RU2411077C1 - Способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы - Google Patents
Способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2411077C1 RU2411077C1 RU2009122169/05A RU2009122169A RU2411077C1 RU 2411077 C1 RU2411077 C1 RU 2411077C1 RU 2009122169/05 A RU2009122169/05 A RU 2009122169/05A RU 2009122169 A RU2009122169 A RU 2009122169A RU 2411077 C1 RU2411077 C1 RU 2411077C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- microcapsules
- chitosan
- minutes
- phospholipid micelles
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 43
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000693 micelle Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 26
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 6
- -1 alginic acid salt Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 19
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 14
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 5
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 5
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 5
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 102220547770 Inducible T-cell costimulator_A23L_mutation Human genes 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производству лекарственных форм в виде микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы (липосомы), в частности к технологии создания оболочек различного состава для таких микрокапсул, обладающих заданными свойствами. В способе получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, последовательно выдерживают ядра микрокапсул в 0,5÷1,0% (вес/объем) растворе хитозана средней или низкой вязкости в 1,0% уксусной кислоте, в 2,5÷3,0% растворе хлорида щелочноземельного металла, в 0,5÷1,0% (вес/объем) растворе альгината натрия и повторно в 2,5÷3,0% растворе хлорида щелочноземельного металла и направлено на создание оболочки для микрокапсул на основе хитозана и солей альгиновой кислоты, через которую фосфолипидные мицеллы проникают с определенной скоростью за счет использования хитозана различной вязкости и разной природы катиона, образующего соль с альгиновой кислотой. Технический результат - создание оболочки для микрокапсул, через которую фосфолипидные мицеллы проникают с определенной скоростью. 3 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Данное изобретение относится к производству лекарственных форм в виде микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы (липосомы), в частности к технологии создания оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты.
Для лекарственных форм перорального применения важнейшими свойствами являются способность защитить заключенное в них лекарственное вещество от деструктивного воздействия среды желудка, доставить лекарственное вещество в нижние отделы желудочно-кишечного тракта, где оно наиболее эффективно всасывается клетками слизистой, и обеспечить пролонгированное, стабильное высвобождение лекарственного вещества. Важность этих свойств будет также справедлива и в отношении фосфолипидных мицелл (липосом), «загруженных» лекарственной субстанцией.
Одними из наиболее перспективных основ для подобного рода лекарственных форм являются природные полисахариды. В частности, соли альгиновой кислоты и хитозан.
Известно изобретение (RU №2287983, кл. A61K 9/58, A61K 47/36, B01J 2/00, 2006.11.27) «Способ получения оболочки для кишечнорастворимых полимерных капсул». В решении предлагается способ получения модифицированной Ca-альгинатной матрицы и использования ее в качестве оболочки капсул, способной растворяться в среде кишечника и обеспечивающей защиту инкапсулированного вещества в условиях желудка. Решение не предполагает использование модифицирующих добавок (полисахаридов) к матрице, а также липосом в качестве инкапсулянта.
Известно изобретение (RU №2231531, кл. C08G 77/24, A61K 9/58, A61K 9/52, 2004.06.27) «Новая мембрана или матрица для регулирования проницаемости лекарственных средств». Техническим результатом является создание эластомера, через который лекарственное вещество проникает с желаемой скоростью. Основой упомянутого эластомера является силоксан, и в его состав не входят хитозан и альгинаты.
Известно изобретение (WO 03018186, кл. A23L 1/00, A23L 1/0532, A23L 1/30, A61K 9/20, A61K 9/50, A61K 47/04, 2003.03.06) "Stable coated microcapsules". Изобретение представляет собой способ получения микрокапсул с Ca-альгинатным покрытием, содержащих липофильные компоненты. Способ является достаточно близким прототипом, но имеет ряд существенных отличий. Катион металла представлен только Ca2+, в состав оболочки входит только альгинат кальция без каких-либо модифицирующих добавок, речь не идет о контролированном высвобождении инкапсулированного липофильного вещества в условиях ЖКТ.
