RU2408364C2 - Ядра микропеллет панкреатина, пригодные для нанесения энтеросолюбильного покрытия - Google Patents
Ядра микропеллет панкреатина, пригодные для нанесения энтеросолюбильного покрытия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2408364C2 RU2408364C2 RU2008109651/15A RU2008109651A RU2408364C2 RU 2408364 C2 RU2408364 C2 RU 2408364C2 RU 2008109651/15 A RU2008109651/15 A RU 2008109651/15A RU 2008109651 A RU2008109651 A RU 2008109651A RU 2408364 C2 RU2408364 C2 RU 2408364C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pancreatin
- micropellets
- micropellet
- film
- acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 claims description 187
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 claims description 187
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 38
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 35
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 35
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 26
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 22
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 19
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 3
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 3
- BXKIEBLWFRVDHH-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-hydroxybutyl acetate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CC(=O)OCCCCO BXKIEBLWFRVDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113125 polyethylene glycol 3000 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 claims description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 2
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 8
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 8
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 8
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 8
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 7
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 6
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 4
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 4
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 3
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N heptadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- REIUXOLGHVXAEO-UHFFFAOYSA-N pentadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCO REIUXOLGHVXAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 1-Tridecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCO XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100040796 Glycoprotein hormones alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001038874 Homo sapiens Glycoprotein hormones alpha chain Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N Starch acetate Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OC(C)=O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940087291 tridecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В заявке описаны способ получения и применения ядер микропеллет панкреатина и ядра микропеллет панкреатина, получаемые этим способом, которые не содержат синтетических масел. В заявке также описаны содержащие энтеросолюбильное покрытие микропеллеты панкреатина. Изобретение обеспечивает улучшенный способ получения микропеллет панкреатина с энтеросолюбильным покрытием, которые могут поступать на оптимальный участок пищеварительного тракта, на котором необходимо воздействие пищеварительного фермента, в частности, в верхний отдел кишечника для высвобождения панкреатина. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
В настоящем изобретении описан способ и применение лекарственного средства, содержащего панкреатин. Точнее, описаны способы получения ядер микропеллет панкреатина, которые в основном не содержат синтетических масел, и ядра микропеллет панкреатина, получаемые этим способом. Кроме того, в настоящем изобретении описаны микропеллеты панкреатина, которые представляют собой содержащие энтеросолюбильное покрытие ядра микропеллет панкреатина.
Микросферы панкреатина выбирают для лечения заболеваний или нарушений, вызванных дефицитом пищеварительного фермента, у млекопитающих, таких как люди. Это обусловлено тем, что высокоактивный содержащий микросферы препарат панкреатина, такой как Creon™, обеспечивает подачу терапевтически эффективного количества активных ферментов и одновременно подачу микросфер соответствующего размера, которые могут поступать на оптимальный участок пищеварительного тракта, на котором необходимо воздействие пищеварительного фермента, в частности, в верхний отдел кишечника.
Недавно органы здравоохранения приступили к переоценке совместимости некоторых фармацевтических инертных наполнителей, которые ранее применялись для приготовления, в частности, содержащих панкреатин препаратов. Некоторые органы здравоохранения привели рекомендации по применению конкретных фармацевтических инертных наполнителей (см., например, US Code of Federal Regulations, 21 CFR §201, 302), таких как минеральное масло. В настоящее время рекомендуется не назначать минеральное масло всем подряд беременным женщинам и/или младенцам. Поэтому пациентам необходимы микропеллеты панкреатина, которые бы соответствовали действующим рекомендациям органов здравоохранения и не содержали бы синтетические масла, такие как минеральное масло.
Ранее было установлено, что синтетические масла, такие как парафины, например, жидкие парафины (минеральные масла), в частности, низковязкий жидкие парафин (легкое минеральное масло) являются инертными наполнителями, необходимыми для получения микропеллет панкреатина путем экструзии с последующей сферонизацией экструдатов. Один пример описан в документе ЕР 0583726 (патент US N 5378462), в котором раскрыты микропеллеты панкреатина и их получение с использованием полиэтиленгликоля 4000, парафина и низшего спирта путем экструзии с последующей сферонизацией.
В заявке US N2004/0101562 (Maio) раскрыты микросферы панкреатических ферментов, обладающие высокой стабильностью, и способ их получения. Твердую смесь, содержащую один или большее количество панкреатических ферментов, один или большее количество гидрофильных низкоплавких полимеров и другие инертные наполнители, при перемешивании нагревают при температуре, большей или равной температуре плавления указанного гидрофильного низкоплавкого полимера. Однако Maio подчеркнул, что главной особенностью описанного способа является полное отсутствие любых растворителей как воды, так и других органических растворителей.
В заявке US N2002/0061302 описан способ лечения диабета путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, физиологически приемлемой смеси ферментов, обладающих липолитической, протеолитической и амилолитической активностью.
Заявка US 2004/0213847 относится к фармацевтическим композициям задержанного высвобождения, содержащим ингибиторы протонного насоса.
В патенте US N4786505 раскрыты фармацевтические препараты для перорального применения.
Другие фармацевтические препараты, которые могут включать панкреатин и энтеросолюбильное покрытие, описаны, например, в документах DE 19907764; ЕР 0021129 (патент US N4280971); ЕР 0035780; патенте US N5225202; патенте US N5750148; US 6224910; заявке US N2002/0146451 и WO 02/40045.
Соответственно, вариант осуществления, предлагаемый в настоящем изобретении, относится к способу получения и применения ядер микропеллет панкреатина, которые в основном не содержат синтетических масел. Другой вариант осуществления относится к микропеллетам панкреатина, в основном не содержащим синтетических масел, которые представляют собой содержащие энтеросолюбильное покрытие ядра микропеллет панкреатина.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения различных патологических состояний, таких как панкреатическая экзокринная недостаточность, панкреатит, муковисцидоз, диабет типа I и/или диабет типа II путем применения ядер микропеллет панкреатина и/или микропеллет панкреатина, полученных способами, описанными в настоящем изобретении.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции в виде пероральной дозированной формы, содержащей фармакологически эффективное количество панкреатина, в которой панкреатин находится в форме ядер микропеллет панкреатина и/или микропеллет панкреатина, полученных способами, описанными в настоящем изобретении. Ядра микропеллет панкреатина, микропеллеты панкреатина и/или их фармацевтические композиции можно дополнительно поместить по меньшей мере в одну наружную упаковку, выбранную из группы, включающей капсулы, пакеты, блистеры и флаконы.
Панкреатин является смесью различных физиологически активных эндогенных ингредиентов, которые получают из поджелудочной железы млекопитающих, и в качестве главных компонентов содержит пищеварительные ферменты, такие как липазы, амилазы и протеазы. Панкреатическая липаза млекопитающих является ценной добавкой пищеварительного фермента при лечении различных патологических состояний, таких как панкреатическая экзокринная недостаточность. Однако панкреатические липазы и амилазы также вносят вклад в терапевтическую ценность панкреатина. Панкреатин для применения в фармацевтике обычно получают из крупного рогатого скота или свиней и предпочтительным является свиной панкреатин.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что ядра микропеллет панкреатина, которые являются подходящими для нанесения энтеросолюбильного покрытия, обладают высокой ферментативной активностью и в основном не содержат синтетических масел, таких как парафины, например, низковязкий жидкий парафин, можно получить способом, описанным в настоящем изобретении. Также было установлено, что способ получения, описанный в настоящем изобретении, является улучшенным по сравнению с известными способами, в которых применяется минеральное масло, или по сравнению с известными способами, в которых, например, требуется большее количество стадий способа для получения ядер микропеллет панкреатина.
В частности, способом, предлагаемым в настоящем изобретении, можно получить ядра микропеллет панкреатина, которые содержат от 10 до 95 мас.% панкреатина, от 5 до 90 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента и от 0 до 10 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя. Более предпочтительно, описанным ниже способом можно получить ядра микропеллет панкреатина, которые содержат от 70 до 90 мас.% панкреатина, от 10 до 30 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента и от 0 до 5 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя. В одном варианте осуществления можно получить ядра микропеллет панкреатина, которые содержат от 70 до 90 мас.% панкреатина и от 10 до 30 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента, в каждом случае компоненты всех указанных выше композиций прибавляют до 100 мас.%.
