RU2411077C1 - Method for producing chitosan and alginic acid coats for microcapsules containing phospholipid micelles - Google Patents
Method for producing chitosan and alginic acid coats for microcapsules containing phospholipid micelles Download PDFInfo
- Publication number
- RU2411077C1 RU2411077C1 RU2009122169/05A RU2009122169A RU2411077C1 RU 2411077 C1 RU2411077 C1 RU 2411077C1 RU 2009122169/05 A RU2009122169/05 A RU 2009122169/05A RU 2009122169 A RU2009122169 A RU 2009122169A RU 2411077 C1 RU2411077 C1 RU 2411077C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- microcapsules
- chitosan
- minutes
- phospholipid micelles
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 43
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000693 micelle Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 26
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract description 6
- -1 alginic acid salt Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 19
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 14
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 14
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 5
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 5
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 5
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 102220547770 Inducible T-cell costimulator_A23L_mutation Human genes 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Description
Данное изобретение относится к производству лекарственных форм в виде микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы (липосомы), в частности к технологии создания оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты.This invention relates to the production of dosage forms in the form of microcapsules containing phospholipid micelles (liposomes), in particular, to the technology of creating shells based on chitosan and salts of alginic acid.
Для лекарственных форм перорального применения важнейшими свойствами являются способность защитить заключенное в них лекарственное вещество от деструктивного воздействия среды желудка, доставить лекарственное вещество в нижние отделы желудочно-кишечного тракта, где оно наиболее эффективно всасывается клетками слизистой, и обеспечить пролонгированное, стабильное высвобождение лекарственного вещества. Важность этих свойств будет также справедлива и в отношении фосфолипидных мицелл (липосом), «загруженных» лекарственной субстанцией.For oral dosage forms, the most important properties are the ability to protect the medicinal substance enclosed in them from the destructive effect of the stomach environment, deliver the drug to the lower sections of the gastrointestinal tract, where it is most effectively absorbed by the mucous cells, and to ensure a prolonged, stable release of the drug substance. The importance of these properties will also be true for phospholipid micelles (liposomes), "loaded" with drug substance.
Одними из наиболее перспективных основ для подобного рода лекарственных форм являются природные полисахариды. В частности, соли альгиновой кислоты и хитозан.One of the most promising bases for this kind of dosage forms are natural polysaccharides. In particular, salts of alginic acid and chitosan.
Известно изобретение (RU №2287983, кл. A61K 9/58, A61K 47/36, B01J 2/00, 2006.11.27) «Способ получения оболочки для кишечнорастворимых полимерных капсул». В решении предлагается способ получения модифицированной Ca-альгинатной матрицы и использования ее в качестве оболочки капсул, способной растворяться в среде кишечника и обеспечивающей защиту инкапсулированного вещества в условиях желудка. Решение не предполагает использование модифицирующих добавок (полисахаридов) к матрице, а также липосом в качестве инкапсулянта.Known invention (RU No. 2287983, class A61K 9/58, A61K 47/36, B01J 2/00, 2006.11.27) "A method for producing a shell for enteric polymer capsules." The solution proposes a method for producing a modified Ca-alginate matrix and using it as a capsule shell capable of dissolving in the intestine and protecting the encapsulated substance in the stomach. The solution does not involve the use of modifying additives (polysaccharides) to the matrix, as well as liposomes as an encapsulator.
Известно изобретение (RU №2231531, кл. C08G 77/24, A61K 9/58, A61K 9/52, 2004.06.27) «Новая мембрана или матрица для регулирования проницаемости лекарственных средств». Техническим результатом является создание эластомера, через который лекарственное вещество проникает с желаемой скоростью. Основой упомянутого эластомера является силоксан, и в его состав не входят хитозан и альгинаты.Known invention (RU No. 2231531, class C08G 77/24, A61K 9/58, A61K 9/52, 2004.06.27) "A new membrane or matrix for regulating the permeability of drugs". The technical result is the creation of an elastomer through which a drug substance penetrates at the desired speed. The basis of the mentioned elastomer is siloxane, and it does not include chitosan and alginates.
Известно изобретение (WO 03018186, кл. A23L 1/00, A23L 1/0532, A23L 1/30, A61K 9/20, A61K 9/50, A61K 47/04, 2003.03.06) "Stable coated microcapsules". Изобретение представляет собой способ получения микрокапсул с Ca-альгинатным покрытием, содержащих липофильные компоненты. Способ является достаточно близким прототипом, но имеет ряд существенных отличий. Катион металла представлен только Ca2+, в состав оболочки входит только альгинат кальция без каких-либо модифицирующих добавок, речь не идет о контролированном высвобождении инкапсулированного липофильного вещества в условиях ЖКТ.The invention is known (WO 03018186, class A23L 1/00, A23L 1/0532, A23L 1/30, A61K 9/20, A61K 9/50, A61K 47/04, 2003.03.06) "Stable coated microcapsules". The invention is a method for producing Ca-alginate-coated microcapsules containing lipophilic components. The method is a fairly close prototype, but has a number of significant differences. The metal cation is represented only by Ca 2+ , the shell contains only calcium alginate without any modifying additives, we are not talking about the controlled release of the encapsulated lipophilic substance in the gastrointestinal tract.
