RU2412687C2 - Стабильная твердая дисперсия производного винка-алкалоида и способ ее получения - Google Patents
Стабильная твердая дисперсия производного винка-алкалоида и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2412687C2 RU2412687C2 RU2007124572/15A RU2007124572A RU2412687C2 RU 2412687 C2 RU2412687 C2 RU 2412687C2 RU 2007124572/15 A RU2007124572/15 A RU 2007124572/15A RU 2007124572 A RU2007124572 A RU 2007124572A RU 2412687 C2 RU2412687 C2 RU 2412687C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solid
- vinorelbine
- dispersion
- polyethylene glycol
- water
- Prior art date
Links
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims abstract description 51
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 21
- CILBMBUYJCWATM-HGBQGYOLSA-N vinorelbine D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-HGBQGYOLSA-N 0.000 claims abstract 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- -1 UFT Chemical class 0.000 description 3
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001192 hot extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical class CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223678 Aureobasidium pullulans Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Chemical class C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical class C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 150000005754 fluoropyridines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- JJKOFRAGANXXBA-KOPZUOMRSA-N methyl (13S,17S)-17-ethyl-13-[(1'R,4S,9'R,11'R)-12'-ethyl-11'-hydroxy-5'-methoxy-8'-methyl-5-oxospiro[1,3-dioxolane-4,10'-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene]-4'-yl]-17-hydroxy-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraene-13-carboxylate Chemical compound O([C@]12[C@H](O)C3(CC)C=CCN4CC[C@@]5(C34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3CC(C1)C[C@@](C3)(O)CC)COC2=O JJKOFRAGANXXBA-KOPZUOMRSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229920006302 stretch film Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой твердую и стабильную дисперсию водорастворимого производного винка-алкалоида, в частности, винорелбина в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1000 и 6000 для перорального введения, где отношение масс водорастворимого винорелбина и, более конкретно, во-первых, дитартрата винорелбина и, во-вторых, полиэтиленгликоля находится между 1,5:1 и 1:10 и, предпочтительно, между 1:3 и 1:6. Изобретение обеспечивает повышенную стабильность производных винка-алкалоида, и особенно, солей винорелбина, в частности, дитартрата винорелбина, 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к твердым и стабильным дисперсиям водорастворимых производных винка-алкалоидов, и более конкретно производных винорелбина, особенно дитартрата винорелбина, в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле, которые предназначаются для введения в фармацевтические составы для перорального введения такого винка-производного.
Противоопухолевая химиотерапия первоначально была разработана с использованием внутривенных методов. Аргументами в пользу такого метода введения являются:
уменьшенная желудочно-кишечная токсичность,
суммарная биодоступность и
потенциально уменьшенные колебания воздействия на разных пациентов и на одного пациента чем при пероральном методе.
Однако внутривенный метод ассоциируется с серьезными недостатками, которые ограничивают его применение: болезненность доступа к вене, возможные осложнения центральных венозных каналов (инфекция, тромбоз), риск кровоизлияния.
В течение нескольких лет усиленно разрабатывались пероральные формы противоопухолевой химиотерапии из-за реальной выгоды, возможной для пациента. Более того, фармако-экономические соображения, которые становятся все более важными в выборе терапевтических стратегий, также направлены на разработку пероральных методов лечения.
Ряд исследовательских работ был посвящен возможности применения молекул, предназначенных для лечения рака и вводимых через рот, прежних активных веществ (например, этопозида, циклофосфамида и идарубицина), новых синтетических производных фторпиридинов (например, UFT, капецитабина, S-1), производных платины (например, JM-216) или винка-алкалоидов (например, винорелбина).
Поэтому данное изобретение также касается стабильных фармацевтических составов для перорального введения винка-алкалоидов и, особенно, винорелбина в дисперсной форме.
Винорелбин или 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин является алкалоидным производным винка, которое привносит цитостатический эффект путем ингибирования полимеризации тубулина.
Винорелбин и, более конкретно, соль винорелбина, дитартрат винорелбина, является также активным веществом при лечении крупноклеточной карциномы легких и рака молочной железы. Форма для инъекций продавалась сначала во Франции с 1989 года. В настоящее время продается по всему миру в форме раствора, который должен быть разбавлен для вливания до концентрации 10 мг/мл в расчете на винорелбин, и распространяется в склянках с унифицированными объемами от 1 до 5 мл.