В настоящем изобретении суффикс "микро" при использовании для описания микропеллеты или микросферы, означает, что диаметр или все ее размеры (длина, высота, ширина) меньше или равны 5 мм. Предпочтительно получать ядра микропеллет панкреатина, которые являются примерно сферическими и обладают диаметром, равным от 0,5 до 2,0 мм.
Термин "синтетические масла" означает неомыляющиеся углеводороды или смеси углеводородов и включает, например, жидкие и твердые парафины, предпочтительно - жидкие парафины (минеральные масла), более предпочтительно - низковязкий жидкий парафин (легкое минеральное масло).
Выражение "в основном не содержит синтетических масел" означает, что в способах изготовления, описанных в настоящем изобретении и применяющихся для получения ядер микропеллет панкреатина и/или микропеллет панкреатина, не используются одно или большее количество синтетических масел в качестве инертного наполнителя, хотя синтетические масла могут содержаться в качестве фармацевтически приемлемых микропримесей в связывающем агенте (агентах), компонентах энтеросолюбильного покрытия, благоприятных для ферментов органических растворителях и/или инертных наполнителях, которые применяются для получения ядер микропеллет панкреатина и/или микропеллет панкреатина, описанных в настоящем изобретении.
Один вариант осуществления, описанный в настоящем изобретении, относится к способу получения ядер микропеллет панкреатина, включающему стадии:
а. приготовления экструдирующейся смеси, включающей:
i. от 10 до 95% панкреатина;
ii. от 5 до 90% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента;
iii. от 0 до 10% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя; и
iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических: растворителей в количестве, достаточном для получения экструдирующейся смеси;
где выраженные в процентах массовые содержания компонентов приведены в пересчете на массу ядер микропеллет панкреатина и компоненты i.), ii.) и iii.) (если содержатся) добавляют до 100 мас.%;
b. получения ядер микропеллет панкреатина из экструдирующейся смеси;
с. придания ядрам микропеллет панкреатина примерно сферической или примерно эллипсоидальной формы в присутствии дополнительного благоприятного для ферментов органического растворителя; и
d. удаления одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей из ядер микропеллет панкреатина, так чтобы ядра микропеллет панкреатина в основном не содержали один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей; в котором ядра микропеллет панкреатина в основном не содержат синтетических масел.
Примеры фармацевтически приемлемых связывающих агентов включают полиэтиленгликоль 1500, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 10000, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиоксиэтилен, сополимеры оксиэтилен-оксипропилен и смеси указанных органических полимеров. Приведенный выше перечень фармацевтически приемлемых связывающих агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других фармацевтически приемлемых связывающих агентов или комбинаций связывающих агентов. Полиэтиленгликоль 4000 является предпочтительным фармацевтически приемлемым связывающим агентом. В настоящем изобретении синтетические масла и мономерные сложные эфиры фталевой кислоты не рассматриваются в качестве подходящих фармацевтически приемлемых связывающих агентов.
Примеры подходящих фармацевтически приемлемых инертных наполнителей включают агенты, придающие скользкость, такие как стеарат магния или стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк и/или крахмал; наполнители, такие как фосфат кальция, кукурузный крахмал, декстраны, декстрин, гидратированный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, лактозу, маннит, поливинилпирролидон, осажденный карбонат кальция, сорбит и/или тальк; агенты, обеспечивающие распадаемость, такие как аэросил™ (кремниевая кислота), альгиновая кислота, амилоза, альгинат кальция, карбонат кальция, обработанный формальдегидом желатин, карбонат пектина, крахмал саго, бикарбонат натрия и/или крахмал; и/или увлажнители, такие как глицерин и/или крахмал. Приведенный выше перечень фармацевтически приемлемых инертных наполнителей является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других фармацевтически приемлемых инертные наполнители или комбинаций инертных наполнителей. В настоящем изобретении синтетические масла не рассматриваются в качестве подходящих фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. В одном варианте осуществления ядра микропеллет не содержат фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, но могут необязательно содержать большее количество или дозу панкреатина.
Предпочтительными являются варианты способа, в которых фармацевтически приемлемые инертные наполнители содержатся в количестве, составляющем 0%.
Благоприятные для ферментов органические растворители облегчают перемешивание и другие технологические процедуры и затем их можно удалить, например, путем сушки. Обычно после удаления благоприятных для ферментов органических растворителей некоторое количество растворителя остается в ядрах микропеллет панкреатина. Оставшийся в ядрах микропеллет растворитель может включать благоприятные для ферментов органические растворители, воду или смесь благоприятных для ферментов органических растворителей с водой. Если в качестве растворителя содержится вода, то обычно она содержится в панкреатине, который использовался в качестве исходного вещества. Количество растворителя, содержащегося в ядрах микропеллет панкреатина после удаления благоприятных для ферментов органических растворителей, в типичном случае составляет менее 5% и обычно - менее 3 мас.% в пересчете на массу ядер микропеллет панкреатина.
Примерами подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей являются ацетон, хлороформ, дихлорметан и линейные и разветвленные С1-С4-спирты, предпочтительно - метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-бутанол, трет-бутанол и смеси указанных растворителей. 2-Пропанол является предпочтительным благоприятным для ферментов органическим растворителем. В настоящем изобретении синтетические масла не рассматриваются в качестве подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей. Благоприятный для ферментов органический растворитель обычно используется в количестве, составляющем от 15 до 35 мас.%, предпочтительно - от 20 до 30 мас.% в пересчете на количество использующегося панкреатина. Приведенный выше перечень подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других благоприятных для ферментов органических растворителей или комбинаций растворителей.
Количества панкреатина, фармацевтически приемлемого связывающего агента (агентов), фармацевтически приемлемого инертного наполнителя (наполнителей) и/или благоприятного для ферментов органического растворителя специалисты в данной области техники могут менять, так чтобы получить ядра микропеллет панкреатина, обладающие предпочтительным составом и характеристиками, указанными в настоящем изобретении.
Термин "в основном не содержащая благоприятных для ферментов органических растворителей" означает, что количество благоприятных для ферментов органических растворителей, содержащихся в ядрах микропеллет панкреатина, составляет менее 5 мас.% в пересчете на ядра микропеллет панкреатина.
Удаление одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей из ядер микропеллет панкреатина на стадии d.) способа означает, что указанные ядра микропеллет панкреатина находятся в условиях, при которых ядра микропеллет в основном не содержат благоприятных для ферментов органических растворителей. Удаление благоприятных для ферментов органических растворителей можно проводить по любой методике, известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Предпочтительной методикой является сушка. Сушку можно например, проводить при температуре от 25 до 75°С, предпочтительно - от 30 до 55°С. Кроме того, удаление одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей также обычно приводит к ядрам микропеллет панкреатина, содержащим количество воды, которое меньше 5% и 5 обычно меньше 3 мас.%. в пересчете на ядра микропеллет панкреатина.
В предпочтительном варианте осуществления раскрытого способа получения ядер микропеллет панкреатина ядра микропеллет панкреатина получают на стадии b.) способа путем экструзии. Примечательно, что экструдирующуюся смесь получают, даже если смесь в основном не содержит синтетических масел. На стадии b.) способа, если получение ядер микропеллет проводят из экструдирующейся смеси посредством экструзии, то предпочтительно, чтобы во время экструзии температура не превышала 70°С, более предпочтительно, чтобы температура не превышала 50°С. Кроме того, в случае экструзии предпочтительно использовать мундштуки для продавливания, которые обладают отверстием диаметром от 0,5 до 2,0 мм, предпочтительно - от 0,7 до 1,5 мм, например, 0,8 мм. Если экструдируют экструдирующуюся смесь, то длину экструдирующихся фрагментов доводят до значения, подходящего для стадии формования. Это можно выполнить, например, с помощью режущего устройства, расположенного ниже по технологической линии от экструдирующего пресса, по методике, известной специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Формование на стадии с.) способа можно проводить, например, в обычном аппарате для округления. Затем в аппарате для округления фрагментам экструдата придают примерно сферическую или примерно эллипсоидальную форму в присутствии дополнительного благоприятного для ферментов органического растворителя, который может быть тем же, что и благоприятный для ферментов органический растворитель, использующийся на стадии а.) способа, или другим.