Известно изобретение (US 4933185, кл. A61K 9/16, A61K 9/50, A61K 9/62, A61K 9/16, A61K 9/50, A61K 9/52, 1990.06.12) "System for controlled release of biologically compounds". Изобретение представляет собой капсулы с ядром из альгината кальция, покрытые оболочкой из поли-L-лизина, которая служит для контроля диффузии биологически активных веществ (из капсулы во внешнюю среду) и фермента, разрушающего ядро (из внешней среды в капсулу). В этом прототипе отличия очевидны и заключаются в материале оболочки.Known invention (US 4933185, class A61K 9/16, A61K 9/50, A61K 9/62, A61K 9/16, A61K 9/50, A61K 9/52, 1990.06.12) "System for controlled release of biologically compounds " The invention is a capsule with a core of calcium alginate, coated with a poly-L-lysine shell, which serves to control the diffusion of biologically active substances (from the capsule into the external environment) and the enzyme that destroys the core (from the external environment into the capsule). In this prototype, the differences are obvious and are in the shell material.
Известно изобретение (US 5738876, кл. C12N 11/04 (20060101), C12N 11/00 (20060101), A61K 9/16 (20060101), A61K 9/50 (20060101), C12N 5/06 (20060101), C12N 5/00 (20060101), A61K 35/12 (20060101), А61К 009/14, 1998.04.14) "Method of solution overcoating with gelling polymer". Данный патент в части способа получения оболочки (последовательное выдерживание ядер капсул в растворе сшивающего агента, растворе гелеобразующего полисахарида), является наиболее близким прототипом. В качестве сшивающего катиона металла авторы используют не только кальций, но и барий, стронций, железо. Вместе с тем, в состав оболочек не входит хитозан. Главное отличие заключается в предназначении разработанной системы. Авторы предлагают использовать ее для иммобилизации клеток поджелудочной железы. Следовательно, такого рода капсулы изначально не предназначены для введения в ЖКТ, о чем также свидетельствует использование токсичного стронция.The invention is known (US 5738876, class C12N 11/04 (20060101), C12N 11/00 (20060101), A61K 9/16 (20060101), A61K 9/50 (20060101), C12N 5/06 (20060101), C12N 5 / 00 (20060101), A61K 35/12 (20060101), A61K 009/14, 1998.04.14) "Method of solution overcoating with gelling polymer". This patent in terms of a method for producing a shell (sequential aging of capsule nuclei in a solution of a crosslinking agent, a solution of a gelling polysaccharide), is the closest prototype. As a crosslinking metal cation, the authors use not only calcium, but also barium, strontium, and iron. However, chitosan is not part of the shells. The main difference is the purpose of the developed system. The authors propose using it to immobilize pancreatic cells. Therefore, such capsules are not originally intended for administration in the gastrointestinal tract, which is also indicated by the use of toxic strontium.
Таким образом, проведенный анализ патентных документов выявил наличие лишь косвенных аналогов предлагаемого способа получения оболочек для микрокапсул с мицеллами, «загруженными» лекарственной субстанцией. Контроль скорости необходим в случае использования липосомальных лекарственных препаратов пролонгированного действия или обладающих возможностью адресной доставки действующего вещества на различные участки желудочно-кишечного тракта.Thus, the analysis of patent documents revealed the presence of only indirect analogues of the proposed method for producing shells for microcapsules with micelles, "loaded" with drug substance. Speed control is necessary in the case of the use of prolonged-action liposomal drugs or with the possibility of targeted delivery of the active substance to various parts of the gastrointestinal tract.
В основу настоящего изобретения положена задача создания технологического процесса, реализация которого позволяет получить оболочку для микрокапсул на основе альгината кальция или альгината бария и хитозана с различной вязкостью, оказывающей влияние на относительный процент выхода фосфолипидных мицелл из ядра капсул в средах, имитирующих условия желудочно-кишечного тракта человека.The present invention is based on the task of creating a technological process, the implementation of which allows you to get a shell for microcapsules based on calcium alginate or barium alginate and chitosan with different viscosities that affect the relative percentage of phospholipid micelles from the nucleus of capsules in environments that mimic the conditions of the gastrointestinal tract person.
Техническим результатом является создание оболочки для микрокапсул на основе хитозана и солей альгиновой кислоты, через которую фосфолипидные мицеллы проникают с определенной скоростью за счет использования хитозана различной вязкости и разной природы катиона, образующего соль с альгиновой кислотой.The technical result is the creation of a shell for microcapsules based on chitosan and salts of alginic acid, through which phospholipid micelles penetrate at a certain speed due to the use of chitosan of different viscosity and different nature of the cation forming a salt with alginic acid.