Позднее был разработан состав для перорального введения винорелбина в растворе, и он поступил на рынок под наименованием NAVELBINE Oral® в мягких капсулах. Он находится в форме мягкой желатиновой капсулы, содержащей дитартрат винорелбина и смесь наполнителей, содержащую полиэтиленгликоль, глицерин, этанол и воду. Средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля между 200 и 600: это жидкие полиэтиленгликоли, такие как MACROGOL 400. Унифицированные дозы в расчете на винорелбин между 5 мг и 100 мг и, более предпочтительно, равны 20 мг, 30 мг, 40 мг и 80 мг.
Такие мягкие капсулы описаны в патентной заявке R.P. Scherer Technologies, Inc. WO 03/101383.
Фармацевтические составы по данному изобретению предназначены для перорального введения алкалоидных производных винка и, в частности, винорелбина, в дисперсной форме. Они содержат водорастворимое производное винка-алкалоида, предпочтительно, соль винорелбина и, более предпочтительно, дитартрат, диспергированное в полутвердых или твердых полиэтиленгликолях.
Точнее, стабильная твердая дисперсия по изобретению связана с водорастворимым производным винка-алкалоида, особенно в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 800 и 30000 и, более предпочтительно, в полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1000 и 6000.
Полиэтиленгликоли, выбранные по изобретению, имеют среднюю молекулярную массу более около 800. Когда молекулярная масса находится между 800 и 2000, они являются полутвердыми, а когда молекулярная масса более высокая, они находятся в твердой форме. Они отличаются друг от друга по их температуре плавления, как указано в таблице ниже.
| Полиэтиленгликоль (средняя молекулярная масса) | 1000 | 1500 | 4000 | 6000 | 8000 | 20000 | 30000 |
| Температура плавления | 37°С до 40°С | 44°С до 48°С | 50°С до 58°С | 55°С до 63°С | 60°С до 63°С | 60°С до 63°С | 65°С до 70°С |
Согласно одному предпочтительному варианту воплощения данного изобретения, отношение масс водорастворимого производного винка-алкалоидов и, более конкретно, во-первых, дитартрата винорелбина и, во-вторых, полиэтиленгликоля находится между 1,5:1 и 1:10 и, предпочтительно, между 1:3 и 1:6.
Такие дисперсии производного винка-алкалоидов или соли винорелбина в полиэтиленгликолях по данному изобретению образуют твердую дисперсию. В основном, применение технологии твердых дисперсий в области получения фармацевтических составов известно. Первая причина для разработки твердых дисперсий основана на возможности усовершенствования растворения и, следовательно, потенциальной биодоступности активных веществ, которые не очень растворимы в воде и вводятся через рот.
Применение гидрофильных полимеров, таких как полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон или производные целлюлозы, ведет к такой гидросолюбилизации. В контексте данного изобретения твердые дисперсии не используются в целях усиления скорости растворения активных компонентов. Водорастворимые производные винка-алкалоидов и, особенно, соли винорелбина и, более конкретно, дитартрат являются хорошо растворимыми в воде, и их характеристики смачиваемости не вызывают никакой проблемы.
Однако неожиданно галеновы препараты водорастворимых производных винка-алкалоидов и, особенно, солей винорелбина по данному изобретению являются более стабильными.
Так, дитартрат винорелбина требует хранения при температуре ниже -15°С, несмотря на его форму (аморфный или кристаллический) и степень его измельчения (неизмельченный, измельченный или микронизированный).
С одной стороны, растворы дитартрата винорелбина могут храниться при температурах между +5°С и ±3°С. Это относится и к раствору на основе воды для инъекций для препаратов для инъекций, и к раствору для заполнения мягких капсул, содержащему жидкий полиэтиленгликоль, глицерин, этанол и воду. Поэтому предполагают, что операция солюбилизации ответственна за улучшенную стабильность.
Неожиданно, в фармацевтических составах по данному изобретению водорастворимые производные винка-алкалоидов и, особенно, дитартрат винорелбина, которые находятся в диспергированном порошкообразном состоянии, являются по меньшей мере такими же стабильными или даже более стабильными, чем в мягких капсулах, в которых они находятся в растворенном состоянии.
