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ES2560527T3 - Composiciones estables de enzimas digestivas - Google Patents

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ES2560527T3
ES2560527T3 ES08719392.6T ES08719392T ES2560527T3 ES 2560527 T3 ES2560527 T3 ES 2560527T3 ES 08719392 T ES08719392 T ES 08719392T ES 2560527 T3 ES2560527 T3 ES 2560527T3
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ES
Spain
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composition
lipase
acetone
digestive enzyme
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ES08719392.6T
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English (en)
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Giovanni Ortenzi
Marco Marconi
Luigi Mapelli
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Allergan Pharmaceuticals International Ltd
Original Assignee
Allergan Pharmaceuticals International Ltd
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Abstract

Una composición que comprende al menos una enzima digestiva en forma de una pluralidad de partículas de enzima digestivas recubiertas, en la que la al menos una enzima digestiva es pancrelipasa, en la que cada partícula contiene un núcleo que comprende pancrelipasa recubierta con un recubrimiento entérico, en la que el recubrimiento entérico comprende un polímero entérico y comprende adicionalmente un 4 - 10 % de talco con respecto al peso total de la partícula, en donde la composición tiene un contenido de humedad de aproximadamente el 3 % o menos.

Description

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polvo puede contener cualquier AAT y/o ACT. Según se usa en el presente documento, el término "trehalosa" se refiere a cualquier forma física de la trehalosa, incluyendo anhidra, parcialmente hidratada, totalmente hidratada y mezclas y soluciones de las mismas. El término "trehalosa anhidra" se refiere a cualquier forma física de la trehalosa que contenga menos de un 2 % de agua. Las formas anhidras de la trehalosa pueden contener un 0 -2 % de agua.
5 La trehalosa amorfa contiene aproximadamente un 2 -9 % de agua y la trehalosa dihidratada contiene aproximadamente un 9 -10 % de agua. La trehalosa anhidra puede prepararse según se describe en el documento PCT/GB97/00367. En una forma de realización, las composiciones o las formas de dosificación orales de la presente invención comprenden una o más enzimas digestivas estabilizadas y trehalosa anhidra.
10 La cantidad de trehalosa anhidra (AAT o ACT) en la composición de la presente invención puede estar en el intervalo de aproximadamente el 5 -50%, del 5 -40 %, del 5 -30 %, del 5 -20 %, del 5 -15 %, del 5 -10 %, del 7 15 % o de aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 7 %, de aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 15 % o de aproximadamente el 20 %.
15 La trehalosa anhidra puede ser incorporada en las composiciones o en las formas de dosificación orales de la presente invención en forma de un polvo. El tamaño de partícula del polvo de trehalosa anhidra puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 -2.000 µm.
Las composiciones o las formas de dosificación orales de la presente invención que comprenden una o más
20 enzimas digestivas estabilizadas y trehalosa anhidra confieren una estabilidad enzimática mejorada. Se cree que la trehalosa anhidra estabiliza las composiciones o las formas de dosificación orales de la presente invención al absorber o secuestrar la humedad de la humedad ambiental, o la humedad residual de la elaboración o del interior de la propia formulación.
25 Dependiendo del uso previsto y de los requisitos de las composiciones, la proporción ponderal entre la enzima digestiva estabilizada y el estabilizante varía desde aproximadamente 99:1 hasta 80:20. El estabilizante puede ser incorporado en las composiciones o en las formas de dosificación orales de la presente invención mediante una mezcla en húmedo o en seco de al menos una enzima digestiva estabilizada con al menos un estabilizante. En una forma de realización, se mezcla en seco una o más enzimas digestivas estabilizadas con uno o más estabilizantes.
30 En otra forma de realización, se mezcla en húmedo una o más enzimas digestivas estabilizadas con uno o más estabilizantes.
Además de la enzima digestiva estabilizada y/o del (los) estabilizante(s), las composiciones o las formas de dosificación orales de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más excipientes 35 farmacéuticamente aceptables. El término "excipientes" incluye otros ingredientes farmacéuticamente aceptables que se añaden al (los) componente(s) activo(s) de una composición (por ejemplo, las enzimas digestivas estabilizadas) con objeto de mejorar el procesado, la estabilidad, la palatabilidad, etc. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen aglutinantes, estabilizantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, etc. Los expertos en la materia de formulaciones 40 farmacéuticas apreciarán que un excipiente en particular puede llevar a cabo múltiples funciones en la composición. Por lo tanto, por ejemplo, un aglutinante también puede funcionar como diluyente, etc. Los excipientes pueden tener un contenido de humedad de aproximadamente el 3 % o menos y/o una actividad de agua de aproximadamente 0,6
o menos.