Поставленная задача и указанный технический результат достигаются тем, что в способе получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, согласно изобретению последовательно выдерживают ядра микрокапсул в 0,5÷1,0% (вес/объем) растворе хитозана средней или низкой вязкости в 1,0% уксусной кислоте, в 2,5÷3,0% растворе хлорида щелочноземельного металла, в 0,5÷1,0% (вес/объем) растворе альгината натрия и повторно в 2,5÷3,0% растворе хлорида щелочноземельного металла.The problem and the technical result are achieved in that in the method for producing shells based on chitosan and salts of alginic acid for microcapsules containing phospholipid micelles, according to the invention, the cores of the microcapsules are sequentially maintained in a 0.5 ÷ 1.0% (weight / volume) chitosan solution medium or low viscosity in 1.0% acetic acid, in 2.5 ÷ 3.0% solution of alkaline earth metal chloride, in 0.5 ÷ 1.0% (weight / volume) sodium alginate solution and again in 2.5 ÷ 3.0% alkaline earth metal chloride solution.
Микрокапсулы выдерживают в растворе хитозана 25÷30 минут, в растворе хлорида щелочноземельного металла - не менее 25÷30 минут, в растворе альгината натрия - не менее 5÷10 минут, повторно в растворе хлорида щелочноземельного металла - не менее 10÷15 минут. Используют хитозан средней вязкости (вязкость 1,0% (вес/объем) раствора в 1,0% уксусной кислоте при 20°C 200÷400 мПа·с) или низкой вязкости (вязкость 1,0% (вес/объем) раствора в 1,0% уксусной кислоте при 20°C≤200 мПа·с). В качестве хлорида щелочноземельного металла используют хлорид кальция или хлорид бария.The microcapsules are kept in a solution of chitosan for 25-30 minutes, in a solution of an alkaline earth metal chloride for at least 25-30 minutes, in a solution of sodium alginate for at least 5-10 minutes, and repeatedly in a solution of an alkaline earth metal chloride for at least 10-15 minutes. Chitosan is used of medium viscosity (viscosity of 1.0% (weight / volume) of a solution in 1.0% acetic acid at 20 ° C 200 ÷ 400 mPa · s) or low viscosity (viscosity of 1.0% (weight / volume) of a solution in 1.0% acetic acid at 20 ° C ≤200 MPa · s). As the alkaline earth metal chloride, calcium chloride or barium chloride is used.
В результате последовательности проведения способа на поверхности ядер микрокапсул образуется двухслойная оболочка. Наружный слой альгината кальция или бария устойчив к растворению в условиях желудка и уменьшает потери фосфолипидных мицелл вследствие их выхода в желудке. В слабощелочной среде кишечника наружный слой растворяется (альгинат кальция) или становится рыхлым (альгинат бария), обнажая второй слой оболочки из хитозан-альгината. Хитозан устойчив к растворению в средах с pH>7,0, поэтому быстрого растворения альгинатных ядер микрокапсул не происходит, а фосфолипидные мицеллы выходят из ядер микрокапсул во внешнюю среду с определенной скоростью, зависящей от вида используемого хитозана.As a result of the sequence of the method, a two-layer shell is formed on the surface of the nuclei of the microcapsules. The outer layer of calcium or barium alginate is resistant to dissolution in the stomach and reduces the loss of phospholipid micelles due to their release in the stomach. In a slightly alkaline environment of the intestine, the outer layer dissolves (calcium alginate) or becomes loose (barium alginate), exposing the second layer of the membrane from chitosan alginate. Chitosan is resistant to dissolution in media with pH> 7.0, therefore, the rapid dissolution of alginate nuclei of microcapsules does not occur, and phospholipid micelles leave the nuclei of microcapsules in the external environment with a certain speed, depending on the type of chitosan used.
Оптимальным значением концентрации раствора хитозана (низкой и средней вязкости) было признано значение в пределах 0,5÷1,0% (вес/объем). Уменьшение концентрации хитозана увеличивает необходимое время выдержки формирующихся микрокапсул в его растворе, что приводит к дополнительным потерям фосфолипидных мицелл вследствие их выхода из ядра микрокапсул во внешнюю жидкую фазу. Увеличение концентрации хитозана приводит к возрастанию вязкости раствора, из-за чего капли подаваемого в раствор альгината, содержащего фосфолипидные мицеллы, остаются на поверхности раствора и не принимают необходимой сферической формы.The optimal value of the concentration of chitosan solution (low and medium viscosity) was recognized as a value in the range of 0.5 ÷ 1.0% (weight / volume). A decrease in the concentration of chitosan increases the required exposure time of the forming microcapsules in its solution, which leads to additional losses of phospholipid micelles due to their exit from the core of the microcapsules into the external liquid phase. An increase in the concentration of chitosan leads to an increase in the viscosity of the solution, which is why drops of the alginate containing phospholipid micelles supplied to the solution remain on the surface of the solution and do not take the necessary spherical shape.