Известно изобретение (US 4933185, кл. A61K 9/16, A61K 9/50, A61K 9/62, A61K 9/16, A61K 9/50, A61K 9/52, 1990.06.12) "System for controlled release of biologically compounds". Изобретение представляет собой капсулы с ядром из альгината кальция, покрытые оболочкой из поли-L-лизина, которая служит для контроля диффузии биологически активных веществ (из капсулы во внешнюю среду) и фермента, разрушающего ядро (из внешней среды в капсулу). В этом прототипе отличия очевидны и заключаются в материале оболочки.
Известно изобретение (US 5738876, кл. C12N 11/04 (20060101), C12N 11/00 (20060101), A61K 9/16 (20060101), A61K 9/50 (20060101), C12N 5/06 (20060101), C12N 5/00 (20060101), A61K 35/12 (20060101), А61К 009/14, 1998.04.14) "Method of solution overcoating with gelling polymer". Данный патент в части способа получения оболочки (последовательное выдерживание ядер капсул в растворе сшивающего агента, растворе гелеобразующего полисахарида), является наиболее близким прототипом. В качестве сшивающего катиона металла авторы используют не только кальций, но и барий, стронций, железо. Вместе с тем, в состав оболочек не входит хитозан. Главное отличие заключается в предназначении разработанной системы. Авторы предлагают использовать ее для иммобилизации клеток поджелудочной железы. Следовательно, такого рода капсулы изначально не предназначены для введения в ЖКТ, о чем также свидетельствует использование токсичного стронция.
Таким образом, проведенный анализ патентных документов выявил наличие лишь косвенных аналогов предлагаемого способа получения оболочек для микрокапсул с мицеллами, «загруженными» лекарственной субстанцией. Контроль скорости необходим в случае использования липосомальных лекарственных препаратов пролонгированного действия или обладающих возможностью адресной доставки действующего вещества на различные участки желудочно-кишечного тракта.
В основу настоящего изобретения положена задача создания технологического процесса, реализация которого позволяет получить оболочку для микрокапсул на основе альгината кальция или альгината бария и хитозана с различной вязкостью, оказывающей влияние на относительный процент выхода фосфолипидных мицелл из ядра капсул в средах, имитирующих условия желудочно-кишечного тракта человека.
Техническим результатом является создание оболочки для микрокапсул на основе хитозана и солей альгиновой кислоты, через которую фосфолипидные мицеллы проникают с определенной скоростью за счет использования хитозана различной вязкости и разной природы катиона, образующего соль с альгиновой кислотой.
Поставленная задача и указанный технический результат достигаются тем, что в способе получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, согласно изобретению последовательно выдерживают ядра микрокапсул в 0,5÷1,0% (вес/объем) растворе хитозана средней или низкой вязкости в 1,0% уксусной кислоте, в 2,5÷3,0% растворе хлорида щелочноземельного металла, в 0,5÷1,0% (вес/объем) растворе альгината натрия и повторно в 2,5÷3,0% растворе хлорида щелочноземельного металла.
Микрокапсулы выдерживают в растворе хитозана 25÷30 минут, в растворе хлорида щелочноземельного металла - не менее 25÷30 минут, в растворе альгината натрия - не менее 5÷10 минут, повторно в растворе хлорида щелочноземельного металла - не менее 10÷15 минут. Используют хитозан средней вязкости (вязкость 1,0% (вес/объем) раствора в 1,0% уксусной кислоте при 20°C 200÷400 мПа·с) или низкой вязкости (вязкость 1,0% (вес/объем) раствора в 1,0% уксусной кислоте при 20°C≤200 мПа·с). В качестве хлорида щелочноземельного металла используют хлорид кальция или хлорид бария.
В результате последовательности проведения способа на поверхности ядер микрокапсул образуется двухслойная оболочка. Наружный слой альгината кальция или бария устойчив к растворению в условиях желудка и уменьшает потери фосфолипидных мицелл вследствие их выхода в желудке. В слабощелочной среде кишечника наружный слой растворяется (альгинат кальция) или становится рыхлым (альгинат бария), обнажая второй слой оболочки из хитозан-альгината. Хитозан устойчив к растворению в средах с pH>7,0, поэтому быстрого растворения альгинатных ядер микрокапсул не происходит, а фосфолипидные мицеллы выходят из ядер микрокапсул во внешнюю среду с определенной скоростью, зависящей от вида используемого хитозана.