Получение дисперсий водорастворимых производных винка-алкалоида и, особенно, винорелбина, и более конкретно, дитартрата винорелбина всегда начинают со смеси этого активного вещества с полиэтиленгликолем в расплавленном состоянии. Чтобы достичь этого, указанный полиэтиленгликоль предварительно нагревают до температуры чуть выше его температуры плавления, чтобы перевести его в жидкое состояние с тем, чтобы его можно было смешать с водорастворимым производным винка-алкалоида при перемешивании. Процесс прекращают операцией охлаждения указанной дисперсии, чтобы перевести ее в твердое состояние. Если используют полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, предпочтительно нагревать его в присутствии пластификатора, который будет переводить указанный твердый полиэтиленгликоль в жидкое состояние без превышения температуры порядка 80°С.
Первая стадия получения твердой дисперсии может быть удобно осуществлена следующим образом:
или периодически: приготовлением в резервуаре перед распределением смеси, например, в твердые желатиновые капсулы или путем применения технологий, таких как литье под давлением,
или непрерывно с использованием технологий горячей экструзии.
Эти технологии имеют два преимущества:
- концентрация активного вещества в конечной смеси может быть так высока, как 60%, что дает, например, возможность больших унифицированных доз,
- время пребывания активного вещества в экструдере, при котором длительность подвергания вещества высоким температурам невелика, так что соль винорелбина может быть использована, хотя она чувствительна к нагреванию с полиэтиленгликолями с высокой молекулярной массой.
Полученные дисперсии могут быть в дробной форме, например, в форме гранул, или в монолитной форме, например, в форме таблеток. Чтобы защитить работающий персонал или пациента от рисков подвергания воздействию цитотоксичных солей винорелбина, конечные фармацевтические формы будут распределены в твердые желатиновые капсулы или они будут покрытыми таблетками.
После смешивания и охлаждения полиэтиленгликоль и винорелбин дают массу, которая может быть обработана по-разному, в зависимости от конкретной найденной формы. Она может быть непосредственно разлита в твердые желатиновые капсулы, что приводит к монолитной форме после того, как указанные твердые желатиновые капсулы охладятся.
Традиционно твердые желатиновые капсулы состоят из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы или внеклеточного бактериального полисахарида, полученного с использованием Aureobasidium pullulans, известного под названием пуллулан.
Согласно одному варианту способа по данному изобретению стабильную твердую дисперсию экструдируют, чтобы получить гранулы для использования для получения твердых желатиновых капсул или таблеток. В последнем случае наносят покрытие во время реальной производственной операции, например, с применением технологии совместного экструдирования, дисперсию эффективно экструдируют совместно с натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером, чтобы получить непосредственно покрытые пленкой таблетки.
В качестве варианта такой тип операции покрытия может быть также осуществлен во время более поздней дополнительной производственной стадии, например, требующей технологий покрытия в псевдоожиженном слое или в барабане.
В обоих вариантах покрытия покрытие может быть удобно осуществлено с использованием пленкообразующего полимера натурального или синтетического происхождения и, особенно, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, или сополимеров акрилового сложного эфира или модифицированного метакрилового сложного эфира, или полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой.
Когда в указанной стабильной твердой дисперсии используют полиэтиленгликоли с низкой молекулярной массой (800-2000), могут быть введены технологические добавки, такие как структурирующие агенты и, в частности, диоксид кремния, полиэтиленоксид, микрокристаллическая целлюлоза. Относительные количества, в которых указанные дополнительные структурирующие агенты будут представлены, изменяются между 0,05% и 10% и, предпочтительно, между 0,5% и 5%.
Наконец, необходимо отметить, что, когда используют полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой, может быть предпочтительно добавлять пластификаторы, чтобы избежать чрезмерного повышения температуры плавления, с тем, чтобы они могли быть получены в жидком состоянии в контексте первой операции смешивания с винка-производными. Примеры пластификаторов включают сложные эфиры цитратов, триацетин и т.п.