45 Algunos ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidones, azúcares (por ejemplo, lactosa), alcoholes de azúcar (por ejemplo, xilitol, sorbitol, maltitol), celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina), celulosas modificadas (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa de sodio), ácido algínico, polivinilpirrolidona (povidona), y mezclas de los mismos.
50 Algunos ejemplos de disgregantes adecuados incluyen fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, ácido algínico, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, carboximetil celulosa de sodio reticulada, resinas de intercambio iónico hinchables, alginatos, formaldehído-caseína, celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada), celulosa microcristalina, carboximetil almidón de sodio, glucolato sódico de almidón, almidones (almidón
55 de maíz, almidón de arroz), y mezclas de los mismos. Algunos ejemplos de lubricantes adecuados incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de cinc, talco, ceras, Sterotex®, Stearowet®, y mezclas de los mismos. Algunos ejemplos no limitantes de deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, talco, y mezclas de los mismos.
60 Algunos ejemplos de diluyentes adecuados incluyen manitol, sacarosa, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico anhidro dihidratado, fosfato de calcio tribásico, celulosa, lactosa, carbonato de magnesio, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.
Algunos ejemplos de estabilizantes adecuados incluyen trehalosa, prolina, dextrano, maltosa, sacarosa, manitol, 65 polioles, gel de sílice, aminoguanidina, piridoxamina, y mezclas de los mismos.
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La atmósfera en la que se realiza el recubrimiento puede comprender aire deshumidificado, nitrógeno deshumidificado u otro gas inerte deshumidificado.
El recubrimiento puede aplicarse en forma de una solución del polímero entérico (y opcionalmente un material 5 inorgánico suspendido) en un disolvente orgánico tal como un alcohol (por ejemplo, etanol), una cetona (por ejemplo, acetona), cloruro de metileno, o mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas de acetona etanol).
Las composiciones de la presente invención proporcionan una mejora en la absorción de grasas, de proteínas y de carbohidratos en pacientes que padecen afecciones o trastornos relacionados con una deficiencia en una enzima 10 digestiva. En una forma de realización, las composiciones de la invención, en particular las composiciones de pancrelipasa o de pancreatina, pueden usarse para el tratamiento de una insuficiencia pancreática exocrina (EPI) asociada a diversas enfermedades. Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística (CF). En algunas formas de realización, dichas composiciones pueden aliviar sustancialmente la malabsorción (por ejemplo, de grasas) asociada a la EPI en pacientes con fibrosis quística y en otros pacientes, incluyendo pacientes 15 pediátricos. En algunas formas de realización, dichas composiciones pueden aumentar el coeficiente de absorción de grasas (CFA) hasta al menos aproximadamente el 85 % o más en pacientes con fibrosis quística. Dichos resultados pueden conseguirse cuando se administran conjuntamente con otros agentes o composiciones, o pueden conseguirse sin una administración conjunta con otros agentes. En una forma de realización, dichos resultados del CFA se consiguen sin la administración conjunta de inhibidores de la bomba de protones tales como Prilosec®,
20 Nexium®, y similares.
Para los pacientes a los que se ha diagnosticado un bajo nivel de pH GI (por ejemplo, unos niveles de pH GI < de aproximadamente 4), pueden obtenerse unos mejores resultados mediante la administración de las composiciones o de las formas de dosificación de la presente invención junto con inhibidores de la bomba de protones, antiácidos y 25 otros fármacos que aumentan el pH del tracto GI. Por ejemplo, las composiciones o las formas de dosificación de la presente invención pueden ser administradas por separado con respecto a los inhibidores de la bomba de protones, los antiácidos u otros fármacos (ya sea antes de, conjuntamente o después de la administración del inhibidor de la bomba de protones, del antiácido, etc.). Alternativamente, el inhibidor de la bomba de protones, el antiácido u otro fármaco puede combinarse con la composición de pancreatina de la presente invención como una única forma de
30 dosificación.
En otra forma de realización más, la presente invención proporciona una composición de la invención para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de un trastorno asociado a una deficiencia en enzimas digestivas. El método comprende la administración de la composición de la presente invención a un mamífero que lo necesita. En
35 una forma de realización, el mamífero es un ser humano.