Оптимальное время выдержки микрокапсул в растворе хитозана составило 25÷30 минут, за это время на поверхности микрокапсул образуется однородный, без разрывов слой хитозан-альгината. Меньшее время не обеспечит однородность слоя хитозан-альгината на поверхности микрокапсул. Увеличение времени выдержки не приводит к образованию слоя хитозан-альгината с лучшими характеристиками (по толщине и прочности).The optimal exposure time of the microcapsules in the chitosan solution was 25–30 minutes; during this time, a uniform layer of chitosan alginate was formed on the surface of the microcapsules. Less time will not ensure uniformity of the chitosan alginate layer on the surface of the microcapsules. The increase in exposure time does not lead to the formation of a layer of chitosan alginate with better characteristics (in thickness and strength).
Оптимальным значением концентрации раствора хлорида щелочноземельного металла (хлорида кальция или хлорида бария) было признано значение 2,5÷3,0%. Меньшие концентрации делают необходимым увеличение времени выдержки микрокапсул в растворе сшивающего агента, что приводит к увеличению потерь фосфолипидных мицелл. Большие концентрации не оказывают заметного влияния на скорость гелеобразования внутри микрокапсул. За оптимальное время выдержки микрокапсул в растворе хлорида щелочноземельного металла (25÷30 минут) происходит полное затвердевание ядер микрокапсул в результате реакции ионотропного гелеобразования и их насыщение избыточным количеством катионов Ca2+ или Ba2+. При выдерживании микрокапсул в растворе хлорида щелочноземельного металла менее 25 минут процесс гелеобразования не протекает до конца, и не происходит достаточного насыщения ядер микрокапсул металла. Увеличение времени выдержки не дает лучших результатов.The optimal value of the concentration of a solution of alkaline earth metal chloride (calcium chloride or barium chloride) was recognized as 2.5 ÷ 3.0%. Lower concentrations make it necessary to increase the exposure time of microcapsules in a solution of a crosslinking agent, which leads to an increase in the loss of phospholipid micelles. High concentrations do not significantly affect the gelation rate inside the microcapsules. For the optimal exposure time of the microcapsules in a solution of alkaline earth metal chloride (25-30 minutes), the cores of the microcapsules are completely solidified as a result of the ionotropic gelation reaction and are saturated with an excess of Ca 2+ or Ba 2+ cations. When the microcapsules are kept in a solution of alkaline earth metal chloride for less than 25 minutes, the gelation process does not proceed to the end, and there is not enough saturation of the cores of the metal microcapsules. Increasing the exposure time does not give the best results.
Оптимальным значением концентрации раствора альгината натрия было признано значение 0,5÷1,0% (вес/объем). При концентрациях более 1,0% (вес/объем) вязкость раствора увеличивается, что затрудняет процесс внесения микрокапсул в объем раствора. При концентрациях менее 0,5% (вес/объем) необходимо увеличивать время выдержки микрокапсул в растворе. Оптимальное время выдержки микрокапсул в 0,5 ÷1,0% растворе альгината натрия составило 5÷10 минут. За этот промежуток времени на поверхности микрокапсул формируется однородный слой альгината кальция или бария толщиной от 0,3 до 1 мм. Уменьшение времени выдержки нежелательно из-за возможности образования неоднородного слоя, увеличение нецелесообразно, так как не приводит к образованию слоя с лучшими характеристиками.The optimal value of the concentration of sodium alginate solution was recognized as 0.5 ÷ 1.0% (weight / volume). At concentrations of more than 1.0% (weight / volume), the viscosity of the solution increases, which complicates the process of introducing microcapsules into the volume of the solution. At concentrations less than 0.5% (weight / volume), it is necessary to increase the exposure time of the microcapsules in the solution. The optimal exposure time of microcapsules in 0.5 ÷ 1.0% sodium alginate solution was 5 ÷ 10 minutes. During this period of time, a uniform layer of calcium or barium alginate with a thickness of 0.3 to 1 mm is formed on the surface of the microcapsules. Reducing the exposure time is undesirable because of the possibility of forming a heterogeneous layer, the increase is impractical, since it does not lead to the formation of a layer with better characteristics.
Время повторной выдержки микрокапсул в 2,5÷3,0% растворе хлорида щелочноземельного металла (хлорида кальция или бария), равное 5÷10 минутам, было признано оптимальным. 5 минут - минимум, полученный экспериментально и необходимый для окончательной фиксации кальций- или барий-альгинатного слоя на поверхности микрокапсул. Увеличение времени выдержки до значений более 10 минут нецелесообразно, так как не приводит к улучшению результата.The re-exposure time of the microcapsules in a 2.5 ÷ 3.0% solution of alkaline earth metal chloride (calcium or barium chloride), equal to 5 ÷ 10 minutes, was considered optimal. 5 minutes is the minimum obtained experimentally and necessary for the final fixation of the calcium or barium-alginate layer on the surface of microcapsules. Increasing the exposure time to values greater than 10 minutes is impractical, since it does not lead to an improvement in the result.
Экспериментально было получено, что наилучшими характеристиками обладают образцы хитозана средней и низкой вязкости. Использование хитозана высокой вязкости (вязкость 1,0% (вес/объем) раствора в 1,0% уксусной кислоте при 20°C более 400 мПа·с) затрудняет процесс внесения микрокапсул в объем раствора хитозана.It was experimentally obtained that samples of medium and low viscosity chitosan possess the best characteristics. The use of high viscosity chitosan (viscosity of 1.0% (weight / volume) solution in 1.0% acetic acid at 20 ° C more than 400 MPa · s) complicates the process of introducing microcapsules into the volume of chitosan solution.