Следующие примеры описывают некоторые возможные составы и способы получения:
Пример 1
Применение полутвердого полиэтиленгликоля предусматривает включение структурирующего агента, такого как диоксид кремния, как описано в следующем составе:
| Дитартрат винорелбина (в аморфной форме) | 55,40 мг |
| то есть винорелбин | 40,00 мг |
| Диоксид кремния | 3,00 мг |
| Полиэтиленгликоль 1000 | qsq 330,00 мг |
Процесс получения является периодическим с применением предварительного горячего смешивания в резервуаре перед распределением в желатиновые капсулы.
Пример 2
Применение твердого полиэтиленгликоля с высокой температурой плавления предусматривает применение пластификатора и применение производственного процесса горячей экструзии.
Следующую горячую смесь готовят непрерывно в двухшнековом экструдере для совместного экструдирования:
| Дитартрат винорелбина (в аморфной форме) | 55,40 мг |
| то есть винорелбин | 40,00 мг |
| Триэтилцитрат | 6,00 мг |
| Полиэтиленгликоль 6000 | qsq 150,00 мг |
Пример 3, приведенный ниже, дает полное пояснение данного изобретения и описывает способ получения. Он относится к желатиновой капсуле, содержащей 40 мг винорелбина, диспергированного в полиэтиленгликоле 1500.
Пример 3
Точный состав компонентов:
| Дитартрат винорелбина (в аморфной форме) | 55,40 мг |
| то есть винорелбин | 40,00 мг |
| Полиэтиленгликоль 1500 | qsq 330,00 мг |
| Желатиновая капсула размера 2 | 1 |
Производственный процесс включает следующие стадии:
- полиэтиленгликоль 1500 нагревают до температуры между 55°С и 60°С,
- дисперигирование при механическом перемешивании дитатрата винорелбина,
- заполнение желатиновых капсул размера 2 330 мг смеси на твердую желатиновую капсулу,
- охлаждение до температуры окружающей среды.
Существенным компонентом оболочки желатиновой капсулы является гидрофильный полимер, которым, как упоминалось выше, может быть желатин, или гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), или пуллулан.
Нет необходимости герметизировать желатиновые капсулы, так как никакой утечки не происходит при хранении. Однако, что касается цитотоксичности винорелбина, рекомендуется его изолировать по причинам безопасности. Это делают или обертыванием в растягивающуюся пленку, или напылением водно-спиртового спрея.
Этот состав имеет превосходную физико-химическую стабильность: деградация дисперсного винорелбина, изготовленного по рецептуре в виде твердых желатиновых капсул, после 6 месяцев хранения при 25°С/60% относительной влажности (тяжелое температурное условие):
- весьма значительно меньше деградации, наблюдаемой для одного винорелбина,
- меньше деградации, наблюдаемой в мягких капсулах, или равна ей.
Результаты представлены ниже:
| Дитартрат винорелбина | Полученный по рецептуре винорелбин | |||
| Твердая желатиновая капсула | Капсула HPMC | Мягкая капсула | ||
| Физическое состояние дитартрата винорелбина | Порошок | Диспергированный порошок | Диспергированный порошок | Раствор |
| Суммарные примеси | +1,87 | +0,70 | +0,62 | +0,76 |
| включая идентифицированные примеси: | ||||
| - S/D6 | +1,02 | - | - | - |
| - 6'-N-оксивинорелбин | +0,37 | - | - | - |
| - 6'-N-метилвинорелбин | +0,05 | +0,10 | +0,10 | +0,15 |
| - 4-О-диацетилвинорелбин | +0,05 | +0,04 | +0,08 | +0,37 |
| - 23-О-деметилвинорелбин | - | +0,15 | +0,17 | +0,16 |
Изменение содержания примесей (в % отношении) после 6 месяцев 25°С/60% относительной влажности по сравнению с t0
Испытывали другие гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоли. Стабильность винорелбина в присутствии указанных других полимеров значительно ниже: после только 1 месяца при 25°С/60% относительной влажности изменение содержания примесей, по сравнению с t0, было +7,63% и +29,08% для поливинилпирролидона и простого эфира целлюлозы, соответственно.