En otra forma de realización más, la presente invención proporciona una composición de la invención para su uso en un método para el tratamiento o la prevención del trastorno asociado a una deficiencia en enzimas digestivas que comprende la administración de la composición o de la forma de dosificación de la presente invención a un mamífero 40 que lo necesita, en la que la composición o la forma de dosificación de la presente invención comprende, además de al menos una enzima digestiva, un inhibidor de la bomba de protones, un antiácido u otro medicamento que aumente el pH GI. En otra forma de realización más, la presente invención proporciona una composición para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de un trastorno asociado a una deficiencia en enzimas digestivas, que comprende la administración de una composición o de una forma de dosificación de la presente invención, junto
45 con una forma de dosificación que comprende un inhibidor de la bomba de protones, un antiácido u otro medicamento que aumente el pH GI.
Los trastornos que pueden ser tratados con la composición o con la forma de dosificación de la presente invención incluyen afecciones en las que el paciente no tiene enzimas digestivas o tiene unos niveles bajos, o en las que los 50 pacientes requieren un complemento de enzimas digestivas. Por ejemplo, dichas afecciones pueden incluir fibrosis quística, pancreatitis crónica, otras enfermedades pancreáticas (por ejemplo, pancreatitis hereditaria, postraumática y por aloinjerto, hemocromatosis, síndrome de Shwachman, lipomatosis o hiperparatiroidismo), los efectos secundarios de un cáncer o de un tratamiento oncológico, los efectos secundarios de una cirugía (por ejemplo, una cirugía de derivación gastrointestinal, un procedimiento de Whipple, una pancreatectomía total, etc.) u otras 55 infecciones en las que las enzimas pancreáticas no puede alcanzar el intestino, los efectos secundarios de una mala mezcla (por ejemplo, gastrectomía de Billroth II, otros tipos de cirugía de derivación gástrica, gastrinoma, etc.) de tratamientos farmacológicos tales como el tratamiento con metformina o aquellos fármacos usados para el tratamiento de los síntomas del VIH y de enfermedades autoinmunes tales como la diabetes en las que el páncreas por estar comprometido, una obstrucción (por ejemplo, litiasis ductal pancreática y biliar, neoplasmas pancreáticos y
60 duodenales, estenosis ductal), una malabsorción asociada a la enfermedad celiaca, alergias alimentarias y envejecimiento.
La cantidad de la composición o de la forma de dosificación de la presente invención administrada diariamente a mamíferos (por ejemplo, a seres humanos) depende del resultado previsto. El médico experto será capaz de 65 prescribir la dosis necesaria basándose en su diagnóstico de la afección que se va a tratar.
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imagen11
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Ejemplo 5
Se rellenaron cápsulas de gelatina y de hidroxipropilmetil celulosa con composiciones de lipasa recubiertas en forma
de minicomprimidos. El recubrimiento de las composiciones de las cápsulas de gelatina (P200050) contenía
5 aproximadamente un 10 % de talco, mientras que el recubrimiento de las composiciones de las cápsulas de
hidroxipropilmetil celulosa (P200550) contenía aproximadamente un 33 % de talco. Las composiciones de
recubrimiento eran por lo demás idénticas. La siguiente Tabla 18 compara los niveles de degradación observados
después de un almacenamiento en unas condiciones de estabilidad acelerada con el contenido de humedad de las
composiciones. Según se muestra en la Tabla 18, unos mayores niveles de actividad de la lipasa se correlacionan 10 con unos menores niveles de humedad en la composición. Además, las composiciones introducidas en las cápsulas
de HPMC son más estables que las composiciones introducidas en las cápsulas de gelatina.
