sulfinilo (-S(=O)OH), metilsulfinilo (-S(=O)CH3), fenilsulfinilo, y similares.
Los términos “alquilcarbonilo”, “alquilsulfonilo” denotan los grupos -C(=O)-alquilo y -S(=O)2-alquilo, respectivamente, en los que el grupo alquilo es tal como se define en el presente documento. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilo (-C(=O)CH3), metilsulfonilo (-S(=O)2CH3), y similares.
Los términos “alquilcabonilamino”, “alquilsulfonilamino”, “alcoxicarbonilamino” denotan, respectivamente, el grupo -NH-C(=O)-alquilo, -NH-S(=O)2-alquilo y -NH-C(=O)-alcoxilo (es decir, -NH-C(=O)-O-alquilo), en los que los grupos alquilo y alcoxilo son todos tal como se definen en la invención. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilamino (-NH-C(=O)CH3), metilsulfonilamino (-NH-S(=O)2CH3), metoxilcarbonilamino (-NH-C(=O)-O-CH3)y similares.
El término “alcoxicarbonilo” , “alquilaminocarbonilo” , “cicloalquilcarbonilo”, “heterociclilcarbonilo” , “arilcarbonilo” , “heteroarilcarbonilo” , respectivamente,,se refiere un grupo -C(=O)-alcoxilo, -C(=O)-alquilamino, -C(=O)-cicloalquilo, -C(=O)-heterociclilo, -C(=O)-arilo, -C(=O)-heteroarilo, en el que el alcoxilo, alquilamino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son todos tal como se definen en el presente documento. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclopropoxicarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, tetrahidrotienilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, tienilcarbonilo o furilcarbonilo, y similares.
Tal como se describe en el presente documento, un enlace dibujado de un sustituyente (R)n1 al centro de un anillo dentro de un sistema de anillo representa una sustitución de n1 sustituyentes R en cualquier posición sustituible en los anillos. Por ejemplo, la fórmula a representa una sustitución del sustituyente R4 en cualquier posición sustituible en el anillo C2, además, el anillo C2 puede estar opcionalmente sustituido con r R3. Cuando el anillo C2 es un sistema bicíclico, R4o rR 3 puede estar sustituido en cualquier posición sustituible en cualquier anillo.
Figure imgf000011_0001
Fórmula a
Tal como se describe en la presente invención, existen dos sitios de unión en el grupo “-(CRaRb)f-O-” que pueden unirse al resto de la molécula, y los tipos de conexión de los dos sitios de unión pueden intercambiarse. Por ejemplo, cuando L descrito en la presente invención es un grupo en la fórmula b, L (es decir, -(CRaRb)f-O-) puede conectarse al resto de la molécula (por ejemplo, estructura de indazol en la fórmula (I)) a través del extremo terminal E o extremo terminal E’.
|-(CRaRb)f-0-sj
E . . . E'
Fórmula b
Tal como se describe en la presente invención, la descripción “dos R3 cualesquiera adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que se unen, forman un anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, anillo aromático o anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros” significa que dos R3 cualesquiera adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que se unen, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, un anillo aromático de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros, en el que el anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, anillo aromático y anillo heteroaromático son todos tal como se definen en la presente invención. En el que el anillo aromático de 3 a 6 miembros incluye anillo aromático de 6 miembros, es decir, anillo de benceno; el anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros incluye anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros; el anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros y el anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros incluyen anillo carbocíclico o anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, y en el que -CH2- puede reemplazarse por -C(=O)-; el átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede oxidarse opcionalmente a un S-óxido, y el átomo de nitrógeno puede oxidarse opcionalmente a un N-óxido. Cuando el anillo c 2 es arilo o heteroarilo, el anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros o el anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros es un anillo carbocíclico o heterocíclico insaturado, los ejemplos específicos incluyen, pero no se
limitan a,
Figure imgf000011_0002
etc. Los ejemplos del anillo aromático de 3 a 6
miembros y del anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a,
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
y similares. Además, el anillo carbocíclico, anillo heterocíclico, anillo aromático y anillos
heteroarilo de 3 a 6 miembros no están sustituidos u están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 Rz tal como se describe en el presente documento.
Tal como se describe en la presente invención, la descripción “R5a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico o anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros; o, R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico o anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros” significa que R5a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, o, R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros, en el que el anillo heterocíclico y anillo heteroaromático son todos tal como se definen en la presente invención. En el que el anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros incluye anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros; el anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros incluye, pero no se limita a, los siguientes grupos cíclicos: azetidina, pirrolidina (es
decir, -hO oxazolidina (es decir. , ^Nf j ), tiazolidina (es decir, -H'Tl ), isotiazolidina (es decir, -e ' n V S -"^1 ),
- ^ N O -f-h/ VlH
piperidina (es deci ¡ r, + o ), morfolina (es decir, \ — / ), piperazina (es decir, \ — / ), tiomorfolina (es
Figure imgf000012_0002
+ 0 1 4 -n N1
imidazol (es decir, ), triazol (incluyendo pero sin limitarse a \ ^ N), tetrazol (incluyendo pero sin limitarse
a W* \! ^¡ N¡), dihidropiridina (es decir, 1,2-dihidropiridina * \ 0 = / ), dihidropirimidina (por ejemplo, 1,6-
dihidropirimidina
Figure imgf000012_0003
dihidropirazina (por ejemplo, 1,2-dihidropirazina -f-N \ =^ JAl ), tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina o tetrahidropirazina, y similares. Además, en el que el -CH2- en “anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros” puede reemplazarse por -C(=O)-; el átomo de azufre en el anillo heterocíclico puede oxidarse opcionalmente a un S-óxido, y el átomo de nitrógeno puede oxidarse opcionalmente a un /V-óxido. Tales ejemplos
O
incluyen, pero no se limitan a, dioxoisotiazolidina (es decir, ■K 1 y similares.
El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiológicamente tolerables y que normalmente no producen una reacción alérgica o similar, tales como molestias gástricas, mareos y similares, cuando se administran a un humano. Preferiblemente, tal como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” significa entidades y composiciones moleculares aprobadas por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumeradas en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos.
El término “portador” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Las disoluciones de agua o acuosas (tales como solución salina, disolución de glucosa, disolución de glicerol) se emplean preferiblemente como portadores, particularmente para disoluciones inyectables. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en “Remington’s Pharmaceutical Sciences” de E. W. Martin.
El término “estimulador de sGC” se refiere a un compuesto o agente que tiene un efecto estimulador sobre la guanilato ciclasa soluble (sGC). En algunas realizaciones, “estimulador” y “agonista” pueden usarse de manera intercambiable.
El término “profármaco” (no reivindicado) se refiere a un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de la invención (es decir, el compuesto representado por la fórmula (IV), la fórmula (IVa), la fórmula (IVb), la fórmula (IVc) Una transformación de este tipo puede verse afectada, por ejemplo, por la hidrólisis de la forma de profármaco en sangre o transformación enzimática a la forma original en sangre o tejido. Los profármacos de los compuestos divulgados en el presente documento pueden ser, por ejemplo, ésteres. Algunos ésteres comunes que se han utilizado como profármacos son ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (Ci-24), ésteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto divulgado en el presente documento que contiene un grupo hidroxilo puede acilarse en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen fosfatos, tales como, los compuestos de fosfato derivados de la fosfonación de un grupo hidroxilo en el compuesto original. Se proporciona una descripción exhaustiva en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, y S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345.
Un “metabolito” (no reivindicado) es un producto producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico o una sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando técnicas de rutina conocidas en la técnica y sus actividades pueden determinarse usando pruebas tales como las descritas en el presente documento. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática y similares del compuesto administrado.
“Sales farmacéuticamente aceptables” se refieren sales orgánicas o inorgánicas de un compuesto divulgado en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19, que se incorpora en el presente documento como referencia. Algunos ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables y no tóxicas formadas a partir de ácido incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, oxalato, maleato, tartrato, citrato, succinato, malonato; u obtenidas usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, estearato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquil C-m )^ Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos divulgados en el presente documento. Mediante tal cuaternización pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C1-8 o sulfonato de arilo.
El término “solvato” se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto divulgado en el presente documento. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término “hidrato” se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
Un “éster” se refiere a un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxilo o carboxilo. Por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable es el que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol o ácido original. Los compuestos de la presente invención (es decir, el compuesto representado por la fórmula (I), la fórmula (Ia), la fórmula (Ib), la fórmula (Ic), la fórmula (II), la fórmula (IIa), la fórmula (IIb), la fórmula (IIc), la fórmula (IId), la fórmula (III), la fórmula (IV), la fórmula (IVa), la fórmula (IVb), la fórmula (IVc), la fórmula (Va), la fórmula (Vb), la fórmula (Vc) o la fórmula (Vd)) contienen un grupo carboxilo y pueden formar ésteres hidrolizables in vivo con grupos adecuados. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, alquilo, arilalquilo y similares.
Un “N-óxido” se refiere a uno o más de un átomo de nitrógeno oxidado para formar un N-óxido, donde un compuesto contiene varias funciones amina. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Pueden formarse N-óxidos mediante tratamiento de la correspondiente amina con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico) (véase, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas). Más particularmente, pueden elaborarse N-óxidos mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509­ 514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
Tal como se usa en la presente invención, “el compuesto de la invención”, “el compuesto de la presente invención”, “el compuesto descrito en la presente invención”, “un compuesto descrito en la presente invención” o similares se refieren todos al compuesto representado por uno cualquiera de la fórmula general descrita en la presente invención, es decir, el compuesto representado por la fórmula (IV), la fórmula (IVa), la fórmula (IVb), la fórmula (IVc). *
*Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar”, “que trata” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluyendo aquellos que pueden ser no discernibles por el paciente. En aún otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, o bien físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o bien ambas. En aún otra realización, “tratar”, “que trata” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retrasar la aparición o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no enriquecidas isotópicamente, así como formas enriquecidas isotópicamente de los compuestos. Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no enriquecidas isotópicamente así, como formas enriquecidas isotópicamente de los compuestos. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I respectivamente.
En otro aspecto, los compuestos de la invención incluyen compuestos enriquecidos isotópicamente tal como se define en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H, 14C y 18F, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos enriquecidos isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o de obtención de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) incluyendo ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto enriquecido con 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos enriquecidos isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede dar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Debe entenderse que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la invención. La concentración de un isótopo más pesado de este tipo, específicamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término “factor de enriquecimiento isotópico” tal como se usa en el presente documento significa la razón entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio). Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, acetona-cfe, DMSO-cfó.
A menos que se declare lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos divulgados en el presente documento están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se declare lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente.
Tal como se usan en el presente documento, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácido y otros compuestos son, a menos que se indique lo contrario, según su uso común, abreviaturas reconocidas o la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB (véase, Biochem. 1972, 11: 942-944).
Descripción de los compuestos de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de indazol sustituidos con flúor como estimuladores de sGC y composiciones farmacéuticas de los mismos, y el uso de los compuestos o las composiciones farmacéuticas en la fabricación de un medicamento, en los que el medicamento se usa para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas por sGC tales como insuficiencia cardiaca, esclerosis, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, hipertensión pulmonar y similares.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene la fórmula (IV) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, a éster, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en las reivindicaciones.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención tiene la fórmula (IVa), la fórmula (IVb) o la fórmula (IVc), o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, a éster, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en el que cada R2 , R3 , R4 , m y r es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C i - 6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 -6 , haloalquilo Ci - 6 , haloalcoxilo Ci - 6 , alquilamino C i - 6 , hidroxialquilo C i - 6 , cianoalquilo C1 -6 , aminoalquilo C1 -6 , hidroxialcoxilo C1 -6 , aminoalcoxilo C1 -6 , acilo, sulfonilo o alcoxilo C1 -6.
En algunas realizaciones, cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1 -4 , alquenilo C2 -4 , alquinilo C2 -4 , haloalquilo C1 -4 , haloalcoxilo C1 -4 , alquilamino C1 -4 , hidroxialquilo C1 -4 , cianoalquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxialcoxilo C1-4, aminoalcoxilo C1-4 o alcoxilo C1-4.
En otras realizaciones, cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, aminometilo, aminoetilo, hidroximetoxilo, hidroxietoxilo, aminoalcoxilo C1-3, metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo.
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente oxo (=O), H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 - 6 , haloalquilo C1 -6 , -(CR6aR6b)j-cicloalquilo C3 -10 , -(CR6aR6b)j-heterociclilo C2 -10 , -(CR6aR6b)j-arilo C6-10, -(CR6aR6b)j-heteroarilo C1-9, -N=NR5 , -N=CR6 R6e, -(CR6aR6b)jNR5aR5b, -(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b, -(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kOR9 , -(CR6aR6b)jOR9 , -(CR6aR6b)jS(=O)2 (CR6aR6b)kOR9 , -(CR6aR6b)jS(=O)2 (CR6aR6b)kNR5aR5b, -(CR6a R6b)j N(R5)(CR6aR6b)pC(=O)(CR6aR6b)kOR9 , -(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b, -(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)R8 , -(CR6aR6b)jN(R5)S(=O)2 R7 , -(CR6aR6b)jS(=O)2 R7 , -(CR6aR6b)jOS(=O)2R7 , -(CR6aR6b)jOC(=O)(CR6aR6b)kOR9 , -(CR6aR6b)jOC(=O)R8 o -(CR6aR6b)jC(=O)R8 ; cada R3 , R3a y R3b no está sustituido o está sustituido independientemente con 1, 2, 3 ó 4 Rx ; en el que cada R6a, R6b, R6 , R6e, R5 , R5a, R5b, R7 , R8 , R9 , Rx , Rz , j, k y p es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R3 , R3a y R3b es independientemente oxo (=O), H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , mercapto, alquilo C1 -4 , alquenilo C2 - 4 , alquinilo C2 - 4 , haloalquilo C1 -4 , cicloalquilo C3 - 6 , heterociclilo C2 -5 , arilo C6 -10 , heteroarilo C1-5 , -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)OR9 , -OR9 , -S(=O)2OR9 , -S(=O)2NR5aR5b, -N(R5)C(=O)(CR6aR6b)kOR9 , -N(R5)C(=O)NR5aR5b, -N(R5 )C(=O)R8 , -N(R5)S(=O)2 R7 , -S(=O)2 R7 , -OS(=O)2 R7 , -OC(=O)OR9 , -OC(=O)R8 o -C(=O)R8 ; cada R3 no está sustituido o está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 ó 4 Rx ; en el que cada R6a, R6b, R5 , R5a, R5b, R7 , R8 , R9 , Rx, Rz y k es tal como se define en el presente documento.
En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente oxo (=O), H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, tiomorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo,
tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, 1,1-dioxoisotiazolidinilo (es decir,
Figure imgf000015_0002
oxo-1,3-oxazinilo (es decir,
Figure imgf000016_0001
fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo,
tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, -NR5aR5b, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)0R9, -OR9, -S(=O)2OR9 , -S(=O)2 NR5aR5b, -N(R5)C(=O)OR9 , -N(R5)C(=O)NR5aR5b, -N(R5)C(=O)R8 , -N(R5)S(=O)2 R7 , -S(=O)2 R7 , -OS(=O)2R7 , -OC(=O)OR9 , -OC(=O)R8 o -C(=O)R8 ; cada R3 no está sustituido o está sustituido independientemente con 1,2, 3 ó 4 Rx ; en el que cada R5 , R5a, R5b, R7 , R8 , R9 , Rx y Rz es tal como se de
En algunas realizaciones, cada R5 y R5e es independientemente H, D, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo Ci_
6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6.10, heteroarilo
C1-5, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclil C2-5-alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 o heteroaril C1-5-alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, cada R5 y R5e es independientemente H, D, alquilo C1 -4 , hidroxialquilo C1 -4 , aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo
C1-5, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclil C2-5-alquilo C1-4, aril C6-10-alquilo C1-4 o heteroaril C1-5-alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, cada R5 y R5e es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxialquilo C1 -4 , aminoalquilo C1 -4 , cianoalquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4-alquilo C1 -4.
En algunas realizaciones, cada R5 y R5e es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, cianometilo, difluorometilo, 2,2-difluoroetilo, metoximetilo, ciclopropilo, ciclopropoxilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, ciclopropanometilo, piperidinilmetilo, bencilo, piridilmetilo o pirimidinilmetilo.
En algunas realizaciones, cada R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, D, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo
C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 , alquilcarbonilo C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5, cicloalquilcarbonilo C3 - 6 , heterociclilcarbonilo C2 -5 , arilcarbonilo C6 -10 , heteroarilcarbonilo C1 -5 , cicloalquil C3 -6 -alquilcarbonilo C1 -6 , heterociclil C2 -5-alquilcarbonilo C1 -6 , aril C6 -10 -alquilcarbonilo C1 -6 , heteroaril C1-5-alquilcarbonilo C1-6 , cicloalquil C3 -6 -alquilo C1 -6 , heterociclil C2 -5-alquilo C1 -6 , aril C6 -10 -alquilo C1-6 o heteroaril C1 -5-alquilo C1 -6 ; o, R5 a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 10 miembros; o, R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 10 miembros; en el que el “anillo heteroaromático de 3 a 10 miembros” incluye anillo heteroaromático de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, cada R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, D, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo
C2-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4 , alquilcarbonilo C1 -4 , alquilaminocarbonilo C1 -4 , cicloalquilo C3 - 6 , heterociclilo C2 - 5 , arilo C6 -10 , heteroarilo C1 -5 , cicloalquilcarbonilo C3 -6 , heterociclilcarbonilo C2 -5 , arilcarbonilo C6 -10 , heteroarilcarbonilo C1 -5 , cicloalquil C3 -6-alquilo C1-3 , heterociclil C2 -5-alquilo C1 -3 , aril C6 -10 -alquilo C1-3 o heteroaril C1-5-alquilo C1 -3 ; o, R5a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros;o, R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros; en el que el “anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros” incluye anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros.
En otras realizaciones, cada R5a, R5b, R5 c y R5d es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroximetilo, hidroxietilo (incluyendo 2-hidroxietilo y 1-hidroxietilo), hidroxipropilo, hidroxibutilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, trifluorometoxilo, cloroetilo (incluyendo 2-cloroetilo y 1 -cloroetilo), 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclopropiloxicarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, tetrahidrotiofenilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiraniletilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidrofuraniletilo, fenilmetilo, feniletilo, piridilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, piridiletilo o heterociclil C2-5-alquilo C1-3 ; o,
R5a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman una azetidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, oxoisotiazolidina (tal como dioxoisotiazolidina), piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, 1,3-oxazinano, pirrol, pirazol, imidazol o triazolilo; o,
R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman una azetidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, oxoisotiazolidina (tal como dioxoisotiazolidina), piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, 1,3oxazinano, pirrol, pirazol, imidazol o triazolilo.
En algunas realizaciones, cada R6 , R6a, R6b, R6c, R6d y R6e es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada R6 , R6a, R6b, R6c, R6d y R6e es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada R6 , R6a, R6b, R6c, R6d y R6e es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
En algunas realizaciones, cada R6 , R6a, R6b, R6c, R6d y R6e es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, aminoetilo, cianometilo, cianoetilo, trifluorometilo, difluorometilo, monoflurometilo, cloroetilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo o difluorometoxilo.
En algunas realizaciones, cada R7 y R7 a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada R7 y R7 a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada R7 y R7a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo o trifluorometilo.
En algunas realizaciones, cada R8 y R8 a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada R8 y R8 a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada R8 y R8a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, piridilo o pirimidinilo.
En algunas realizaciones, cada R9 y R9a es independientemente H, D, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1.5, cicloalquil C3-6-alquilo C1.
6 , heterociclil C2-5-alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1.6 o heteroaril C1-5-alquilo C1.6.
En algunas realizaciones, cada R9 y R9a es independientemente H, D, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5, cicloalquil C3-6-alquilo C1.
3, heterociclil C2-5-alquilo C1.3, aril C6-10-alquilo C1.3 o heteroaril C1-5-alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, cada R9 y R9a es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, fenilmetilo, feniletilo, piridilmetilo, piridiletilo o heterociclil C2-5-alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, cada R10 y R11 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alcoxilo C1.6, haloalcoxilo C1.6, alquilamino C1-6, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5; o, R10 y R11 forman juntos carbonilo; o, R10 y R11 , junto con el átomo de carbono al que se unen, forman un anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros o anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros.
En algunas realizaciones, cada Rx es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1.6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, acilo, sulfonilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilamino Ci - 6 , alquilsulfonilamino Ci -6 , alcoxicarbonilamino Ci - 6 , cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada Rx es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, acilo, sulfonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada Rx es independientemente oxo (=O), H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroximetilo, hidroxietilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metilo etilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, alquilcarbonilo C1-3, alquilsulfonilo C1.3, alquilcarbonilamino C1-3, alquilsulfonamino C1.3, metoxiformilamino, alcoxicarbonilamino C2-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo C2-5, fenilo o heteroarilo C1.5.
En algunas realizaciones, cada Ry es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alcoxilo C1.6, haloalcoxilo C1.6, alquilamino C1.6, acilo, sulfonilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada Ry es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroxialquilo C1.4, aminoalquilo C1.4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alcoxilo C1.4, haloalcoxilo C1.4, alquilamino C1.4, acilo, sulfonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada Ry es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroximetilo, hidroxietilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, alquilcarbonilo C1-3, alquilsulfonilo C1.3, alquilcarbonilamino C1.3, alquilsulfonamino C1-3, metoxiformilamino, alcoxicarbonilamino C2-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo C2-5, fenilo o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada Rz es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alcoxilo C1.6, haloalcoxilo C1.6, alquilamino C1-6, acilo, sulfonilo, alquilcarbonilo C1.6, alquilsulfonilo C1.6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6 -10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada Rz es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroxialquilo C1.4, aminoalquilo C1.4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alcoxilo C1.4, haloalcoxilo C1.4, alquilamino C1.4, acilo, sulfonilo, alquilcarbonilo C1-4, alquilsulfonilo C1.4, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5.