При получении экструдата, как это описано в настоящем изобретении (в основном не содержащего синтетических масел), обработка фрагментов экструдата в аппарате для округления улучшается по сравнению с другими известными способами. Например, во время формования ядер микропеллет панкреатина в частицы примерно сферической или примерно эллипсоидальной формы необходимо прибавлять меньшее количество благоприятного для ферментов органического растворителя и при проведении способа с использованием экструдера и аппарата для округления к деталям аппарата для округления прилипает меньшее количество частиц экструдата.
Другой вариант осуществления относится к микропеллетам панкреатина, которые представляют собой содержащие энтеросолюбильное покрытие ядра микропеллет панкреатина. В качестве энтеросолюбильного покрытия можно использовать любое энтеросолюбильное покрытие, которое пригодно для высвобождения ядер микропеллет панкреатина в верхнем отделе кишечника и совместимо с ядрами микропеллет панкреатина. Примерами являются энтеросолюбильные покрытия, описанные в патенте US N5378462, или имеющиеся в продаже энтеросолюбильные покрытия, такие как полимеры Eudragit™. Предпочтительными энтеросолюбильными покрытиями являются такие, для которых не требуется включение синтетических масел.
Согласно изобретению было установлено, что ядра микропеллет панкреатина и микропеллеты панкреатина, полученные способом, описанным в настоящем изобретении, и в которых не применяются синтетические масла, неожиданно обладают в основном такими же характеристиками, как и ядра микропеллет панкреатина и микропеллеты панкреатина, полученные известными способами с использованием минеральных масел, такими как способы, описанные в патенте US N5378462. В частности, ядра микропеллет панкреатина и микропеллеты панкреатина, полученные без использования синтетических масел, обладают сходными распределением частиц по размерам, насыпной плотностью и получаются с аналогичными выходами, как и ядра микропеллет панкреатина и микропеллеты панкреатина, полученные способами, в которых применяются синтетические масла. Кроме того, ядра микропеллет панкреатина, полученные без использования синтетических масел, при сопоставлении с аналогичными микропеллетам и панкреатина, полученными с использованием синтетических масел, обнаруживают сходную структуру поверхности и сходные характеристики в случае нанесения энтеросолюбильного покрытия с получением микропеллет панкреатина.
В другом варианте осуществления энтеросолюбильное покрытие ядер микропеллет панкреатина включает:
i) по меньшей мере один пленкообразующий агент;
ii) по меньшей мере один пластификатор; и
iii) необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент.
В одном варианте осуществления энтеросолюбильное покрытие составляет от 20 до 30 мас.%, более предпочтительно - от 22 до 26 мас.%, еще более предпочтительно - от 22,5 до 25 мас.% в пересчете на всю композицию микропеллет панкреатина.
Пленкообразующий агент(ы), пластификатор(ы) и препятствующий прилипанию агент(ы) (если они содержатся), применяющиеся для приготовления энтеросолюбильного покрытия, далее в настоящем изобретении обычно называются "не являющимися растворителями компонентами покрытия".
Подходящие пленкообразующие агенты включают агар, полимеры карбопол™ (карбомер) (т.е. высокомолекулярные, сшитые полимеры на основе акриловой кислоты), карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карраген, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, хитин, экстракт кукурузного крахмала, этилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, hydroxypropylmethyl acetate succinate, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат, метилцеллюлозу, пектин, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, шеллак, альгинат натрия, ацетат-фталат крахмала и/или сополимер стирол/малеиновая кислота или смеси указанных пленкообразующих полимеров. Ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и/или сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат являются предпочтительными пленкообразующими агентами. Наиболее предпочтительным является фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, например, HP 55 или НРМСР HP-50. Синтетические масла не рассматриваются в качестве предпочтительных пленкообразующих агентов. Приведенный выше перечень пленкообразующих агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других пленкообразующих агентов или комбинаций пленкообразующих агентов.
Пластификатор(ы) обычно может содержаться в количестве, превышающем 1,5%, и обычно в количестве, составляющем от 2 до 20 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Пластификатор может содержать насыщенные линейные одноатомные спирты, содержащие от 12 до 30 атомов углерода. Более предпочтительные приемлемые пластификаторы включают лауриловый спирт, тридециловый спирт, миристиловый спирт, пентадециловый спирт, цетиловый спирт, гептадециловый спирт, стеариловый спирт, нонадециловый спирт, арахидиновый спирт, бегениловый спирт, карнаубиловый спирт, цериловый спирт, корианиловый спирт, мелиссиловый спирт, ацетилтрибутилцитрат, дибутилсебакат, эфиры жирных кислот и глицерина, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, эфиры сорбита и жирных кислот, триацетин, триэтилцитрат и смеси указанных пластификаторов.
Предпочтительными пластификаторами являются цетиловый спирт, стеариловый спирт, триэтилцитрат и их смеси. Наиболее предпочтительные пластификаторы выбраны из группы, включающей триэтилцитрат, цетиловый спирт и смеси триэтилцитрата и цетилового спирта. Если цетиловый спирт применяется в качестве единственного пластификатора, он может содержаться в количестве, превышающем 1,5%, обычно в количестве, составляющем от 2 до 15%, предпочтительно - от 2 до 10 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Если триэтилцитрат применяется в качестве единственного пластификатора, он может содержаться в количестве, составляющем от 5 до 20%, предпочтительно - от 12 до 15 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Синтетические масла не рассматриваются в качестве подходящих пластификаторов. Приведенный выше перечень пластификаторов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других пластификаторов или комбинаций пластификаторов.
В одном варианте осуществления пластификатор содержит цетиловый спирт и триэтилцитрат, которые совместно содержатся в количестве, превышающем 3%, обычно в количестве, составляющем от 4 до 20%, предпочтительно - от 6 до 15%, более предпочтительно - от 7 до 10 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Отношение массы цетилового спирта к массе триэтилцитрата в указанной смеси цетилового спирта и триэтилцитрата может составлять от 0,05:1 до 1:1, например, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 или 0,9:1. Предпочтительное отношение массы цетилового спирта к массе триэтилцитрата в указанной смеси цетилового спирта и триэтилцитрата может составлять от 0,25:1 до 0,5:1, предпочтительно - от 0,3:1 до 0,45:1, более предпочтительно - от 0,35:1 до 0,4:1, и еще более предпочтительно - от 0,38:1 до 0,4:1 (мас./мас.).
Энтеросолюбильное покрытие необязательно включают препятствующий прилипанию агент. Подходящие препятствующие прилипанию агенты включают диметикон и касторовое масло. Диметикон, предпочтительно - диметикон 1000, является предпочтительным препятствующим прилипанию агентом. Препятствующий прилипанию агент обычно содержится в энтеросолюбильном покрытии в количестве, составляющем от 1,5 до 3 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Синтетические масла не рассматриваются в качестве предпочтительных препятствующих прилипанию агентов. Приведенный выше перечень препятствующих прилипанию агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других препятствующие прилипанию агенты или комбинации препятствующих прилипанию агентов.
Другой вариант осуществления относится к способу получения микропеллет панкреатина, включающему стадии:
аа. получения ядер микропеллет панкреатина, таких что ядра микропеллет панкреатина в основном не содержат синтетических масел;
bb. получения раствора энтеросолюбильного покрытия, включающего L по меньшей мере один пленкообразующий агент;
ii. пластификатор в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете на по меньшей мере один пленкообразующий агент; и
iii. необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент, и
iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей;
cc. нанесения на ядра микропеллет панкреатина раствора энтеросолюбильного покрытия, при котором температуру ядер микропеллет панкреатина во время нанесения покрытия поддерживают при значении, подходящем для нанесения раствора энтеросолюбильного покрытия; и
dd. сушки ядер микропеллет панкреатина с покрытием.