Tabla 18
HPMC
% de actividad PDS %
meses 40 ºC / 75 % de HR
meses 40 ºC / 75 % de HR
Lote
0 1 3 6 0 1 3 6
P200550
503 100 100 105 101 1,6 1,7 1,6 1,5
P200550
865 100 96 101 102 1,7 2,1 1,6 1,8
P200550
500 100 102 101 98 0,8 1,9 1,7 2
P200550
861 100 97 103 99 1,5 1,7 2,0 1,4
P200550
502 100 100 99 98 0,4 1,4 2,3 2,0
P200550
859 100 103 103 97 1,1 0,7 1,9 1,3
Promedio
100 100 102 99 1,2 1,6 1,9 1,7
Gelatina
% de actividad PDS %
meses 40 ºC / 75 % de HR
meses 40 ºC / 75 % de HR
Lote
0 1 3 6 0 1 3 6
P200050
981 100 90 92 81 2,9 3,0 3,0 2,8
P200050
975 100 89 79 66 2,7 3,2 3,1 2,8
P200050
977 100 96 93 87 3,2 3,4 3,2 2,9
Promedio
100 92,5 86 77 3,0 3,3 3,2 2,9
15
Ejemplo 6
Se evaluaron los efectos del almacenamiento de las cápsulas que contienen las composiciones de lipasa en envases que contienen un desecante mediante la medición de la actividad de la lipasa en las muestras después de
20 30 y de 90 días de almacenamiento en unas condiciones de estabilidad acelerada (a 40 ºC y un 75 % de humedad relativa; muestras termoselladas en bolsas de Nialene). Según se muestra en las Tablas 19 y 20, la actividad de la lipasa es significativamente mayor en los envases que contienen un desecante y en las cápsulas que se secan por debajo de su contenido de humedad en equilibrio.
25 2) DESECANTES
Desecante 1: gel de sílice en bolsas Tyvek®
Desecante 2: tamices moleculares en bolsas Tyvek®
TABLA 19
PÉRDIDA DE LIPASA %
TIEMPO
P200450614 en cps de HPMC (secas) sin desecante P200450614 en cps de HPMC (secas) desecante 1 P200450614 en cps de HPMC (secas) desecante 2
30 días
-1 +4 +1
90 días
-10 +2 0
17
imagen14
imagen15
imagen16
Tabla 27
µT recubiertos
Disolvente µT no recubiertos
Lote P9A460
Acetona Lote P9A402
Lote P9A458
Acetona Lote P9A457
LoteP9A463
Acetona Lote P9A459
Lote P9A473
Etanol / Acetona Lote P9A402
Lote P9A466
Etanol / Acetona Lote P9A457
Lote P9A468
Etanol / Acetona Lote P9A459
Las composiciones teóricas de los lotes se resumen en la Tabla 28.
Tabla 28
Lote
P9A466 -P9A468 -P9A473 Etanol / Acetona como disolvente P9A458 -P9A460 -P9A463 Acetona como disolvente
Material
Composición en % (p/p)
Pancrelipasa MT
78,00 78,00
Ftalato de hipromelosa (HP55)
13,75 13,75
Citrato de trietilo (TEC)
1,37 1,37
Talco
6,88 6,88
100,00
100,00
5 Se rellenaron cápsulas cps de HPMC con los microcomprimidos recubiertos descritos anteriormente, y se envasaron en frascos de vidrio que contienen desecantes (tamices moleculares). Después los frascos se cerraron con Saf-Cap III-A, que contiene HS 035 Heat Seal/2OF impreso como un revestimiento de precintado y se almacenaron en unas condiciones de estabilidad acelerada (a 40 ºC y un 75 % de humedad relativa). Se colocaron doce cápsulas de MPMC (dosis de 5.000 UI de Lipasa) y 1 g de tamices moleculares (Minipax sorbent-Multisorb) como desecante en
10 un frasco de vidrio de 30 ml de capacidad. La actividad de la lipasa se midió a los 20, 30, 40 y 60 días de almacenamiento según se muestra en las Tablas 29 y 30.