En algunas realizaciones, cada Rz es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroximetilo, hidroxietilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1.4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, alquilcarbonilo C1-3, alquilsulfonilo C1.3, alquilcarbonilamino C1.3, alquilsulfonamino C1-3, metoxiformilamino, alcoxicarbonilamino C2-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo C2-5, fenilo o heteroarilo C1.5.
En algunas realizaciones, n es 0, 1, 2, 3 ó 4.
En algunas realizaciones, m es 0, 1, 2 ó 3.
En algunas realizaciones, r es 0, 1 ó 2.
En algunas realizaciones, cada u, j y g es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.
En algunas realizaciones, cada h, i, k y p es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.
En algunas realizaciones, el compuesto de la invención tiene una de las siguientes estructuras o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, un éster, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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
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En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos divulgados en el presente documento.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento comprende además al menos uno de un portador, excipiente, diluyente, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento el uso del compuesto o la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir enfermedades, en el que las enfermedades comprenden insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastorno vascular, nefropatía, trastorno tromboembólico, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, trastorno fibrótico y/o arteriesclerosis.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el uso del compuesto o la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento como estimulador de la guanilato ciclasa soluble.
También se proporciona en el presente documento el uso de un compuesto divulgado en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por sGC, y aquellas enfermedades descritas en el presente documento. También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por cualquier fórmula de la invención en asociación con al menos un portador, excipiente, diluyente, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto útil en un método para tratar y/o prevenir enfermedades en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica de la invención, en el que las enfermedades comprenden insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastorno vascular, nefropatía, trastorno tromboembólico, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, trastornos fibróticos y/o arteriesclerosis.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto útil en un método para estimular y/o activar la guanilato ciclasa soluble, que comprende poner en contacto el organismo (incluyendo in vivo o in vitro) con una dosificación eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto o la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades que comprenden insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastorno vascular, nefropatía, trastorno tromboembólico, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, trastorno fibrótico y/o arteriesclerosis.
En otro aspecto, la invención se refiere al compuesto o a las composiciones farmacéuticas para su uso en la estimulación y/o activación de la guanilato ciclasa soluble.
La presente invención también abarca compuestos útiles en un método para tratar o atenuar la enfermedad mediada por sGC de un paciente, o la susceptibilidad a estos estados, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
A menos que se declare lo contrario, todos los hidratos, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención están dentro del alcance de la presente invención.
Específicamente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a que la sustancia o composición debe ser compatible químicamente y/o toxicológicamente, con los demás componentes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que se trata con la misma.
Los compuestos divulgados en el presente documento también incluyen sales de los compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como productos intermedios para preparar y/o purificar compuestos de la invención, y/o para separar enantiómeros de compuestos de la invención.
La sal del compuesto de la invención puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico y ácido salicílico; un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico y ácido galacturónico; un alfa-hidroxiácido, tal como ácido cítrico y ácido tartárico; un aminoácido, tal como ácido aspártico y ácido glutámico; un ácido aromático, tal como ácido benzoico y ácido cinámico; un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido etanosulfónico y similares.
La actividad biológica de los compuestos de la invención puede evaluarse usando cualquier método convencionalmente conocido. Los métodos de ensayo adecuados son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la actividad de activación de la sGC, la actividad farmacocinética y/o la estabilidad del microsoma hepático, etc., de los compuestos de la invención pueden someterse a ensayo mediante métodos convencionales apropiados. El método de detección proporcionado por la presente invención sólo se presenta como un ejemplo y no limita la presente invención. Los compuestos de la invención son activos en al menos uno de los métodos de detección proporcionados en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención tienen un efecto activador sobre una línea celular indicadora de guanilato ciclasa recombinante. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede activar eficazmente la actividad de la línea celular monoclonal CHO-K1-sGC de rata, es decir, el compuesto de la presente invención tiene buena actividad de activación de sGC. Para otro ejemplo, los compuestos de la presente invención tienen mejores propiedades farmacocinéticas in vivo, tienen mejor absorción y nivel de exposición y tienen mayor biodisponibilidad.
Composición farmacéutica del compuesto de la invención y preparaciones, administración y uso
Según otro aspecto, las características de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen los compuestos de indazol sustituidos con flúor descritos en la presente invención, los compuestos enumerados en la presente invención o los compuestos de los ejemplos 1-63 y portadores, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es eficaz para tratar o reducir los trastornos relacionados con la sGC de un paciente.
Tal como se describió anteriormente, la composición farmacéuticamente aceptable divulgada en el presente documento comprende además un portador, un adyuvante o un excipiente farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, tal como sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Tal como se describe en el siguiente documento: In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. DB Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, ambos incorporados en el presente documento como referencia en su totalidad, divulga diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio de transporte convencional sea incompatible con los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, al producir algún efecto biológico indeseable o interactuar de otra manera de forma nociva con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso esté dentro del alcance de esta invención.
Algunos ejemplos no limitativos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen intercambiadores de iones; aluminio; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas tales como albúmina sérica humana; sustancias tampón tales como fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de potasio; mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; agua; sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno; lanolina; azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico; y disoluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse directamente o en forma de composición farmacéutica o fármaco con un portador o excipiente adecuado, que es bien conocido en la técnica. El método terapéutico de la invención puede comprender administrar un compuesto eficaz de la invención a un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto mamífero y, en algunas realizaciones preferidas, el individuo es un sujeto humano.
La cantidad eficaz del compuesto, composición farmacéutica o medicamento de la presente invención puede determinarse fácilmente mediante experimentación rutinaria. La vía de administración más eficaz y conveniente y la formulación más adecuada también pueden determinarse mediante experimentación de rutina.
Las formas de dosificación farmacéutica de los compuestos de la invención pueden proporcionarse en forma de sistemas de liberación inmediata, liberación controlada, liberación sostenida o administración de fármacos diana. Las formas de dosificación comúnmente usadas incluyen, por ejemplo, disoluciones y suspensiones, (micro)emulsiones, pomadas, geles y parches, liposomas, comprimidos, grageas, cápsulas blandas o duras, supositorios, óvulos vaginales, implantes, polvos amorfos o cristalinos, aerosoles, y formulaciones liofilizadas. Dependiendo de la vía de administración usada, pueden requerirse dispositivos especiales para la aplicación o administración del fármaco, tales como, por ejemplo, jeringas y agujas, inhaladores, bombas, inyectores, aplicadores o frascos especiales. Las formas de dosificación farmacéuticas se componen a menudo del fármaco, un(os) excipiente(s) y un sistema de recipiente/cierre. Pueden añadirse uno o múltiples excipientes, también denominados componentes inactivos, a un compuesto de la invención para mejorar o facilitar la fabricación, la estabilidad, la administración y la seguridad del fármaco, y pueden proporcionar un medio para lograr el perfil de liberación del fármaco deseado. Por tanto, el tipo de excipiente(s) que va a añadirse al fármaco puede depender de diversos factores, tales como, por ejemplo, las propiedades físicas y químicas del fármaco, la vía de administración y el procedimiento de fabricación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables están disponibles en la técnica e incluyen los enumerados en diversas. (Véase, por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), la Farmacopea Japonesa (JP), la Farmacopea Europea (EP) y la Farmacopea Británica (BP); las publicaciones del Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos (CEDR) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Ee .UU. (www.fda.gov), por ejemplo, Inactive Ingredient Guide (1996); Ash y Ash, Eds. (2002) Handbook of Pharmaceutical Additives, Synapse Information Resources, Inc., Endicott N.Y.; etc.).
Las formas farmacéuticas de dosificación de un compuesto de la presente invención pueden fabricarse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante mezclado, tamizado, disolución, fusión, granulación, elaboración de grageas, preparación comprimidos, suspensión, extrusión, secado por pulverización, levigación, emulsión, (nano/micro)encapsulación, atrapamiento o procedimientos de liofilización convencionales. Tal como se indicó anteriormente, las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más componentes inactivos fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de moléculas activas en preparaciones para uso farmacéutico.
La formulación adecuada depende de la vía de administración deseada. Para inyección intravenosa, por ejemplo, la composición puede formularse en disolución acuosa, si es necesario usando tampones fisiológicamente compatibles, incluyendo, por ejemplo, fosfato, histidina o citrato para ajuste del pH de la formulación, y un agente de tonicidad, tal como, por ejemplo, cloruro de sodio o dextrosa. Para la administración transmucosa o nasal, pueden preferirse las formulaciones semisólidas, líquidas o los parches, que posiblemente contengan potenciadores de la penetración. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en formas de dosificación líquidas o sólidas, y como formulaciones de liberación instantánea o controlada/sostenida. Las formas de dosificación adecuadas para la ingestión oral por parte de un sujeto incluyen comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de cubierta dura y blanda, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y emulsiones. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las formas sólidas de dosificación oral pueden obtenerse usando excipientes, que pueden incluir cargas, disgregantes, aglutinantes (secos y húmedos), retardantes de disolución, lubricantes, deslizantes, antiadherentes, resinas de intercambio catiónico, agentes humectantes, antioxidantes, conservantes, agentes colorantes y aromatizantes. Estos excipientes pueden ser de origen sintético o natural. Los ejemplos de tales excipientes incluyen derivados de celulosa, ácido cítrico, fosfato de dicalcio, gelatina, carbonato de magnesio, laurilsulfato de magnesio/sodio, manitol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, silicatos, dióxido de silicio, benzoato de sodio, sorbitol, almidones, ácido esteárico o una sal de los mismos, azúcares (es decir, dextrosa, sacarosa, lactosa, etc.), talco, mucílago de tragacanto, aceites vegetales (hidrogenados) y ceras. El etanol y el agua pueden servir como auxiliares de granulación. En determinados casos, es deseable recubrir los comprimidos con, por ejemplo, una película que enmascare el sabor, una película resistente al ácido estomacal o una película que retarde la liberación. Los polímeros naturales y sintéticos, en combinación con colorantes, azúcares y disolventes orgánicos o agua, se usan a menudo para recubrir comprimidos, lo que da como resultado grageas. Cuando se prefiere una cápsula a un comprimido, el fármaco en polvo, la suspensión o la disolución del mismo pueden administrarse en una cápsula de cubierta dura o blanda compatible.
En una realización, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía tópica, tal como a través de un parche para la piel, una formulación semisólida o líquida, por ejemplo, un gel, una (micro)emulsión, una pomada, una disolución, una (nano/micro)suspensión o una espuma. La penetración del fármaco en la piel y los tejidos subyacentes puede regularse, por ejemplo, usando potenciadores de la penetración; la elección y combinación apropiada de excipientes lipófilos, hidrófilos y anfífilos, incluyendo agua, disolventes orgánicos, ceras, aceites, polímeros sintéticos y naturales, tensioactivos, emulsionantes; mediante ajuste del pH; y uso de agentes complejantes. Pueden usarse otras técnicas, tales como la iontoforesis, para regular la penetración en la piel de un compuesto de la invención. Se preferiría la administración transdérmica o tópica, por ejemplo, en situaciones en las que se desee la administración local con una exposición sistémica mínima.
Para la administración por inhalación o por vía nasal, los compuestos para uso según la presente invención se administran convenientemente en forma de una disolución, suspensión, emulsión o aerosol semisólido de paquetes presurizados, o un nebulizador, generalmente con el uso de un propulsor, por ejemplo, carbonos halogenados derivados de metano y etano, dióxido de carbono o cualquier otro gas adecuado. Para los aerosoles tópicos, son útiles los hidrocarburos tales como el butano, el isobuteno y el pentano. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación adecuada puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador. Estos normalmente contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones formuladas para administración parenteral por inyección suelen ser estériles y pueden presentarse en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas, jeringuillas, inyectores o en envases multidosis, conteniendo estos últimos normalmente un conservante. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como tampones, agentes de tonicidad, agentes que mejoran la viscosidad, tensioactivos, agentes de suspensión y dispersión, antioxidantes, polímeros biocompatibles, agentes quelantes y conservantes. Según el sitio de inyección, el vehículo puede contener agua, un aceite vegetal o sintético y/o codisolventes orgánicos. En determinados casos, tal como con un producto liofilizado o un concentrado, la formulación parenteral se reconstituiría o diluiría antes de la administración. Las formulaciones de depósito, que proporcionan una liberación controlada o sostenida de un compuesto de la invención, pueden incluir suspensiones inyectables de nano/micropartículas o nano/micro o cristales no micronizados. Polímeros tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) o copolímeros de los mismos pueden servir como matrices de liberación controlada/sostenida, además de otros bien conocidos en la técnica. Pueden presentarse otros sistemas de administración de depósito en forma de implantes y bombas que requieren incisión.
Los portadores adecuados para la inyección intravenosa de los compuestos de la invención son bien conocidos en la técnica e incluyen disoluciones basadas en agua que contienen una base, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, para formar un compuesto ionizado; sacarosa o cloruro de sodio como agente de tonicidad; y un tampón, por ejemplo, un tampón que contiene fosfato o histidina. Pueden añadirse codisolventes, tales como por ejemplo polietilenglicoles. Estos sistemas basados en agua son eficaces para disolver los compuestos de la invención y producen baja toxicidad tras la administración sistémica. Las proporciones de los componentes de un sistema de disolución pueden variar considerablemente, sin destruir las características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes puede variar. Por ejemplo, pueden usarse tensioactivos de baja toxicidad, tales como polisorbatos o poloxámeros, al igual que polietilenglicol u otros codisolventes, pueden añadirse polímeros biocompatibles tales como polivinilpirrolidona y otros azúcares y polioles pueden sustituir a la dextrosa.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Pueden administrarse de manera adecuada, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica, o como implante o endoprótesis vascular (stent). Los compuestos de la presente invención se administran preferiblemente por vía oral o parenteral.
Formas de administración adecuadas para la administración oral son aquellas que funcionan según el estado de la técnica, que liberan los compuestos según la invención de forma rápida y/o modificada y que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o forma disuelta, por ejemplo, comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos insolubles o de disolución retardada o resistentes a los jugos gástricos que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizados o cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, miniesferas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.
La administración parenteral puede evitar una etapa de absorción (por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluir una absorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para la administración parenteral incluyen preparaciones para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración, los ejemplos adecuados son formas de medicamentos inhalables (incluyendo inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, disoluciones o aerosoles, comprimidos, películas/obleas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches), leche, pastas, espumas, polvos para rociar, implantes o endoprótesis vasculares.
El compuesto terapéuticamente eficaz de la invención debería estar presente en las preparaciones farmacéuticas detalladas anteriormente en una concentración de aproximadamente el 0,1 al 99,5%, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 al 95% en peso de la mezcla completa.
Las preparaciones farmacéuticas detalladas anteriormente, además del compuesto de la invención, también pueden contener otros principios farmacéuticos activos.
La dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse en primer lugar usando diversos métodos bien conocidos en la técnica. Las dosis iniciales usadas en estudios con animales pueden basarse en concentraciones eficaces establecidas en ensayos de cultivos celulares. Los intervalos de dosificación apropiados para sujetos humanos pueden determinarse, por ejemplo, usando datos obtenidos de estudios en animales y ensayos de cultivos celulares. En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden prepararse como un agente para administración oral. En el caso de la administración oral, la dosificación del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg (donde kg representa el peso corporal del sujeto). En algunas realizaciones, la dosificación del medicamento es de desde aproximadamente 0,01 hasta 20 mg/kg (donde kg representa el peso corporal del sujeto), u opcionalmente de desde aproximadamente 0,01 hasta 10 mg/kg (donde kg representa el peso corporal del sujeto), u opcionalmente de desde aproximadamente 0,01 hasta 5,0 mg/kg (donde kg representa el peso corporal del sujeto). En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención se administran por vía parenteral, con una dosis eficaz de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg (donde kg representa el peso corporal del sujeto).
La pauta de administración para el medicamento usado comúnmente para la administración oral es tres veces por semana, dos veces por semana, una vez por semana, tres veces al día, dos veces al día o una vez al día. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invención se administra como principio activo en una cantidad total de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal en 24 horas. Con el fin de obtener el resultado deseado, opcionalmente es posible administrarlo en múltiples formas de dosis única. Una dosis única puede comprender preferiblemente un compuesto de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 30, especialmente de 0,001 a 3 mg/kg de peso corporal.
Una cantidad eficaz, o una cantidad terapéuticamente eficaz, o dosis del medicamento (por ejemplo, compuesto de la invención) se refiere a la cantidad del medicamento o compuesto que mejora los síntomas de la enfermedad en el sujeto o prolonga la supervivencia del sujeto. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales moléculas pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, determinando la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La razón de la dosis de efectos tóxicos con respecto a efectos terapéuticos es el índice terapéutico, que puede expresarse como la razón DL50/DE50. Se prefieren los agentes que presentan altos índices terapéuticos.
La cantidad eficaz o cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad del compuesto o composición farmacéutica que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico. Las dosificaciones se sitúan particularmente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluye la DE50 con poca o ninguna toxicidad. Las dosificaciones pueden variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y/o la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración, la dosificación y el intervalo de dosificación deben elegirse según métodos conocidos en la técnica, en vista de los aspectos concretos del estado de un sujeto.
La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del resto activo que sean suficientes para lograr los efectos deseados; es decir, la concentración mínima eficaz (CME). La CME variará para cada compuesto, pero puede estimarse, por ejemplo, a partir de datos in vitro y experimentos con animales. Las dosificaciones necesarias para lograr la CME dependerán de las características individuales y la vía de administración. En los casos de administración local o captación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
La cantidad de compuesto o composición administrada puede depender de una variedad de factores, incluyendo el sexo, la edad y el peso del sujeto que se trata, la gravedad del estado, la forma de administración y el criterio del médico prescriptor.
Las presentes composiciones pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador que contenga una o más formas de dosificación unitaria que contengan el principio activo. Un paquete o dispositivo de este tipo puede comprender, por ejemplo, una lámina metálica o de plástico, tal como un envase tipo blíster; o tapones de vidrio y caucho tal como en viales. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de estado indicado.
Los compuestos según la invención pueden emplearse solos o, en caso necesario, en combinación con otros principios activos. Además, la presente invención proporciona medicamentos que comprenden al menos uno de los compuestos según la invención y uno o más compuestos activos, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos según la invención actúan como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y presenten un perfil terapéutico idéntico o mejorado en comparación con los compuestos conocidos del estado de la técnica, tal como por ejemplo con respecto a sus propiedades in vivo tal como, por ejemplo, su comportamiento farmacocinético y farmacodinámico y/o su razón dosis-actividad y/o su perfil de seguridad. Por tanto, son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en humanos y animales.
Los compuestos según la invención conducen a una vasorrelajación, a una inhibición de la agregación plaquetaria y a una reducción de la presión sanguínea, así como a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos están mediados por la estimulación directa de la guanilato ciclasa soluble y el aumento del cGMP intracelular. Además, los compuestos según la invención potencian el efecto de sustancias que aumentan la concentración de cGMP, tales como, por ejemplo, EDRF (factor de relajación derivado del endotelio), donadores de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidrazina.
Los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembólicas y fibróticas.
Por consiguiente, los compuestos según la invención pueden usarse en medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertensión, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, cardiopatía coronaria, angina de pecho estable e inestable, trastornos vasculares periféricos y cardiacos, arritmias, arritmias auriculares y ventriculares y conducción alterada tal como, por ejemplo, bloqueos auriculoventriculares grados I-III (bloqueo AB I-III), taquiarritmia supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular, aleteo ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia helicoidal, extrasístoles auriculares y ventriculares, extrasístoles de la unión AV, síndrome del seno enfermo, síncopes, taquicardia de reentrada del nódulo AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome coronario agudo (SCA), trastornos cardiacos autoinmunitarios (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, miocardiopatías), choque tal como choque cardiogénico, choque séptico y choque anafiláctico, aneurismas, miocardiopatía del bóxer (contracción ventricular prematura (PVC)), para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembólicos e isquemias tales como isquemia miocárdica, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hipertrofia cardiaca, ataques isquémicos y transitorios, preeclampsia, trastornos cardiovasculares inflamatorios, espasmos de las arterias coronarias y arterias periféricas, formación de edema tal como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema provocado por insuficiencia cardiaca, trastornos circulatorios periféricos, daño por reperfusión, trombosis arterial y venosa, microalbuminuria, insuficiencia miocárdica, disfunción endotelial, para prevenir reestenosis, por ejemplo después de terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales (PTCA), trasplantes de corazón y revascularizaciones quirúrgicas, y también daño micro y macrovascular (vasculitis), niveles aumentados de fibrinógeno y de lipoproteína de baja densidad (LDL) y concentraciones aumentadas determinadas del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), y también para el tratamiento y/o la profilaxis de la disfunción eréctil y la disfunción sexual femenina.
En el contexto de la presente invención, el término insuficiencia cardiaca también incluye tipos de enfermedad más específicos o relacionados, tales como insuficiencia cardiaca aguda descompensada, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, miocardiopatía isquémica, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía idiopática, defectos cardiacos congénitos, defectos de las válvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca asociada con defectos de las válvulas cardiacas, estenosis mitral, insuficiencia mitral, estenosis aórtica, insuficiencia aórtica, estenosis tricuspídea, insuficiencia tricuspídea, estenosis de la válvula pulmonar, insuficiencia de la válvula pulmonar, defectos combinados de las válvulas cardiacas, inflamación de miocardio (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis viral, insuficiencia cardiaca diabética, miocardiopatía alcohólica, trastornos de almacenamiento cardiaco e insuficiencia cardiaca diastólica y sistólica.