Изобретение поясняется схемой процесса получения оболочки на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, представленной на чертеже.The invention is illustrated by a diagram of a process for producing a shell based on chitosan and salts of alginic acid for microcapsules containing phospholipid micelles, shown in the drawing.
Для получения оболочек на основе хитозана и солей альгиновой кислоты для микрокапсул, содержащих фосфолипидные мицеллы, 2,0% (вес/объем) раствор альгината натрия, содержащий фосфолипидные мицеллы, по каплям (с помощью шприца) подают в 0,5÷1,0% (вес/объем) раствор хитозана в 1,0% уксусной кислоте. При этом следует избегать контакта капель друг с другом в растворе альгината во избежание слипания формирующихся микрокапсул. Время нахождения формирующихся микрокапсул в растворе хитозана составляет 25÷30 минут. За это время происходит взаимодействие ионного характера между полисахаридами, в результате чего образуются сферические структуры с ядром из вязкого раствора альгината натрия и наружного слоя хитозан-альгинатного гидрогеля. По истечении 25÷30 минут в раствор хитозана, содержащий микрокапсулы, вносят навеску порошка хлорида кальция или бария в количестве, необходимом для получения 2,5÷3,0% раствора при полном растворении реагента. После растворения CaCl2 или BaCl2 микрокапсулы выдерживают в полученном растворе еще в течение 25÷30 минут. При этом в результате диффузии катионов кальция или бария и реакции ионотропного гелеобразования происходит образование кальций- или барий-альгинатного гидрогеля в ядре микрокапсулы с одновременным насыщением материала микрокапсул избыточным количеством катионов Ca2+ или Ba2+.To obtain shells based on chitosan and alginic acid salts for microcapsules containing phospholipid micelles, a 2.0% (weight / volume) sodium alginate solution containing phospholipid micelles is supplied dropwise (with a syringe) in 0.5 ÷ 1.0 % (weight / volume) solution of chitosan in 1.0% acetic acid. In this case, contact of drops with each other in an alginate solution should be avoided in order to avoid adhesion of the formed microcapsules. The residence time of the forming microcapsules in a solution of chitosan is 25-30 minutes. During this time, an ionic interaction occurs between the polysaccharides, resulting in the formation of spherical structures with a core from a viscous solution of sodium alginate and the outer layer of chitosan-alginate hydrogel. After 25–30 minutes, a sample of calcium chloride or barium chloride powder is added to the chitosan solution containing microcapsules in an amount necessary to obtain a 2.5–3.0% solution when the reagent is completely dissolved. After dissolution of CaCl 2 or BaCl 2 microcapsules incubated in the resulting solution for another 25 ÷ 30 minutes. In this case, the diffusion of calcium or barium cations and the ionotropic gelation reaction results in the formation of calcium or barium-alginate hydrogel in the microcapsule core, while the microcapsule material is saturated with an excessive amount of Ca 2+ or Ba 2+ cations.
Далее микрокапсулы извлекаются из раствора и переносятся в 0,5÷1,0% (вес/объем) раствор альгината натрия, в котором выдерживаются в течение 5÷10 минут. В течение этого времени избыточные катионы кальция или бария выходят из микрокапсул и реагируют с макромолекулами альгината, образуя на поверхности микрокапсул слой кальций- или барий-альгинатного гидрогеля. Для закрепления этого слоя по прошествии 5÷10 минут микрокапсулы повторно выдерживают в 2,5÷3,0% растворе хлорида кальция или бария в течение 10÷15 минут.Next, the microcapsules are removed from the solution and transferred to a 0.5 ÷ 1.0% (w / v) sodium alginate solution, in which they are kept for 5 ÷ 10 minutes. During this time, excess calcium or barium cations exit the microcapsules and react with alginate macromolecules, forming a layer of calcium or barium-alginate hydrogel on the surface of the microcapsules. To fix this layer after 5 ÷ 10 minutes, the microcapsules are again incubated in a 2.5 ÷ 3.0% solution of calcium or barium chloride for 10 ÷ 15 minutes.
Далее микрокапсулы извлекают из раствора, трижды промывают дистиллированной водой и сушат в сушильном шкафу при температуре 30÷40°С до сохранения постоянной массы. Высушенные капсулы хранят в герметичных стеклянных или пластиковых бюксах.Next, the microcapsules are removed from the solution, washed three times with distilled water and dried in an oven at a temperature of 30 ÷ 40 ° C until a constant mass is maintained. Dried capsules are stored in sealed glass or plastic bottles.
В таблице схематично представлены стадии процесса получения микрокапсул с оболочкой различного состава.The table schematically presents the stages of the process of obtaining microcapsules with a shell of various compositions.