Tabla 29
Estabilidad acelerada a 40 ºC + 75 % de HR
0 días 20 días 30 días 40 días 60 días 90 días 120 días 180 días
Lote
Disolvente
P9A466
Etanol \ Acetona U de Lipasa, USP/mg 64,7 67,0 64,6 63,6 62,3 nd nd nd
% de PDS
1,7 2,2 0,4 0,0 0,0 nd nd nd
Lipasa (pérdida de actividad)
4 % 0 % -2 % -4 % nd nd nd
P9A468
Etanol \ Acetona U de Lipasa, USP/mg 61,2 59,6 57,7 58,6 58,9 nd nd nd
% de PDS
1,7 0,5 0,4 0,0 0,0 nd nd nd
Lipasa (pérdida de actividad)
4 % 0 % -2 % -4 % nd nd nd
P9A473
Etanol \ Acetona U de Lipasa, USP/mg 59,8 58,9 57,7 59,4 58,4 nd nd nd
% de PDS
1,8 0,7 0,9 0,0 0,0 nd nd nd
Lipasa (pérdida de actividad)
-2 % -4 % -1 % -2 % nd nd nd
P9A458
Acetona U de Lipasa, USP/mg 62,4 65,4 64,3 62,9 65,0 62,3 65,5 62,6
% de PDS
3,0 0,1 0,5 0,0 0,0 0,6 1,3 0,3
Lipasa (pérdida de actividad)
5 % 3 % 1 % 4 % 0 % 5 % 0 %
P9A460
Acetona U de Lipasa, USP/mg 56,9 58,2 59,2 58,3 60,0 57,6 62,2 56,8
% de PDS
1,7 0,07 0,3 0,0 0,0 0,0 0,6 0,2
Lipasa (pérdida de actividad)
2 % 4 % 2 % 5 % 1 % 9 % 0 %
P9A463
Acetona U de Lipasa, USP/mg 62,7 63,8 62,2 61,5 59,8 54,5 62,6 58,6
% de PDS
1,6 2,3 0,5 0,0 0,0 0,4 0,6 0,5
Lipasa (pérdida de actividad)
2 % -1 % -2 % -5 % -13 % 0 % -7 %
Tabla 30
Estabilidad acelerada a 40 ºC + 75 % de HR
20 días 30 días 40 días 60 días
Lote
Disolvente Lipasa (pérdida de actividad)
P9A466
Etanol \ Acetona +4 % 0 % -2 % -4 %
P9A468
Etanol \ Acetona -3 -4 % -4 -4 %
P9A473
Etanol \ Acetona -2 % -4 % -1 % -2 %
21
imagen17
Tabla 33
Lote
1 2 3 4 5
Tiempo (meses)
0 1 0 1 0 1 0 1 0 1
UI de Lipasa
23.030 15.510 24.180 15.810 23.550 16.014 23.000 16.100 23.613 17.594
% (frente al momento 0)
100 67 100 65 100 68 100 70 100 74
P.d.S. % (máx. 5,0)
4,0 4.9 3.9 4.6 4.2 4.2 3.9 4.3 3.3 3.7
Los resultados indican que los recubrimiento entéricos convencionales tales como Eudragit no proporcionan unas 5 composiciones estabilizadas de pancrelipasa.
Ejemplo 10
Algunos ejemplos de formas de dosificación que comprenden microesferas recubiertas con ER a una dosis variable 10 por cápsula, recubiertas según se ha descrito en los ejemplos previos, se muestran a continuación en la Tabla 34:
Tabla 34
Contenido (mg/cápsula) para cada dosis
Componente
Composición 1 Composición 2 Composición 3 Composición 4
Pancrelipasa
55,7 (5.000 unidades USP) 108,9 (10.000 unidades USP) 163,4 (15.000 unidades USP) 217,8 (20.000 unidades USP)
Croscarmelos a de sodio
1,9 3,6 5,5 7,3
Aceite de ricino hidrogenado
0,6 1,2 1,8 2,4
Dióxido de silicio coloidal
0,3 0,6 0,9 1,2
Celulosa microcristalina
3,1 6,1 9,1 12,1
Estearato de magnesio
0,3 0,6 0,9 1,2
Ftalato de hipromelosa
12,2 18,9 28,4 37,8
Talco
6,1 9,5 14,2 18,9
Citrato de trietilo
1,2 1,92 2,8 3,8
Acetona b
Trazas Trazas Trazas Trazas
Carragenano
0,1 0,2 0,3 0,3
Cloruro de potasio
0,2 0,3 0,4 0,4
Dióxido de titanio
2,3 3,5 5,1 5,2
Hipromelosa
33,5 52,9 79,4 79,2
Cera de carnauba
Trazas Trazas Trazas Trazas
Agua
0,38 0,60 0,9 0,90
Óxido de hierro amarillo
-0,1 - 0,2
Óxido de hierro
--0,3 -
Azul FDC 2
--- 0,1
Ejemplo 11
15 La siguiente Tabla 35 muestra el contenido de agua de recipientes de varios tamaños que contienen cápsulas que comprenden las composiciones de la presente invención. El contenido de agua incluye el agua total de las cápsulas, y el agua que penetra en el recipiente a lo largo de un tiempo de almacenamiento de dos años. El "peso equivalente de tamices moleculares" es la cantidad mínima de tamices moleculares necesaria para absorber el agua presente en los recipientes.
20
23
imagen18
imagen19

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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