Además, los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de la arterioesclerosis, alteración del metabolismo lipídico, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemias, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, adiposis, obesidad y/o hiperlipidemias combinadas y síndrome metabólico.
Los compuestos según la invención pueden usarse adicionalmente para el tratamiento y/o la profilaxis del fenómeno de Raynaud primario y secundario, de alteraciones de la microcirculación, claudicación, neuropatías periféricas y autonómicas, microangiopatías diabéticas, retinopatía diabética, úlceras diabéticas en las extremidades, gangrena, síndrome de CREST, eritematosis, onicomicosis, trastornos reumáticos y para promover la cicatrización de heridas.
Los compuestos según la invención son además adecuados para el tratamiento de trastornos urológicos tales como, por ejemplo, síndrome prostático benigno (BPS), hiperplasia prostática benigna (BPH), agrandamiento prostático benigno (BPE), obstrucción de la salida de la vejiga (BOO), síndromes de las vías urinarias bajas (LUTS, incluyendo el síndrome urológico felino (FUS)), trastornos del sistema urogenital, incluyendo vejiga hiperactiva neurogénica (OAB) e (IC), incontinencia (UI) tal como, por ejemplo, incontinencia urinaria mixta, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria de esfuerzo o incontinencia urinaria por rebosamiento (MUI, UUI, SUI, OUI), dolor pélvico, trastornos benignos y malignos de los órganos del sistema urogenital masculino y femenino.
Los compuestos según la invención son además adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos renales, en particular de insuficiencia renal aguda y crónica e insuficiencia renal aguda y crónica. En el contexto de la presente invención, el término insuficiencia renal comprende tanto las manifestaciones agudas como crónicas de la misma, así como enfermedades renales subyacentes o relacionadas tales como hipoperfusión renal, hipotensión intradiálisis, uropatía obstructiva, glomerulopatías, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropáticas tales como enfermedad renal primaria y congénita, nefritis, enfermedades renales inmunológicas tales como rechazo de injerto renal y enfermedades renales inducidas por inmunocomplejos, nefropatía inducida por sustancias tóxicas, nefropatía inducida por agentes de contraste, nefropatía diabética y no diabética, pielonefritis, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y síndrome nefrótico, que pueden caracterizarse de manera diagnóstica, por ejemplo, por creatinina y/o excreción de agua reducidas de manera anómala, concentraciones sanguíneas elevadas de manera anómala de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina, actividad alterada de enzimas renales tales como, por ejemplo, glutamil sintetasa, osmolaridad o volumen urinario alterados, microalbuminurea aumentada, macroalbuminurea, lesiones en glomérulos y arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia y/o necesidad de diálisis. La presente invención también comprende el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de secuelas de insuficiencia renal, por ejemplo, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hipercalemia, hiponatremia) y alteraciones en el metabolismo óseo y de hidratos de carbono.
Además, los compuestos según la invención también son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos asmáticos, hipertensión arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertensión pulmonar (PH) incluyendo enfermedad del hemicardio izquierdo, VIH, anemia de células falciformes, tromboembolias (HPTEC), sarcoidosis, EPOC o hipertensión pulmonar asociada a fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), lesión pulmonar aguda (ALI), deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT), fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar (por ejemplo, enfisema pulmonar inducido por el humo del cigarrillo) y fibrosis quística (FQ).
Los compuestos descritos en la presente invención también representan compuestos activos para controlar enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por alteraciones del sistema NO/cGMP. Son adecuados en particular para mejorar la percepción, la concentración, el aprendizaje o la memoria después de deterioros cognitivos como los que se producen en particular en asociación con situaciones/enfermedades/síndromes tales como deterioro cognitivo leve, problemas de aprendizaje y memoria asociados a la edad, pérdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular, demencia que se produce después de los accidentes cerebrovasculares (demencia tras accidente cerebrovascular), traumatismo craneoencefálico postraumático, alteraciones generales de concentración, alteraciones de concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis amiolateral (ELA), enfermedad de Huntington, desmielinización, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central tales como estados de ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales relacionadas con el SNC y alteraciones del sueño, y para el control de alteraciones patológicas de la ingesta de alimentos, estimulantes y sustancias adictivas.
Además, los compuestos según la invención también son adecuados para controlar el flujo sanguíneo cerebral y, por tanto, representan agentes eficaces para controlar la migraña. También son adecuados para la profilaxis y el control de secuelas de infarto cerebral (apoplejía cerebral) tales como accidentes cerebrovasculares, isquemias cerebrales y traumatismo craneoencefálico. Los compuestos según la invención también pueden emplearse para el control de estados de dolor y acúfenos.
Además, los compuestos según la invención tienen acción antiinflamatoria y, por tanto, pueden usarse como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la profilaxis de la septicemia (SIRS), insuficiencia orgánica múltiple (MODS, MOF), trastornos inflamatorios del riñón, inflamaciones intestinales crónicas (EII, enfermedad de Crohn, CU), pancreatitis, peritonitis, trastornos reumatoides, enfermedades inflamatorias de la piel y enfermedades inflamatorias de los ojos.
Además, los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias.
Los compuestos según la invención son además adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos fibróticos de los órganos internos tales como, por ejemplo, el pulmón, el corazón, el riñón, la médula ósea y en particular el hígado, así como trastornos fibróticos dermatológicos y trastornos oculares fibróticos. En el contexto de la presente invención, el término trastornos fibróticos incluye en particular los siguientes términos: fibrosis hepática, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocárdica, nefropatía, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, daño fibrótico resultante de diabetes, fibrosis de la médula ósea y trastornos fibróticos similares, esclerodermia (también conocida como esclerosis sistémica), morfea, queloides, cicatrización hipertrófica (también después de procedimientos quirúrgicos), nevus, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa y trastornos del tejido conjuntivo (por ejemplo, sarcoidosis).
Los compuestos según la invención son además adecuados para el control de cicatrices postoperatorias, por ejemplo, como resultado de operaciones de glaucoma. Los compuestos según la invención también pueden usarse cosméticamente para pieles envejecidas y queratinizadas.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de hepatitis, neoplasias, osteoporosis, glaucoma y gastroparesia.
Los compuestos de la presente invención también son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades gastrointestinales, por ejemplo, inflamación gastrointestinal, cáncer gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, etc.; y trastornos de la motilidad esofágica. Los trastornos gastrointestinales incluyen, por ejemplo, síndrome del intestino irritable (SII), dispepsia no ulcerosa, pseudoobstrucción intestinal crónica, dispepsia funcional, pseudoobstrucción colónica, reflujo duodenal, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), inflamación de la obstrucción intestinal (por ejemplo, íleo postoperatorio), gastroparesia, acidez estomacal (alta acidez en el tracto gastrointestinal), estreñimiento (por ejemplo, estreñimiento asociado con el uso de medicamentos tales como opioides, medicamentos para la osteoartritis, medicamentos para la osteoporosis; estreñimiento después de una cirugía; estreñimiento asociado con trastornos neurológicos). Los trastornos de la motilidad esofágica incluyen, por ejemplo, acalasia del cardias (también conocida como cardioespasmo), espasmo esofágico difuso y esófago en cascanueces.
La presente invención proporciona además los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
La presente invención proporciona además los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, trastornos fibróticos y/o arteriesclerosis.
La presente invención proporciona además el uso de los compuestos según la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
La presente invención proporciona además el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, trastornos fibróticos y/o arteriesclerosis.
La presente invención proporciona además un compuesto útil en un método de tratamiento y/o prevención de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente, con una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de la invención.
La presente invención proporciona además un compuesto útil en un método para tratar y/o prevenir los siguientes trastornos: insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, trastornos fibróticos y/o arteriesclerosis.
Los compuestos según la invención pueden emplearse solos, si se requiere, en combinación con otros compuestos activos. La presente invención proporciona además medicamentos que comprenden al menos uno de los compuestos según la invención y uno o más compuestos activos adicionales, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente. Los ejemplos preferidos de combinaciones del compuesto activo adecuadas incluyen:
(1) nitratos orgánicos y donadores de NO, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 y NO inhalado;
(2) compuestos que inhiben la descomposición del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), tal como, por ejemplo, los inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1,2 y/o 5, en particular los inhibidores de la PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
(3) agentes con efecto antitrombótico, por ejemplo y con preferencia del grupo de los inhibidores de la agregación plaquetaria, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas;
(4) compuestos activos hipotensores, por ejemplo y preferiblemente del grupo de antagonistas del calcio, antagonistas de la angiotensina All, inhibidores de la ECA, antagonistas de la endotelina, inhibidores de la renina, bloqueadores de los receptores alfa, bloqueadores de los receptores beta, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y diuréticos;
(5) compuestos activos que alteran el metabolismo de los lípidos, por ejemplo y con preferencia del grupo de los agonistas de los receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, inhibidores de la HMG-CoA reductasa o inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteína(a); y/o
(6) agentes que tienen un efecto antitrombótico, por ejemplo y con preferencia del grupo de los inhibidores de la agregación plaquetaria, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación de plaquetas tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, aspirina, clopidogrel, ticlopidina, rivaroxabán o dipiridamol.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, ximelagatrán, dabigatrán, melagatrán, bivalirudina o Clexane.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, tirofibán o abciximab.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, rivaroxabán (BAY 59-7939), DU-176b, apixabán, otamixabán, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina K tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, cumarina.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, nifedipina, amlodipino, verapamilo o diltiazem. En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloqueador del receptor alfa-1 (por ejemplo, prazosina).
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloqueador del receptor beta tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina II tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embusartán.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, bosentán, darusentán, ambrisentán o sitaxsentán.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina tal como, por ejemplo y preferiblemente, aliskireno, SPP-600 o SPP-800.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor mineralocorticoide tal como, por ejemplo y preferiblemente, espironolactona o eplerenona. En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un diurético del asa tal como, por ejemplo, furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diuréticos ahorradores de potasio tales como, por ejemplo, amilorida y triamtereno, con antagonistas de aldosterona tales como, por ejemplo, espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona y también diuréticos de tiazida tales como, por ejemplo, hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida e indapamida.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib o vacuna de CETP (CETi-1).
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista del receptor tiroideo tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 o axitiromo (CGS 26214).
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de la clase de las estatinas tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, BMS-188494 o TAK-475. En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130. En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, pioglitazona o rosiglitazona.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta tal como, por ejemplo y preferiblemente, GW 501516 o BAY 68-5042.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, siendo un ejemplo preferido orlistat.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un adsorbente de ácidos biliares polimérico tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, ASBT (=IBAT) inhibidores, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a) tal como, a modo de ejemplo y preferiblemente, gemcabeno cálcico (CI-1027) o ácido nicotínico.
Procedimientos de síntesis generales
En la presente invención, si el nombre químico del compuesto no coincide con la correspondiente estructura, el compuesto se caracteriza por la correspondiente estructura.
Generalmente, los compuestos divulgados en el presente documento pueden prepararse mediante métodos descritos en el presente documento, en los que los sustituyentes son tal como se definen para la fórmula (IV), la fórmula (IVa), la fórmula (IVb), la fórmula (IVc) anteriores, excepto cuando se indique lo contrario. Los siguientes esquemas y ejemplos no limitativos se presentan para ejemplificar adicionalmente la invención.
En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en grados centígrados. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company y Alfa Chemical Company, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Los disolventes comunes se adquirieron de proveedores comerciales tales como Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd. y Qingdao Ocean Chemical Factory.
Se obtuvieron THF anhidro, dioxano, tolueno y etil éter poniendo a reflujo el disolvente con sodio. Se obtuvieron CH2Ch y CHCl3 anhidros poniendo a reflujo el disolvente con CaH2. Se trataron EtOAc, PE, hexano, A/,W-dimetilacetamida y W,W-dimetilformamida con Na2SO4 anhidro antes del uso.
Las reacciones expuestas a continuación se realizaron generalmente a una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción normalmente se equiparon con septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos a través de una jeringa. El material de vidrio se secó al horno y/o se secó con calor.
La cromatografía en columna se realizó usando una columna de gel de sílice. Se adquirió gel de sílice (malla 300-400) de Qingdao Ocean Chemical Factory. Los espectros de 1H-RMN se registraron con un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz o un espectrómetro Bruker Avance III HD 600, usando CDCh, DMSO-cfó, CD3OD o acetona-cfe (informado en ppm) como disolvente, y usando TMS (0 ppm) o cloroformo (7,25 ppm) como patrón de referencia. Cuando se informan las multiplicidades máximas, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), q (cuarteto), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), dq (doblete de cuartetos), ddd (doblete de doblete de dobletes), ddt (doblete de doblete de tripletes), dddd (doblete de doblete de doblete de dobletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dieron, se informaron en hercios (Hz).
Los datos del espectro de masas (EM) de baja resolución se determinaron con un espectrómetro de CL-EM Agilent serie 6320 equipado con una bomba binaria G1312A y una TCC G1316A (la columna se hizo funcionar a 30°C). En el análisis se aplicaron el inyector automático G1329A y el detector DAD G1315B, y se usó una fuente ESI en el espectrómetro de CL-EM.
Los datos del espectro de masas (EM) de baja resolución se determinaron con un espectrómetro de CL-EM Agilent serie 6120 equipado con una bomba cuaternaria G1311A y una TCC G1316A (la columna se hizo funcionar a 30°C). En el análisis se aplicaron el inyector automático G1329A y el detector DAD G1315B, y se usó una fuente ESI en el espectrómetro de CL-EM.
Ambos espectrómetros de CL-EM estaban equipados con una columna Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 * 30 mm, 5 mm. El volumen de inyección se decidió por la concentración de la muestra. La velocidad de flujo fue de 0,6 ml/min. Los picos de HPLC se registraron por longitud de onda UV-Vis a 210 nm y 254 nm. La fase móvil fue ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo (fase A) y ácido fórmico al 0,1% en agua ultrapura (fase B). Las condiciones de elución del gradiente se muestran en la tabla 1:
Table 1: la condición de gradiente de la fase móvil en análisis de espectro de masas de baja resolución
Figure imgf000035_0002
Se usan las siguientes abreviaturas a lo largo de toda la memoria descriptiva:
CDCl3 cloroformo-cf
DMSO-de dimet¡losulfóx¡do-cÍ6
DMSO dimetilsulfóxido
g gramo
mg miligramo
mol mol
mmol milimol
h hora, horas
min minuto, minutos
ml mililitro
ml microlitro
ta temperatura ambiente
Los siguientes esquemas de reacción describen las etapas para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. En los que, a menos que se especifique lo contrario, L1 es F, Cl, Br, I u otro grupo saliente adecuado; L2 es H o un grupo saliente tal como Cl, Br, y similares; L3 es un grupo saliente tal como Cl, Br, y similares; cada L, C1, R1, R2, R5c, R5d, R5e, R8a, m y n es tal como se define en el presente documento.
El objeto de la solicitud es tal como se define en las reivindicaciones.
Esquemas
Esquema 1
Figure imgf000035_0001
Puede prepararse el compuesto S6 mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 1, y el procedimiento de reacción es tal como sigue: el compuesto S1 puede hacerse reaccionar con hidrazina hidratada para dar el compuesto S2; el compuesto S2 con un reactivo adecuado (tal como dietileterato de trifluoruro de boro y nitrito de isoamilo) puede someterse a una reacción con diazo y luego el producto puede hacerse reaccionar con reactivo que contiene yodo (tal como yoduro de sodio, etc.) para dar el compuesto S3; el compuesto S3 con el compuesto S7 puede experimentar reacción de sustitución para dar el compuesto S4, luego el compuesto S4 puede someterse a una reacción de cianación para dar un derivado de indazol sustituido con ciano S5; finalmente, el compuesto S5 puede someterse a una reacción de adición en presencia de un reactivo adecuado para dar un derivado de formamidina S6.
Esquema 2
Figure imgf000036_0001
Puede prepararse el compuesto S9 mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 2, y el procedimiento de reacción es tal como sigue: el compuesto S6 puede hacerse reaccionar con benceno-azo-malononitrilo para dar el compuesto S8, luego el compuesto S8 puede someterse a una reducción de hidrogenación en presencia de catalizador de metal paladio para dar el compuesto S9.
Esquema 3
Figure imgf000036_0002
Puede prepararse el compuesto S10 mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 3, y el procedimiento de reacción es tal como sigue: el compuesto S6 puede hacerse reaccionar con el compuesto S11 para dar el compuesto S10.
Esquema 4
Figure imgf000036_0003
Puede prepararse el compuesto S14 mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 4, y el procedimiento de reacción es tal como sigue: el compuesto S6 puede hacerse reaccionar directamente con (etoximetileno)cianoacetato de etilo para dar el compuesto S12, luego el compuesto S12 puede hidrolizarse en presencia de una base (tal como hidróxido de sodio, etc.J para dar el compuesto S13, luego el compuesto S13 con el compuesto NHR5cR5d puede someterse a un reacción de condensación en presencia de un agente de condensación para dar el compuesto S14. Esquema 5
Figure imgf000037_0001
Puede prepararse el compuesto S15 mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 5, y el procedimiento de reacción es tal como sigue: el compuesto S9 puede hacerse reaccionar con un reactivo adecuado para dar el
compuesto S15. Por ejemplo, cuando R5c es tetrahidropiraniletilo
Figure imgf000037_0002
el compuesto S15 puede darse al hacer
reaccionar el compuesto S9 con tetrahidropiraniletanona (
Figure imgf000037_0003
presencia de ácido acético y cianoborohidruro de sodio.
Esquema 6
Figure imgf000037_0004
Puede prepararse el compuesto S16 y S17 mediante el procedimiento ilustrado en el esquema 6, y el procedimiento de reacción es tal como sigue: el compuesto S9 con el compuesto S-a puede someterse a una reacción de condensación en presencia de un reactivo adecuado (base o reactivo de condensación) para dar el compuesto S16, luego el compuesto S16 puede hacerse reaccionar con el compuesto R5e-L3 para dar el compuesto S17.
Los siguientes ejemplos divulgados en el presente documento se presentan para describir adicionalmente la invención. Sin embargo, estos ejemplos no deben usarse para limitar el alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: (4,6-diamino-2-(5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000037_0005
E tap a 1: 5 ,7 -d iflu o ro -1 H -in d a zo l-3 -a m ¡n a
Se disolvió 2,3,5-trifluorobenzonitrilo (14,0 g, 89,1 mmol) en n-butanol (200 ml), luego se añadió hidrazina hidratada (75 ml, 1540 mmol) bajo protección con nitrógeno. Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 150°C y se sometió a reflujo durante la noche. Después de completarse la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, y se extrajo con EtOAc (100 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml * 3) y salmuera saturada (50 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 2/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (9,8 g, 65%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 170,1 (M+1).
Etapa 2: 5,7-difluoro-3-yodo-1H-indazol
Se disolvió 5,7-difluoro-1H-indazol-3-amina (10,0 g, 59,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml), luego se añadió gota a gota lentamente dietileterato de trifluoruro de boro (15,0 ml, 118 mmol) en condiciones de baño con hielo. Después de la adición, luego se colocó el matraz de reacción en condiciones de -10°C, y se añadió gota a gota lentamente una disolución de nitrito de isoamilo (10,3 ml, 76,7 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se añadió etil éter (200 ml) para separar por precipitación el producto, y se filtró la mezcla mediante succión para dar un sólido marrón oscuro. Luego se disolvió el sólido en acetona (250 ml), y se añadió yoduro de sodio (11,5 g, 76,7 mmol) en condiciones de baño con hielo, y se agitó la mezcla resultante a ta durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (250 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (250 ml * 2) y salmuera saturada (150 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título como un aceite negro (16,5 g, 99,7%).
Etapa 3: 5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-indazol
Se disolvió 5,7-difluoro-3-yodo-1H-indazol (16,5 g, 58,9 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 ml), luego se añadieron 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (12,3 g, 64,8 mmol) y carbonato de cesio (21,1 g, 64,8 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h a ta. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (150 ml * 3) y salmuera saturada (100 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color pardo (22,9 g, 99,9%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 389,25 (M+1).
Etapa 4: 5,7-d¡fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-carbon¡tr¡lo
Se disolvió 5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-indazol (22,9 g, 59,0 mmol) en dimetilsulfóxido (300 ml), luego se añadió cianuro cuproso (5,81 g, 64,9 mmol). Se calentó la mezcla hasta 150°C y se agitó durante 3 horas. Se enfrió la mezcla hasta ta, y se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de agua amoniacal fuerte (100 ml) y agua (500 ml), luego se extrajo la mezcla resultante con un disolvente mixto de éter de petróleo y acetato de etilo (v/v = 10/1,200 ml * 3). Se combinaron las fases orgánicas, y se lavaron con agua (100 ml * 3) y salmuera saturada (100 ml * 2) por turnos. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo (v/v) = 1/100) para dar un sólido amarillo (3,2 g, 19,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 288,3(M+1).
Etapa 5: 5,7-d¡fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡m¡dam¡da
A una disolución de metóxido de sodio (0,60 g, 10,0 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió 5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-3-carbonitrilo (3,20 g, 11,0 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 2 horas. Luego a la mezcla se le añadieron cloruro de amonio (0,72 g, 13,0 mmol) y ácido acético glacial (2,5 ml, 130 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 75°C y se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de la adición, se enfrió la mezcla hasta ta y se concentró a vacío para eliminar el disolvente. Al residuo se le añadieron agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml), luego a la mezcla se le añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l) para ajustar a pH 10. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1 h. Se repartió la mezcla para dar la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (200 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml * 2) y salmuera saturada (100 ml * 2). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para dar un sólido amarillo (2,7 g, 80,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 305,3(M+1).