Пример 1.Example 1
5 мл 2,0% (вес/объем) раствора альгината натрия, содержащего диспергированные фосфолипидные мицеллы в количестве 500 мг, по каплям с помощью шприца с иглой подавали в 100 мл 1,0% (вес/объем) раствора хитозана низкой вязкости в 1,0% уксусной кислоте. По истечении 30 мин с момента окончания подачи раствора альгината в раствор хитозана небольшими порциями добавляли 3 г порошка хлорида кальция. После полного растворения соли сформированные микрокапсулы выдерживали в полученном растворе в течение 30 мин. Далее микрокапсулы отделяли от раствора и помещали в 50 мл 1,0% (вес/объем) раствора альгината натрия, в котором выдерживали в течение 5 минут. Затем микрокапсулы отделяли и помещали в 100 мл 3,0% раствора хлорида кальция и выдерживали в нем в течение 15 мин.5 ml of a 2.0% (w / v) sodium alginate solution containing dispersed phospholipid micelles in an amount of 500 mg was applied dropwise using a syringe with a needle into 100 ml of a 1.0% (w / v) low viscosity chitosan solution of 1 , 0% acetic acid. After 30 minutes from the moment the filing of the alginate solution was completed, 3 g of calcium chloride powder was added in small portions to the chitosan solution. After complete dissolution of the salt, the formed microcapsules were kept in the resulting solution for 30 minutes. Next, the microcapsules were separated from the solution and placed in 50 ml of a 1.0% (w / v) sodium alginate solution, which was kept for 5 minutes. Then the microcapsules were separated and placed in 100 ml of a 3.0% solution of calcium chloride and kept there for 15 minutes.
Далее микрокапсулы извлекали из раствора, трижды промывали дистиллированной водой и высушивали в сушильном шкафу при температуре 35°C до сохранения постоянной массы.Next, the microcapsules were removed from the solution, washed three times with distilled water and dried in an oven at a temperature of 35 ° C until a constant weight was maintained.
Качество полученной оболочки оценивали по процентному выходу фосфолипидных мицелл из микрокапсул в средах, имитирующих условия ЖКТ человека за определенное время: «желудок» - 90 мин в 0,1 н. растворе соляной кислоты (pH 1,0) при температуре 37°C, «двенадцатиперстная кишка» - 30 мин в фосфатном буфере (pH 6,0) при температуре 37°C, «тонкий кишечник» - 90 мин (или до полного растворения микрокапсул) в фосфатном буфере (pH 7,4) при температуре 37°C.The quality of the obtained membrane was evaluated by the percentage yield of phospholipid micelles from the microcapsules in media simulating the conditions of the human gastrointestinal tract for a certain time: “stomach” - 90 min in 0.1 N hydrochloric acid solution (pH 1.0) at 37 ° C, the duodenum - 30 minutes in phosphate buffer (pH 6.0) at 37 ° C, the small intestine - 90 minutes (or until the microcapsules are completely dissolved ) in phosphate buffer (pH 7.4) at 37 ° C.
Выход фосфолипидных мицелл из микрокапсул в «желудке» составил 14,6% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 29,5% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 89,5% от начального количества за 90 мин.The output of phospholipid micelles from microcapsules in the "stomach" was 14.6% of the initial amount in 90 minutes, in the "duodenum" - 29.5% of the initial amount in 30 minutes, in the "small intestine" - 89.5% of the initial quantities in 90 minutes
Пример 2.Example 2
Опыт проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что вместо хлорида кальция использовали хлорид бария.The experiment was carried out analogously to example 1 except that barium chloride was used instead of calcium chloride.
Выход фосфолипидных мицелл из микрокапсул в «желудке» составил 18,0% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 64,8% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 93,2% от начального количества за 90 мин.The output of phospholipid micelles from microcapsules in the “stomach” was 18.0% of the initial amount in 90 minutes, in the “duodenum” - 64.8% of the initial amount in 30 minutes, in the “small intestine” - 93.2% of the initial quantities in 90 minutes
Пример 3.Example 3
Опыт проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что вместо хитозана низкой вязкости использовали хитозан средней вязкости.The experiment was carried out analogously to example 1 except that medium chitosan was used instead of low viscosity chitosan.
Выход фосфолипидных мицелл из микрокапсул в «желудке» составил 12,1% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 22,3% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 100% от начального количества за 40 мин (микрокапсулы растворились полностью).The yield of phospholipid micelles from microcapsules in the “stomach” was 12.1% of the initial amount in 90 minutes, in the “duodenum” - 22.3% of the initial amount in 30 minutes, in the “small intestine” - 100% of the initial quantity in 40 min (microcapsules completely dissolved).
Пример 4.Example 4
Опыт проводили аналогично примеру 1 за исключением того, что вместо хитозана низкой вязкости использовали хитозан средней вязкости, а вместо хлорида кальция использовали хлорид бария.The experiment was carried out analogously to example 1 except that medium chitosan was used instead of low viscosity chitosan, and barium chloride was used instead of calcium chloride.