Оптимальным значением концентрации раствора хитозана (низкой и средней вязкости) было признано значение в пределах 0,5÷1,0% (вес/объем). Уменьшение концентрации хитозана увеличивает необходимое время выдержки формирующихся микрокапсул в его растворе, что приводит к дополнительным потерям фосфолипидных мицелл вследствие их выхода из ядра микрокапсул во внешнюю жидкую фазу. Увеличение концентрации хитозана приводит к возрастанию вязкости раствора, из-за чего капли подаваемого в раствор альгината, содержащего фосфолипидные мицеллы, остаются на поверхности раствора и не принимают необходимой сферической формы.
Оптимальное время выдержки микрокапсул в растворе хитозана составило 25÷30 минут, за это время на поверхности микрокапсул образуется однородный, без разрывов слой хитозан-альгината. Меньшее время не обеспечит однородность слоя хитозан-альгината на поверхности микрокапсул. Увеличение времени выдержки не приводит к образованию слоя хитозан-альгината с лучшими характеристиками (по толщине и прочности).
Оптимальным значением концентрации раствора хлорида щелочноземельного металла (хлорида кальция или хлорида бария) было признано значение 2,5÷3,0%. Меньшие концентрации делают необходимым увеличение времени выдержки микрокапсул в растворе сшивающего агента, что приводит к увеличению потерь фосфолипидных мицелл. Большие концентрации не оказывают заметного влияния на скорость гелеобразования внутри микрокапсул. За оптимальное время выдержки микрокапсул в растворе хлорида щелочноземельного металла (25÷30 минут) происходит полное затвердевание ядер микрокапсул в результате реакции ионотропного гелеобразования и их насыщение избыточным количеством катионов Ca2+ или Ba2+. При выдерживании микрокапсул в растворе хлорида щелочноземельного металла менее 25 минут процесс гелеобразования не протекает до конца, и не происходит достаточного насыщения ядер микрокапсул металла. Увеличение времени выдержки не дает лучших результатов.
Оптимальным значением концентрации раствора альгината натрия было признано значение 0,5÷1,0% (вес/объем). При концентрациях более 1,0% (вес/объем) вязкость раствора увеличивается, что затрудняет процесс внесения микрокапсул в объем раствора. При концентрациях менее 0,5% (вес/объем) необходимо увеличивать время выдержки микрокапсул в растворе. Оптимальное время выдержки микрокапсул в 0,5 ÷1,0% растворе альгината натрия составило 5÷10 минут. За этот промежуток времени на поверхности микрокапсул формируется однородный слой альгината кальция или бария толщиной от 0,3 до 1 мм. Уменьшение времени выдержки нежелательно из-за возможности образования неоднородного слоя, увеличение нецелесообразно, так как не приводит к образованию слоя с лучшими характеристиками.
Время повторной выдержки микрокапсул в 2,5÷3,0% растворе хлорида щелочноземельного металла (хлорида кальция или бария), равное 5÷10 минутам, было признано оптимальным. 5 минут - минимум, полученный экспериментально и необходимый для окончательной фиксации кальций- или барий-альгинатного слоя на поверхности микрокапсул. Увеличение времени выдержки до значений более 10 минут нецелесообразно, так как не приводит к улучшению результата.
Экспериментально было получено, что наилучшими характеристиками обладают образцы хитозана средней и низкой вязкости. Использование хитозана высокой вязкости (вязкость 1,0% (вес/объем) раствора в 1,0% уксусной кислоте при 20°C более 400 мПа·с) затрудняет процесс внесения микрокапсул в объем раствора хитозана.
Изобретение поясняется схемой процесса получения оболочки на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, представленной на чертеже.
Для получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, 2,0% (вес/объем) раствор альгината натрия, содержащий фосфолипидные мицеллы, по каплям (с помощью шприца) подают в 0,5÷1,0% (вес/объем) раствор хитозана в 1,0% уксусной кислоте. При этом следует избегать контакта капель друг с другом в растворе альгината во избежание слипания формирующихся микрокапсул. Время нахождения формирующихся микрокапсул в растворе хитозана составляет 25÷30 минут. За это время происходит взаимодействие ионного характера между полисахаридами, в результате чего образуются сферические структуры с ядром из вязкого раствора альгината натрия и наружного слоя хитозан-альгинатного гидрогеля. По истечении 25÷30 минут в раствор хитозана, содержащий микрокапсулы, вносят навеску порошка хлорида кальция или бария в количестве, необходимом для получения 2,5÷3,0% раствора при полном растворении реагента. После растворения CaCl2 или BaCl2 микрокапсулы выдерживают в полученном растворе еще в течение 25÷30 минут. При этом в результате диффузии катионов кальция или бария и реакции ионотропного гелеобразования происходит образование кальций- или барий-альгинатного гидрогеля в ядре микрокапсулы с одновременным насыщением материала микрокапсул избыточным количеством катионов Ca2+ или Ba2+.