Etapa 6: 2-(5,7-d¡fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-(fen¡ld¡azen¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,6-d¡am¡na
Se disolvió 5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carboximidamida (2,6 g, 8,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml), luego se añadió trietilamina (1,5 ml, 11 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C, y a la mezcla se le añadió una disolución de benceno-azo-malononitrilo (1,8 g, 11 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 4 h. Luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (300 ml), y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente para separar por precipitación el sólido. Luego se filtró la mezcla mediante succión a través de un embudo de Büchner. Se lavó la torta de filtro con agua (50 ml * 2) y metanol (50 ml x 2) para dar un sólido amarillo (4,0 g, 98,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 475,4 (M+1).
Etapa 7: 2-(5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
Se disolvió 2-(5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina (4,0 g, 8,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml), luego se añadió Pd al 10%/C (1,0 g). Se agitó la mezcla resultante a ta durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtro con acetato de etilo (30 ml * 3). Se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar un sólido amarillo (1,2 g, 37,0%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 386,05 (M+1).
Etapa 8: (4,6-diamino-2-(5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Se disolvió 2-(5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (200 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (30 ml), luego se añadieron gota a gota piridina (0,1 ml, 1 mmol) y cloroformiato de metilo (0,1 ml, 1,0 mmol) en condiciones de baño con hielo. Después de la adición, se continuó agitando la mezcla de reacción durante 2 hora. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar un sólido amarillo claro (46 mg, 19,1%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 444,0 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,00 y 7,70 (2 s a, 1H), 7,44 -7,31 (m, 2H), 7,30 -7,18 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 4H), 5,82 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 2: (4,6-diamino-2-(5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(metil)carbamato de metilo
Figure imgf000039_0001
Se disolvió (4,6-diamino-2-(5,7-difluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo (550 mg, 1,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml). Luego se añadió hidruro de sodio al 60% (75 mg, 1,88 mmol) a 0°C, y se agitó la mezcla manteniéndola a esta temperatura durante 20 minutos, y luego se añadió yodometano (85 |al, 1,37 mmol) en la mezcla. Se continuó agitando la mezcla resultante durante 30 minutos y luego se agitó durante 1 hora a ta. Se extinguió la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 1/2) para dar un sólido blanco (260 mg, 45,8%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 458,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, D M S O d) 8 (ppm) 8,37 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 2H), 7,29 -7,18 (m, 1H), 7,13 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,96 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 6,42 (s, 4H), 5,82 (s, 2H), 3,66 y 3,54 (2 s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Ejemplo 3: (4,6-diamino-2-(5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: 5,7-difluoro-3-yodo-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol
Se disolvió 5,7-difluoro-3-yodo-1H-indazol (3,0 g, 10,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml), luego se añadieron bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (3,0 g, 12,0 mmol) y carbonato de cesio (7,3 g, 22,0 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h a ta. Se extrajo la mezcla de reacción con etil éter (100 ml* 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar un sólido amarillo (3,50 g, 88,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 372,1 (M+1).
Etapa 2: 5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1 H-indazol-3-carbonitrilo
Se disolvió cianuro cuproso (845 mg, 9,44 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) bajo protección con nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta 150°C, y se añadió gota a gota una disolución de 5,7-difluoro-3-yodo-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol (3,50 g, 9,43 mmol) en dimetilsulfóxido (25 ml). Después de la adición, se continuó agitando la mezcla durante 2,5 horas a 150°C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, y se extinguió con hidróxido de amonio (15 ml) y agua (30 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 2/1) para dar un sólido blanco (1,23 g, 48,3%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 271,2 (M+1).
Etapa 3: 5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboximidamida
A un matraz de dos bocas de 100 ml se le añadió metóxido de sodio (250 mg, 4,63 mmol), luego a la mezcla se le añadieron metanol (25 ml) y 5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (1,03 g, 3,81 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 2 horas, luego se añadieron cloruro de amonio (265 mg, 4,95 mmol) y ácido acético glacial (0,90 ml, 16 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta ta, y se concentró mediante evaporación rotatoria para eliminar el disolvente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (20 ml), luego a la mezcla se le añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l) para ajustar a pH 10. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 10 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con etil éter (50 ml* 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (20 ml * 2) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar un sólido amarillo (1,0 g, 91,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 288,2 (M+1).
Etapa 4: 2-(5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina
Se disolvió 5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida (1,0 g, 3,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml), luego se añadió trietilamina (0,80 ml, 5,8 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C bajo protección con nitrógeno, y a la mezcla se le añadió benceno-azo-malononitrilo (900 mg, 5,30 mmol). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se usó directamente en el siguiente grupo sin purificación adicional.
EM (ESI, pos. ion) m/z: 458,1 (M+1).
Etapa 5: 2-(5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
A la mezcla de reacción de la etapa anterior se le añadió Pd al 10%/C (100 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtro con metanol (20 ml x 2), luego se recogieron los filtrados. Se concentraron los filtrados combinados a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v) = 15/1 para dar un sólido marrón (902 mg, 97,4%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 369,1 (M+1).
Etapa 6: (4,6-diamino-2-(5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Se disolvió 2-(5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (900 mg, 2,44 mmol) en diclorometano (15 ml), luego se añadieron gota a gota piridina (10 ml, 124 mmol) y cloroformiato de metilo (0,60 ml, 7,8 mmol) a 0°C. Después de la adición, se continuó agitando la mezcla de reacción durante 2 hora a 0°C, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 8/1) para dar un sólido amarillo claro (620 mg, 59,5%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 427,3 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,50 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 8,39 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 8,05 y 7,72 (2s a, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,27 (m, 2H), 6,25 (s, 4H), 5,82 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 4: (4,6-diamino-2-(5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(metil)carbamato de metilo
Figure imgf000041_0001
Se disolvió (4,6-diamino-2-(5,7-difluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo (180 mg, 0,422 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Luego se añadió hidruro de sodio al 60% (30 mg, 0,75 mmol) a 0°C, y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 20 minutos, y luego se añadió yodometano (55 |al, 0,88 mmol) en la mezcla. Se continuó agitando la mezcla resultante durante 30 minutos a 0°C y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se extinguió la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 10/1) para dar un sólido amarillo (50 mg, 26,9%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 441,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,50 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 2H), 8,37 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 6,1, 1,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 6,41 (d, J= 7,6 Hz, 4H), 5,80 (s, 2H), 3,66 y 3,54 (2s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Ejemplo 5: (4,6-diamino-2-(6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000041_0002
E tap a 1: 6 -flu o ro -1 H -in d a zo l-3 -a m in a
Se añadió 2,4-difluorobenzonitrilo (10,00 g, 71,89 mmol) en un matraz de dos bocas de 500 ml, luego se añadió n-butanol (200 ml). Luego a la mezcla se le añadió hidrazina hidratada (70,0 ml, 1443 mmol) bajo protección con nitrógeno. Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 150°C y se agitó durante 17 horas. Después de completarse la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (200 ml * 2) y salmuera saturada (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 1/2) para dar el compuesto del título como un líquido amarillo (4,85 g, 44,7%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 152,2 (M+1).
Etapa 2:6-fluoro-3-yodo-1 H-indazol
Se disolvió 6-fluoro-1H-indazol-3-amina (4,85 g, 32,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), luego se añadió gota a gota lentamente dietileterato de trifluoruro de boro (8,0 ml, 64,8 mmol) en condiciones de baño con hielo. Después de la adición, luego se colocó el matraz de reacción en condiciones de -10°C, luego se añadió gota a gota lentamente una disolución de nitrito de isoamilo (5,6 ml, 42,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se añadió etil éter (100 ml) para precipitar el producto sólido, y se filtró la mezcla mediante succión para dar un sólido marrón oscuro. Luego se disolvió el sólido en acetona (120 ml), y se añadió yoduro de sodio (6,25 g, 41,7 mmol) en condiciones de baño con hielo, y se agitó la mezcla resultante a ta durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml * 3), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (200 ml * 2) y salmuera saturada (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para eliminar el disolvente para dar un sólido negro parduzco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (ESI, pos. ion) m/z: 263,0 (M+1).
Etapa 3: 6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-indazol
Se añadió 6-fluoro-3-yodo-1H-indazol (500 mg, 1,91 mmol) en un matraz de 50 ml, luego se añadieron N,N-dimetilformamida (10 ml), 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (399 mg, 2,11 mmol) y carbonato de cesio (688 mg, 2,11 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (60 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml * 3) y salmuera saturada (100 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título como un aceite negro parduzco (0,706 g, 99,9%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 371,0 (M+1).
Etapa 4: 6-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-carbon¡tr¡lo
Se añadió 6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-indazol (1,5 g, 4,1 mmol) en un matraz de 50 ml, luego se añadieron dimetilsulfóxido (20 ml) y cianuro cuproso (0,44 g, 4,9 mmol) en el matraz. Se calentó la mezcla hasta 150°C y se agitó durante 3 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, y se extinguió la mezcla de reacción con agua amoniacal fuerte (20 ml) y agua (100 ml), luego se extrajo la mezcla resultante con un disolvente mixto de éter de petróleo y acetato de etilo (v/v = 10/1, 50 ml * 3). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (100 ml * 3) y salmuera saturada (100 ml * 2) por turnos, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con éter de petróleo/acetato de etilo (v/v = 10/1) para dar un sólido amarillo claro (589 mg, 54,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 270,2 (M+1).
Etapa 5: 6-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡m¡dam¡da
A una disolución de metóxido de sodio (122 mg, 2,26 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió 6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (589 mg, 2,19 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego a la mezcla se le añadieron cloruro de amonio (144 mg, 2,70 mmol) y ácido acético glacial (0,25 ml, 4,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 75°C y se sometió a reflujo durante 4 horas. Se concentró la mezcla a vacío para eliminar el disolvente. Al residuo se le añadieron agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), luego a la mezcla se le añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l) para ajustar a pH 10. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 20 min, luego se repartió para dar la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml * 2) y salmuera saturada (100 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título como un aceite naranja (602 mg, 96,2%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 287,2 (M+1).
E tapa 6: 2 -(6 -flu o ro -1 -(2 -flu o ro b e n c il)-1 H -in d a z o l-3 - il) -5 -( fe n ild ia z e n il)p ir im id in a -4 ,6 -d ia m in a
Se disolvió 6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carboximidamida (602 mg, 2,10 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml), luego se añadió trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C, y al matraz se le añadió gota a gota lentamente una disolución de benceno-azo-malononitrilo (447,7 mg, 2,63 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 4 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se usó la mezcla directamente en el siguiente grupo sin purificación adicional.
EM (ESI, pos. ion) m/z: 457,3 (M+1).
Etapa 7: 2-(6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
A la mezcla de reacción de la etapa anterior se le añadió Pd al 10%/C (227 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtro con acetato de etilo (60 ml * 3). Se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar un sólido espumoso marrón-negro (0,717 g, 93,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 368,2 (M+1).
Etapa 8: (4,6-diamino-2-(6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Se añadió 2-(6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (700 mg, 1,91 mmol) en un matraz de 50 ml, luego se añadieron gota a gota piridina (10 ml, 1 mmol) y cloroformiato de metilo (0,44 ml, 5,6 mmol) en condiciones de baño con hielo. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 10 hora en condiciones de baño con hielo. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml * 2) y salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 5/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,758 g, 93,5%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 426,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,61 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 90 Hz, 1H), 7,28 -7,21 (m, 1H), 7,21 -7,10 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 3,65 (s, 3H).
Ejemplo 6: (4,6-diamino-2-(6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(metil)carbamato de metilo
Figure imgf000043_0001
Se disolvió (4,6-diamino-2-(6-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo (0,95 g, 2,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Luego se añadieron hidruro de sodio al 60% (119 mg, 4,94 mmol) y yodometano (0,15 ml, 2,4 mmol) en condiciones de baño con hielo, y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio directamente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,385 g, 39,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 440,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,72 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 19,9, 7,5 Hz, 3H), 6,32 (s a, 4H), 5,73 (s, 2H), 3,65 y 3,53 (2s, 3H), 3,00 (s, 3H).
Ejemplo 7: (4,6-diamino-2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: 6-fluoro-3-yodo-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol
A un matraz de dos bocas de 250 ml se le añadieron 6-fluoro-3-yodo-1H-indazol (7,51 g, 28,7 mmol), N,N-dimetilformamida (113 ml), carbonato de cesio (19,7 g, 60,5 mmol) y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (7,94 g, 31,4 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (500 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (200 ml x 2) y salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio para dar un sólido amarillo (7,07 g, 69,9%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 354,05 (M+1).
Etapa 2: 6-Fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo
A un matraz de dos bocas de 500 ml se le añadieron 6-fluoro-3-yodo-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol (7,07 g, 20,0 mmol), dimetilsulfóxido (100 ml) y cianuro cuproso (2,21 g, 24,7 mmol). Se calentó la mezcla hasta 150°C y se agitó durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, y se extinguió con hidróxido de amonio (70 ml) y agua (300 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos, y luego se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 5). Se combinaron las fases orgánicas, y se concentraron a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 10/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,41 g, 27,9%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 253,20 (M+1).
Etapa 3: 6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida
Se añadió metóxido de sodio (1,21 g, 22,4 mmol) en metanol (50 ml), luego se añadió 6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (1,41 g, 5,59 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante 3 horas, luego se añadieron cloruro de amonio (360 mg, 6,73 mmol) y ácido acético glacial (1,3 ml, 23 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta ta, y se concentró mediante evaporación rotatoria para eliminar el disolvente. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml), luego a la mezcla se le añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l) para ajustar a pH 10. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio para dar un sólido marrón (1,45 g, 96,3%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 270,0 (M+1).
Etapa 4: 2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina
Se disolvió 6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida (1,40 g, 5,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml), luego se añadió trietilamina (1,1 ml, 7,9 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C bajo protección con nitrógeno, y a la mezcla se le añadió benceno-azo-malononitrilo (1,2 g, 7,1 mmol). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 5 h. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, y se añadió agua (20 ml) en la mezcla. Se agitó la mezcla resultante a ta durante 1 hora. Luego se separó por precipitación un sólido blanco, y se filtró la mezcla mediante succión. Se lavó la torta de filtro con agua (50 ml x 2) y etanol (50 ml x 2), y luego se secó en un horno para dar un sólido amarillento (1,10 g, 48,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 440,1 (M+1).
Etapa 5: 2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
Se disolvió 2-(6-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina (1,1 g, 2,5 mmol) en tyN-dimetilformamida (30 ml), luego se añadió Pd al 10%/C (110 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtro con metanol (30 ml x 3), luego se recogió el filtrado y se concentró a vacío para dar un sólido marrón (800 mg, 91,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 351,2 (M+1).
Etapa 6: (4,6-d¡am¡no-2-(6-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamato de metilo
Se disolvió 2-(6-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (500 mg, 1,43 mmol) en diclorometano (5 ml), luego se añadieron gota a gota piridina (8 ml, 99,4 mmol) y cloroformiato de metilo (0,25 ml, 3,2 mmol) a 0°C. Después de la adición, se continuó agitando la mezcla de reacción durante 2 horas a 0°C. Había mucho sólido precipitado en la mezcla de reacción. Se filtró la mezcla, y se purificó el sólido proporcionado mediante cromatografía preparativa para dar un sólido blanco (165 mg, 28,3%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 409,3 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, D M S O d) 8 (ppm) 8,88 - 8,58 (m, 3H), 8,34 y 8,05 (2 s a, 1H), 8,03 - 7,45 (m, 7H), 7,34 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 8: (4,6-d¡am¡no-2-(6-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(met¡l)carbamato de metilo
Figure imgf000045_0001
Se disolvió (4,6-d¡am¡no-2-(6-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamato de metilo (35 mg, 0,086 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Luego se añadió hidruro de sodio al 60% (6,0 mg, 0,15 mmol) a 0°C, y se agitó la mezcla manteniéndola a esta temperatura durante 20 minutos, y luego se añadió yodometano (8,0 |al, 0,13 mmol) en la mezcla. Se continuó agitando la mezcla resultante durante 30 minutos a 0°C y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) para extinguir la reacción. Se concentró la mezcla resultante a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo /acetato de etilo (v/v) = 1/10) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (30,0 mg, 82,9%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 423,3 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,73 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 24,6, 8,7 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 10,8 Hz, 4H), 5,80 (s, 2H), 3,66 y 3,53 (2s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Ejemplo 9: 2-(6-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N5-(tetrah¡drofurano-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na
Figure imgf000045_0002
A un matraz de dos bocas de 50 ml se le añadieron 2-(6-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6triamina (0,12 g, 0,33 mmol), dihidrofuran-3(2H)-ona (0,042 g, 0,49 mmol) y metanol (10 ml). Luego se añadió ácido acético (0,16 ml, 2,8 mmol) en condiciones de baño con hielo. Se agitó la mezcla a ta durante 1 hora, luego a la mezcla se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,10 g, 1,6 mmol). Luego se agitó la mezcla resultante a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para eliminar el disolvente, y al residuo se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 100/1) para dar un sólido amarillo claro (0,091 g, 64,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 438,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,72 (dd, J = 8,9, 5,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,8, 1,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,07 (s, 4H), 5,72 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,63 (dd, J= 8 ,8 , 5,4 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 8 ,8 , 3,4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -115,21 (s), -117,65 (s).
Ejemplo 10: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: 7-fluoro-1H-indazol-3-amina
Se disolvió 2,3-difluorobenzonitrilo (10,0 g, 71,9 mmol) en n-butanol (200 ml), luego se añadió gota a gota hidrazina hidratada (70,0 ml, 1440 mmol) bajo protección con nitrógeno. Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 150°C y se sometió a reflujo durante 10 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo (200 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (200 ml * 3) y salmuera saturada ( 1 0 0 ml * 2 ), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (10,8 g, 99,4%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 152,1 (M+1).
Etapa 2: 7-fluoro-3-yodo-1H-indazol
Se disolvió 7-fluoro-1H-indazol-3-amina (10,0 g, 66,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) que se colocó en un matraz de reacción de 500 ml, luego se añadió gota a gota lentamente dietileterato de trifluoruro de boro (16,8 ml, 133 mmol) a 0°C bajo protección con nitrógeno. Después de la adición, luego se colocó el matraz de reacción en condiciones de - 1 0 °C, luego se añadió gota a gota lentamente una disolución de nitrito de isoamilo (1 1 , 6 ml, 86,3 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se añadió etil éter (200 ml) para precipitar el producto, y se filtró la mezcla mediante succión para dar un sólido marrón oscuro. Luego se disolvió la torta de filtro en acetona (250 ml), y se añadió yoduro de sodio (13,0 g, 86,7 mmol) en condiciones de baño con hielo, y se agitó la mezcla resultante a ta durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (250 ml * 3), y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (250 ml * 2) y salmuera saturada (150 ml * 2 ), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para eliminar el disolvente y dar un sólido negro parduzco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (ESI, ion pos.) m/z: 262,9 (M+1).
Etapa 3: 7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-indazol
Se disolvió 7-fluoro-3-yodo-1H-indazol (17,4 g, 66,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 ml) que se colocó en un matraz de una boca de 250 ml, luego se añadieron 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (8 , 81 ml, 73,0 mmol) y carbonato de cesio (23,8 g, 73,0 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (200 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (150 ml * 3) y salmuera saturada (100 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró el filtrado a vacío para dar un aceite transparente amarillo claro (11,0 g, 44,8%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 370,9 (M+1).
Etapa 4: 7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carbonitrilo
Se disolvió 7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-indazol (11,0 g, 29,7 mmol) en dimetilsulfóxido (200 ml) que se colocó en un matraz de una boca de 500 ml, luego se añadió cianuro cuproso (3,00 g, 33,5 mmol). Se calentó la mezcla hasta 150°C y se agitó durante 3 horas bajo protección con nitrógeno. Se enfrió la mezcla hasta ta, y se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de agua amoniacal fuerte (100 ml) y agua (500 ml) para extinguir la reacción, luego se extrajo la mezcla resultante con un disolvente mixto de éter de petróleo y acetato de etilo (v/v = 1/10). Se combinaron las fases orgánicas, y se lavaron con agua (100 ml * 3) y salmuera saturada (100 ml * 2) por turnos, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a vacío para dar un sólido marrón (8,0 g, 99,9%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 270,4(M+1).
Etapa 5: 7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carboximidamida
A una disolución de metóxido de sodio (1,4 g, 26 mmol) en metanol (150 ml) se le añadió 7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (7,0 g, 26 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego a la mezcla se le añadieron cloruro de amonio (1,7 g, 32 mmol) y ácido acético (3 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 75°C y se sometió a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta ta y se concentró a vacío para eliminar el disolvente. Al residuo se le añadieron agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml), luego a la mezcla se le añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l) para ajustar a pH 10. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 1 h. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, y se extrajo el filtrado con acetato de etilo (200 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml * 2) y salmuera saturada (100 ml * 2). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón amarillento (7,5 g, 100%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 287,1 (M+1).