Выход фосфолипидных мицелл из микрокапсул в «желудке» составил 13,5% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 28,3% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 52,0% от начального количества за 90 мин.The output of phospholipid micelles from microcapsules in the "stomach" was 13.5% of the initial amount in 90 minutes, in the "duodenum" - 28.3% of the initial amount in 30 minutes, in the "small intestine" - 52.0% of the initial quantities in 90 minutes
Пример 5.Example 5
Для получения ядер микрокапсул на основе кальций-альгината без оболочки 5 мл 2,0% (вес/объем) раствора альгината натрия, содержащего диспергированные фосфолипидные мицеллы в количестве 500 мг, по каплям с помощью шприца с иглой подавали в 3,0% раствор хлорида кальция и выдерживали сформированные ядра в этом растворе в течение 30 мин.To obtain nuclei of microcapsules based on calcium alginate without a shell, 5 ml of a 2.0% (w / v) sodium alginate solution containing 500 mg dispersed phospholipid micelles was added dropwise using a syringe with a needle into a 3.0% chloride solution calcium and kept the formed nuclei in this solution for 30 minutes
Полученные ядра микрокапсул без оболочки помещали в среды, имитирующие условия ЖКТ человека за определенное время: «желудок» - 90 мин в 0,1 н. растворе соляной кислоты (pH 1,0) при температуре 37°C, «двенадцатиперстная кишка» - 30 мин в фосфатном буфере (pH 6,0) при температуре 37°C, «тонкий кишечник» - 90 мин (или до полного растворения микрокапсул) в фосфатном буфере (pH 7,4) при температуре 37°C.The obtained nuclei of microcapsules without a shell were placed in media simulating the conditions of the gastrointestinal tract of a person for a certain time: “stomach” - 90 min in 0.1 N hydrochloric acid solution (pH 1.0) at 37 ° C, the duodenum - 30 minutes in phosphate buffer (pH 6.0) at 37 ° C, the small intestine - 90 minutes (or until the microcapsules are completely dissolved ) in phosphate buffer (pH 7.4) at 37 ° C.
Выход фосфолипидных мицелл из ядер микрокапсул в «желудке» составил 68,0% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 91,3% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 100,0% от начального количества за 25 мин (ядра микрокапсул растворились полностью).The output of phospholipid micelles from the nuclei of microcapsules in the "stomach" was 68.0% of the initial amount in 90 minutes, in the "duodenum" - 91.3% of the initial amount in 30 minutes, in the "small intestine" - 100.0% of initial amount in 25 minutes (the nuclei of the microcapsules completely dissolved).
Пример 6.Example 6
Опыт проводили аналогично примеру 5 за исключением того, что вместо хлорида кальция использовали хлорид бария.The experiment was carried out analogously to example 5 except that barium chloride was used instead of calcium chloride.
Выход фосфолипидных мицелл из ядер микрокапсул в «желудке» составил 57,2% от начального количества за 90 мин, в «двенадцатиперстной кишке» - 86,2% от начального количества за 30 мин, в «тонком кишечнике» - 98,8% от начального количества за 90 мин.The output of phospholipid micelles from the nuclei of microcapsules in the "stomach" was 57.2% of the initial amount in 90 minutes, in the "duodenum" - 86.2% of the initial amount in 30 minutes, in the "small intestine" - 98.8% of initial amount in 90 minutes
Данный способ получения оболочки микрокапсул пригоден для реализации в лабораторных и полупромышленных условиях. В настоящее время способ находится на стадии лабораторный экспериментов.This method of producing a shell of microcapsules is suitable for implementation in laboratory and semi-industrial conditions. Currently, the method is at the stage of laboratory experiments.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009122169/05A RU2411077C1 (en) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Method for producing chitosan and alginic acid coats for microcapsules containing phospholipid micelles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009122169/05A RU2411077C1 (en) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Method for producing chitosan and alginic acid coats for microcapsules containing phospholipid micelles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009122169A RU2009122169A (en) | 2010-12-20 |
| RU2411077C1 true RU2411077C1 (en) | 2011-02-10 |
Family
ID=44056262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009122169/05A RU2411077C1 (en) | 2009-06-09 | 2009-06-09 | Method for producing chitosan and alginic acid coats for microcapsules containing phospholipid micelles |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2411077C1 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013187852A1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Pyvovarov Pavel Petrovich | Encapsulated protein-containing product and method for producing same |
| CN103462895A (en) * | 2013-07-05 | 2013-12-25 | 南昌大学 | Preparation method of layer-by-layer self-assembled double-modified liposome |
| RU2529179C1 (en) * | 2013-04-23 | 2014-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" | Liposome suspension stabiliser and method for production thereof |
| RU2669354C1 (en) * | 2017-09-08 | 2018-10-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Means for delivery of active agent |
| RU2815783C1 (en) * | 2023-06-06 | 2024-03-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный аграрный университет имени И.И. Иванова" | Method of producing microencapsulated bovine sex pheromones |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2662173C1 (en) * | 2017-02-27 | 2018-07-24 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Method for producing particles of microcapsulated phenhibut in alginate sodium |