В указанном выше способе получения микропеллет панкреатина пленкообразующий агент(ы), пластификатор(ы), препятствующий прилипанию агент(ы) и благоприятные для ферментов органические растворители обычно являются такими, как указанно выше. Ядра микропеллет панкреатина, которые получены на стадии аа.) способа и которые в основном не содержат синтетических масел, предпочтительно получать способом получения ядер микропеллет панкреатина, описанным выше.
Вследствие применения способа получения микропеллет панкреатина, а именно, способа нанесения покрытия, описанного в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемые остаточные количества благоприятного для ферментов органического растворителя (растворителей), содержащегося в растворе энтеросолюбильного покрытия, может все еще содержаться в микропеллете панкреатина после сушки. Следует понимать, что микропеллеты панкреатина, включающие фармацевтически приемлемые остаточные количества благоприятного для ферментов органического растворителя (растворителей), входят в объем настоящего изобретения.
Стадию bb.) способа можно проводить при температуре от 15 до 60°С. Проведение стадии bb.) способа при температуре окружающей среды (т.е. при комнатной температуре, равной примерно от 20 до 30°С), является предпочтительным. Примеры подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей включают ацетон, 2-бутанол, трет-бутанол, хлороформ, дихлорметан, этанол, метанол, 1-пропанол, 2-пропанол и смеси указанных растворителей. Ацетон, этанол и 2-пропанол или их смеси являются предпочтительными в качестве благоприятных для ферментов органических растворителей. Ацетон является наиболее предпочтительным. Приведенный выше перечень благоприятных для ферментов органических растворителей на стадии bb.) способа является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других благоприятных для ферментов органических растворителей или комбинаций растворителей.
Благоприятный для ферментов органический растворитель обычно используют в количестве, являющемся от 6- до 10-кратным, предпочтительно - от 7- до 8-кратным массе не являющихся растворителями компонентов; покрытия, использующихся для получения микропеллет панкреатина, предлагаемых в настоящем изобретении. Например, если не являющиеся растворителями компоненты покрытия обладают суммарной массой, равной 1,5 г, то на стадии аа.) способа можно использовать от 9 до 15 г благоприятного для ферментов органического растворителя.
На стадии сс.) способа температуру ядер микропеллет панкреатина при нанесении покрытия в одном варианте осуществления обычно поддерживают равной от 30 до 60°С, предпочтительно - от 32 до 55°С, более предпочтительно - от 35 до 50°С, наиболее предпочтительно - от 37 до 49°С. На стадии cc.) способа при использовании цетилового спирта или смеси цетилового спирта и триэтилцитрата температуру ядер микропеллет панкреатина предпочтительно поддерживают равной от 40 до 46°С (граничные значения включены). Поддержание температуры ядер микропеллет панкреатина при нанесении покрытия в предпочтительных температурных диапазонах приводит к улучшенной устойчивости микропеллет панкреатина по отношению к желудочному соку, предпочтительно, если энтеросолюбильное покрытие включает цетиловый спирт и триэтилцитрат в качестве пластификаторов. Покрытие на стадии cc.) способа можно нанести по любой технологии или методике, известной специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Предпочтительным является нанесение распылением. Обычно стадию cc.) способа проводят таким образом, что энтеросолюбильное покрытие составляет от 20 до 30 мас.%, предпочтительно - от 22 до 26 мас.% и более предпочтительно - от 22,5 до 25 мас.% в пересчете на всю композицию микропеллет панкреатина. Точные значения параметров, использующихся на стадии cc.) способа для получения необходимого энтеросолюбильного покрытия, зависят от использующейся методики нанесения покрытия. Специалист в данной области техники знает, как при использовании разных методик нанесения покрытия получить пленки покрытия необходимой толщины.
Сушку ядер микропеллет панкреатина с энтеросолюбильным покрытием на стадии dd.) способа обычно проводят при температуре от 30 до 75°С, предпочтительно - от 30 до 55°С, более предпочтительно - от 35 до 50°С и в течение от 6 до 60 ч, предпочтительно - в течение от 10 до 36 ч.
Микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для доставки панкреатина и его компонентов - пищеварительных ферментов в верхний отдел кишечника, в особенности в тонкий кишечник, обычно - в двенадцатиперстную кишку млекопитающих, таких как люди. Таким образом, микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для профилактики и/или лечения различных патологических состояний и нарушений пищеварения, включая панкреатическую экзокринную недостаточность различной этиологии, таких как нарушенное пищеварение, и/или для профилактики и/или лечения панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II, у млекопитающих таких как люди. Нарушенное пищеварение у млекопитающих, таких как люди, обычно вызвано дефицитом пищеварительных ферментов, в особенности дефицитом эндогенной липазы, но также протеазы и/или амилазы. Причиной такого дефицита пищеварительных ферментов часто является гипофункция поджелудочной железы (например, панкреатическая недостаточность, обычно известная, как панкреатическая экзокринная недостаточность), органа, который вырабатывает наибольшее количество и самых важных эндогенных пищеварительных ферментов. Если панкреатическая недостаточность является патологической, то она может быть врожденной или приобретенной. Приобретенная хроническая панкреатическая недостаточность может, например, являться следствием алкоголизма. Врожденная панкреатическая недостаточность может, например, являться следствием заболевания, такого как муковисцидоз. Последствиями дефицита пищеварительных ферментов могут быть выраженные симптомы недостаточного питания и неправильного питания, которые могут сопровождаться повышенной восприимчивостью к вторичным заболеваниям. Поэтому в одном предпочтительном варианте осуществления микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения панкреатической экзокринной недостаточности любой этиологии.
Другой вариант осуществления относится к микропеллетам панкреатина, полученным как описано выше, предназначенным для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний, таких как нарушения пищеварения, панкреатическая экзокринная недостаточность, панкреатит, муковисцидоз, диабет типа I и/или диабет типа II.
Еще один вариант осуществления относится к способу лечения патологического состояния, такого как нарушения пищеварения, панкреатическая экзокринная недостаточность, панкреатит, муковисцидоз, диабет типа I и/или диабет типа II, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества микропеллет панкреатина, описанных выше.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей фармакологически эффективное количество панкреатина, в которой панкреатин находится в форме микропеллет панкреатина, полученных способами, описанными в настоящем изобретении, в дозированной форме, подходящей для перорального введения, содержащей указанное фармакологически эффективное количество панкреатина.
Для надлежащей доставки нестабильных в кислой среде лекарственных средств, таких как панкреатин, в верхний отдел кишечника млекопитающего, такого как человек, необходимо, чтобы энтеросолюбильное покрытие было устойчивым по отношению к желудочному соку вплоть до значений рН, равных, например, 5,5. Затем нестабильное в кислой среде лекарственное средство должно высвободиться в верхнем отделе кишечника, что означает, что энтеросолюбильное покрытие должно высвободить нестабильное в кислой среде лекарственное средство в менее кислой среде, например, при рН 5,5 или выше, предпочтительно - при рН 6. Микропеллеты панкреатина, описанные в настоящем изобретении, обладают превосходной устойчивостью по отношению к желудочному соку и защитной способностью, например, превосходной защитной способностью при рН 1 и/или рН 5. В этом отношении предпочтительными являются микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых пластификатор включает цетиловый спирт и триэтилцитрат (композиции ЦС/ТЭЦ). Кроме того, композиции ЦС/ТЭЦ обычно сохраняют более значительное содержание липазы и обычно обладают меньшим содержанием воды, чем другие микропеллеты панкреатина, в которых использованы другие пластификаторы. Кроме того, композиции ЦС/ТЭЦ обладают благоприятными характеристиками растворения, которые сопоставимы с характеристиками имеющихся в настоящее время в продаже лекарственных средств, содержащих панкреатин, например, лекарственных средств, известных под торговым названием Creon™.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения используется фармацевтическая упаковка или набор, включающий один или большее количество контейнеров, заполненных микропеллетами панкреатина, предлагаемыми в настоящем изобретении. В таком контейнере (контейнерах) могут находиться различные печатные материалы, такие как инструкции по применению или уведомление в форме, установленной правительственным агентством, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических препаратов, и это уведомление содержит разрешение агентства на изготовление, применение или продажу с целью применения в медицине или ветеринарии.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими настоящее изобретение. Другие возможные модификации и изменения являются обычными для специалистов в данной области техники и полностью соответствуют сущности и объему настоящего изобретения.