Etapa 6: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina
Se disolvió 7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carboximidamida (6,8 g, 24 mmol) en A/,W-dimetilformamida (15 ml), luego se añadió trietilamina (4,1 ml, 29 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C, y a la mezcla se le añadió una disolución de benceno-azo-malononitrilo (5,1 g, 30 mmol) en W,A/-dimetilformamida (15 ml). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 4 h, luego se agitó la mezcla a ta durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (1,0 l), y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se filtró la mezcla mediante succión a través de un embudo de Büchner. Se lavó la torta de filtro con agua (100 ml * 2) y metanol (50 ml * 2) y se secó para dar un sólido amarillo (10,5 g, 96,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 457 (M+1).
Etapa 7: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
Se disolvió 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina (10,0 g, 21,9 mmol) en W,W-dimetilformamida (200 ml), luego se añadió Pd al 10%/C (2,76 g). Se agitó la mezcla resultante a ta durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar un sólido amarillo (2,2 g, 27,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 368,1 (M+1).
Etapa 8: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Se disolvió 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (500 mg, 1,36 mmol) en diclorometano (30,0 ml), luego se añadieron piridina (0,16 ml, 2,0 mmol) y cloroformiato de metilo (0,125 ml, 1,62 mmol) a 0°C. Después de la adición, se continuó agitando la mezcla de reacción durante 1 hora. Se concentró la mezcla resultante a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol (v/v) = 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (208 mg, 35,2%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 426,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 y 7,69 (2 s a, 1H), 7,35 (dd, J = 13,5, 6,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,07 (m, 4H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 11: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(metil)carbamato de metilo
Figure imgf000048_0001
Se añadieron (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo (0,10 g, 0,24 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 ml) en un matraz de dos bocas de 50 ml. Luego se añadió hidruro de sodio al 60% (0,014 g, 0,35 mmol) a 0°C. Luego se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0°C. Se añadió yodometano (0,018 ml, 0,29 mmol) en condiciones de baño con hielo, y se agitó la mezcla durante 4 horas a ta. Se extinguió la mezcla de reacción con agua, y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 80/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (58 mg, 56,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 440,0 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 13,2, 6,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,35 (s, 4H), 5,83 y 3,66(2s, 3H), 3,66 (s, 0,85H), 3,54 (s, 2,15H), 3,01 (s, 3H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,77 (d, J = 6,9 Hz), -134,38 (d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 12: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-N5-(tetrahidrofurano-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
Figure imgf000048_0002
A un matraz de dos bocas de 50 ml se le añadieron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (0,12 g, 0,33 mmol), dihidrofuran-3(2H)-ona (0,042 g, 0,49 mmol) y metanol (10,0 ml). Luego se añadió ácido acético (0,19 ml, 3,3 mmol) en condiciones de baño con hielo. Se agitó la mezcla a ta durante 1 hora, luego a la mezcla se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,10 g, 1,6 mmol). Luego se agitó la mezcla resultante a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para eliminar el disolvente, y al residuo se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 100/1) para dar un sólido amarillo claro (0,055 g, 38,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 438,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 13,5, 6,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 4H), 5,82 (s, 2H), 3,94 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 3,47 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 1,92 (td, J = 14,6, 7,5 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 16,1,7,5, 4,5 Hz, 1H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,76 (d, J= 7,1 Hz), -134,44 (d, J= 7,1 Hz).
Ejemplo 13: 1,1-dióxido de 2-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)isotiazolidina
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: 3-cloro-N-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)propano-1-sulfonamida A un matraz de dos bocas de 50 ml se le añadieron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (0,050 g, 0,14 mmol) y diclorometano (5 ml). Luego se añadieron piridina (0,22 ml, 2,7 mmol) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (0,020 ml, 0,16 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano (30 ml), y se lavó la mezcla resultante con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 60/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido amarillo claro (0,046 g, 67,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 508,1 (M+1).
Etapa 2: 1,1-dióxido de 2-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)isotiazolidina A un matraz de una boca de 50 ml se le añadieron 3-cloro-N-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)propano-1-sulfonamida (0,11 g, 0,22 mmol), carbonato de potasio (0,060 g, 0,43 mmol) y N,N-dimetilformamida (5,0 ml). Se agitó la mezcla a 80°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, y a la mezcla se le añadió agua (30 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (30 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 80/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido amarillo claro (0,081 g, 79,0%). EM (ESI, pos. ion) m/z: 472,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 13,5, 5,9 Hz, 1H), 7,22 (ddt, J = 12,4, 7,8, 60 Hz, 3H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 3,49 (q, J= 7,1 Hz, 4H), 2,50 -2,41 (m, 2H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,72 (d, J= 7,2 Hz), -134,13 (d, J= 7,2 Hz).
Ejemplo 14: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-morfolinopirimidina-4,6-diamina
Figure imgf000049_0002
Etapa 1: 2-morfolinomalononitrilo
Se añadieron morfolina-4-carbaldehído (3,00 g, 26,1 mmol) y n-heptano (30,0 ml) en un matraz de una boca de 100 ml, luego se añadieron trifluorometanosulfonato de cobre(II) (0,94 g, 2,6 mmol) y cianuro de trimetilsililo (4,89 ml, 39,1 mmol). Se calentó la mezcla hasta 80°C durante 8 horas bajo protección con nitrógeno. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, y se concentró para eliminar el disolvente. Al residuo se le añadió acetato de etilo (80 ml). Se lavó la mezcla con agua (80 ml) y salmuera saturada (80 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo /acetato de etilo (v/v) = 7/1) para dar un sólido blanco (1,82 g, 46,2%).
EM (ESI, ion neg.) m/z: 150,1 (M-1);
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 (ppm) 4,66 (s, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 4H), 2,78 - 2,72 (m, 4H).
Etapa 2: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-morfolinopirimidina-4,6-diamina
A un matraz de una boca de 50 ml se le añadieron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (0,20 g, 0,54 mmol), N,N-dimetilformamida (10 ml) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol). Se calentó la mezcla hasta 80°C, y luego se añadió 2-morfolinomalononitrilo (0,12 g, 0,79 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 100°C y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, y se extrajo con acetato de etilo (80 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (80 ml) y salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 200/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (16 mg, 7,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 438,1(M+1);
1H-RMN (400 MHz, D M S O d) 8 (ppm) 8,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 13,5, 6,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 6,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,13 (s, 4H), 5,82 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 2,94 (s, 4H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) -118,76 (d, J= 7,0 Hz), -134,45 (d, J= 7,0 Hz).
Ejemplo 15: 3-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)oxazolidin-2-ona
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de 2-cloroetilo
Se disolvió 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (150 mg, 0,408 mmol) en diclorometano (20 ml), luego se añadieron gota a gota piridina (0,10 ml, 1,2 mmol) y cloroformiato de 2-cloroetilo (0,050 ml, 0,48 mmol). Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 1 hora. Se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano (70 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (30 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar un sólido amarillo (175 mg, 90,5%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 474,1 (M+1).
Etapa 2: 3-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H indazol-3-il)pirimidin-5-il)oxazolidin-2-ona
Se disolvió (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de 2-cloroetilo (175 mg, 0,369 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a 0°C. Luego se añadió hidruro de sodio al 60% (23 mg, 0,58 mmol) a 0°C, y se agitó la mezcla a 0°C durante 2 horas. Se extinguió la mezcla de reacción con disolución acuosa de cloruro de amonio (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para eliminar el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para dar un sólido blanco (21 mg, 13,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 438,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 13,2, 6,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,09 (m, 4H), 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,61 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 4,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 2H).
Ejemplo 16: N-(4,6-d¡am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)tetrah¡drofurano-2-carboxam¡da
Figure imgf000051_0001
A un matraz de dos bocas de 50 ml se le añad¡eron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (0,10 g, 0,27 mmol), ác¡do tetrah¡drofurano-2-carboxíl¡co (0,035 g, 0,30 mmol) y N,N-d¡met¡lformam¡da (10 ml). Luego se añad¡eron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N’,N’-tetramet¡luron¡o (0,12 g, 0,32 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,13 ml, 0,79 mmol) a 0°C. Se ag¡tó la mezcla durante 6 horas en cond¡c¡ones de baño con h¡elo. Se vert¡ó la mezcla de reacc¡ón en agua (30 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de et¡lo (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltraron. Se concentró el f¡ltrado en un evaporador rotatorio y se purificó el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (d¡clorometano /metanol (v/v) = 80/1, tr¡et¡lam¡na al 0,5%) para dar un sól¡do blanco (0,081 g, 64,0%).
EM (ESI, pos. ¡on) m/z: 466,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,70 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 7,29 -7,10 (m, 4H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,00 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 7,9, 6,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 14,5, 7,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 13,7, 7,2 Hz, 1H), 2,22 -2,03 (m, 2H), 1,98 - 1,79 (m, 2H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,75 (d, J = 7,1 Hz), -134,30 (d, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 17: N-(4,6-d¡am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxam¡da
Figure imgf000051_0002
A N,N-d¡met¡lformam¡da (20 ml) se le añad¡eron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (100 mg, 0,272 mmol) y ác¡do tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxfi¡co (53 mg, 0,41 mmol). Luego se añad¡eron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N’,N’-tetramet¡luron¡o (155 mg, 0,408 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,20 ml, 1,2 mmol). Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante la noche. Se extrajo la mezcla de reacc¡ón con et¡l éter (50 ml* 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para el¡m¡nar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 1/5) para dar un sólido amarillo (40 mg, 30,7%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 480,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 13,6, 5,9 Hz, 1H), 7,30 - 7,08 (m, 4H), 6,97 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 6,00 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 1,96- 1,81 (m, 2H), 1,69 -1,48 (m, 4H).
Ejemplo 18: N-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida
Figure imgf000052_0001
A N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadieron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (120 mg, 0,327 mmol) y ácido tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico (64 mg, 0,492 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio (187 mg, 0,492 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante la noche. Se extrajo la mezcla de reacción con etil éter (50 ml* 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 1/5) para dar un sólido amarillo (49 mg, 31,3%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 480,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,09 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,03 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 4,10 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,64 (dd, J= 51,2, 20,9 Hz, 4H), 1,40 (d, J= 6,3 Hz, 1H).
Ejemplo 19: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000052_0002
Etapa 1: 7-fluoro-3-yodo-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol
Se añadió 7-fluoro-3-yodo-1H-indazol (0,993 g, 3,79 mmol) en un matraz de 100 ml, luego se añadieron N,N-dimetilformamida (20 ml), bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (1,491 g, 5,72 mmol) y carbonato de cesio (2,71 g, 8,32 mmol). Se agitó la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con EtoAc (100 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (200 ml * 3) y salmuera saturada (200 ml * 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio para dar un aceite negro parduzco (781 mg, 58,4%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 354,0 (M+1).
Etapa 2: 7-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbon¡tr¡lo
A un matraz se le añadió 7-fluoro-3-yodo-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol (5,76 g, 16,3 mmol), luego se añadieron dimetilsulfóxido (80 ml) y c¡anuro cuproso (1,613 g, 18,01 mmol). Se calentó la mezcla hasta 150°C en cond¡c¡ones de un baño de ace¡te y se ag¡tó durante 4 horas. Se enfr¡ó la mezcla hasta temperatura amb¡ente, y se vert¡ó la mezcla de reacc¡ón en una mezcla de agua amon¡acal fuerte (100 ml) y agua (500 ml), luego se extrajo la mezcla resultante con un d¡solvente m¡xto de éter de petróleo y acetato de et¡lo (v/v = 10/1). Se comb¡naron las fases orgán¡cas, y se lavaron con agua (100 ml * 3) y salmuera saturada (100 ml * 2) por turnos, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltraron. Se concentró el f¡ltrado en un evaporador rotator¡o. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce elu¡da con éter de petróleo / acetato de et¡lo (v/v = 5/1) para dar un sól¡do amar¡llo (1,36 g, 33,1%).
EM (ESI, pos. ¡on) m/z: 253,2 (M+1).
Etapa 3: 7-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡m¡dam¡da
A una d¡soluc¡ón de metóx¡do de sod¡o (70 mg, 1,30 mmol) en metanol (20 ml) se le añad¡ó 7-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbon¡tr¡lo (303 mg, 1,20 mmol). Se ag¡tó la mezcla a ta durante 2 horas. Luego a la mezcla se le añad¡eron cloruro de amon¡o (84 mg, 1,56 mmol) y ác¡do acét¡co (0,14 ml, 2,4 mmol). Se colocó la mezcla de reacc¡ón en un baño de ace¡te a 75°C y se somet¡ó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó la mezcla a vacío para el¡m¡nar el d¡solvente. Al res¡duo se le añad¡eron agua (100 ml) y acetato de et¡lo (50 ml), luego a la mezcla se le añad¡ó d¡soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o (2 mol/l) para ajustar a pH 10. Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se repart¡ó la mezcla de reacc¡ón, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (30 ml * 3). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (100 ml * 2) y salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltraron. Se concentró el f¡ltrado en un evaporador rotator¡o para el¡m¡nar el d¡solvente y dar un ace¡te marrón oscuro (248 mg, 76,8%).
EM (ESI, pos. ¡on) m/z: 270,1 (M+1).
Etapa 4: 2-(7-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-(fen¡ld¡azen¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,6-d¡am¡na
Se colocó 7-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡m¡dam¡da (2,99 g, 11,1 mmol) en un matraz de 250 ml, luego se añad¡eron W,A/-d¡met¡lformam¡da (40 ml) y tr¡et¡lam¡na (1,9 ml, 14,0 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C, y al matraz se le añad¡ó gota a gota lentamente una d¡soluc¡ón de benceno-azo-malonon¡tr¡lo (2,54 g, 14,9 mmol) en W,A/-d¡met¡lformam¡da (40 ml). Después de la ad¡c¡ón, se calentó la mezcla hasta 100°C y se ag¡tó durante 4 h. Se enfr¡ó la mezcla hasta ta y se ag¡tó durante la noche, que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM (ESI, pos. ¡on) m/z: 440,1 (M+1).
Etapa 5: 2-(7-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na
A la mezcla de reacc¡ón de la etapa anter¡or se le añad¡ó Pd al 10%/C (0,438 g). Se ag¡tó la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante la noche en atmósfera de h¡drógeno (4,5 MPa). Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón a través de un lecho de Cel¡te, y se lavó la torta de f¡ltro con acetato de et¡lo (60 ml * 3). Se concentró el f¡ltrado a vacío para el¡m¡nar el d¡solvente, y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol (v/v) = 10/1) para dar un sól¡do espumoso marrón-negro (687 mg, 51,0%).
EM (ESI, pos. ¡on) m/z: 351,2 (M+1).
Etapa 6: met¡lo (4,6-d¡am¡no-2-(7-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamato
Se añad¡ó 2-(7-fluoro-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (491 mg, 1,40 mmol) en un matraz de 50 ml, luego se añad¡eron gota a gota d¡clorometano (20 ml), p¡r¡d¡na (0,17 ml, 2,1 mmol) y cloroform¡ato de met¡lo (0,13 ml, 1,7 mmol) en cond¡c¡ones de baño con h¡elo. Luego se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón durante 2 horas en cond¡c¡ones de baño con h¡elo. Se extrajo la mezcla de reacc¡ón con d¡clorometano (80 ml * 3), y se lavó la mezcla resultante con agua (100 ml *2) y salmuera saturada (100 ml) por turnos, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltraron. Se concentró el f¡ltrado en un evaporador rotator¡o y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (d¡clorometano/metanol (v/v) = 5/1) para dar un sól¡do amar¡llo (500 mg, 87,4%).
EM (ESI, pos. ¡on) m/z: 409,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,58 (s, 2H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,34 y 8,05 (2 s a, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,53 - 7,32 (m, 4H), 5,96 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 20: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(metil)carbamato de metilo
Figure imgf000054_0001
Se colocó (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo (302,6 mg, 0,7409 mmol) en un matraz de 50 ml, luego se añadió N,N-dimetilformamida (10 ml). Luego se añadieron hidruro de sodio al 60% (45 mg, 1,1 mmol) y yodometano (50 |al, 0,80 mmol) en condiciones de baño con hielo, y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio directamente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 10/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (210 mg, 67,1%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 423,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 12,0, 7,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 10,3 Hz, 4H), 5,85 (s, 2H), 3,66 y 3,53 (2 s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Ejemplo 21: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000054_0002
Etapa 1: 7-fluoro-3-yodo-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 1 en el ejemplo 19 usando 7-fluoro-3-yodo-1H-indazol (10,1 g, 38,5 mmol), bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (10,0 g, 39,5 mmol) y carbonato de cesio (26,5 g, 81,3 mmol) que se disolvieron en N,N-dimetilformamida (150 ml) para dar un aceite marrón (11,5 g, 84,5%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 354,1 (M+1).
Etapa 2: 7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 2 en el ejemplo 19 usando 7-fluoro-3-yodo-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol (9,0 g, 25 mmol) y cianuro cuproso (2,3 g, 26 mmol) que se disolvieron en dimetilsulfóxido (45 ml) para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo (v/v) = 4/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (500 mg, 7,8%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 253,2(M+1).
Etapa 3: 7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 3 en el ejemplo 19 usando 7-fluoro-1-(piridin-2ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (700 mg, 2,78 mmol), metóxido de sodio (225 mg, 4,16 mmol), cloruro de amonio (225 mg, 4,21 mmol) y ácido acético glacial (0,65 ml, 11 mmol) que se disolvieron en metanol ( 6 0 ml) para dar un sólido amarillo (650 mg, 87,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 270,2 (M+1).
Etapa 4: 2-(7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina
Se disolvió 7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida (650 mg, 2,41 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml), luego se añadió trietilamina (0,50 ml, 3,6 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C bajo protección con nitrógeno, y a la mezcla se le añadió benceno-azo-malononitrilo (620 mg, 3,64 mmol). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 5 h. Se usó la mezcla directamente en el siguiente grupo sin purificación adicional.
EM (ESI, ion pos.) m/z: 440,1 [M+1]+.
Etapa 5: 2-(7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
A la mezcla de reacción de la etapa anterior se le añadió Pd al 10%/C (300 mg). Se agitó la mezcla resultante a ta durante 2 días bajo atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtro con metanol. Se recogieron los filtrados y se concentraron a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/ metanol (v/v) = 10 / 1 ) para dar el compuesto del título como un sólido marrón (410 mg, 51,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 351,1 (M+1).
Etapa 6 : (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Se disolvió 2-(7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (600 mg, 1,71 mmol) en piridina (10 ml), luego se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0 , 6 ml, 8,0 mmol) a 0°C. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 0,5 horas a 0°C, luego se calentó hasta ta y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla resultante a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/diclorometano (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (310 mg, 44,3%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 409,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,19 (dq, J = 12,4, 7,6 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 4H), 5,86 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 22: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(metil)carbamato de metilo
Figure imgf000055_0001
Se disolvió (4,6-diamino-2-(7-difluoro-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo (350 mg, 0,857 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Luego se añadió hidruro de sodio al 60% (100 mg, 2,50 mmol) a 0°C, y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 20 minutos, y luego se añadió yodometano (0,15 ml, 2,41 mmol) en la mezcla. Se continuó agitando la mezcla resultante durante 30 minutos y luego se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con etil éter (50 ml* 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol (v/v) = 15/1) para dar un sólido amarillo claro (120 mg, 33,2%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 423,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 4H), 5,86 (s, 2H), 3,66 y 3,54 (2 s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 23: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: 7-fluoro-3-yodo-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 1 en el ejemplo 19 usando 7-fluoro-3-yodo-1H-indazol (5,2 g, 20 mmol), bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (5,0 g, 20 mmol) y carbonato de cesio (14 g, 42,97 mmol) que se disolvieron en N,N-dimetilformamida (150 ml) para dar un sólido amarillo (6,0 g, 86,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 354,1 (M+1).
Etapa 2: 7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo
Se disolvió cianuro cuproso (1,50 g, 16,7 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) bajo protección con nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta 150°C, y se añadió gota a gota una disolución de 7-fluoro-3-yodo-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol (6,0 g, 17 mmol) en dimetilsulfóxido (25 ml). Después de la adición, se continuó agitando la mezcla durante 2,5 horas a 150°C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, y se extinguió con hidróxido de amonio (25 ml) y agua (30 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos, y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 2/1) para dar un sólido amarillo claro (1,71 g, 40,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 253,2(M+1).
Etapa 3: 7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de la etapa 3 en el ejemplo 19 usando 7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (1,70 g, 6,70 mmol), metóxido de sodio (550 mg, 10,2 mmol), cloruro de amonio (540 mg, 10,1 mmol) y ácido acético glacial (1,50 ml, 26,0 mmol) que se disolvieron en metanol (100 ml) para dar un sólido amarillo (1,71 g, 94,0%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 270,1 (M+1).
Etapa 4: 2-(7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina
Se disolvió 7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida(1,71 g, 6,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml), luego se añadió trietilamina (1,32 ml, 9,50 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C bajo protección con nitrógeno, y a la mezcla se le añadió benceno-azo-malononitrilo (1,62 g, 9,52 mmol). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 4 h. Se detuvo la reacción, y se usó la mezcla de reacción directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (ESI, pos. ion) m/z: 440,3 (M+1).
Etapa 5: 2-(7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
A la mezcla de reacción de la etapa anterior se le añadió Pd al 10%/C (300 mg). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtro con metanol (20 ml). Se recogió el filtrado y se concentró a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol (v/v) = 10/1) para dar un sólido marrón (1,01 g, 45,4%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 351,1 (M+1).