Далее микрокапсулы извлекаются из раствора и переносятся в 0,5÷1,0% (вес/объем) раствор альгината натрия, в котором выдерживаются в течение 5÷10 минут. В течение этого времени избыточные катионы кальция или бария выходят из микрокапсул и реагируют с макромолекулами альгината, образуя на поверхности микрокапсул слой кальций- или барий-альгинатного гидрогеля. Для закрепления этого слоя по прошествии 5÷10 минут микрокапсулы повторно выдерживают в 2,5÷3,0% растворе хлорида кальция или бария в течение 10÷15 минут.
Далее микрокапсулы извлекают из раствора, трижды промывают дистиллированной водой и сушат в сушильном шкафу при температуре 30÷40°С до сохранения постоянной массы. Высушенные капсулы хранят в герметичных стеклянных или пластиковых бюксах.
В таблице схематично представлены стадии процесса получения микрокапсул с оболочкой различного состава.
Пример 1.
5 мл 2,0% (вес/объем) раствора альгината натрия, содержащего диспергированные фосфолипидные мицеллы в количестве 500 мг, по каплям с помощью шприца с иглой подавали в 100 мл 1,0% (вес/объем) раствора хитозана низкой вязкости в 1,0% уксусной кислоте. По истечении 30 мин с момента окончания подачи раствора альгината в раствор хитозана небольшими порциями добавляли 3 г порошка хлорида кальция. После полного растворения соли сформированные микрокапсулы выдерживали в полученном растворе в течение 30 мин. Далее микрокапсулы отделяли от раствора и помещали в 50 мл 1,0% (вес/объем) раствора альгината натрия, в котором выдерживали в течение 5 минут. Затем микрокапсулы отделяли и помещали в 100 мл 3,0% раствора хлорида кальция и выдерживали в нем в течение 15 мин.
Далее микрокапсулы извлекали из раствора, трижды промывали дистиллированной водой и высушивали в сушильном шкафу при температуре 35°C до сохранения постоянной массы.
Качество полученной оболочки оценивали по процентному выходу фосфолипидных мицелл из микрокапсул в средах, имитирующих условия ЖКТ человека за определенное время: «желудок» - 90 мин в 0,1 н. растворе соляной кислоты (pH 1,0) при температуре 37°C, «двенадцатиперстная кишка» - 30 мин в фосфатном буфере (pH 6,0) при температуре 37°C, «тонкий кишечник» - 90 мин (или до полного растворения микрокапсул) в фосфатном буфере (pH 7,4) при температуре 37°C.
Выход фосфолипидных мицелл из микрокапсул в «желудке» составил 14,6% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 29,5% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 89,5% от начального количества за 90 мин.
Пример 2.
Опыт проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что вместо хлорида кальция использовали хлорид бария.
Выход фосфолипидных мицелл из микрокапсул в «желудке» составил 18,0% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 64,8% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 93,2% от начального количества за 90 мин.
Пример 3.
Опыт проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что вместо хитозана низкой вязкости использовали хитозан средней вязкости.
Выход фосфолипидных мицелл из микрокапсул в «желудке» составил 12,1% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 22,3% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 100% от начального количества за 40 мин (микрокапсулы растворились полностью).
Пример 4.
Опыт проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что вместо хитозана низкой вязкости использовали хитозан средней вязкости, а вместо хлорида кальция использовали хлорид бария.
Выход фосфолипидных мицелл из микрокапсул в «желудке» составил 13,5% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 28,3% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 52,0% от начального количества за 90 мин.
Пример 5.