А. Приготовление ядер микропеллет панкреатина и микропеллет панкреатина
1. Приготовление не содержащих покрытия микропеллет панкреатина
15,9 кг Панкреатина смешивали с 3,975 кг полиэтиленгликоля 4000 в имеющемся в продаже смесителе с большим сдвиговым усилием и тщательно увлажняли с помощью 3,975 кг 2-пропанола. Полученную смесь экструдировали с помощью имеющегося в продаже экструзионного пресса, снабженного мундштуком для продавливания с отверстиями внутренним диаметром 0,8 мм и расположенным ниже по технологической линии режущим устройством. При прессовании температура была ниже 50°С. С помощью режущего устройства экструдированную массу нарезали на фрагменты длиной примерно 5 мм.
Полученные 14,64 кг экструдированных фрагментов четырьмя порциями примерно одинаковой величины направляли в имеющийся в продаже аппарат для округления и скругляли с получением ядер микропеллет примерно эллипсоидальной или примерно сферической формы. При округлении прибавляли еще 135 г 2-пропанола.
После сушки в имеющейся в продаже вакуумной сушилке непрерывного действия (типа Vötsch) при температуре в диапазоне от 35 до 50°С в течение 12 ч микропеллеты панкреатина сортировали сначала с помощью сита с отверстиями размером 3,15 мм (отсеивание частиц размером > 3,15 мм) и затем с помощью сита с отверстиями размером 0,7 мм (отсеивание частиц размером < 0,7 мм) и затем с помощью сита с отверстиями размером 1,25 мм (отсеивание частиц размером > 1,25 мм) и получали 11,98 кг ядер микропеллет панкреатина, обладающих содержанием панкреатина, равным 80%, и насыпной плотностью, равной 0,67 г/мл.
2. Энтеросолюбильное покрытие ядер микропеллет панкреатина
Раствор для нанесения покрытия готовили путем проводимого при перемешивании прибавления 1623,2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HP 55), 90,2 г триэтилцитрата, 34,3 г цетилового спирта и 38,9 г диметикона 1000 к 14030 г ацетона при комнатной температуре.
5025 г Ядер микропеллет панкреатина (полученных по методике, аналогичной описанной в настоящем изобретении) помещали в имеющийся в продаже аппарат для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое и путем проводимого со скоростью 97-101 кг/ч при давлении воздуха, равном 1,7 бар, распыления полученного выше раствора для нанесения покрытий наносили покрытие до образования пленки необходимой толщины. Температуру ядер микропеллет панкреатина регулировали с помощью подходящего датчика температуры и во время нанесения покрытия поддерживали в диапазоне от 37 до 43°С. Затем полученные микропеллеты панкреатина сушили в имеющейся в продаже вакуумной сушилке непрерывного действия (типа Vötsch) при температуре в диапазоне от 35 до 50°С в течение 12 ч. Затем высушенные микропеллеты панкреатина сортировали сначала с помощью сита с отверстиями размером 0,7 мм (отсеивание частиц размером < 0,7 мм) и затем с помощью сита с отверстиями размером 1,6 мм (отсеивание частиц размером > 1,6 мм) и получали 6532 г содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина, обладающих содержанием панкреатина, равным 60%. Насыпная плотность микропеллет панкреатина равнялась 0,69 г/мл.
Другие микропеллеты панкреатина готовили по описанной выше методике и различные покрытия наносили по методике, аналогичной описанной выше, и получали другие микропеллеты панкреатина. Состав полученных микропеллет панкреатина и некоторые параметры соответствующих способов нанесения покрытия приведен в таблице 1. Композицию G можно получить по методике, описанной в патенте US N 5378462. Использованную для сопоставления композицию Н получали по описанной выше методике с небольшими изменениями (т.е. в качестве пластификатора для покрытия использовали дибутилфталат). Если не указано иное, то все партии веществ получали в лабораторных количествах.
Композиция G является использующейся в настоящее время высококачественной фармацевтической композицией, включающей панкреатин и легкое минеральное масло.
Композиции №№5, 6, 10, 13, 14 и 15 являются примерами предпочтительных композиций, содержащих ЦС/ТЭЦ.
Композиция №3 является примером предпочтительной композиции, содержащей цетиловый спирт в качестве единственного пластификатора.
В. Определение устойчивости по отношению к желудочному соку содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина при рН 1 и рН5.
Определяли устойчивость по отношению к желудочному соку микропеллет панкреатина (см. приведенную выше таблицу 1).
Устойчивость по отношению к желудочному соку (рН 1) разных микропеллет панкреатина, приведенных в таблице 1, определяли путем погружения микропеллет панкреатической липазы на 2 ч в 0,1 моль/л хлористоводородную кислоту в аппарате для исследования распадаемости в соответствии с Европейской Фармакопеей (ЕФ). Затем нерастворившуюся часть пеллет отделяли от раствора и их остаточную липазную активность определяли по методике исследования липазы ЕФ/ The International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlands. Результаты этих исследований устойчивости энтеросолюбильного покрытия по отношению к желудочному соку приведены в таблице 2 ("стабильность при рН 1").
Затем проведено аналогичное исследование при рН 5 при таких же условиях, как описанные выше, за тем исключением, что в качестве растворителя вместо 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты использовали фосфатный буфер с рН 5,0 (2,0 г хлорида натрия и 9,2 г моногидрата дигидрофосфата натрия на 1 л с доведением до рН 5,0). Результаты этих исследований устойчивости по отношению к желудочному соку также приведены ниже в таблице 2 ("стабильность при рН 5").
Все характеристики устойчивости по отношению к желудочному соку композиций, указанных в таблице 1 (см. выше), приведены в таблице 2 в виде выраженной в процентах остаточной липолитической активности после инкубации в пересчете на действительную липолитическую активность образцов, исследованных до инкубации (относительная устойчивость по отношению к желудочному соку). Липолитическую активность определяли по методике исследования липазы, описанной в статье ФСША (Фармакопеи США) "капсулы задержанного высвобождения панкреатической липазы". В принципе, в качестве эталонного стандарта для липазы можно использовать любой стандартизованный и охарактеризованный образец панкреатина. Например, стандарт, обладающий заранее определенной липолитической активностью можно получить от "International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlands. В настоящем изобретении использовали внутренний стандарт панкреатин, поставляемый по запросу фирмой Solvay Pharmaceuticals GmbH, Hans-Boeckler-Allee 20, 30173 Hannover, Germany.
| Таблица 2: | ||
| Относительная устойчивость по отношению к желудочному соку (стабильность) микропеллет панкреатина при рН 1 и рН 5 | ||
| Композиция | Стабильность при рН 5 [%] | Стабильность при рН 1 [%] |
| А | 15,3 | 15,9 |
| В | 63,2 | 53,8 |
| С | 71,6 | 84,2 |
| D | 52,0 | 93,6 |
| 1 | 87,0 | 96,0 |
| 2 | 76,4 | 92,6 |
| 3 | 92,1 | 94,5 |
| 4 | 85,3 | 93,7 |
| 5 | 92,0 | 93,0 |
| 6 | 94,9 | 99,4 |
| 7 | 67,4 | 89,8 |
| 8 | 80,5 | 95,2 |
| 9 | 83,8 | 90,8 |
| 10 | 97,9 | 99,6 |
| 11 | 89,0 | 93,5 |
| 12 | 83,7 | 94,8 |
| 13 | 100,2 | 102,7 |
| 14 | 93,6 | 98,7 |
| Е | 48,6 | 65,0 |
| F | 36,5 | 75,0 |
| G | 98,6 | 100,6 |
Предпочтительные микропеллеты панкреатина обладают устойчивостью по отношению к желудочному соку (стабильностью) при рН 1, составляющей не менее 75%, предпочтительно - не менее 85%, более предпочтительно - не менее 90%, еще более предпочтительно - не менее 95% от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.