Etapa 6 : (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Se disolvió 2-(7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (1,0 g, 2,9 mmol) en piridina (10 ml), luego se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (1 , 0 ml, 13 mmol) a 0 °C. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 0,5 horas a 0°C, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 1 0 / 1 ) para dar un sólido cremoso ( 2 2 0 mg, 19,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 409,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,02 y 7,70 (2 s a, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 2H), 7,07 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,18 (s, 4H), 5,83 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo 24: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(metil)carbamato de metilo
Figure imgf000057_0001
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 22 usando (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo (650 mg, 1,59 mmol), hidruro de sodio al 6 0 % (160 mg, 4,00 mmol) y yodometano (0,250 ml, 4,02 mmol) que se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20,0 ml) para dar un sólido blanco (120 mg, 17,9%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 423,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 7,05 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 6,37 (s, 4H), 5,82 (s, 2H), 3,67 y 3,55 (2 s, 3H), 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 25: 5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-3-il)pirimidin-4-ol
Figure imgf000057_0002
Etapa 1: sal de 1-etoxi-2-fluoro-1,3-dioxopropano-2-sodio
Se colocó hidruro de sodio al 60% (1,08 g, 27,0 mmol) en un matraz de 100 ml, luego se añadieron tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (0,13 ml) en el matraz a 0°C. Luego se añadió gota a gota una disolución de formiato de etilo (2 g, 27,0 mmol) y 2-fluoroacetato de etilo (2,62 ml, 27,0 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio para dar un sólido amarillo (4,21 g, 100,0%).
Etapa 2: 5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-3-il)pirimidin-4-ol
Se colocaron 7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carboximidamida (0,905 g, 3,16 mmol), sal de 1-etoxi-2-fluoro-1,3-dioxopropano-2-sodio (1,225 g, 7,85 mmol) en un matraz de 100 ml, luego se añadió etanol (30 ml) en la mezcla. Se calentó la mezcla a reflujo y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, se concentró en un evaporador rotatorio directamente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo /acetato de etilo (v/v) = 3/1) para dar el compuesto del título como un sólido floculento blanco (126 mg, 11,2%). EM (ESI, pos. ion) m/z: 357,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 21,4, 9,5 Hz, 3H), 7,22 (dd, J = 19,3, 10,2 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H).
Ejemplo 26: 1 -((4,6-diamino-2-(7-fluoro-1 -(2-fluorobencil)-1 H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000058_0001
Etapa 1: 2-benciloxi-2-metilpropanal
Se añadió 2-metil-2-benciloxipropan-1-ol (1,00 g, 5,55 mmol) en diclorometano (30 ml), luego se añadió peryodinano de Dess-Martin (3,53 g, 8,32 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 ml). Se repartió la mezcla, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (40 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 15/1) para dar un aceite incoloro (0,87 g, 88,0%).
Etapa 2: N5-(2-benciloxi-2-metilpropil)-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazo1-3-il)-pirimidina-4,5,6-triamina A 20 ml de metanol se le añadieron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (0,26 g, 0,71 mmol) y 2-benciloxi-2-metilpropanal (0,15 g, 0,84 mmol). Luego se añadió ácido acético (0,20 ml, 3,5 mmol) a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora, luego a la mezcla se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,22 g, 3,5 mmol). Luego se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para eliminar el disolvente, y al residuo se le añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado disolución (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 200/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido marrón (0,26 g, 69,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 530,1(M+1).
Etapa 3: 1-((4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)amino)-2-metilpropan-2-ol Se añadió N5-(2-benciloxi-2-metilpropil)-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-pirimidina-4,5,6-triamina (0,15 g, 0,28 mmol) en metanol (20 ml), luego se añadió Pd al 10%/C (0,20 g). Se calentó la mezcla hasta 50°C y se agitó durante la noche bajo protección con nitrógeno. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró mediante succión. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,016 g, 13,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 440,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 13,6, 5,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,16 (s, 4H), 5,81 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 3,20 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 2,67 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 1,16 (s, 6H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,76 (d, J= 7,1 Hz), -134,46 (d, J= 6,8 Hz).
Ejemplo 27: N-(4,6-d¡am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)tetrah¡drofurano-3-carboxam¡da
Figure imgf000059_0001
A N,N-d¡met¡lformam¡da (10 ml) se le añad¡eron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (0,10 g, 0,27 mmol) y ác¡do tetrah¡drofurano-3-carboxíl¡co (0,035 g, 0,30 mmol). Luego se añad¡eron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N’,N’-tetramet¡luron¡o (0,12 g, 0,32 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,13 ml, 0,79 mmol) a 0°C. Se ag¡tó la mezcla a 0°C durante 6 horas. Se ext¡ngu¡ó la mezcla de reacc¡ón con agua (50 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de et¡lo (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltraron. Se concentró el f¡ltrado en un evaporador rotator¡o y se purificó el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (d¡clorometano /metanol (v/v) = 100/1, tr¡et¡lam¡na al 0,5%) para dar un sól¡do blanco (0,046 g, 36,0%).
EM (ESI, ¡on pos.) m/z: 466,6 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,81 (s, 1H), 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 13,5, 6,3 Hz, 1H), 7,30 -7,08 (m, 4H), 6,98 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,16 (d, J= 59,0 Hz, 4H), 5,84 (s, 2H), 3,95 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 2H), 3,69 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,28 -3,15 (m, 1H), 2,21 -2,05 (m, 2H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,72 (d, J= 7,1 Hz), -134,24 (d, J= 7,1 Hz).
Ejemplo 28: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N5-(1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na
Figure imgf000059_0002
A 15 ml de metanol se le añad¡eron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (0,20 g, 0,54 mmol) y 1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)etanona (0,10 g, 0,78 mmol). Luego se añad¡ó ác¡do acét¡co (0,16 ml, 2,8 mmol) a 0°C. Se calentó la mezcla hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 hora, luego se enfrió hasta 0°C, y a la mezcla se le añad¡ó c¡anoboroh¡druro de sod¡o (0,17 g, 2,7 mmol). Luego se ag¡tó la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacc¡ón a vacío para el¡m¡nar el d¡solvente, y al res¡duo se le añad¡ó b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado (40 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de et¡lo (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (d¡clorometano /metanol (v/v) = 200/1, tr¡et¡lam¡na al 0,5%) para dar un sól¡do amarillo claro (0,11 g, 42,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 480,7 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 6,97 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 4H), 5,81 (s, 2H), 3,96 - 3,85 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 3H), 2,89-2,76 (m, 1H), 1,82­ 1,74 (m, 1H), 1,72- 1,64 (m, 1H), 1,64 - 1,51 (m, 1H), 1,40 - 1,26 (m, 2H), 0,95 (d, J= 6,4 Hz, 3H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,77 (d, J= 7,1 Hz), -134,46 (d, J= 7,1 Hz).
Ejemplo 29: N-(4,6-d¡am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxamida
Figure imgf000060_0001
A N,N-d¡met¡lformam¡da (20 ml) se le añad¡eron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (140 mg, 0,3811 mmol) y ác¡do tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxfi¡co (60 mg, 0,461 mmol). Luego se añad¡eron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N’,N’-tetramet¡luron¡o (217 mg, 0,571 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,25 ml, 1,5 mmol). Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante la noche. Se extrajo la mezcla de reacc¡ón con et¡l éter (50 ml* 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para el¡m¡nar el d¡solvente, y se purificó el producto en bruto med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce (éter de petróleo/acetato de et¡lo (v/v) = 1/5) para dar un sól¡do amarillo (101 mg, 55,28%).
EM (ESI, ¡on pos.) m/z: 480,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,67 (s, 1H), 8,57 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 13,2, 6,3 Hz, 1H), 7,31 -7,10 (m, 4H), 6,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,02 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 3,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,31 (s, 4H), 2,63 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,77 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 30: ác¡do 4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxíl¡co
Figure imgf000060_0002
Etapa 1: 4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbox¡lato de et¡lo
Se añad¡eron 7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡m¡dam¡da (1,80 g, 6,29 mmol) y (etox¡met¡leno)c¡anoacetato de et¡lo (1,06 g, 6,27 mmol) en etanol (50 ml). Se calentó la mezcla a reflujo y se ag¡tó durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta ta y se concentró para el¡m¡nar el d¡solvente. Se purificó el res¡duo med¡ante gel de síl¡ce cromatografía (d¡clorometano, tr¡et¡lam¡na al 0,5%) para dar un producto sól¡do blanco (0,72 g, 28,0%). EM (ESI, ¡on pos.) m/z: 410,0(M+1).
Etapa 2: ác¡do 4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxíl¡co
A un matraz de una boca de 100 ml se le añadieron 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,75 g, 1,8 mmol), agua (10 ml), metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), luego a la mezcla se le añadió hidróxido de sodio (0,11 g, 2,8 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se evaporó la mezcla para eliminar el disolvente, y se añadió el residuo en agua (150 ml). Se ajustó la mezcla con ácido clorhídrico (2 mol/l) a pH 4, luego se filtró mediante succión. Se lavó la torta de filtro con agua, y se concentró la torta de filtro a vacío para dar un sólido amarillo claro (0,62 g, 89,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 382,4 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,87 (s, 1H), 8,53 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H).
Ejemplo 31: 4-amino-N-ciclopropil-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxamida
Figure imgf000061_0001
A un matraz de una boca de 50 ml se le añadieron ácido 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol), N,N-dimetilformamida (10 ml) y ciclopropilamina (0,022 ml, 0,32 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,12 g, 0,32 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,79 mmol) a 0°C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua (50 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml) por turnos, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /acetato de etilo (v/v) = 10/1) para dar un sólido blanco (0,046 g, 42,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 421,6 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,73 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 2,79 - 2,87 (m, 1H), 0,77 - 0,67 (m, 2H), 0,65 -0,52 (m, 2H).
Ejemplo 32: 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-N-metilpirimidina-5-carboxamida
Figure imgf000061_0002
A un matraz de una boca de 50 ml se le añadieron ácido 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,15 g, 0,39 mmol), N,N-dimetilformamida (10 ml) y una disolución de aminometano en tetrahidrofurano (0,24 ml, 0,48 mmol, 2 mol/l). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio (0,18 g, 0,47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,2 mmol) a 0°C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua (50 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo (v/v) = 10/1) para dar un sólido blanco (0,031 g, 20%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 395,5(M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,76 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 2,79 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
Ejemplo 33: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: 7-fluoro-3-yodo-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol
Se disolvió 7-fluoro-3-yodo-1H-indazol (500 mg, 1,91 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml), luego se añadieron bromhidrato de 5-(bromometil)pirimidina (490 mg, 1,93 mmol) y carbonato de cesio (1,55 g, 4,76 mmol). Se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (90 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar un aceite amarillo (610 mg, 90,27%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 355,4 (M+1).
Etapa 2: 7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indazol-3-carbonitrilo
Se disolvió cianuro cuproso (1,8 g, 20 mmol) y 7-fluoro-3-yodo-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol (5,8 g, 16 mmol) en dimetilsulfóxido (120 ml) bajo protección con nitrógeno. Se agitó la mezcla a 150°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se extinguió con hidróxido de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (200 ml * 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 2/1) para dar un sólido blanco (3,61 g, 87,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 254,4(M+1).
Etapa 3: 7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indazol-3-carboximidamida
A un matraz de dos bocas de 50 ml se le añadió metóxido de sodio (1,5 g, 28 mmol), luego a la mezcla se le añadieron metanol (30 ml) y 7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (1,8 g, 7,1 mmol). Luego a la mezcla se le añadieron cloruro de amonio (460 mg, 8,600 mmol) y ácido acético glacial (1,6 ml, 28 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas. Se evaporó la mezcla mediante evaporación rotatoria para eliminar el disolvente, y al residuo se le añadió agua (120 ml). Se ajustó la mezcla resultante con disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l) a pH 10. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar un sólido amarillo claro (1,72 g, 90,0%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 271,4 (M+1).
Etapa 4: 2-(7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina
Se disolvió 7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-carboximidamida (1,72 g, 6,36 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml), luego se añadió trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C bajo protección con nitrógeno, y a la mezcla se le añadió benceno-azo-malononitrilo (2,17 g, 12,8 mmol). Se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (ESI, ion pos.) m/z: 441,1 (M+1).
Etapa 5: 2-(7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
A la mezcla de reacción de la etapa anterior se le añadió Pd al 10%/C (250 mg). Se agitó la mezcla a ta durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtro con metanol, luego se recogieron los filtrados. Se concentraron los filtrados a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 10/1) para dar un sólido marrón (1,35 g, 63%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 352,5 (M+1).
Etapa 6: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Se disolvió 2-(7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (400 mg, 1,139 mmol) en piridina (3 ml), luego se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (200 ^l, 2,588 mmol) a 0°C. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 0,5 horas a 0°C, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (5 ml), y se agitó la mezcla durante 5 minutos, luego había una gran cantidad del sólido precipitado. Se filtró la mezcla, luego se recogió la torta de filtro y se secó a vacío para dar un sólido amarillo claro (340 mg, 72,94%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 410,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 9,15 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,50 - 8,34 (m, 2H), 7,85 (s, 4H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 34: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(metil)carbamato de metilo
Figure imgf000063_0001
Se disolvió (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo (280 mg, 0,684 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Luego se añadió hidruro de sodio al 60% (55 mg, 1,375 mmol) a 0°C, y se agitó la mezcla manteniéndola a esta temperatura durante 20 minutos, y luego se añadió yodometano (65 ^l, 1,04 mmol) en la mezcla. Se continuó agitando la mezcla resultante durante 30 minutos y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 15/1) para dar un sólido blanco (103 mg, 35,57%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 424,5 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 9,13 (s, 1H), 8,67 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 12,1,7,7 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 4H), 5,85 (s, 2H), 3,66 y 3,54 (2 s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Ejemplo 35: N-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de fenilo
Se disolvió 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (1,52 g, 4,14 mmol) y piridina (3,3 ml, 41 mmol) en diclorometano (30,00 ml), luego se añadió gota a gota carbonoclorhidato de fenilo (0,78 ml, 6,2 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añadió diclorometano (80 ml), y se lavó la mezcla resultante con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml). Se secó la fase acuosa sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente y dar un sólido amarillo (1,43 g, 70,9%).
Etapa 2: N-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H indazol-3-il)pirimidin-5-il)-3-fluoropirrolidina-1-carboxamida Se añadieron (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de fenilo (0,30 g, 0,62 mmol), clorhidrato de 3-fluoropirrolidina (0,15 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,86 ml, 6,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Se agitó la mezcla a 50°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se vertió en agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 30/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,053 g, 18%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 483,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 13,5, 6,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,08 (m, 5H), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,07 (s, 4H), 5,83 (s, 2H), 5,37 (d, J = 53,6 Hz, 1H), 3,78 - 3,46 (m, 4H), 2,22 - 1,94 (m, 2H); 19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,74 (d, J = 7,2 Hz), -134,32 (d, J = 7,2 Hz), -175,08 (s).
Ejemplo 36: N-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida
Figure imgf000064_0002
Se añadieron (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de fenilo (0,30 g, 0,62 mmol), clorhidrato de azetidin-3-ol (0,20 g, 1,8 mmol) y trietilamina (0,86 ml, 6,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Se agitó la mezcla a 50°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se vertió en agua (60 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 10/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,052 g, 18%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 467,1(M+1);
1H-RMN (400 MHz, D M S O d) 8 (ppm) 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,39 -7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,08 (m, 4H), 6,97 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,04 (s, 4H), 5,83 (s, 2H), 5,55 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 2H).
Ejemplo 37: N-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)-2-hidroxiacetamida
Figure imgf000065_0001
A N,N-dimetilformamida (10,00 ml) se le añadieron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (0,20 g, 0,54 mmol) y ácido 2-hidroxiacético (0,05 g, 0,7 mmol). Luego se añadieron trietilamina (0,23 ml, 1,7 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio (0,27 g, 0,71 mmol). Se calentó la mezcla hasta 80°C y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se vertió en agua (60 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 40/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo (0,06 g, 30%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 426,3 (M+1).
Ejemplo 38: N-(4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)-2-metoxiacetamida
Figure imgf000065_0002
Se disolvieron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (0,20 g, 0,54 mmol) y piridina (0,44 ml, 5,5 mmol) en diclorometano (30,00 ml), luego se añadió gota a gota cloruro de 2-metoxiacetilo (0,055 ml, 0,60 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (40 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 60/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo (0,15 g, 63%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 440,1(M+1);
1H-RMN (400 MHz, D M S O d) 8 (ppm) 8,63 (s, 1H), 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J= 13,3, 6,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,08 (m, 4H), 6,98 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 4H), 5,83 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 39: N-(4,6-d¡am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)pir¡m¡d¡n-5-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000066_0001
Se d¡solv¡eron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-il)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (0,35 g, 0,95 mmol) y p¡r¡d¡na (1,5 ml, 19 mmol) en diclorometano (25 ml), luego se añadió gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,26 ml, 2,9 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se le añad¡ó d¡clorometano (30 ml), y se lavó la mezcla resultante con d¡soluc¡ón acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 30/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,15 g, 36%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 436,1(M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 9,02 (s, 1H), 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,29 - 7,09 (m, 4H), 6,98 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,01 (s, 4H), 5,83 (s, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 0,86-0,72 (m, 4H).
Ejemplo 40: 1-c¡cloprop¡l-3-(4,6-d¡am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)urea
Figure imgf000066_0002
Se añadieron (4,6-d¡am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamato de fenilo (0,20 g, 0,41 mmol), ciclopropilamina (0,15 g, 2,6 mmol) y trietilamina (0,86 ml, 6,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). Se agitó la mezcla a 50°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 50/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,032 g, 17%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 451,3 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,09 (m, 4H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,00 (s, 4H), 5,83 (s, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 0,64 - 0,55 (m, 2H), 0,50 - 0,44 (m, 2H).
E je m p lo 41 : 1 -(3 -((4 ,6 -d ¡am ¡no -2 -(7 -fluo ro -1 -(2 -fluo robenc¡l)-1H -¡ndazo l-3 -¡l)p ¡rim ¡d ¡n -5 -¡l)am ¡no)p ¡rro l¡d ¡n -1 -¡l)e tanona
Figure imgf000067_0001
A 20 ml de metanol se le añadieron 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (0,20 g, 0,54 mmol), 1 -acetilpirrolidin-3-ona (0,10 g, 0,79 mmol) y ácido acético (0,16 ml, 2,8 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, luego a la mezcla se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,17 g, 2,7 mmol). Luego se agitó la mezcla resultante a ta durante la noche. Se evaporó la mezcla para eliminar el disolvente, luego al residuo se le añadió acetato de etilo (60 ml), y se lavó la mezcla resultante con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 ml), agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml). Se secó la fase acuosa sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,082 g, 31%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 479,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,44 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,27 -7,13 (m, 2H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 6,95 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,81 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,15 (d, J= 11,5 Hz, 4H), 4,03 -3,36 (m, 6H), 2,17 - 1,94 (m, 5H). Ejemplo 42: ácido 4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico
Figure imgf000067_0002
Etapa 1: 4,6-dihidroxi-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Se añadieron 7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carboximidamida (2,00 g, 6,99 mmol) y metanotricarboxilato de trietilo (2,43 g, 10,48 mmol) en etanol (30 ml). Se calentó la mezcla a reflujo y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró, y se secó la torta de filtro a vacío para dar un sólido blanco (2,23 g, 75%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 427,6(M+1).
Etapa 2: 4,6-dicloro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Se añadió 4,6-dihidroxi-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (2,00 g, 4,69 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml). Se calentó la mezcla a reflujo y se agitó durante la noche. Se evaporó la mezcla de reacción para eliminar el disolvente, y al residuo se le añadió diclorometano (100 ml), y se lavó la mezcla resultante con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 ml), agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/acetato de etilo ((v/v) = 100) para dar un producto sólido amarillo claro (1,37 g, 63%).
Etapa 3: 4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Se añadió 4,6-dicloro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,96 mmol) en una disolución de amoniaco en metanol (20 ml, 7 mol/l), luego se agitó la mezcla durante 24 horas a 60°C en un recipiente de reacción cerrado. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró, luego se lavó la torta de filtro con agua (30 ml) y metanol (30 ml), y se secó a vacío para dar un sólido amarillo claro (1,01 g, 81%).
Etapa 4: ácido 4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico
A un disolvente mixto de metanol (15 ml), agua (8 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió 4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,51 g, 1,2 mmol), luego a la mezcla se le añadió hidróxido de sodio sólido (0,10 g, 2,5 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente, y al residuo se le añadió agua (100 ml). Se ajustó la mezcla con ácido clorhídrico (1 mol/l) a pH 5, y se filtró. Se concentró la torta de filtro a vacío para secarla, y luego se trituró con acetato de etilo (50 ml) para dar un sólido amarillo claro (0,32 g, 67%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 397,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 4H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 7,14 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,99 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H).
Ejemplo 43: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: bromhidrato de 4-(bromometil)-3-fluoropiridina
Se disolvió (3-fluoropiridin-4-il)metanol (500 mg, 3,933 mmol) en cloroformo (20 ml) a 0°C, luego se añadió gota a gota tribromuro de fósforo (0,37 ml, 3,9 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla, y se lavó la torta de filtro con cloroformo. Se secó la torta de filtro a vacío para dar el producto en bruto como un sólido amarillo (927 mg, 86,97%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (ESI, ion pos.) m/z: 190,2 (M+1).
Etapa 2: 7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-3-yodo-1 H-indazol
Se disolvió 7-fluoro-3-yodo-1 H-indazol (870 mg, 3,32 mmol) en H,H-dimetilformamida (60 ml), luego se añadieron bromhidrato de 4-(bromometil)-3-fluoropiridina (927 mg, 3,421 mmol) y carbonato de cesio (2,72 g, 8,35 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para dar un aceite marrón (940 mg, 76,29%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 371,9 (M+1).