Для получения ядер микрокапсул на основе кальций-альгината без оболочки 5 мл 2,0% (вес/объем) раствора альгината натрия, содержащего диспергированные фосфолипидные мицеллы в количестве 500 мг, по каплям с помощью шприца с иглой подавали в 3,0% раствор хлорида кальция и выдерживали сформированные ядра в этом растворе в течение 30 мин.
Полученные ядра микрокапсул без оболочки помещали в среды, имитирующие условия ЖКТ человека за определенное время: «желудок» - 90 мин в 0,1 н. растворе соляной кислоты (pH 1,0) при температуре 37°C, «двенадцатиперстная кишка» - 30 мин в фосфатном буфере (pH 6,0) при температуре 37°C, «тонкий кишечник» - 90 мин (или до полного растворения микрокапсул) в фосфатном буфере (pH 7,4) при температуре 37°C.
Выход фосфолипидных мицелл из ядер микрокапсул в «желудке» составил 68,0% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 91,3% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 100,0% от начального количества за 25 мин (ядра микрокапсул растворились полностью).
Пример 6.
Опыт проводили аналогично примеру 5 за исключением того, что вместо хлорида кальция использовали хлорид бария.
Выход фосфолипидных мицелл из ядер микрокапсул в «желудке» составил 57,2% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 86,2% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 98,8% от начального количества за 90 мин.
Данный способ получения оболочки микрокапсул пригоден для реализации в лабораторных и полупромышленных условиях. В настоящее время способ находится на стадии лабораторный экспериментов.
Claims (4)
1. Способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, характеризующийся последовательной выдержкой ядер микрокапсул в 0,5÷1,0% (вес/объем) растворе хитозана средней или низкой вязкости в 1,0%-ной уксусной кислоте, в 2,5÷3,0%-ном растворе хлорида щелочноземельного металла, в 0,5÷1,0% (вес/объем) растворе альгината натрия и, повторно, в 2,5÷3,0%-ном растворе хлорида щелочноземельного металла.
2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что микрокапсулы выдерживают в растворе хитозана 25÷30 мин, в растворе хлорида щелочноземельного металла - не менее 25÷30 мин, в растворе альгината натрия - не менее 5÷10 мин, повторно в растворе хлорида щелочноземельного металла - не менее 10÷15 мин.
3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве хлорида щелочноземельного металла используют хлорид кальция.
4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве хлорида щелочноземельного металла используют хлорид бария.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009122169/05A RU2411077C1 (ru) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009122169/05A RU2411077C1 (ru) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009122169A RU2009122169A (ru) | 2010-12-20 |
| RU2411077C1 true RU2411077C1 (ru) | 2011-02-10 |
Family
ID=44056262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009122169/05A RU2411077C1 (ru) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2411077C1 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013187852A1 (ru) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Pyvovarov Pavel Petrovich | Капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения |
| CN103462895A (zh) * | 2013-07-05 | 2013-12-25 | 南昌大学 | 一种层层自组装法双重修饰脂质体的制备方法 |
| RU2529179C1 (ru) * | 2013-04-23 | 2014-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" | Стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения |
| RU2669354C1 (ru) * | 2017-09-08 | 2018-10-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Средство для доставки активного агента |
| RU2815783C1 (ru) * | 2023-06-06 | 2024-03-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный аграрный университет имени И.И. Иванова" | Способ получения микрокапсулированных половых феромонов быка |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2662173C1 (ru) * | 2017-02-27 | 2018-07-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Способ получения частиц микрокапсулированного фенибута в альгинате натрия |
| CN113426387B (zh) * | 2021-06-11 | 2022-06-14 | 厦门双瑞船舶涂料有限公司 | 一种天然水性防污涂料及其制备方法、防污剂微胶囊及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933185A (en) * | 1986-09-24 | 1990-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | System for controlled release of biologically active compounds |
| US5738876A (en) * | 1995-03-03 | 1998-04-14 | Metabolex, Inc. | Method of solution overcoating with gelling polymer |