Более того и к тому же неожиданно, скорость растворения дитартрата винорелбина, заключенного в твердую желатиновую капсулу в примере 3, приведенном выше, в диспергированном состоянии, очень сходна с динамикой растворения дитартрата винорелбина, заключенного в растворенном состоянии в мягкую желатиновую капсулу. Профили растворения в 900 мл воды при 37°С, 50 оборотов в минуту для шести образцов партии каждой галеновой формы даны на прилагаемых фиг.1А и 1В. Использован процесс покрытия при вращении, приведенный в European Pharmacopoeia 2.9.3. Растворение дитартрата винорелбина происходит полностью на 100% менее, чем за 30 минут.
Унифицированные дозы твердых желатиновых капсул, выраженные на основе винорелбина, находятся между 5 и 100 мг и, предпочтительно, равны 20 мг, 30 мг, 40 мг и 80 мг.
Однако данное изобретение может быть использовано, в частности, для получения унифицированных доз более 100 мг и вплоть до 300 мг литьем под давлением.
Claims (14)
1. Твердая и стабильная дисперсия водорастворимого производного винка-алкалоида, в частности винорелбина в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1000 и 6000 для перорального введения, где отношение масс водорастворимого винорелбина и, более конкретно, во-первых, дитартрата винорелбина и, во-вторых, полиэтиленгликоля находится между 1,5:1 и 1:10 и, предпочтительно между 1:3 и 1:6.
2. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что водорастворимое производное винка-алкалоида, в частности винорелбин, представляет собой дитартрат винорелбина.
3. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что указанная дисперсия также содержит пластификатор или структурирующий агент.
4. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что она находится в монолитной форме.
5. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что указанная твердая дисперсия распределена в твердую желатиновую капсулу.
6. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что указанная твердая дисперсия, связанная с прессованными наполнителями, находится в форме таблетки.
7. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что она находится в форме раздельных гранул.
8. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что указанная твердая дисперсия находится в форме раздельных гранул, распределенных в твердую желатиновую капсулу.
9. Способ производства стабильной фармацевтической композиции для перорального введения водорастворимого производного винка-алкалоида, в частности винорелбина, в форме твердой дисперсии по п.1, характеризующийся тем, что проводят следующие операции:
- полиэтиленгликоль нагревают до температуры чуть выше его температуры плавления, чтобы перевести его в жидкое состояние, и
- водорастворимое производное винка-алкалоида, в частности винорелбина в порошкообразной форме смешивают при перемешивании с полиэтиленгликолем, полученным на предварительной стадии, до образования дисперсии, и
- указанную дисперсию охлаждают, чтобы перевести ее в твердое состояние.
- полиэтиленгликоль нагревают до температуры чуть выше его температуры плавления, чтобы перевести его в жидкое состояние, и
- водорастворимое производное винка-алкалоида, в частности винорелбина в порошкообразной форме смешивают при перемешивании с полиэтиленгликолем, полученным на предварительной стадии, до образования дисперсии, и
- указанную дисперсию охлаждают, чтобы перевести ее в твердое состояние.
10. Способ по п.9, характеризующийся тем, что полиэтиленгликоль нагревают в присутствии пластификатора, когда используют твердый полиэтиленгликоль, вплоть до максимальной температуры 80°С.
11. Способ по п.9, характеризующийся тем, что структурирующий агент, такой как диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза или полиэтиленоксид, добавляют к дисперсии, когда используют полутвердый полиэтиленгликоль.
12. Способ по п.9, характеризующийся тем, что он требует распределения указанной дисперсии в твердые желатиновые капсулы, особенно путем операции разливания.
13. Способ по п.9, характеризующийся тем, что дисперсию экструдируют, чтобы получить гранулы для получения таблеток или твердых желатиновых капсул.