Etapa 3: 7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-carbonitrilo
Se disolvió cianuro cuproso (250 mg, 2,791 mmol) y 7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-3-yodo-1 H-indazol (940 mg, 2,533 mmol) en dimetilsulfóxido (80 ml) bajo protección con nitrógeno. Se agitó la mezcla a 150°C durante 3,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se extinguió con hidróxido de amonio. Se extrajo la mezcla de reacción con etil éter (100 mlx 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo (v/v) = 4/1) para dar un sólido blanco (255 mg, 37,26%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 271,4(M+1).
Etapa 4: 7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-carboximidamida
A un matraz de dos bocas de 250 ml se le añadió metóxido de sodio (3,26 g, 60,3 mmol), luego a la mezcla se le añadieron metanol (110 ml) y 7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (4,08 g, 15,1 mmol), y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego a la mezcla se le añadieron cloruro de amonio (1,05 g, 19,6 mmol) y ácido acético glacial (3,5 ml, 61 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, y se concentró mediante evaporación rotatoria para eliminar el disolvente. Al residuo se le añadió agua (120 ml). Se ajustó la mezcla resultante con disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 mol/l) a pH 10. Se filtró la mezcla, y se lavó la torta de filtro con agua, se secó a vacío para dar un sólido blanquecino (4,24 g, 97,7%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 288,1 (M+1).
Etapa 5: 2-(7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina
Se disolvió 7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-carboximidamida (2,0 g, 7,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml), luego se añadió trietilamina (3,5 ml, 25 mmol) en la mezcla. Se calentó la mezcla resultante hasta 85°C bajo protección con nitrógeno, y a la mezcla se le añadió benceno-azo-malononitrilo (2,4 g, 14 mmol). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 100°C y se agitó durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (ESI, ion pos.) m/z: 458,1 (M+1).
Etapa 6: 2-(7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina
A la mezcla de reacción de la etapa anterior se le añadió Pd al 10%/C (250 mg). Se agitó la mezcla a ta durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, y se lavó la torta de filtro con metanol, luego se recogieron los filtrados, y se concentraron a vacío para eliminar el disolvente. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 10/1) para dar un sólido marrón (1,15 g, 46%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 369,5 (M+1).
Etapa 7: (4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)carbamato de metilo Se disolvió 2-(7-fluoro-1-((3-fluoropiridin-4-il)metil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-4,5,6-triamina (400 mg, 1,09 mmol) en piridina (5 ml, 62,1 mmol), luego se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,25 ml, 3,20 mmol) a 0°C. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 0,5 horas a 0°C, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se concentró la mezcla resultante a vacío para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/acetato de etilo (v/v) = 1/15) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg, 32,39%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 427,6 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,36 y 8,06 (2 s a, 2H) 7,80 (s, 4H), 7,41 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 44: 4,6-diamino-N-ciclopropil-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxamida
Figure imgf000069_0001
A N,N-dimetilformamida (8 ml) se le añadieron ácido 4,6-diamino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-acético (0,060 g, 0,15 mmol) y ciclopropilamina (0,026 ml, 0,38 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-¡l)-N,N,N’,N-tetramet¡luron¡o (0,086 g, 0,23 mmol) y trietilamina (0,063 ml, 0,45 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla a 50°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y a la mezcla se le añadió agua (50 ml), y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 100/1) para dar un sólido amarillo claro (0,020 g, 30%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 436,1(M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 13,7, 6,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,09 (m, 4H), 6,98 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 0,66 - 0,58 (m, 4H).
Ejemplo 45: 4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N,N-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da
Figure imgf000070_0001
A N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol) y una disolución de dimetilamina en tetrahidrofurano (0,26 ml, 0,52 mmol, 2 mol/l). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-^-azabenzotriazoM-iO-NNN’N-tetrametiluronio (0,12 g, 0,32 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 100/1) para dar un producto sólido blanco (0,078 g, 73%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 409,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,41 - 7,11 (m, 7H), 7,06 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,98 (s, 6H).
Ejemplo 46: (4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(morfol¡no)metanona
Figure imgf000070_0002
A N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol) y morfolina (0,027 ml, 0,31 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-iO-NNN’N-tetrametiluronio (0,12 g, 0,32 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 ml) para extinguir la reacción. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 50/1) para dar un sólido blanco (0,11 g, 93%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 451,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,45 - 7,18 (m, 6H), 7,14 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 4H), 3,56 - 3,46 (m, 4H).
Ejemplo 47: (4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(pirrolidin-1-il)metanona
Figure imgf000071_0001
A N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol) y pirrolidina (0,026 ml, 0,32 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio (0,12 g, 0,32 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol) a 0°C. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (50 ml) para extinguir la reacción. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/acetato de etilo ((v/v) = 200/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,026 g, 23%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 435,3 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,45 - 7,17 (m, 6H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 4H), 1,92 - 1,76 (m, 4H).
Ejemplo 48: ácido 2-(4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxamido)acético
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: 2-(4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxamido)acetato de bencilo A N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,050 g, 0,13 mmol) y clorhidrato de bencilglicinato (0,11 g, 0,55 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio (0,075 g, 0,20 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (20 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 200/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,065 g, 94%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 529,2 (M+1).
Etapa 2: ácido 2-(4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxamido)acético
Se añadieron 2-(4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxamido)acetato de bencilo (0,065 g, 0,12 mmol) y Pd al 10%/C (0,050 g) en metanol (10 ml), y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 10/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,035 g, 65%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 439,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,51 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,40 - 7,19 (m, 4H), 7,15 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,05 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,92 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 49: 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-N-(2-hidroxietil)pirimidina-5-carboxamida
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: cloruro de 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carbonilo
Se añadieron ácido 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol) y cloruro de tionilo (2 ml) en diclorometano (10 ml), luego se sometió a reflujo la mezcla durante la noche. Se evaporó la mezcla para eliminar el disolvente para dar un sólido amarillo claro (0,10 g, 95%).
Etapa 2: 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-N-(2-hidroxietil)pirimidina-5-carboxamida
Se añadieron etanolamina (0,076 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmol) en diclorometano (10 ml). Luego se añadió una disolución de cloruro de 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carbonilo (0,10 g, 0,25 mmol) en diclorometano (10 ml) en condiciones de baño con hielo. Después de la adición, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano (30 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,085 g, 80%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 425,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,81 (s, 1H), 8,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,41 - 7,21 (m, 4H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,77 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 3,54 (q, J= 6,0 Hz, 2H), 3,38 -3,32 (m, 2H).
Ejemplo 50: (4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(piperazin-1-il)metanona
Figure imgf000073_0001
A tyN-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-il)pinmidina-5-carboxílico (0,080 g, 0,21 mmol) y piperazina (0,090 g, 1,0 mmol). Luego se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N’,N-tetrametiluromo (0,15 g, 0,39 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 50/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,079 g, 84%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 450,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,44 -6,98 (m, 8H), 5,87 (s, 2H), 3,56 -3,35 (m, 5H), 2,78 - 2,64 (m, 4H).
Ejemplo 51: (4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)metanona
Figure imgf000073_0002
A N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol) y 1,1-dióxido de tiomorfolina (0,046 g, 0,34 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-^-azabenzotriazoM-iO-N^N^N-tetrametiluronio (0,12 g, 0,32 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla a ta durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (60 ml), y se vertió la mezcla en agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol((v/v) = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,096 g, 73%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 499,0 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,72 -6,97 (m, 8H), 5,87 (s, 2H), 3,89 (s, 4H), 3,29 (s, 4H).
E je m p lo 52: (4 -am ¡no-2 -(7 -fluo ro -1 -(2 -fluo robenc¡l)-1H -¡ndazo l-3 -¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -5 -¡l)(4 ,4 -d ¡fluo rop ¡pe r¡d ¡n -1 -¡l)m e tanona
Figure imgf000074_0001
A tyN-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencN)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol) y clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (0,050 g, 0,32 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N’,N-tetrametiluromo (0,12 g, 0,32 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmol) en condiciones de baño con hielo. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (60 ml), y se lavó la mezcla con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 200/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,11 g, 87%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 485,3 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,46 - 6,97 (m, 8H), 5,87 (s, 2H), 3,68 -3,52 (m, 4H), 2,16 -2,00 (m, 4H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -95,93 (s), -118,61 (d, J= 7,5 Hz), -133,67 (d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 53: (4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)metanona
Figure imgf000074_0002
A N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 4-am¡no-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol) y 1-metilpiperazina (0,038 ml, 0,34 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-^-azabenzotriazoM-iO-N^N^N-tetrametiluronio (0,12 g, 0,32 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol) en condiciones de baño con hielo. Después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (60 ml), y se lavó la mezcla con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml) por turnos. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,086 g, 71%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 464,1(M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,60 -6,90 (m, 8H), 5,87 (s, 2H), 3,50 (s, 4H), 2,35 (s, 4H), 2,20 (s, 3H).
E je m p lo 54: (4 -am ¡no-2 -(7 -fluo ro -1 -(2 -fluo robenc¡l)-1H -¡ndazo l-3 -¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -5 -¡l)(3 -h ¡d rox¡aze t¡d ¡n -1 -¡l)m e tanona
Figure imgf000075_0001
A tyN-dimetilformamida (6 ml) se le añadieron ácido 4-amino-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobendl)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,050 g, 0,13 mmol) y clorhidrato de azetidin-3-ol (0,029 g, 0,26 mmol). Luego se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazoM-il)-N,N,N’,N-tetrametiluromo (0,075 g, 0,20 mmol) y trietilamina (0,091 ml, 0,65 mmol). Se agitó la mezcla a ta durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 30/1) para dar un sólido blanco (0,017 g, 30%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 437,3 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 8,53 - 8,46 (m, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,42 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,80 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 4,61 -4,46 (m, 2H), 4,38 -4,22 (m, 1H), 4,19 -4,00 (m, 1H), 3,92 -3,73 (m, 1H).
Ejemplo 55: ácido 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxfl¡co
Figure imgf000075_0002
Etapa 1: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbox¡lato de etilo
Se añadieron 7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-carbox¡m¡dam¡da (1,20 g, 4,19 mmol) y 2-formil-3-oxopropanoato de etilo (0,73 g, 5,1 mmol) en etanol (30 ml). Se calentó la mezcla a reflujo y se agitó durante 6 horas. Se enfrió la mezcla hasta ta, y se evaporó para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo/acetato de etilo (v/v = 10/1) para dar un producto sólido amarillo claro (0,65 g, 39%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 395,2 (M+1).
Etapa 2: ácido 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxfl¡co
A un disolvente mixto de agua (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml) se le añadió 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbox¡lato de etilo (0,71 g, 1,8 mmol), luego a la mezcla se le añadió hidróxido de sodio sólido (0,11 g, 2,8 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó la mezcla para eliminar el disolvente, y al residuo se le añadió agua (100 ml). Se lavó la mezcla con diclorometano (60 ml), y se ajustó la fase acuosa con ácido clorhídrico (1 mol/l) a pH 4, luego se filtró mediante succión. Se lavó la torta de filtro con agua, y se secó la torta de filtro a vacío para dar un sólido amarillo claro (0,43 g, 65%). EM (ESI, ion pos.) m/z: 367,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm) 9,28 (s, 2H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 3H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 7,21 -7,08 (m, 2H), 5,93 (s, 2H).
Ejemplo 56: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-met¡lp¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: cloruro de 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡lo
Se añad¡ó ác¡do 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxfi¡co (0,10 g, 0,27 mmol) en d¡clorometano (10 ml), luego se añad¡eron una gota de N,N-d¡met¡lformam¡da y cloruro de oxal¡lo (0,33 ml) a 0°C, luego se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante la noche. Se evaporó la mezcla para el¡m¡nar el d¡solvente y dar un sól¡do amar¡llo claro (0,11 g, 100%).
Etapa 2: 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-N-met¡lp¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da
Se añad¡eron una d¡soluc¡ón de met¡lam¡na en tetrah¡drofurano (0,34 ml, 0,68 mmol, 2 mol/l) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,17 ml, 1,0 mmol) en d¡clorometano (10 ml). Luego se añad¡ó una d¡soluc¡ón de cloruro de 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡ío (0,13 g, 0,34 mmol) en d¡clorometano (10 ml) a 0°C. Después de la ad¡c¡ón, se calentó la mezcla hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. A la mezcla se le añad¡ó d¡clorometano (100 ml), y se lavó la mezcla resultante con d¡soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o (80 ml), agua (80 ml) y salmuera saturada (80 ml). Se secó la fase acuosa sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. Se evaporó el f¡ltrado para el¡m¡nar el d¡solvente, y se purificó el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce elu¡da con d¡clorometano/metanol ((v/v) = 200/1, tr¡et¡lam¡na al 0,5%) para dar un producto sól¡do amar¡llo claro (0,075 g, 59%).
EM (ESI, ¡on pos.) m/z: 380,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 9,29 (s, 2H), 8,86 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 2,86 (d, J = 4,5 Hz, 3H).
Ejemplo 57: N-c¡cloprop¡l-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da
Figure imgf000076_0002
Se añad¡eron c¡cloprop¡lam¡na (0,040 g, 0,70 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,14 ml, 0,85 mmol) en d¡clorometano (10 ml). Luego se añad¡ó una d¡soluc¡ón de cloruro de 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡lo (0,11 g, 0,29 mmol) en d¡clorometano (10 ml) a 0°C. Después de la ad¡c¡ón, se calentó la mezcla hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó d¡clorometano (100 ml), y se lavó la mezcla resultante con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado (80 ml), agua (80 ml) y salmuera saturada (80 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se filtró. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (d¡clorometano /metanol (v/v) = 200/1, tr¡et¡lam¡na al 0,5%) para dar un sól¡do amarillo claro (0,065 g, 56%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 406,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 9,26 (s, 2H), 8,86 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 8,45 - 8,37 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 3H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 1H), 0,80 - 0,73 (m, 2H), 0,67 - 0,60 (m, 2H).
Ejemplo 58: (2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-indazol-3-il)pirimidin-5-il)(morfolino)metanona
Figure imgf000077_0001
A N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron ácido 2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,10 g, 0,27 mmol) y morfolina (0,036 g, 0,41 mmol). Luego se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N-tetrametiluronio (0,16 g, 0,42 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (30 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (40 ml) y salmuera saturada (40 ml), se secaron sobre una mezcla de sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,076 g, 64%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 436,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 9,03 (s, 2H), 8,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,20 (m, 4H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 3,77 -3,42 (m, 8H).
Ejemplo 59: 3-((5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)propan-1-ol
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol
Se añadió 5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-ol (1,21 g, 6,99 mmol) en oxicloruro de fósforo (30 ml). Se calentó la mezcla a reflujo y se agitó durante 3 horas. Se evaporó la mezcla de reacción para eliminar el disolvente, y al residuo se le añadió agua con hielo (60 ml). Se ajustó la mezcla resultante con bicarbonato de sodio acuoso saturado a pH 7, luego se extrajo con diclorometano (60 ml x 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (80 ml) y salmuera saturada (80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano para dar un sólido blanco (1,03 g, 80,9%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 375,0 (M+1).
Etapa 2: 3-((5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il) amino)propan-1-ol
Se añadieron 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol (0,20 g, 0,53 mmol), 3-aminopropan-1-ol (0,20 ml, 2,6 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se agitó la mezcla a 100°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadió acetato de etilo (80 ml). Se lavó la mezcla con agua (80 ml) y salmuera saturada (80 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano /metanol (v/v) = 60/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,13 g, 59%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 414,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 13,6, 5,8 Hz, 1H), 7,32 -7,19 (m, 3H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 2H), 3,54 (dd, J= 11,5, 6,0 Hz, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 60: 2-((5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)etanol
Figure imgf000078_0001
Se añadieron 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol (0,20 g, 0,53 mmol), 2-aminoetanol (0,089 ml, 1,6 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Se agitó la mezcla a 80°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se vertió en agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,11 g, 52%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 400,10 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 88,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41 -7,19 (m, 4H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,86 (s, 1H), 3,63 (dd, J= 11,0, 6,3 Hz, 4H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) -118,65 (d, J = 7,8 Hz), -133,75 (d, J = 7,9 Hz), -155,49 (s).
Ejemplo 61: ácido 2-((5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)acético
Figure imgf000078_0002
Etapa 1: 2-((5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)acetato de bencilo
Se añadieron 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol (0,15 g, 0,40 mmol), clorhidrato de bencil-2-aminoacetato (0,12 g, 0,60 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se agitó la mezcla a 60°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 200/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,12 g, 60%). EM (ESI, pos. ion) m/z: 504,3 (M+1).
Etapa 2: ácido 2-((5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)acético
Se añadieron 2-((5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il)amino)acetato de bencilo (0,11 g, 0,22 mmol) y Pd al 10%/C (0,10 g) en metanol (10 ml), y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche en atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 50/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,005 g, 6%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 414,2 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,96 (s, 2H).
Ejemplo 62: 2-(4-(5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanol
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: 7-fluoro-3-(5-fluoro-4-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol
Se añadieron 3-(4-cloro-5-fluoropirimidin-2-il)-7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol (0,20 g, 0,53 mmol), piperazina (0,14 g, 1,6 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Se agitó la mezcla a 80°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (40 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (v/v = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un producto sólido amarillo claro (0,21 g, 93%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 425,3 (M+1).
Etapa 2: 2-(4-(5-fluoro-2-(7-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanol
A acetonitrilo (10 ml) se le añadieron 7-fluoro-3-(5-fluoro-4-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol (0,25 g, 0,59 mmol), 2-bromoetanol (0,063 ml, 0,89 mmol) y carbonato de cesio (0,38 g, 1,2 mmol), luego se sometió a reflujo la mezcla durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua (60 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (50 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (60 ml) y salmuera saturada (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluida con diclorometano/metanol ((v/v) = 100/1, trietilamina al 0,5%) para dar un sólido blanco (0,12 g, 43%).
EM (ESI, pos. ion) m/z: 469,1 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, D M S O d) 8 (ppm) 8,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,48 (t, 1H), 3,82 (t, 4H), 3,55 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,60 (t, 4H), 2,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H);
19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm) -118,62 (d, J = 7,5 Hz), -133,58 (d, J = 7,5 Hz), -145,32 (s).
E je m p lo 63 : (4 ,6 -d ia m in o -2 -(5 -flu o ro -1 -(2 -flu o ro b e n c il)-1 H -in d a z o l-3 - il)p ir im id in -5 - il)c a rb a m a to de m etilo
Figure imgf000080_0001
Etapa 1: 5-fluoro-3-yodo-1H-indazol
Se añadió 5-fluoro-1H-indazol (10,00 g, 73,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 ml), luego se añadieron yodo (28,0 g, 110 mmol) e hidróxido de potasio (6,20 g, 110 mmol). Después de la adición, se hizo reaccionar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en disolución acuosa de tiosulfato de sodio (300 ml, 5%). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio para dar un sólido amarillo claro (18,3 g, 95,1%).
Etapa 2: 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-indazol
Se disolvieron 5-fluoro-3-yodo-1H-indazol (14,8 g, 56,5 mmol) y carbonato de cesio (20,2 g, 62,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml), luego se añadió 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (7,15 ml, 59,3 mmol). Después de la adición, se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (100 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente, y se recristalizó el producto en bruto a partir de isopropanol (10 ml/1 g). Se filtró la mezcla, y se secó la torta de filtro a vacío a 60°C para dar un sólido amarillo claro (13,3 g, 63,6%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 371,1 (M+1).
Etapa 3: 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carbonitrilo
Se añadieron 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-indazol (10,29 g, 27,80 mmol) y cianuro cuproso (2,71 g, 30,6 mmol) en dimetilsulfóxido (60 ml). Después de la adición, se calentó la mezcla hasta 150°C y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (80 ml), y se lavó la mezcla con hidróxido de amonio/agua (1/1, 100 ml * 2) y salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. Se evaporó el filtrado para eliminar el disolvente y dar un sólido amarillo claro (6,18 g, 82,6%).
EM (ESI, ion pos.) m/z: 270,2 (M+1).
Etapa 4: 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carboximidamida
A metanol (60 ml) se le añadieron 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (6,10 g, 22,65 mmol) y una disolución de metóxido de sodio en metanol (6,80 ml, 33,98 mmol, 5 mol/l). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadieron ácido acético (1,94 ml, 33,98 mmol) y cloruro de amonio (1,82 g, 33,98 mmol). Después de la adición, se calentó la mezcla a reflujo y se hizo reaccionar durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó para eliminar el disolvente. Se trituró el residuo con acetona (20 ml), luego se filtró la mezcla. Se añadió la torta de filtro en agua, y se ajustó la mezcla con carbonato de potasio a pH 10. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (80 ml * 2). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Se evaporó el filtrado para dar un sólido amarillo claro (4,21 g, 65,0%).
Etapa 5: 2-(5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il)-5-(fenildiazenil)pirimidina-4,6-diamina
Se añadieron 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-carboximidamida (3,14 g, 11,0 mmol) y benceno-azomalononitrilo (2,24 g, 13,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (30,00 ml). Se agitó la mezcla a 100°C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta ta, y se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio para dar el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (ESI, ion pos.) m/z: 457,1 (M+1).