| WO2003018186A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Bio-Dar Ltd. | Stable coated microcapsules |
| RU2231531C2 (ru) * | 1998-11-12 | 2004-06-27 | Шеринг Ой | Новая мембрана или матрица для регулирования проницаемости лекарственных средств |
| RU2287983C1 (ru) * | 2005-04-28 | 2006-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверской государственный технический университет" | Способ получения оболочки для кишечнорастворимых полимерных капсул |
-
2009
- 2009-06-09 RU RU2009122169/05A patent/RU2411077C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933185A (en) * | 1986-09-24 | 1990-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | System for controlled release of biologically active compounds |
| US5738876A (en) * | 1995-03-03 | 1998-04-14 | Metabolex, Inc. | Method of solution overcoating with gelling polymer |
| RU2231531C2 (ru) * | 1998-11-12 | 2004-06-27 | Шеринг Ой | Новая мембрана или матрица для регулирования проницаемости лекарственных средств |
| WO2003018186A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Bio-Dar Ltd. | Stable coated microcapsules |
| RU2287983C1 (ru) * | 2005-04-28 | 2006-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверской государственный технический университет" | Способ получения оболочки для кишечнорастворимых полимерных капсул |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013187852A1 (ru) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Pyvovarov Pavel Petrovich | Капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения |
| RU2529179C1 (ru) * | 2013-04-23 | 2014-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" | Стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения |
| CN103462895A (zh) * | 2013-07-05 | 2013-12-25 | 南昌大学 | 一种层层自组装法双重修饰脂质体的制备方法 |
| RU2669354C1 (ru) * | 2017-09-08 | 2018-10-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Средство для доставки активного агента |
| RU2815783C1 (ru) * | 2023-06-06 | 2024-03-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный аграрный университет имени И.И. Иванова" | Способ получения микрокапсулированных половых феромонов быка |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009122169A (ru) | 2010-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2411077C1 (ru) | Способ получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы | |
| Kikuchi et al. | Pulsed dextran release from calcium-alginate gel beads | |
| Strand et al. | Alginate-polylysine-alginate microcapsules: effect of size reduction on capsule properties | |
| Orive et al. | Development and optimisation of alginate-PMCG-alginate microcapsules for cell immobilisation | |
| Zhou et al. | A novel pulsed drug-delivery system: polyelectrolyte layer-by-layer coating of chitosan–alginate microgels | |
| CN108743545B (zh) | 一种海藻酸盐-载药纳米粒-聚阳离子微胶囊及其制备和应用 | |
| CN102018674A (zh) | 一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球、制备方法及应用 | |
| CN106729638A (zh) | 一种聚多巴胺微胶囊口服胰岛素给药载体的制备方法 | |
| Cerciello et al. | Natural polysaccharides platforms for oral controlled release of ketoprofen lysine salt | |
| Gandhi et al. | Chronopharmaceutics: as a clinically relevant drug delivery system | |
| Xia et al. | Fabrication of Ca-alginate microspheres by diffusion-induced gelation in double emulsion droplets for oral insulin | |
| CN106821963A (zh) | 一种利用纤维素基温度和pH敏感型水凝胶负载与缓释药物的方法 | |
| Shi et al. | Parametric analysis of shape changes of alginate beads | |
| Phan et al. | Longan-inspired chitosan-pectin core-shell hydrogel beads for oral delivery of biodrugs to enhance osteoporosis therapy | |
| CN103785101B (zh) | 一种电场多脉冲释药装置及其制备方法和应用 | |
| CN102525941A (zh) | 一种包载量子点的缓释复合载药微球体系及其制备方法 | |
| CN104622847A (zh) | 一种微胶囊包埋多囊脂质体药物载体及其制备方法 | |
| Sharma et al. | A review on multiparticulate floating drug delivery system | |
| CN108245670B (zh) | 抗菌蛋白微胶囊的制备方法及其应用 | |
| RU2716000C1 (ru) | Способ получения альгинат-хитозановых микрокапсул с винпоцетином | |
| CN107823177B (zh) | 一种传递5-氟尿嘧啶微球的制备方法 | |
| CN107050466B (zh) | 一种脂溶性药物的自组装多脉冲释放方法 | |
| CN104958264B (zh) | 一种载氧化苦参碱固体分散体的胃漂浮缓释微丸及其制备方法 | |
| Pathak | Novel concept of drug delivery based on chronotherapy: a review | |
| RU2662173C1 (ru) | Способ получения частиц микрокапсулированного фенибута в альгинате натрия |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20110816 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140821 |
|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20150703 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20161115 |