Другие предпочтительные микропеллеты панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают устойчивостью по отношению к желудочному соку при рН 5, составляющей не менее 75%, предпочтительно - не менее 85%, более предпочтительно - не менее 90%, еще более предпочтительно - не менее 95% от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.
Микропеллеты панкреатина, которые являются наиболее предпочтительными, обладают устойчивостью по отношению к желудочному соку при рН 1, составляющей, составляющей не менее 90%, и дополнительной устойчивостью по отношению к желудочному соку при рН 5, составляющей не менее 90% от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.
С. Определение характеристик растворимости содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина
Характеристики растворимости различных содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина, указанных в таблице 1 (см. выше), определяли по методике исследования липазы, описанной в статье Фармакопеи США (ФСША) "капсулы задержанного высвобождения панкреатической липазы" для фазы, обладающей повышенной устойчивостью по отношению к желудочному соку, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Определение устойчивости по отношению к желудочному соку проводили с использованием желудочного сока без ферментов в соответствии с ФСША при стандартизированных условиях (37°С, 100 оборотов/мин) в течение 2 ч в аппарате для растворения (аппарат корзиночного типа ФСША). Затем нерастворившуюся часть содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина отделяли от раствора и переносили в лопастный аппарат, соответствующий ФСША, и для определения растворимости ферментов аппарат заполняли фосфатным буферным раствором при рН 6,0. Содержащие энтеросолюбильное покрытие микропеллеты панкреатина перемешивали в аппарате для изучения растворения при стандартизированных условиях обычно в течение 90 мин (точные моменты времени см. ниже в таблице 3) при 37°С и 50 оборотов/мин.
Липазную активность определяли в определенные моменты времени (см. таблицу 3) по методике исследования липазы, описанной в статье ФСША "капсулы задержанного высвобождения панкреатической липазы".
Результаты исследования характеристик растворимости приведены ниже в виде "остаточной липазной активности в % от действительной липазной активности" (см. таблицу 3).
| Таблица 3: | |||
| Характеристики растворимости содержащих энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина в фосфатном буферном растворе (ДН: данных нет) | |||
| Моменты времени [мин] | Липазная активность в % от начальной активности для композиций микропеллет панкреатина № | ||
| G | Н | 14 | |
| 5 | 0,0 | 4 | ДН |
| 10 | 0,0 | 6,25 | 15,37 |
| 15 | 11,9 | 23,15 | 34,38 |
| 20 | 48,0 | 48,15 | ДН |
| 25 | 62,3 | 62,9 | ДН |
| 30 | 73,5 | 69,6 | 73,86 |
| 45 | 77,1 | 77,15 | 84,45 |
| 60 | 79,9 | 78,35 | 81,25 |
| 75 | 78,4 | 76,7 | 80,40 |
| 90 | 78,2 | 75,25 | ДН |
Результаты исследования характеристик растворимости, приведенные в таблице 3, сопоставлены с данными для композиций ″G″ и "Н". Указанное сопоставление основано на положениях документа "Guidance for Industry", SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral Dosage Forms (September 1997), в соответствии с которым рассчитывали "показатель сходства" (f2). Двумя допустимыми предельными значениями при определении сходства двух сопоставляемых кривых являлись требования того, чтобы (i) показатель (f2) > 50 и (ii) среднее отклонение для любого значения растворимости не превышало 15%.
При использовании указанных предельных значений для определения сходства (f2=71,8) обнаружено, что характеристики растворимости композиции "Н" микропеллет панкреатина (см. таблицу 1) можно считать сходными с характеристиками растворимости стандартной композиции микропеллет панкреатина ″G″ (см. таблицу 1).
Все ссылки, включая публикации, заявки на патенты и патенты, цитированные в настоящем изобретении включены в настоящее изобретение в качестве ссылки в такой степени, как если бы для каждой ссылки по отдельности и специально было бы указано, что она во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Если не указано иное, то, когда в настоящем изобретении числовые значения приведены в виде диапазонов значений, обычно подразумевается, что в них включены и граничные значения диапазонов.
Если иное не указано или явно не следует из контекста, то в настоящем изобретении (и в особенности в формуле изобретения) термины в единственном числе включают и термины во множественном числе. Если иное не указано или явно не следует из контекста, то все методики, описанные в настоящем изобретении, можно выполнять в любом подходящем порядке. Использование любого или всех примеров или типичных формулировок (таких как предпочтительные) предназначены только для иллюстрации содержания изобретения и не означает ограничения объема формулы изобретения. Ни одну из формулировок, содержащихся в описании, не следует рассматривать, как указывающую на какой-либо не заявленный элемент, существенный для осуществления настоящего изобретения.
В соответствии с этим настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, указанного в прилагаемой формуле изобретения, в соответствии с положениями действующего законодательства. Кроме того, если иное не указано или явно не следует из контекста, то любая комбинация описанных выше элементов во всех их возможных вариантах входит в настоящее изобретение.
Claims (17)
1. Способ получения ядер микропеллет панкреатина, включающий стадии:
а. приготовления экструдирующейся смеси, включающей:
i. от 10 до 95% панкреатина;
ii. от 5 до 90% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связующего агента;
iii. от 0 до 10% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя и
iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей в количестве, достаточном для получения экструдирующейся смеси;
где выраженные в процентах массовые содержания компонентов приведены в пересчете на массу ядер микропеллет панкреатина и компоненты i.), ii.) и iii.) (если содержатся) добавляют до 100 мас.%;
b. экструзии экструдирующейся смеси с получением ядер микропеллет панкреатина;
с. придания ядрам микропеллет панкреатина примерно сферической или примерно эллипсоидальной формы в присутствии дополнительного благоприятного для ферментов органического растворителя и
d. удаления одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей из ядер микропеллет панкреатина, так чтобы ядра микропеллет панкреатина в основном не содержали один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей;
в котором ядра микропеллет панкреатина в основном не содержат синтетических масел.
а. приготовления экструдирующейся смеси, включающей:
i. от 10 до 95% панкреатина;
ii. от 5 до 90% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связующего агента;
iii. от 0 до 10% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя и
iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей в количестве, достаточном для получения экструдирующейся смеси;
где выраженные в процентах массовые содержания компонентов приведены в пересчете на массу ядер микропеллет панкреатина и компоненты i.), ii.) и iii.) (если содержатся) добавляют до 100 мас.%;
b. экструзии экструдирующейся смеси с получением ядер микропеллет панкреатина;
с. придания ядрам микропеллет панкреатина примерно сферической или примерно эллипсоидальной формы в присутствии дополнительного благоприятного для ферментов органического растворителя и
d. удаления одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей из ядер микропеллет панкреатина, так чтобы ядра микропеллет панкреатина в основном не содержали один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей;
в котором ядра микропеллет панкреатина в основном не содержат синтетических масел.
2. Способ по п.1, в котором панкреатин содержится в количестве от 70 до 90 мас.% и связующий агент содержится в количестве от 10 до 30 мас.% в пересчете на ядра микропеллет панкреатина.
3. Способ по п.1, в котором не применяется фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
4. Способ по п.1, в котором связующий агент выбран из группы, включающей: полиэтиленгликоль 1500, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 10000, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиоксиэтилен, сополимеры оксиэтилен-оксипропилен и смеси указанных органических полимеров.
5. Способ по п.1, в котором связующим агентом является полиэтиленгликоль 4000.
6. Ядро микропеллеты панкреатина, получаемое способом по п.1.
7. Микропеллета панкреатина, включающая ядро микропеллеты панкреатина по п.6 и энтеросолюбильное покрытие.
8. Микропеллета панкреатина по п.7, в которой энтеросолюбильное покрытие не включает синтетических масел.