Etapa 6: 2-(5-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na
Se d¡solv¡ó 2-(5-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)-5-(fen¡ld¡azen¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,6-d¡am¡na (5,00 g, 11,0 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (30,00 ml), luego se añadió Pd al 10%/C (1,00 g, 9,40 mmol). Después de la adición, se ag¡tó la mezcla resultante a 60°C durante 24 horas en atmósfera de h¡drógeno. Se vert¡ó la mezcla de reacc¡ón en agua (100 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de et¡lo (100 ml * 2). Se lavaron las fases orgán¡cas comb¡nadas con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltraron. Se evaporó el f¡ltrado para el¡m¡nar el d¡solvente, y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce elu¡da con d¡clorometano/metanol (v/v = 30/1, tr¡et¡lam¡na al 0,5%) para dar un producto sól¡do amar¡llo claro (1,58 g, 39,3%).
EM (ESI, ¡on pos.) m/z: 368,3 (M+1).
Etapa 7: (4,6-d¡am¡no-2-(5-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)carbamato de met¡lo
Se d¡solv¡ó 2-(5-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1H-¡ndazol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡na-4,5,6-tr¡am¡na (1,58 g, 4,30 mmol) y p¡r¡d¡na (3,46 ml, 43,0 mmol) en d¡clorometano (30,00 ml), luego se añad¡ó gota a gota cloroform¡ato de met¡lo (0,50 ml, 6,5 mmol) a 0°C. Después de la ad¡c¡ón, se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 24 horas. Se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón, y se lavó con d¡clorometano (20 ml). Se añad¡ó la torta de f¡ltro en acetato de et¡lo (80 ml). Se lavó la mezcla con b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado (80 ml) y salmuera saturada (80 ml). Se secó la fase orgán¡ca sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y se f¡ltró. Se evaporó el f¡ltrado para el¡m¡nar el d¡solvente, y se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce elu¡da con d¡clorometano/metanol ((v/v) = 30/1, tr¡et¡lam¡na al 0,5%) para dar un producto sól¡do amar¡llo claro (1,21 g, 66,1%).
EM (ESI, ¡on pos.) m/z: 426,3 (M+1);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm) 8,45 (dd, J = 9,7, 2,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,27 -7,18 (m, 1H), 7,13 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,20 (s, 4H), 5,80 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Detecc¡ón de b¡oact¡v¡dad
Ejemplo A: Efectos de los compuestos de la ¡nvenc¡ón en una línea celular ¡nd¡cadora de guan¡lato c¡clasa recomb¡nante
Transfecc¡ón del gen de guan¡lato c¡clasa soluble (sGC) en células CHO-K1 y selecc¡ón de células con sGC expresada de manera alta y estable: se s¡ntet¡zaron los genes sGCa1 de rata y sGCp1 de rata, y luego se construyeron los plásm¡dos pcDNA3.1(+)-sGCa1 de rata y pcDNA3,1/Hygro (+)-sGCp1 de rata; se transfectó conjuntamente el plásm¡do en células CHO-K1, y se selecc¡onó una línea celular de clon pos¡t¡vo que expresaba de manera estable CHO-K1-sGC de rata usando el k¡t de ensayo C¡sb¡o cGMP HTRF.
Se determ¡nó la act¡v¡dad del compuesto en la línea celular monoclonal CHO-K1-sGC de rata: se cult¡vó la línea celular monoclonal CHO-K1-sGC de rata y se usó para la operac¡ón de prueba con un grado de fus¡ón de aprox¡madamente del 70% al 90%. Se resuspend¡eron las células en med¡o completo después de la d¡gest¡ón con TrypLE; se ¡nocularon las células en una placa de cult¡vo celular de 384 poc¡llos (tratada con cult¡vo t¡sular de bajo volumen) a una dens¡dad de s¡embra de 7500/poc¡llo en 25 |il de med¡o completo y se ¡ncubaron a 37°C en una atmósfera del 5% de CO2 durante 20 horas; se d¡solv¡eron los compuestos de prueba y se d¡luyeron con DMSO para dar 10 grad¡entes de concentrac¡ón (concentrac¡ón de trabajo 2X); se centr¡fugaron (200 g) placas de cult¡vo celular de 384 poc¡llos durante 3 segundos por ¡nvers¡ón a ta, se ret¡ró el med¡o; se añad¡eron los compuestos de prueba en cada grad¡ente de concentrac¡ón d¡ferente y el react¡vo correspond¡ente a cada poc¡llo celular según el proced¡m¡ento de detecc¡ón del k¡t de ensayo C¡sb¡o cGMp HTRF. Se recog¡eron los datos con el detector Env¡s¡on HTRF y se calculó el valor de CE50 de cada compuesto en la act¡vac¡ón de la guan¡lato c¡clasa soluble.
Tabla 2 Efecto de los compuestos de la ¡nvenc¡ón sobre una línea celular ¡nd¡cadora de guan¡lato c¡clasa recomb¡nante
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0002
Conclusión:
Tal como puede observarse a partir de los datos en la tabla 2, los compuestos de la presente invención pueden activar preferiblemente la actividad de la sGC expresada por una línea celular monoclonal CHO-K1-sGC de rata, es decir, los compuestos de la presente invención tienen un efecto activador sobre la guanilato ciclasa recombinante.
Ejemplo B: Actividad farmacocinética de los compuestos de la invención
Preparación de la disolución de compuesto de prueba: el compuesto de prueba se formuló con el 5% de dimetilsulfóxido, el 5% de Solutol HS 15 y el 90% de solución salina fisiológica para dar una disolución, que se usó para administración oral e intravenosa.
Se dividieron al azar ratas SD macho que pesaban 190-250 g en dos grupos, cada grupo tenía tres miembros; un grupo recibió compuesto de prueba a una dosis de 1,0 mg/kg mediante inyección intravenosa, el otro grupo recibió el compuesto de prueba a una dosis de 2,5 ó 5,0 mg/kg por vía oral. Después de la administración de dosis, se extrajeron muestras de sangre en los puntos de tiempo de 0,0833, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 7,0 y 24 h. Se representó gráficamente la curva de calibración basándose en las concentraciones de las muestras en un intervalo adecuado, se determinaron las concentraciones de los compuestos de prueba en muestras en plasma usando CL-EM/EM AB SCIEX API4000 en modo MRM. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos según la curva de concentración de fármaco-tiempo usando un método no compartimental mediante el software WinNonLin 6.3.
Tabla 3 Datos farmacocinéticos de los compuestos de la invención
Figure imgf000082_0001
Conclusión:
Tal como puede observarse a partir de la tabla 3, los compuestos de la presente invención tienen mejores propiedades farmacocinéticas in vivo, tal como buena exposición, semivida más larga y mayor biodisponibilidad, etc.
Ejemplo C Inhibición del canal de potasio hERG por los compuestos de la invención
1. Preparación de la disolución de compuestos:
Se pesó y se disolvió cada compuesto en DMSO y se diluyó con DMSO en una disolución en serie (30, 10, 3,3, 1,1, 0,37 mM). Se diluyeron las disoluciones en serie anteriores 1000 veces con el fluido extracelular para preparar las disoluciones de prueba (la concentración final era de 30, 10, 3,3, 1,1, 0,37 |iM, respectivamente).
2. Cultivo y preparación de células HEC293 que expresan canales de K+ hERG:
Se cultivaron las células HEK293 que sobreexpresaron el canal de potasio hERG en una incubadora a 37°C, el 5% de CO2 , y el medio de cultivo contenía DMEM, suero bovino fetal al 15% y penicilina-estreptomicina al 1%. Cuando la densidad celular alcanzó el 80% de la placa de cultivo, se digirieron las células con tripsina/EDTA y se transfirieron a un tubo de centrífuga, se centrifugó a 1000 rpm durante 3 minutos, luego se descartó el sobrenadante, y se añadió el medio de cultivo celular. Se mezclaron las células de manera uniforme soplando y batiendo suavemente. Luego se colocaron las células por goteo en un cubreobjetos redondo, se adhirieron las células y se usaron para los experimentos. La densidad celular era de menos del 50%, y se incubaron las células durante la noche antes de su uso.
3. Registro de la corriente de membrana con un sistema de pinzamiento zonal manual electrofisiológico
Después de la preparación en cubreobjetos, se transfirieron las células experimentales a un baño de células incrustado en una plataforma de microscopio invertido y se perfundió el líquido extracelular a una velocidad de perfusión de 2,7 ml/min. Se inició el experimento después de 5 minutos de estabilización del sedimento celular. El sistema de adquisición PATCHMASTER se usó para amplificar la corriente de membrana de registro usando un pinzamiento zonal HEKA EPC-10 (HEKA Instruments Inc., D-67466 Lambrecht, Pfalz, Alemania). Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (22-24°C). En el experimento se usó el electrodo de nivelación (BF150-110-10) del aparato de extracción de microelectrodos P-97 (Sutter Instrument Company, One Digital Drive, Novato, CA 94949). El diámetro interior del electrodo era de 1-1,5 mm y la resistencia de entrada de agua después de llenarlo con el líquido interior era de 2-4 MQ.
El esquema de estimulación electrofisiológica para el canal de potasio hERG fue: en primer lugar, el potencial de membrana de pinzamiento de voltaje se fijó en -80 mV, las células recibieron una estimulación de voltaje de 20 mV durante 2 s, luego se activó el canal de potasio hERG y luego se repolarizó a -50 mV durante 5 s, luego se generó una corriente de cola hacia afuera, la frecuencia de estimulación fue una vez cada 15 s. El valor actual era el valor máximo de la corriente de cola.
Se usó el modo de registro de célula completa para registrar la corriente del canal en el experimento. En primer lugar, se perfundió el líquido extracelular (aproximadamente 2 ml por minuto) y se registraron continuamente los datos, y se mantuvo estable la corriente (la disminución de la corriente fue de menos del 5% en 5 minutos). El valor máximo de la corriente de cola fue el valor de la corriente de control. Luego se perfundió el líquido extracelular que contenía el compuesto de prueba y se registraron continuamente los datos hasta que el efecto inhibidor del compuesto sobre la corriente hERG alcanzó un estado estacionario, en este punto de tiempo el valor máximo de la corriente de cola era el valor de corriente después de la dosificación. Después de alcanzar el estado estacionario, si la corriente de hERG después del lavado con líquido extracelular se recuperaba o se acercaba al tamaño antes de la adición del compuesto, la perfusión podría continuar para someter a prueba otras concentraciones o compuestos. Se usó quinidina 30 pM como control positivo en el experimento para asegurar que las células usadas fueran normales.
En este estudio, la razón entre el valor de corriente máximo del grupo de tratamiento con compuesto con respecto al valor de corriente máximo del grupo de control se calculó midiendo la corriente máxima del grupo de control y el grupo de tratamiento con compuesto, y se evaluó el efecto inhibidor del compuesto de prueba sobre el canal de potasio hERG a la concentración de prueba.
Tabla 4 Inhibición del canal de potasio hERG por compuestos de la invención
Figure imgf000083_0001
Conclusión:
El compuesto de la presente invención no tiene un efecto inhibidor obvio sobre el canal de potasio hERG.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto que tiene la fórmula (IV), o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, un éstero una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000085_0001
    en la que
    cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, hidroxialcoxilo C1-6, aminoalcoxilo C1-6, acilo, sulfonilo o alcoxilo C1-6;
    cada R3 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -(CR6aR6b)j-cicloalquilo C3.10, -(CR6aR6b)j-heterociclilo C2.10, -(CR6aR6b)j-arilo C6-10, -(CR6a R6b)j- heteroarilo C1-9, -(CR6aR6b)jNR5aR5b, -(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b, -(CR6a R6b)jC(=O)(CR6a R6b) kOR9, -(CR6aR6b)jOR9, -(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kOR9, -(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kNR5aR5b, -(CR6aR6b)jN(R5)(CR6aR6b)pC(=O)(CR6aR6b)kOR9, -(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b, -(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)R8, -(CR6aR6b)jN(R5)S(=O)2R7, -(CR6aR6b)jS(=O)2R7, -(CR6aR6b)jOS(=O)2R7, -(CR6aR6b)jOC(=O)(CR6aR6b)kOR9, -(CR6aR6b)jOC(=O)R8 o -(CR6aR6b)jC(=O)R8; cada R3 no está sustituido o está sustituido independientemente con 1,2, 3 ó 4 Rx;
    R4 es D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 -6 , haloalquilo C1-6, -(CR6cR6d)gcicloalquilo C3 -6 , -(CR6cR6d)g-heterociclilo C2 -5 , -(CR6cR6d)g-arilo C6 -10 , -(CR6cR6d)g-heteroarilo C1-5, -(CR6cR6d)gNR5cR5d, -(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d, _(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hOR9a, -(CR6cR6d)gOR9a, -(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hOR9a, -(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hNR5cR5d, -(CR6cR6d)gN(R5e)(CR6c R6d)iC(=O)(CR6c R6d)hOR9a, -(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)R8a, -(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d, -(CR6cR6d)gN(R5e)S(=O)2R7a, -(CR6cR6d)gS(=O)2R7a, -(CR6cR6d)gOS(=O)2R7a, -(CR6cR6d)gOC(=O)(CR6cR6d)hOR9a, -(CR6cR6d)gOC(=O)R8a o -(CR6cR6d)gC(=O)R8a; R4 no está sustituido o está sustituido con 1,2, 3 ó 4 Ry;
    cada R5y R5e es independientemente H, D, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclil C2-5-alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 o heteroaril C1-5-alquilo C1-6; cada R5a, R5b, R5cy R5d es independientemente H, D, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilo C3_6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5, cicloalquilcarbonilo C3 -6 , heterociclilcarbonilo C2 -5 , arilcarbonilo C6 -10 , heteroarilcarbonilo C1-5, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclil C2-5-alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 o heteroaril C1-5-alquilo C1-6; o, R5a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 10 miembros; o, R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 10 miembros;
    cada R6a, R6b, R6cy R6d es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 -6 , hidroxialquilo C1 -6, aminoalquilo C1 -6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1 -6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5;
    cada R7 y R7a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5;
    cada R8 y R8a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5;
    cada R9 y R9a es independientemente H, D, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6, heterociclil C2-5-alquilo C1-6, aril C6-10-alquilo C1-6 o heteroaril C1-5-alquilo C1-6;
    cada Rx es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, acilo, sulfonilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10 o heteroarilo C1-5;
    cada Ry es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, alquilamino C1-6, acilo, sulfonilo, alquilcarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1 -6, alquilsulfonilamino C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, cicloalquilo C3 -6 , heterociclilo C2 -5 , arilo C6-10 o heteroarilo C1-5;
    cada j, g, h, i, k y p es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;
    m es 0, 1,2 ó 3;
    r es 0, 1 ó 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IVa), la fórmula (IVb) o la fórmula (IVc), o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, un éstero una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000086_0001
    Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R4 es D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-5, arilo C6-10, heteroarilo C1-5 , -NR5cR5d, -C(=O)NR5cR5d, -OR9a, -S(=O)2OR9a, -S(=O)2 NR5cR5d, -N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a, -N(R5e)C(=O)R8a, -N(R5e)C(=O)NR5cR5d, -N(R5e)S(=O)2R7a, -S(=O)2R7a, -OS(=O)2R7a, -OC(=O)OR9a, -OC(=O)R8a o -C(=O)R8a; R4 no está sustituido o está sustituido con 1,2, 3 ó 4 Ry.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es D, F, Cl, Br, I, CN, NO2, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, propenilo, alilo, etinilo, propinilo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2-difluoroetilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, oxomorfolinilo, tiomorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, 1,1-dioxoisotiazolidinilo, oxo-1,3-oxazinilalquilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, -NR5cR5d, -C(=O)NR5cR5d, -OR9a, -S(=O)2OR9a, -S(=O)2NR5cR5d, -N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a, -N(R5e)C(=O)R8a, -N(R5e)C(=O)NR5cR5d, -N(R5e)S(=O)2R7a, -S(=O)2 R7a, -OS(=O)2 R7a, -OC(=O)OR9a, -OC(=O)R8a o -C(=O)R8a; R4 no está sustituido o está sustituido con 1,2, 3 ó 4 Ry.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , amino, hidroxilo, mercapto, alquilo C1-4, alquenilo C2 -4, alquinilo C2 -4 , haloalquilo C1 -4, haloalcoxilo C1-4, alquilamino C1-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1 -4, aminoalquilo C1-4, hidroxialcoxilo C1-4, aminoalcoxilo C1-4 o alcoxilo C1-4;
    cada R3es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , mercapto, alquilo C1 -4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 , haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3 -6 , heterociclilo C2 -5 , arilo C6 -10, heteroarilo C1-5, -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)OR9, -OR9, -S(=O)2OR9, -S(=O)2NR5aR5b, -N(R5)C(=O)(CR6aR6b)kOR9, -N(R5)C(=O)NR5aR5b, -N(R5)C(=O)R8, -N(R5)S(=O)2 R7, -S(=O)2 R7, -OS(=O)2 R7, -OC(=O)OR9, -OC(=O)R8 o -C(=O)R8; cada R3 no está sustituido o está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 Rx.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R2 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, cianometilo, cianoetilo, aminometilo, aminoetilo, hidroximetoxilo, hidroxietoxilo, aminoalcoxilo C1.3 , metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo;
    cada R3 es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, NO2 , mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, tiomorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, 1,1 -dioxoisotiazolidinilo, oxo-1,3-oxazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)OR9, -OR9, -S(=O)2OR9, -S(=O)2NR5aR5b, -N(R5)C(=O)OR9 -N(R5)C(=O)NR5aR5b, -N(R5)C(=O)R8, -N(R5)S(=O)2 R7, -S(=O)2 R7, -OS(=O)2 R7, -OC(=O)OR9, -OC(=O)R8 o -C(=O)R8; cada R3 no está sustituido o está sustituido independientemente con 1, 2, 3 ó 4 Rx.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que cada R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, D, alquilo C1-4, alquenilo C2 -4 , alquinilo C2 -4 , hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1.4 , cianoalquilo C1.4 , haloalquilo C1.4 , alcoxi C1-4-alquilo C1.4 , alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilo C1.4 , alquilaminocarbonilo C1.4 , cicloalquilo C3 -6, heterociclilo C2-5, arilo C6 -10 , heteroarilo C1.5, cicloalquilcarbonilo C3 -6 , heterociclilcarbonilo C2 -5 , arilcarbonilo C6 -10, heteroarilcarbonilo C1.5 , cicloalquil C3-6-alquilo C1.3 , heterociclil C2-5-alquilo C1.3 , aril C6-10-alquilo C1-3 o heteroaril C1-5-alquilo C1.3 ; o, R5a y R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros; o, R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo heteroaromático de 3 a 6 miembros;
    cada R9 y R9a es independientemente H, D, alquilo C1-4, alquenilo C2 -4 , alquinilo C2 -4 , haloalquilo C1-4, acilo, sulfonilo, cicloalquilo C3 -6 , heterociclilo C2 -5 , arilo C6 -10 , heteroarilo C1.5 , cicloalquil C3-6-alquilo C1.3 , heterociclil C2-5-alquilo C1.3 , aril C6-10-alquilo C1.3 o heteroaril C1-5-alquilo C1-3.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1 -4, trifluorometoxilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclopropiloxicarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo, piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, tetrahidrotiofenilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, fenilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrapiraniletilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidrofuraniletilo, fenilmetilo, feniletilo, piridilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, piridiletilo o heterociclil C2-5-alquilo C1 -3; o, R5ay R5b, junto con el átomo de N al que se unen, forman una azetidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, 1,3-oxazinano, pirrol, pirazol, imidazol o triazolilo; o, R5c y R5d, junto con el átomo de N al que se unen, forman una azetidina, pirrolidina, oxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, 1,3-oxazinano, pirrol, pirazol, imidazol o triazolilo;
    cada R9 y R9a es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2 -4 , alquinilo C2 -4 , trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, fenilmetilo, feniletilo, piridilmetilo, piridiletilo o heterociclil C2-5-alquilo C1 -3.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que cada R8 y R8a es independientemente H, D, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, piridilo o pirimidinilo;
    cada R5y R5e es independientemente H, D, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxialquilo C i-4, aminoalquilo C i-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o C1-4 alcoxi-C1-4 alquilo;
    cada R6a, R6b, R6cy R6d es independientemente H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxialquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que cada Rx es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroximetilo, hidroxietilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, alquilcarbonilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alquilcarbonilamino C1-3, alquilsulfonamino C1-3, metoxiformilamino, alcoxicarbonilamino C2-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo C2-5, fenilo o heteroarilo C1-5;
    cada Ry es independientemente oxo, H, D, F, Cl, Br, I, CN, amino, hidroxilo, mercapto, metilo, etilo, propilo, butilo, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, hidroximetilo, hidroxietilo, aminoalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, trifluorometilo, cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-cloro-1-metiletilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, trifluorometoxilo, metilamino, dimetilamino, alquilcarbonilo C1-3, alquilsulfonilo C1 -3, alquilcarbonilamino C1-3, alquilsulfonamino C1-3, metoxiformilamino, alcoxicarbonilamino C2 -3 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo C2 -5 , fenilo o heteroarilo C1-5.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que tiene una de las siguientes estructuras o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, un éster o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000088_0001
    Figure imgf000089_0001
    
    Figure imgf000090_0001
    Figure imgf000091_0001
    Figure imgf000092_0001
    Figure imgf000093_0001
    12. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y que comprende además al menos uno de un portador, excipiente, diluyente, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable.
    13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades en un paciente, en el que las enfermedades comprenden insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastorno vascular, nefropatía, trastorno tromboembólico, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, trastorno fibrótico y/o arteriesclerosis. 14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en la fabricación de un medicamento como estimulador de la guanilato ciclasa soluble; para tratar y/o prevenir las siguientes enfermedades: insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastorno vascular, nefropatía, trastorno tromboembólico, disfunción sexual masculina, esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, acalasia del cardias, trastorno fibrótico y/o arteriesclerosis.
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