14. Способ по п.9, характеризующийся тем, что дисперсию экструдируют совместно с натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером, чтобы получить покрытые пленкой таблетки.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0414069 | 2004-12-30 | ||
| FR0414069A FR2880274B1 (fr) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | Dispersion solide stable d'un derive d'alcaloides de vinca et son procede de fabrication |
| US11/025,348 | 2004-12-30 | ||
| US11/025,348 US20060147518A1 (en) | 2004-12-30 | 2004-12-30 | Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007124572A RU2007124572A (ru) | 2009-01-10 |
| RU2412687C2 true RU2412687C2 (ru) | 2011-02-27 |
Family
ID=36046982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007124572/15A RU2412687C2 (ru) | 2004-12-30 | 2005-12-20 | Стабильная твердая дисперсия производного винка-алкалоида и способ ее получения |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9061015B2 (ru) |
| EP (1) | EP1830817B1 (ru) |
| JP (1) | JP5256739B2 (ru) |
| KR (1) | KR101320408B1 (ru) |
| AR (1) | AR052079A1 (ru) |
| AU (1) | AU2005321346B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0519466B8 (ru) |
| CA (1) | CA2591056C (ru) |
| CY (1) | CY1113868T1 (ru) |
| DK (1) | DK1830817T3 (ru) |
| ES (1) | ES2401992T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20130276T1 (ru) |
| IL (1) | IL184095A (ru) |
| MX (1) | MX2007008059A (ru) |
| NZ (1) | NZ554793A (ru) |
| PL (1) | PL1830817T3 (ru) |
| PT (1) | PT1830817E (ru) |
| RS (1) | RS52697B (ru) |
| RU (1) | RU2412687C2 (ru) |
| SI (1) | SI1830817T1 (ru) |
| TW (1) | TWI419714B (ru) |
| WO (1) | WO2006069938A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101421282B (zh) * | 2006-02-17 | 2013-08-14 | 俄勒冈州由俄勒冈州立大学代表高等教育委员会行使 | 用长春花生物碱n-氧化物和类似物治疗过度增殖性疾病 |
| KR20090109130A (ko) * | 2007-02-09 | 2009-10-19 | 포니아드 파마슈티칼즈, 인크. | 캡슐화된 피코플라틴 |
| FR2918566B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
| FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
| RU2730521C2 (ru) | 2016-03-09 | 2020-08-24 | Синбиас Фарма АГ | Винорелбина монотартрат и его фармацевтическое применение |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001095939A1 (en) * | 2000-06-12 | 2001-12-20 | Smithkline Beecham Corporation | Novel solid dispersion compositions |
| WO2003101383A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6811088B2 (en) * | 1993-05-28 | 2004-11-02 | Symbol Technologies, Inc. | Portable data collection system |
| HN1998000115A (es) * | 1997-08-21 | 1999-06-02 | Warner Lambert Co | Formas de dosificación farmacéuticas sólidas |
| NL1009780C2 (nl) | 1998-07-31 | 2000-02-01 | Peter Hubertus Elisabeth Van D | Plantpot. |
| DE10000792A1 (de) * | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Bernhard C Lippold | Formulierungen von Wirkstoffen in Form einer festen Dispersion |
| US20020004070A1 (en) * | 2000-02-24 | 2002-01-10 | Rudnic Edward M. | Antineoplastic product, use and formulation thereof |
| IT1320176B1 (it) * | 2000-12-22 | 2003-11-26 | Nicox Sa | Dispersioni solide di principi attivi nitrati. |
| US20030212102A1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-11-13 | Koretke Todd W | Novel solid dispersion compositions |
| US20050048119A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-03 | Avinash Nangia | Controlled release composition with semi-permeable membrane and poloxamer flux enhancer |
-
2005
- 2005-12-20 BR BRPI0519466A patent/BRPI0519466B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 KR KR1020077009982A patent/KR101320408B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 SI SI200531680T patent/SI1830817T1/sl unknown
- 2005-12-20 AU AU2005321346A patent/AU2005321346B2/en not_active Ceased
- 2005-12-20 WO PCT/EP2005/056965 patent/WO2006069938A1/en not_active Ceased
- 2005-12-20 CA CA2591056A patent/CA2591056C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 RU RU2007124572/15A patent/RU2412687C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-20 PL PL05825182T patent/PL1830817T3/pl unknown