9. Микропеллета панкреатина по п.8, в которой энтеросолюбильное покрытие включает
аа. по меньшей мере один пленкообразующий агент, выбранный из группы, включающей: агар, полимеры-карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карраген, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, хитин, экстракт кукурузного крахмала, этилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, ацетат гидроксипропилметилянтарной кислоты (hydroxypropylmethyl acetate succinate), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат, метилцеллюлозу, пектин, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, шеллак, альгинат натрия, ацетат-фталат крахмала, сополимер стирол/малеиновая кислота и смеси указанных пленкообразующих полимеров;
bb. пластификатор, выбранный из группы, включающей триэтилцитрат, цетиловый спирт и смеси цетилового спирта и триэтилцитрата в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете на по меньшей мере один пленкообразующий агент; и
ее. необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент.
аа. по меньшей мере один пленкообразующий агент, выбранный из группы, включающей: агар, полимеры-карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карраген, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, хитин, экстракт кукурузного крахмала, этилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, ацетат гидроксипропилметилянтарной кислоты (hydroxypropylmethyl acetate succinate), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат, метилцеллюлозу, пектин, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, шеллак, альгинат натрия, ацетат-фталат крахмала, сополимер стирол/малеиновая кислота и смеси указанных пленкообразующих полимеров;
bb. пластификатор, выбранный из группы, включающей триэтилцитрат, цетиловый спирт и смеси цетилового спирта и триэтилцитрата в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете на по меньшей мере один пленкообразующий агент; и
ее. необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент.
10. Микропеллета панкреатина по п.9, в которой пленкообразующим агентом является фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
11. Микропеллета панкреатина по п.9, в которой пластификатор включает цетиловый спирт и триэтилцитрат, которые совместно содержатся в количестве, превышающем 3 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент.
12. Микропеллета панкреатина по п.9, в которой пластификатором является цетиловый спирт, содержащийся в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент.
13. Способ получения микропеллет панкреатина, включающий стадии:
аа. получения ядер микропеллет панкреатина по п.6;
bb. получения раствора энтеросолюбильного покрытия, включающего
i. по меньшей мере один пленкообразующий агент, выбранный из группы, включающей: агар, полимеры-карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карраген, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, хитин, экстракт кукурузного крахмала, этилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, ацетат гидроксипропилметилянтарной кислоты (hydroxypropylmethyl acetate succinate), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат, метилцеллюлозу, пектин, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, шеллак, альгинат натрия, ацетат-фталат крахмала, сополимер стирол/малеиновая кислота и смеси указанных пленкообразующих полимеров;
ii. пластификатор, выбранный из группы, включающей триэтилцитрат, цетиловый спирт и смеси цетилового спирта и триэтилцитрата в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете на по меньшей мере один пленкообразующий агент; и
iii. необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент и
iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей;
cc. нанесения на ядра микропеллет панкреатина раствора энтеросолюбильного покрытия, при котором температуру ядер микропеллет панкреатина во время нанесения покрытия поддерживают при значении, подходящем для нанесения раствора энтеросолюбильного покрытия; и
dd. сушки ядер микропеллет панкреатина с покрытием.
аа. получения ядер микропеллет панкреатина по п.6;
bb. получения раствора энтеросолюбильного покрытия, включающего
i. по меньшей мере один пленкообразующий агент, выбранный из группы, включающей: агар, полимеры-карбомеры, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карраген, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, хитин, экстракт кукурузного крахмала, этилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, ацетат гидроксипропилметилянтарной кислоты (hydroxypropylmethyl acetate succinate), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат, метилцеллюлозу, пектин, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, шеллак, альгинат натрия, ацетат-фталат крахмала, сополимер стирол/малеиновая кислота и смеси указанных пленкообразующих полимеров;
ii. пластификатор, выбранный из группы, включающей триэтилцитрат, цетиловый спирт и смеси цетилового спирта и триэтилцитрата в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете на по меньшей мере один пленкообразующий агент; и
iii. необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент и
iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей;
cc. нанесения на ядра микропеллет панкреатина раствора энтеросолюбильного покрытия, при котором температуру ядер микропеллет панкреатина во время нанесения покрытия поддерживают при значении, подходящем для нанесения раствора энтеросолюбильного покрытия; и
dd. сушки ядер микропеллет панкреатина с покрытием.
14. Фармацевтическая композиция, включающая фармакологически эффективное количество ядер микропеллет панкреатина по п.6 или микропеллет панкреатина по п.7.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой ядра микропеллет панкреатина или микропеллеты панкреатина содержатся в дозированной форме, пригодной для перорального введения.
16. Фармацевтическая композиция по п.14 или 15, в которой ядра микропеллет панкреатина, микропеллеты панкреатина и/или соответствующие их дозированные формы дополнительно включены по меньшей мере в одну наружную упаковку, выбранную из группы, включающей капсулы, пакеты, блистеры и флаконы.
17. Применение ядер микропеллет панкреатина по п.6 или микропеллет панкреатина по п.7 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений пищеварения, панкреатической экзокринной недостаточности, панкреатита, муковисцидоза, диабета типа I и/или диабета типа II.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70852605P | 2005-08-15 | 2005-08-15 | |
| US60/708,526 | 2005-08-15 | ||
| EP05107474 | 2005-08-15 | ||
| EP05107474.8 | 2005-08-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008109651A RU2008109651A (ru) | 2009-09-27 |
| RU2408364C2 true RU2408364C2 (ru) | 2011-01-10 |
Family
ID=37401623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008109651/15A RU2408364C2 (ru) | 2005-08-15 | 2006-08-15 | Ядра микропеллет панкреатина, пригодные для нанесения энтеросолюбильного покрытия |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1931317B1 (ru) |
| JP (1) | JP5284092B2 (ru) |
| KR (1) | KR101302841B1 (ru) |
| AT (1) | ATE418329T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006281415B2 (ru) |
| CA (1) | CA2619477C (ru) |
| DE (1) | DE602006004471D1 (ru) |
| ES (1) | ES2320174T3 (ru) |
| IL (1) | IL189457A (ru) |
| MX (1) | MX2008001557A (ru) |
| NO (1) | NO20081379L (ru) |
| PL (1) | PL1931317T3 (ru) |
| PT (1) | PT1931317E (ru) |
| RU (1) | RU2408364C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007020260A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706003C1 (ru) * | 2019-09-09 | 2019-11-13 | Акционерное общество "АВВА РУС" | Микрогранулы, содержащие панкреатин |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6632429B1 (en) | 1999-12-17 | 2003-10-14 | Joan M. Fallon | Methods for treating pervasive development disorders |
| US20070053895A1 (en) | 2000-08-14 | 2007-03-08 | Fallon Joan M | Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders |
| IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
| US8030002B2 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-04 | Curemark Llc | Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions |
| ES2314646T3 (es) | 2004-03-22 | 2009-03-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Composiciones farmaceuticas por via de productos que contienen lipasa , en particular de pancreatina, que contienen tensioactivos. |
| PL1913138T3 (pl) | 2005-07-29 | 2017-07-31 | Abbott Laboratories Gmbh | Sposoby wytwarzania pankreatyny w proszku o niskiej zawartości wirusa |