| CN113426387B (en) * | 2021-06-11 | 2022-06-14 | 厦门双瑞船舶涂料有限公司 | Natural water-based antifouling paint and preparation method thereof, antifouling agent microcapsule and preparation method thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933185A (en) * | 1986-09-24 | 1990-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | System for controlled release of biologically active compounds |
| US5738876A (en) * | 1995-03-03 | 1998-04-14 | Metabolex, Inc. | Method of solution overcoating with gelling polymer |
| WO2003018186A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Bio-Dar Ltd. | Stable coated microcapsules |
| RU2231531C2 (en) * | 1998-11-12 | 2004-06-27 | Шеринг Ой | Novel membrane or matrix for adjustable penetration of medicinal drugs |
| RU2287983C1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверской государственный технический университет" | Method for obtaining membrane for intestinally soluble polymeric capsules |
-
2009
- 2009-06-09 RU RU2009122169/05A patent/RU2411077C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933185A (en) * | 1986-09-24 | 1990-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | System for controlled release of biologically active compounds |
| US5738876A (en) * | 1995-03-03 | 1998-04-14 | Metabolex, Inc. | Method of solution overcoating with gelling polymer |
| RU2231531C2 (en) * | 1998-11-12 | 2004-06-27 | Шеринг Ой | Novel membrane or matrix for adjustable penetration of medicinal drugs |
| WO2003018186A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Bio-Dar Ltd. | Stable coated microcapsules |
| RU2287983C1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверской государственный технический университет" | Method for obtaining membrane for intestinally soluble polymeric capsules |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013187852A1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Pyvovarov Pavel Petrovich | Encapsulated protein-containing product and method for producing same |
| RU2529179C1 (en) * | 2013-04-23 | 2014-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" | Liposome suspension stabiliser and method for production thereof |
| CN103462895A (en) * | 2013-07-05 | 2013-12-25 | 南昌大学 | Preparation method of layer-by-layer self-assembled double-modified liposome |
| RU2669354C1 (en) * | 2017-09-08 | 2018-10-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Means for delivery of active agent |
| RU2815783C1 (en) * | 2023-06-06 | 2024-03-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный аграрный университет имени И.И. Иванова" | Method of producing microencapsulated bovine sex pheromones |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009122169A (en) | 2010-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2411077C1 (en) | Method for producing chitosan and alginic acid coats for microcapsules containing phospholipid micelles | |
| Kikuchi et al. | Pulsed dextran release from calcium-alginate gel beads | |
| Strand et al. | Alginate-polylysine-alginate microcapsules: effect of size reduction on capsule properties | |
| Orive et al. | Development and optimisation of alginate-PMCG-alginate microcapsules for cell immobilisation | |
| Zhou et al. | A novel pulsed drug-delivery system: polyelectrolyte layer-by-layer coating of chitosan–alginate microgels | |
| CN108743545B (en) | An alginate-drug-loaded nanoparticle-polycationic microcapsule and its preparation and application | |
| CN102018674A (en) | Diclofenac sodium hydrogel microballoon with pH sensitivity, preparation method and application thereof | |
| CN106729638A (en) | A kind of preparation method of poly-dopamine microcapsules oral insulin drug administration carrier | |
| Cerciello et al. | Natural polysaccharides platforms for oral controlled release of ketoprofen lysine salt | |
| Gandhi et al. | Chronopharmaceutics: as a clinically relevant drug delivery system | |
| Xia et al. | Fabrication of Ca-alginate microspheres by diffusion-induced gelation in double emulsion droplets for oral insulin | |
| CN106821963A (en) | A kind of method of utilization cellulose base temperature and the load of pH sensitive hydrogels and slow releasing pharmaceutical | |
| Phan et al. | Longan-inspired chitosan-pectin core-shell hydrogel beads for oral delivery of biodrugs to enhance osteoporosis therapy | |
| CN103785101B (en) | A kind of electric field multiple-pulse medicament release device and its preparation method and application | |
| CN104622847B (en) | A kind of microcapsule embedded multivesicular liposome pharmaceutical carrier and preparation method thereof | |
| CN102525941A (en) | Composite drug-loading sustained release microsphere system entrapped with quantum dots and preparation method of composite drug-loading sustained release microsphere system | |
| Sharma et al. | A review on multiparticulate floating drug delivery system | |
| CN108245670B (en) | Preparation method and application of antibacterial protein microcapsule | |
| RU2716000C1 (en) | Method of producing alginate-chitosan microcapsules with vinpocetine | |
| CN107823177B (en) | A kind of preparation method of delivering 5-fluorouracil microspheres | |
| CN107050466B (en) | A self-assembled multi-pulse release method for lipid-soluble drugs | |
| CN104958264B (en) | A kind of gastric floating slow-release micropill for carrying oxymatrine solid dispersions and preparation method thereof | |
| Pathak | Novel concept of drug delivery based on chronotherapy: a review | |
| RU2662173C1 (en) | Method for producing particles of microcapsulated phenhibut in alginate sodium | |
| CN109480274A (en) | Boc- histidine-sodium alginate with pH responsiveness independently fills the preparation method and applications of capsule of nano |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20110816 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20140821 |
|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20150703 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20161115 |