- 2005-12-20 RS RS20130122A patent/RS52697B/sr unknown
- 2005-12-20 MX MX2007008059A patent/MX2007008059A/es active IP Right Grant
- 2005-12-20 US US11/667,998 patent/US9061015B2/en active Active
- 2005-12-20 DK DK05825182.8T patent/DK1830817T3/da active
- 2005-12-20 EP EP05825182A patent/EP1830817B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 JP JP2007548804A patent/JP5256739B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 NZ NZ554793A patent/NZ554793A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 PT PT58251828T patent/PT1830817E/pt unknown
- 2005-12-20 ES ES05825182T patent/ES2401992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-20 HR HRP20130276TT patent/HRP20130276T1/hr unknown
- 2005-12-29 TW TW094147096A patent/TWI419714B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-12-29 AR ARP050105628A patent/AR052079A1/es unknown
-
2007
- 2007-06-20 IL IL184095A patent/IL184095A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-04-02 CY CY20131100270T patent/CY1113868T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001095939A1 (en) * | 2000-06-12 | 2001-12-20 | Smithkline Beecham Corporation | Novel solid dispersion compositions |
| WO2003101383A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Leuner C, Dressman J. «Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions.», Eur J Pharm Biopharm. 2000 Jul; 50(1):47-60, реферат. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL184095A (en) | 2015-08-31 |
| AU2005321346A1 (en) | 2006-07-06 |
| WO2006069938A1 (en) | 2006-07-06 |
| AU2005321346A8 (en) | 2011-10-13 |
| US9061015B2 (en) | 2015-06-23 |
| JP2008526711A (ja) | 2008-07-24 |
| BRPI0519466A2 (pt) | 2009-02-03 |
| BRPI0519466B8 (pt) | 2021-05-25 |
| BRPI0519466B1 (pt) | 2020-10-20 |
| JP5256739B2 (ja) | 2013-08-07 |
| KR101320408B1 (ko) | 2013-10-30 |
| RS52697B (sr) | 2013-08-30 |
| EP1830817A1 (en) | 2007-09-12 |
| RU2007124572A (ru) | 2009-01-10 |
| CA2591056C (en) | 2013-11-12 |
| TW200635619A (en) | 2006-10-16 |
| TWI419714B (zh) | 2013-12-21 |
| IL184095A0 (en) | 2007-10-31 |
| PT1830817E (pt) | 2013-04-01 |
| EP1830817B1 (en) | 2013-01-02 |
| DK1830817T3 (da) | 2013-04-02 |
| PL1830817T3 (pl) | 2013-06-28 |
| CY1113868T1 (el) | 2016-07-27 |
| KR20070094598A (ko) | 2007-09-20 |
| HRP20130276T1 (hr) | 2013-04-30 |
| AR052079A1 (es) | 2007-02-28 |
| NZ554793A (en) | 2010-04-30 |
| SI1830817T1 (sl) | 2013-04-30 |
| ES2401992T3 (es) | 2013-04-26 |
| CA2591056A1 (en) | 2006-07-06 |
| AU2005321346B2 (en) | 2011-06-23 |
| MX2007008059A (es) | 2007-07-17 |
| US20080089935A1 (en) | 2008-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103118662B (zh) | 制备冻干速溶多相剂型的方法 | |
| JP2023519583A (ja) | 医薬組成物、その調製方法及び使用方法 | |
| CA2322432C (en) | Pharmaceutical composition containing cefuroxime axetil stable for moisture absorption | |
| CN112451531B (zh) | 一种阿司匹林和利伐沙班复方制剂及其制备方法 | |
| RU2412687C2 (ru) | Стабильная твердая дисперсия производного винка-алкалоида и способ ее получения | |
| CN117442577B (zh) | 一种坎地沙坦酯微片及制备方法和应用 | |
| US20080260828A1 (en) | Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it | |
| CN101087591B (zh) | 长春花生物碱衍生物的稳定的固体分散体及其制备方法 | |
| TW202038918A (zh) | 醫藥組合物 | |
| WO2017009754A1 (en) | Orally administrable film dosage form containing fingolimod | |
| HK1115804A (en) | Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it | |
| HK1115804B (en) | Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it | |
| KR20200059495A (ko) | 온단세트론 또는 이의 염을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법 | |
| CN113350349B (zh) | 奥拉帕尼溶出增强组合物 | |
| JPH0466846B2 (ru) | ||
| KR100561317B1 (ko) | 아미노산 및 아테놀올을 함유하는 투명 연질 캡슐 | |
| CA3200729A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising meloxicam | |
| KR20190038027A (ko) | 아세트아미노펜, 및 트라마돌 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 연질캡슐 조성물 | |
| KR20050075075A (ko) | 고농축 아세트아미노펜 함유 투명 연질 캡슐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20100317 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20100622 |