| US11266607B2 (en) | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| US9198871B2 (en) | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US10072256B2 (en) | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| ES2560527T3 (es) | 2007-02-20 | 2016-02-19 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Composiciones estables de enzimas digestivas |
| JP2011508755A (ja) * | 2008-01-03 | 2011-03-17 | アボット プロダクツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 精製微生物リパーゼの顆粒を有する医薬組成物ならびに消化器疾患を予防又は治療する方法 |
| US10087493B2 (en) | 2008-03-07 | 2018-10-02 | Aptalis Pharma Canada Ulc | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
| US8658163B2 (en) | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
| US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
| US9320780B2 (en) | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
| US11016104B2 (en) | 2008-07-01 | 2021-05-25 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders |
| US10776453B2 (en) | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| EP2373693A4 (en) | 2009-01-06 | 2012-04-25 | Curelon Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF ORAL INFECTIONS BY E. COLI |
| CN102300989B (zh) | 2009-01-06 | 2015-12-09 | 柯尔朗恩有限责任公司 | 用于治疗或预防金黄色葡萄球菌感染以及用于根除或减少表面上金黄色葡萄球菌的组合物和方法 |
| US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
| CA2765033C (en) | 2009-06-12 | 2020-07-14 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
| EP2295039B2 (de) | 2009-08-28 | 2022-10-26 | Nordmark Pharma GmbH | Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Pellets, insbesondere Pankreatin-Mikropellets, und hiernach hergestellte Pankreatin-Pellets |
| US9511125B2 (en) | 2009-10-21 | 2016-12-06 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of influenza |
| PL2621476T5 (pl) | 2010-10-01 | 2022-06-06 | Société des Produits Nestlé S.A. | Dojelitowe powlekane preparaty pankrelipazy o niskiej mocy |
| DE202011000728U1 (de) | 2011-03-30 | 2011-06-09 | Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG, 25436 | Pankreatin-Pellets, insbesondere Pankreatin-Mikropellets |
| EP2489349B1 (de) | 2011-02-17 | 2014-05-28 | Nordmark Arzneimittel GmbH & Co.KG | Pankreatin-Pellets, insbesondere Pankreatin-Mikropellets, und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO2012145651A2 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Curemark, Llc | Compounds for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| EP2741766B1 (en) | 2011-08-08 | 2015-10-07 | Aptalis Pharma Limited | Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes |
| US10350278B2 (en) | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
| US10993996B2 (en) | 2013-08-09 | 2021-05-04 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Digestive enzyme composition suitable for enteral administration |
| WO2015193730A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Aptalis Pharma Ltd. | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts |
| PL3215181T3 (pl) | 2014-11-05 | 2025-05-19 | Abbott Laboratories Gmbh | Sposoby wytwarzania kompozycji o ulepszonym profilu bezpieczeństwa zawierających pankreatynę i kompozycje odpowiednie do zastosowania farmaceutycznego |
| DE102017104482A1 (de) * | 2017-03-03 | 2018-09-06 | Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Pankreatin und einen lipasehaltigen Überzug |
| WO2018191233A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Curemark, Llc | Compositions for treating addiction |
| MD4900C1 (ru) * | 2020-06-10 | 2025-03-31 | Kusum Healthcare Private Limited | Фармацевтическая композиция панкреатина и способ его приготовления |
| US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
| KR20250116893A (ko) | 2024-01-26 | 2025-08-04 | 황준영 | 판크레아틴 함유 속방성 장용코팅 정제 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378462A (en) * | 1992-08-19 | 1995-01-03 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Pancreatin micropellets prepared with polyethylene glycol 4000, paraffin and a lower alcohol by extrusion and rounding |
| DE19907764A1 (de) * | 1998-02-26 | 1999-11-04 | Il Yang Pharm Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von magensaftresistentem Pankreatingranulat |
| US20020061302A1 (en) * | 1999-03-17 | 2002-05-23 | Suntje Sander-Struckmeier | Method for the treatment of diabetes |
| RU2197227C2 (ru) * | 1998-05-22 | 2003-01-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Фармацевтическая композиция, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, и способ ее получения |
| US20040101562A1 (en) * | 2000-11-15 | 2004-05-27 | Mario Maio | Microspheres of pancreatic enzymes with high stability and production method thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| AR032392A1 (es) * | 2001-01-19 | 2003-11-05 | Solvay Pharm Gmbh | Mezcla de enzimas, preparado farmaceutico y utilizacion de dicho preparado. |
-
2006
- 2006-08-15 WO PCT/EP2006/065313 patent/WO2007020260A2/en not_active Ceased
- 2006-08-15 EP EP06778242A patent/EP1931317B1/en not_active Revoked
- 2006-08-15 RU RU2008109651/15A patent/RU2408364C2/ru active
- 2006-08-15 ES ES06778242T patent/ES2320174T3/es active Active
- 2006-08-15 AU AU2006281415A patent/AU2006281415B2/en active Active
- 2006-08-15 PT PT06778242T patent/PT1931317E/pt unknown
- 2006-08-15 MX MX2008001557A patent/MX2008001557A/es active IP Right Grant
- 2006-08-15 AT AT06778242T patent/ATE418329T1/de active
- 2006-08-15 CA CA2619477A patent/CA2619477C/en active Active
- 2006-08-15 DE DE602006004471T patent/DE602006004471D1/de active Active
- 2006-08-15 KR KR1020087006201A patent/KR101302841B1/ko active Active
- 2006-08-15 PL PL06778242T patent/PL1931317T3/pl unknown
- 2006-08-15 JP JP2008526493A patent/JP5284092B2/ja active Active
-
2008
- 2008-02-12 IL IL189457A patent/IL189457A/en active IP Right Grant
- 2008-03-14 NO NO20081379A patent/NO20081379L/no unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5378462A (en) * | 1992-08-19 | 1995-01-03 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Pancreatin micropellets prepared with polyethylene glycol 4000, paraffin and a lower alcohol by extrusion and rounding |
| DE19907764A1 (de) * | 1998-02-26 | 1999-11-04 | Il Yang Pharm Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von magensaftresistentem Pankreatingranulat |
| RU2197227C2 (ru) * | 1998-05-22 | 2003-01-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Фармацевтическая композиция, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, и способ ее получения |
| US20020061302A1 (en) * | 1999-03-17 | 2002-05-23 | Suntje Sander-Struckmeier | Method for the treatment of diabetes |
| US20040101562A1 (en) * | 2000-11-15 | 2004-05-27 | Mario Maio | Microspheres of pancreatic enzymes with high stability and production method thereof |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706003C1 (ru) * | 2019-09-09 | 2019-11-13 | Акционерное общество "АВВА РУС" | Микрогранулы, содержащие панкреатин |
| WO2021061009A1 (en) | 2019-09-09 | 2021-04-01 | Avva Rus, Joint Stock Company | Pancreatin microcapsules |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602006004471D1 (de) | 2009-02-05 |
| CA2619477C (en) | 2015-05-26 |
| PL1931317T3 (pl) | 2009-06-30 |
| JP2009504710A (ja) | 2009-02-05 |
| AU2006281415A1 (en) | 2007-02-22 |
| NO20081379L (no) | 2008-05-14 |
| AU2006281415B2 (en) | 2012-01-19 |
| WO2007020260A3 (en) | 2007-05-10 |
| HK1119559A1 (en) | 2009-03-13 |
| PT1931317E (pt) | 2009-02-02 |
| EP1931317B1 (en) | 2008-12-24 |
| RU2008109651A (ru) | 2009-09-27 |
| CA2619477A1 (en) | 2007-02-22 |
| JP5284092B2 (ja) | 2013-09-11 |
| ES2320174T3 (es) | 2009-05-19 |
| IL189457A0 (en) | 2008-06-05 |
| WO2007020260A2 (en) | 2007-02-22 |
| KR20080034516A (ko) | 2008-04-21 |
| KR101302841B1 (ko) | 2013-09-02 |
| ATE418329T1 (de) | 2009-01-15 |
| EP1931317A2 (en) | 2008-06-18 |
| MX2008001557A (es) | 2008-02-15 |
| IL189457A (en) | 2014-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2408364C2 (ru) | Ядра микропеллет панкреатина, пригодные для нанесения энтеросолюбильного покрытия | |
| US20220183988A1 (en) | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores | |
| RU2440101C2 (ru) | Фармацевтические композиции регулируемого высвобождения нестабильных в кислой среде лекарственных средств | |
| US20210353722A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions for acid-labile drugs | |
| CN1475209A (zh) | 舍曲林的缓释剂型 | |
| CN101242812B (zh) | 适合肠溶包衣的胰酶微丸芯 | |
| KR101344546B1 (ko) | 산 불안정성 약제를 위한 조절방출 약제학적 조성물 | |
| WO2023166225A1 (en) | Digestive enzyme formulations | |
| HK1119559B (en) | Pancreatin micropellet cores suitable for enteric coating | |
| RU2276985C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени | |
| HK1121037B (en) | Controlled release pharmaceutical compositions for acid labile drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |