MX2008000850A

MX2008000850A - Procedimientos para la fabricacion de polvo de pancreatina esterilizada.

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Publication number: MX2008000850A
Application number: MX2008000850A
Authority: MX
Inventors: Martin Frink; Claus-Juergen Koelln; Heinz Blume; Michael Rust
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2008-03-18
Also published as: BRPI0614914A2; NO20081087L; RU2008107261A; RU2413532C2; PL1913138T3; AU2006274835A1; US10704037B2; CN101233229B; KR20080036622A; US20170073660A1; EP1913138B1; EP2278002A1; JP5140586B2; US20200299669A1; EP1913138A1; NO20171131A1; UA93384C2; CA2616943C; WO2007014896A1; AU2006274835B2

Abstract

Se describe un procedimiento para la fabricacion de pancreatina en el que se reduce la concentracion de uno o mas contaminantes biologicos, tales como virus yio bacterias, cuyo procedimiento comprende calentar la pancreatina a una temperatura de como minimo 85 degree C con un contenido de disolventes total inferior al 9% en peso. Se describe ademas una pancreatina obtenible por tal procedimiento.

Description

PROCEDIMIENTOS PARA LA FABRICACIÓN DE POLVO DE PANCREATINA ESTERILIZADA La presente invención se refiere a procedimientos para la fabricación y uso de pancreatina, en los que se reducé en ella la concentración de uno o más contaminantes biológicos, en particular víricos, calentando la pancreatina. La pancreatina es una sustancia que se deriva de glándulas de páncreas de mamífero y comprende diferentes enzimas digestivas tales como lipasas, amilasas y proteasas. La pancreatina se ha usado para tratar insuficiencia exocrina pancreática que está asociada a menudo con fibrosis cística, pancreatitis crónica, post-pancreatectomía, post-cirugía de by-pass gastrointestinal (por ejemplo, gastroenterostomía de Billroth II) y obstrucción de conductos de neoplasma (por ejemplo, del páncreas o conducto biliar común). Para la aplicación de pancreatina en productos farmacológicos se prefiere mantener sustancialmente el alto nivel intrínseco de actividad de las diferentes enzimas digestivas. Sin embargo, estas enzimas pueden estar sujetas a degradación, por ejemplo, por almacenamiento, y son particularmente sensibles a temperaturas elevadas. Así, la pancreatina requiere condiciones controladas cuidadosamente durante el procedimiento global de manipulación, fabricación y almacenamiento. Debido al origen animal de la pancreatina, ésta puede comprender adicionalmente otros componentes que son indeseados tales como uno o más contaminantes biológicos, por ejemplo, contaminantes víricos. Durante más de 100 años de comercialización de productos farmacéuticos que contienen pancreatina, no se ha informado de ningún caso en los que hayan sido afectados realmente pacientes por pancreatina contaminada por algún virus. Sin embargo, las compañías que producen productos farmacéuticos derivados de tejidos biológicos y/o fluidos corporales experimentan una presión creciente de los cuerpos reguladores para aumentar el nivel de seguridad de sus productos reduciendo toda clase de contaminantes al nivel más bajo posible, independientemente de si algún contaminante concernido se considera o no un patógeno humano. Para la aplicación de pancreatina en productos farmacológicos, es deseable por tanto minimizar la concentración de contaminantes biológicos en ella hasta límites de detección aceptados generalmente. Por ello, para el procedimiento de fabricación, manipulación y almacenamiento de pancreatina, la persona experta se enfrenta al reto de adaptar tales procedimientos de una forma que se mantenga un alto nivel de actividad de las diferentes enzimas digestivas mientras se minimiza al mismo tiempo la concentración de uno o más contaminantes biológicos en ella. Los procedimientos de fabricación actuales de pancreatina no parecen permitir una inactivación eficaz de todos los contaminantes biológicos, en particular de virus específicos, hasta límites de detección aceptados actualmente. Se conocen diferentes métodos para reducir las concentraciones de virus y bacterias en composiciones enzimáticas. Tales métodos incluyen tratamiento térmico, filtración, adición de inactivadores o sensibilizadores químicos, tratamiento con irradiación y calentamiento prolongado. Estos métodos se describen después. El tratamiento térmico implica que el producto, por ejemplo, es calentado a 60°C durante 70 horas, lo que puede dañar productos sensibles. En algunos casos, la inactivación térmica convencional puede destruir realmente una cantidad sustancial de la actividad enzimática de un producto. La filtración implica filtrar el producto con el fin de separar físicamente contaminantes. Desgraciadamente, este método puede separar también productos que tengan un alto peso molecular. Además, en ciertos casos, pueden no separarse por el filtro pequeños virus y contaminantes y patógenos de tamaño similar. El procedimiento de sensibilización química implica la adición de agentes nocivos que se unen al ADN/ARN del virus y que se activan por radiación UV u otra. La radiación produce compuestos intermedios reactivos y/o radicales libres que se unen al ADN/ARN del virus, rompen los enlaces químicos de la cadena principal del ADN/ARN y/o se reticulan o acomplejan de tal manera que el virus no puede replicarse más. Este procedimiento requiere ser lavado de los productos sensibilizador no unido, porque los sensibilizadores son tóxicos, si no mutágenos o carcinógenos, y no pueden administrarse a un paciente. La Patente de los EE.UU. N° 3.956.483 (Lewis) describe un método para preparar pancreatina que tiene actividades amilolítica, proteolítica y lipolítica adecuadas y para eliminar de ella bacterias dañinas mientras se mantienen dichas actividades. Dicho método comprende calentar la pancreatina a una temperatura suficientemente alta entre aproximadamente 49 y 82°C. No obstante, Lewis no consigue proporcionar un procedimiento que sea adecuado para minimizar la concentración de virus hasta los límites de detección aceptados actualmente. El documento US 6.749.851 (Mann) sugiere el tratamiento de composiciones que comprenden enzimas digestivas estabilizando las composiciones en una primera etapa (a) reduciendo la temperatura, (b) reduciendo los disolventes o (c) añadiendo un estabilizante a la composición, seguida por irradiación de la composición en una segunda etapa. Braeuniger et al. (Braeuniger et al. Int. J. Hyg. Environ. Health 203, 71-75, 2000) sugieren el uso de calor para la inactivación del parvovirus de bovino. Se ha demostrado que el parvovirus de bovino que puede desactivarse depende de la exposición y de la humedad. En general, mayores contenidos de humedad permiten duraciones de exposición al calor más cortas, proporcionando la misma inactivación que un contenido de humedad más bajo en combinación con una duración de exposición más larga. Sin embargo, Braeuniger et al. no describen nada sobre el efecto que tiene el calor en enzimas tales como lipasas, amilasas y proteasas que forman parte de pancreatina animal. Así, hay necesidad de un procedimiento que proporcione pancreatina que tenga enzimas con un alto nivel de actividad, reduciendo al tiempo suficientemente la concentración de contaminantes biológicos. Se ha encontrado ahora que pueden emplearse condiciones selectas en la fabricación de pancreatina en la que se ha reducido la concentración de uno o más contaminantes biológicos en ella y en la que se mantiene la actividad de enzimas en un nivel aceptable. En particular, se ha encontrado que un procedimiento como se describe y reivindica aquí es útil para disminuir la concentración de contaminantes víricos en pancreatina. Además, se ha encontrado que el procedimiento descrito aquí cumple eficazmente diversos requisitos reguladores relativos a la separación de virus.de productos biológicos (por ejemplo, "Note For Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses", publicada por el Committee For Proprietary Medicinal Products (al que se hace referencia en adelante como "CPMP/BWP/268/95) manteniendo al mismo tiempo actividades de enzimas (por ejemplo, lipasa, proteasa y amilasa) en un nivel aceptable. Otra ventaja del procedimiento descrito aquí, y de la pancreatina resultante, así como de las composiciones farmacéuticas que comprenden la pancreatina obtenida por el procedimiento descrito aquí, es su aplicabilidad a escala de laboratorio, a escala piloto y a escala de producción. Por consiguiente, una realización descrita aquí es un procedimiento para la fabricación de pancreatina en el que la concentración de uno o más contaminantes biológicos, en particular de contaminantes víricos, se ha reducido, calentando una forma dispersa de pancreatina que contiene uno o más disolventes a una temperatura de cómo mínimo 85°C, y obteniendo un contenido de disolventes total en la forma dispersa de pancreatina de menos del 9% en peso en cualquier punto durante dicha etapa de calentamiento. Tal procedimiento proporciona pancreatina en la que la actividad de enzimas se mantiene en un nivel aceptable y en el que se reducen las concentraciones de uno o más contaminantes biológicos, en particular de uno o más contaminantes víricos. En otra realización, se describe aquí un procedimiento para la fabricación de pancreatina, que comprende las etapas de (a) precalentar una forma dispersa de pancreatina que contiene uno o más disolventes a una temperatura de como mínimo 85°C y (b) continuar calentando la forma dispersa de pancreatina a una temperatura de como mínimo 85°C durante un período de hasta 48 horas, y obtener un contenido de disolventes total en la forma dispersa de pancreatina de menos del 9% en peso en cualquier punto durante la etapa de procedimiento (b). Otra realización descrita aquí se dirige a pancreatina obtenible por el procedimiento del párrafo anterior. Otra realización descrita aquí es un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende pancreatina, según el procedimiento descrito, en el que tal composición farmacéutica está en una forma de dosificación adecuada para administración oral y para liberación inmediata y/o modificada, pudiendo seleccionarse tal forma de dosificación entre pastillas, micropastillas, glóbulos, microglóbulos, microesferas, granulos, granulados, polvos, suspensiones, emulsiones, dispersiones, cápsulas, bolsitas, así como otras formas de dosificación. Otra realización es una composición farmacéutica que comprende (1) una cantidad eficaz farmacológicamente de pancreatina en la que dicha pancreatina se ha calentado en forma de una pancreatina dispersa que contiene uno o más disolventes, en la que la cantidad total de disolventes presentes en la pancreatina es menos del 9% en peso en cualquier punto durante la etapa de calentamiento, a una temperatura de como mínimo 85°C: en la que el nivel de título de un contaminante vírico presente en la pancreatina después de calentar es al menos 1.000 veces menor que el nivel de título del contaminante vírico presente en la pancreatina antes de calentar; y (2) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. Otra realización se dirige a una composición farmacéutica en forma de una cápsula o bolsita en la que la cápsula o bolsita comprende pancreatina sometida al procedimiento descrito. Otra realización se dirige a un método para tratar insuficiencia exocrina pancreática administrando una cantidad segura y eficaz de pancreatina obtenida por el procedimiento descrito aquí. Otros objetos, aspectos y ventajas se indicarán en la descripción detallada de realizaciones que sigue, y serán evidentes en parte por la descripción o pueden aprenderse por práctica de la invención reivindicada. Estos objetos y ventajas se realizarán y conseguirán por los procedimientos y composiciones señalados particularmente en las presentes descripción y realizaciones escritas. DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Actividad de lipasa después de un experimento de calentamiento de pancreatina a temperaturas de 80°C, 85°C, 90°C, 95°C y 100°C con un contenido de disolventes del 1%. La actividad de lipasa se determinó después de 2, 4, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Figura 2: Actividad de lipasa después de calentar pancreatina a temperaturas de 90°C y 95°C con un contenido de disolventes del 3%. La actividad de lipasa se determinó después de 2, 4, 8, 15, 24 y 48 horas. Figura 3: Actividad de lipasa después de calentar pancreatina a una temperatura de 80°C, teniendo un contenido de disolventes del 3%, 6%, 9% y 12%. La actividad de lipasa se determinó después de 0,5, 1 ,0 y 3,0 horas. Figura 4: Reducción del log del título de pancreatina de porcino inutilizada con parvovirus de porcino (a la que se hace referencia en adelante como "pancreatina inutilizada con PPV") a temperaturas de 80°C, 85°C, 90°C, 95°C y 100°C, teniendo un contenido de disolventes del 1 %. La concentración de virus se determinó después de 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Figura 5: Reducción del log del título de pancreatina inutilizada con PPV a temperaturas de 90°C y 95°C, teniendo un contenido de disolventes del 1% y el 3% durante un período de 12 horas. La concentración de virus se determinó después de 3, 6 y 12 horas. Salvo definición en contrario, todos los términos técnicos y científicos usados aquí se pretende que tengan el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto ordinario en la técnica relevante. Según se usa aquí, el término "esterilizar" pretende significar una reducción de la concentración de al menos un contaminante biológico encontrado en pancreatina, en particular pancreatina dispersa, sometida al procedimiento descrito aquí. Más específicamente, el término "esterilizar" pretende significar una reducción de la concentración de al menos un contaminante vírico encontrado en pancreatina, en particular pancreatina dispersa, sometida al procedimiento descrito aquí. Según se usa aquí, el término "pancreatina" pretende significar pancreatina originada de cualesquiera glándulas de páncreas de mamífero, tales como pancreatinas de bovino y porcino. Por ejemplo, puede usarse para los fines de la presente descripción pancreatina que se produce según los procedimientos descritos en la Patente de los EE.UU. N° 4.623.624 o según procedimientos análogos. Para conseguir los resultados preferidos de disminuir los contaminantes biológicos en la pancreatina, se prefiere el uso de una forma dispersa de pancreatina que sea compatible con las condiciones de procedimiento descritas aquí. Las formas dispersas de pancreatina comprenden, por ejemplo, polvos, glóbulos, microglóbulos, microesferas, granulos y granulados. Se consiguen resultados preferidos con polvos de pancreatina, por ejemplo, polvos de pancreatina obtenidos directamente de un procedimiento para producir pancreatina. La pancreatina según se usa aquí puede comprender también uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente que sean compatibles con las condiciones de procedimiento descritas aquí, y que pueden seleccionarse, por ejemplo, de los excipientes aceptables farmacéuticamente proporcionados después. Según se usa aquí, la expresión "contaminante(s) biológico(s)" pretende significar un contaminante que, por contacto directo o indirecto con pancreatina, puede tener un efecto perjudicial sobre la pancreatina o sobre un receptor de ella. Además, la expresión "contaminante biológico activo" pretende significar un contaminante biológico que es capaz de causar un efecto perjudicial, solo o en combinación con otro factor, tal como un segundo contaminante biológico, en la preparación de pancreatina o en el receptor de la pancreatina. Tales contaminantes biológicos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, contaminantes víricos y/o gérmenes. Los gérmenes incluyen, aunque sin limitarse a ellos, bacterias, hongos y/o levaduras. Un contaminante biológico puede ser un patógeno humano. Según se usa aquí, el término "virus" o la expresión "contaminante(s) vírico(s)" pretende significar particularmente virus no envueltos. Más específicamente, el término "virus" o la expresión "contaminante(s) vírico(s)" incluye los denominados virus altamente resistentes como los parvoviridae, en particular los parvoviridae de porcino, los circoviridae, en particular los circoviridae de porcino, y los caliciviridae, en particular los caliciviridae de porcino. El parvovirus de porcino (PPV) puede servir como un modelo aceptado generalmente o virus indicador para la clase completa de virus altamente resistentes, en particular virus de porcino altamente resistentes. Además, el término "virus" o la expresión "contaminante(s) vírico(s)" en el contexto de la presente descripción incluye también los picornaviridae, en particular los picornaviridae de porcino, los reoviridae, en particular los reoviridae de porcino, los astroviridae, en particular los astroviridae de porcino, los adenoviridae, en particular los adenoviridae de porcino y los hepeviridae, en particular los hepeviridae de porcino. Según se usa aquí, el término "disolvente "o "disolventes" pretende significar la cantidad o proporción de líquido que está presente en la pancreatina, como líquido unido o acomplejado o como líquido disponible libremente. Líquido disponible libremente significa el líquido presente en la pancreatina calentada que no está unido a, o acomplejado con, la pancreatina. Dichos líquidos presentes en la pancreatina comprenden habitualmente agua y disolventes orgánicos compatibles con enzimas y mezclas de agua con dichos disolventes orgánicos compatibles con enzimas. Los disolventes orgánicos compatibles con enzimas adecuados son, por ejemplo, disolventes orgánicos volátiles como acetona, cloroformo, diclorometano o alcanoies Ci^ de cadena recta o ramificados, particularmente metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 2-butanol, ter-butanol o mezclas de dichos disolventes. Se prefiere como disolvente orgánico compatible con enzimas 2-propanol. Típicamente, la relación de agua a disolvente orgánico compatible con enzimas está entre 50:1 y 3:1 , más típicamente entre 30:1 y 10:1. Cuando se usa un intervalo de temperaturas, por ejemplo de 85°C a 100°C, se pretende significar cualquier temperatura dentro del intervalo mencionado expresamente así como un perfil de temperatura que lleve a diferentes temperaturas dentro del intervalo mencionado expresamente, incluyendo los límites del intervalo. El intervalo de temperaturas durante el procedimiento como se describe aquí puede aplicarse continuamente o discontinuamente, en tanto en cuanto se cumplan los períodos globales de tiempo dentro de los intervalos de temperaturas descritos. El procedimiento descrito aquí comprende calentar una forma dispersa de pancreatina que contiene uno o más disolventes a una temperatura de como mínimo 85°C, y obtener un contenido de disolventes total en la forma dispersa de pancreatina menor del 9% en peso en cualquier punto durante dicha etapa de calentamiento. En una realización, la forma dispersa de pancreatina puede calentarse durante un período de hasta 48 horas. En una realización de tal procedimiento, el contenido de disolventes de la pancreatina es típicamente menor del 8%, aún más típicamente menor del 6%, usualmente menor del 5%, mayormente igual o inferior al 3.5%, preferiblemente del 0.1% al 3.5%, más preferiblemente del 0.1 % al 3% y aún más preferiblemente del 0.1% al 1.6%, en peso. En otras realizaciones, el contenido de disolventes es menor del 7.5%, 7.0%, 6.5%, 6.0%, 5.5%, 5.0%, 4.5%, 4.0%, 3.5%, 3.0%, 2.5%, 2.0%, 1.5%, 1.0% o 0.5%. En una realización, el procedimiento descrito aquí usa una pancreatina dispersa, en particular un polvo de pancreatina, con un contenido inicial de disolventes del 9% en peso o menos, típicamente entre el 2% y el 3.5% en peso. Se calienta después la pancreatina a la temperatura del procedimiento deseada, que puede ser de 85°C a 100°C, por ejemplo 90°C. Durante la fase de precalentamiento inicial, el contenido de disolventes de la pancreatina disminuirá típicamente en función del tiempo y la temperatura. Se entiende que la duración de dicha fase de precalentamiento inicial es función del tamaño de la partida y de la temperatura inicial de la partida y puede durar por tanto entre aproximadamente 15 minutos y tanto como 10 horas. Después de la fase de precalentamiento, se continúa calentando la forma dispersa de pancreatina a una temperatura de como mínimo 85°C, habitualmente dentro del intervalo de 85°C a 100°C, por ejemplo a 90°C, y durante el tiempo de procedimiento descrito, es decir, durante un período de hasta 48 horas, por ejemplo, durante un período de 24 horas. Cuando se usa el procedimiento dentro de los parámetros descritos aquí (típicamente a presión atmosférica), el contenido de disolventes alcanzado al final de la fase de precalentamiento puede encontrarse típicamente entre el 0.1 % y el 1.6% en peso. Puede observarse que el contenido de disolventes del 0.1 % al 1.6% en peso alcanzado al final de la fase de precalentamiento será relativamente constante durante el intervalo completo de los parámetros de procedimiento preferidos. Después de terminar el procedimiento como se describe aquí, la pancreatina calentada puede exponerse de nuevo a condiciones ambientales normales (por ejemplo, condiciones de temperatura ambiente y humedad normal). La disminución de los contaminantes víricos en la pancreatina que se ha conseguido mediante el procedimiento descrito aquí se mantendrá en estas condiciones ambientales normales porque cualquier contaminante vírico como se describe aquí se habrá desactivado irreversiblemente en las condiciones de procedimiento. En otra realización, la pancreatina dispersa se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C y se calienta a continuación a una temperatura de como mínimo 85°C durante un período de 1 hora a 36 horas, más preferido durante un período de 8 horas a 30 horas, aún más preferido durante un período de 10 horas a 24 horas. En una realización adicional de tal procedimiento, la pancreatina dispersa se precalienta a una temperatura de como nínimo 85°C y se calienta a continuación a una temperatura de como mínimo 85°C durante un período de 1 hora a 36 horas, tal como, por ejemplo, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 horas, 26 horas, 27 horas, 28 horas, 29 horas, 30 horas, 31 horas, 32 horas, 33 horas, 34 horas, 35 horas o 36 horas, y, en otra realización de tal procedimiento, la pancreatina dispersa se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C y se calienta a continuación a una temperatura de como mínimo 85°C durante un período de 10 horas a 30 horas. En otra realización, la pancreatina se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C, por ejemplo a una temperatura de 85°C a 100°C, y se calienta a continuación a una temperatura de 85°C a 100°C, específicamente a una temperatura de 85°C, 86°C, 87°C, 88°C, 89°C, 90°C, 91°C, 92°C, 93°C, 94°C, 95°C, 96°C, 97°C, 98°C, 99°C, 100°C o cualquier temperatura en los intervalos entre estos valores enteros de temperatura dados. En una realización adicional de tal procedimiento, la pancreatina se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C, por ejemplo a una temperatura de 85°C a 95°C, y se calienta a continuación a una temperatura de 85°C a 95°C, específicamente a una temperatura de 85°C, 86°C, 87°C, 88°C, 89°C, 90°C, 91°C, 92°C, 93°C, 94°C, 95°C o cualquier temperatura en los intervalos entre estos valores enteros de temperatura dados. En otras alternativas de esta realización, la pancreatina se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C, por ejemplo a una temperatura de 90°C a 100°C, y se calienta a continuación a una temperatura de 90°C a 100°C, específicamente a una temperatura de 90°C, 91°C, 92°C, 93°C, 94°C, 95°C, 96°C, 97°C, 98°C, 99°C, 100°C o cualquier temperatura en los intervalos entre estos valores enteros de temperatura dados. En una alternativa más preferida de esta realización, la pancreatina se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C, por ejemplo a una temperatura de 90°C a 95°C, y se calienta a continuación a una temperatura de 90°C a 95°C, específicamente a una temperatura de 90°C, 91°C, 92°C, 93°C, 94°C, 95°C o cualquier temperatura en los intervalos entre estos valores enteros de temperatura dados. En otra realización de tal procedimiento, el contenido de disolventes de la pancreatina obtenido es del 0.1% al 3.5% en peso, y la pancreatina se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C, por ejemplo a una temperatura de 85°C a 100°C, y se calienta a continuación durante un período de 8 horas a 30 horas a una temperatura de 85°C a 100°C. En otra realización de tal procedimiento, el contenido de disolventes de la pancreatina obtenido es del 0.1 % al 3.0% en peso, y la pancreatina se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C, por ejemplo a una temperatura de 85°C a 95°C, y se calienta a continuación durante un período de horas a 30 horas a una temperatura de 85°C a 95°C. En otra realización de tal procedimiento, el contenido de disolventes de la pancreatina obtenido es del 0.1% al 1.6% en peso, y la pancreatina se precalienta a una temperatura de como mínimo 85°C, por ejemplo a una temperatura de 85°C a 95°C, y se calienta a continuación durante un período de horas a 30 horas a una temperatura de 85°C a 95°C. Con cada una de las realizaciones simples y combinadas de tal procedimiento, se disminuye la concentración de uno o más contaminantes biológicos en la pancreatina, en particular la concentración de uno o más contaminantes víricos, sin afectar sustancialmente a la actividad de la pancreatina. En una realización, se disminuye la concentración de virus altamente resistentes en la pancreatina, más preferiblemente la concentración del parvovirus de porcino. También se describe una pancreatina obtenible por el procedimiento descrito aquí. Todas las estipulaciones hechas antes para el procedimiento descrito aquí también son aplicables para la pancreatina obtenible por tal procedimiento. Otra realización se dirige a un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende pancreatina según el procedimiento descrito aquí, en el que tal composición farmacéutica está en una forma de dosificación adecuada para administración oral. La forma de dosificación oral puede ser para liberación inmediata y/o modificada, pudiendo ser tal forma de dosificación pastillas, micropastillas, glóbulos, microglóbulos, microesferas, granulos, granulados, polvos, suspensiones, emulsiones, dispersiones, cápsulas, bolsitas, así como otras formas de dosificación. En una realización de tal procedimiento para fabricar una composición farmacéutica, la pancreatina y/o su forma de dosificación está revestida adicionalmente con un revestimiento resistente a los ácidos gástricos. En otra realización dé tal procedimiento para fabricar una composición farmacéutica, se llenan bolsitas y/o cápsulas con la pancreatina o su forma de dosificación opcionalmente revestidas resistentes a ácidos gástricos. Se describe aquí una composición farmacéutica que comprende (1) una cantidad eficaz farmacológicamente de pancreatina, en la que dicha pancreatina se ha calentado en forma de una pancreatina dispersa que contiene uno o más disolventes, en la que la cantidad total de disolventes presentes en la pancreatina es menor del 9% en peso en cualquier punto durante la etapa de calentamiento, a una temperatura de como mínimo 85°C, en la que el nivel de título de un contaminante vírico presente en la pancreatina después de calentar es al menos 1.000 veces menor que el nivel de título del contaminante vírico presente en la pancreatina antes de calentar; y (2) uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. En una realización de tal composición farmacéutica, la pancreatina está presente en una forma de dosificación que es adecuada para administración oral. La forma de dosificación oral puede ser para liberación inmediata y/o modificada, pudiendo ser tal forma de dosificación pastillas, micropastillas, glóbulos, microglóbulos, microesferas, granulos, granulados, polvos, suspensiones, emulsiones, dispersiones, cápsulas, bolsitas, así como otras formas de dosificación. En otra realización de tal composición farmacéutica, la pancreatina y/o los excipientes aceptables farmacéuticamente están revestidos adicionalmente con un revestimiento resistente a ácidos gástricos. También se describe una composición farmacéutica en forma de una cápsula o bolsita, comprendiendo la cápsula o bolsita la pancreatina descrita aquí. En una realización de tal composición farmacéutica, la composición comprende además excipientes aceptables farmacéuticamente. En otra realización de tal composición farmacéutica, la composición está en una forma de dosificación adecuada para administración oral. La forma de dosificación oral puede ser para liberación inmediata y/o modificada, pudiendo ser tal forma de dosificación pastillas, micropastillas, glóbulos, microglóbulos, microesferas, granulos, granulados, polvos, suspensiones, emulsiones, dispersiones, cápsulas, bolsitas, así como otras formas de dosificación conocidas. En otra realización de tal composición farmacéutica, la pancreatina y/o los excipientes aceptables farmacéuticamente y/o su forma de dosificación están revestidos adicionalmente con un revestimiento resistente a los ácidos gástricos. Las composiciones farmacéuticas descritas aquí pueden comprender excipientes aceptables farmacéuticamente. Son ejemplos de excipientes aceptables farmacéuticamente de uso en las composiciones descritas antes: azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de patata; celulosa y derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos calcicos tales como fosfato bicálcico y fosfato tricálcico; sulfato sódico; sulfato calcico; polivinilpirrolidona; poli(alcohol vinílico); ácido esteárico; estearatos de metales alcalinotérreos tales como estearato magnésico y estearato calcico; ácido esteárico; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; tensioactivos no iónicos, catiónicos y aniónicos; polímeros de etilenglicol; betaciclodextrina; alcoholes grasos y sólidos de cereales hidrolizados, así como otras cargas, aglomerantes, desintegrantes compatibles no tóxicos, agentes, por ejemplo, talco; tampones, agentes de conservación, antioxidantes, lubricantes, saporíferos y otros excipientes que sean aceptables para su uso en formulaciones farmacéuticas.

Generalmente, una composición farmacéutica según la invención puede comprender del 0.1% al 100%, tal como, por ejemplo, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1 %, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%, preferiblemente del 25% al 90%, tal como, por ejemplo, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90%, más preferiblemente del 50% al 90%, tal como, por ejemplo, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90% en peso de pancreatina, formándose las porciones restantes, de haberlas, por auxiliares, excipientes y/o vehículos aceptables farmacéuticamente. En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden (a) del 50% al 90% en peso de pancreatina obtenida por el procedimiento descrito aquí y (b) del 10% al 50% en peso de excipientes aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, polímeros de etilenglicol, en particular etilenglicol 2000, 3000, 4000, 6000, 8000 y/o 10000, añadiéndose los constituyentes (a) y (b) hasta el 100% en peso. En otra realización, las composiciones farmacéuticas comprenden (a) del 55% al 85% en peso de pancreatina obtenida por el procedimiento descrito aquí, (b) del 5% al 35% en peso de polímeros de etilenglicol, (c) del 1.0% al 20% en peso de propan-2-ol y (d) opcionalmente del 0% al 10% en peso de parafina, añadiéndose los constituyentes (a), (b), (c) y (d) hasta el 100% en peso en cada caso. Otras composiciones que comprenden pancreatina se describen, por ejemplo, en el documento EP 0 583 726 y en el documento EP 0 826 375. Los procedimientos descritos aquí pueden realizarse a cualquier temperatura de como mínimo 85°C que no produzca un nivel inaceptable de daño a la pancreatina. Según los procedimientos descritos aquí, un "nivel aceptable" de daño puede variar dependiendo de ciertos aspectos de los procedimientos particulares descritos aquí empleados, tales como la naturaleza y características de la pancreatina particular usada y/o el uso pretendido de la pancreatina calentada, y puede determinarse empíricamente por un experto en la técnica. Un "nivel inaceptable" de daño sería por tanto un nivel de daño que imposibilitaría el uso seguro y eficaz de la pancreatina calentada. El nivel particular de daño a una muestra de pancreatina dada puede determinarse usando cualquiera de los métodos y técnicas conocidos por un experto en la técnica. Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, es deseable una actividad de enzimas después de calentar del 50% o más, preferiblemente del 70% o más, más preferiblemente del 85% o más y aún más preferiblemente del 90% o más, de la actividad de enzimas original. Para establecer las condiciones para minimizar el nivel de disminución de actividad de enzimas, se realizaron experimentos. En varias series de tales experimentos, se determinaron la actividad de enzima original y la actividad de enzima residual de lipasa como enzima importante antes y después de calentar en ciertas condiciones experimentales que se describen después con detalle. En una serie similar de experimentos, se determinó en ellos la disminución de la concentración de contaminantes biológicos. En tales experimentos, se determinaron los valores del título de virus del parvovirus porcino altamente resistente como virus importante antes y después de calentar en ciertas condiciones experimentales, que se describen con detalle después. Para cada experimento, se utilizaron muestras de pancreatina de porcino inutilizada con parvovirus de porcino.

Se determinaron los títulos de virus incluyendo desviaciones típicas de la muestras inutilizadas con PPV por titulación en el punto final y cálculo subsiguiente de la dosis infecciosa de cultivo de tejidos semimáxima (= TCID50) según la fórmula de Spearman-Kaerber como se describe en el "Bundesanzeiger" alemán N° 84, 4 de Mayo de 1994. Por tanto, se hicieron diluciones en serie de una a tres de las partes alícuotas usando medio de cultivo de células, y se añadieron partes alícuotas de cada dilución usando repeticiones de ocho veces en placas de microtitulación de 96 pocilios que contenían las células objetivos correspondientes. Tras un período de incubación de seis a siete días, se inspeccionó microscópicamente en las células objetivo CPE inducida por virus. Los valores de títulos se calcularon como se ha mencionado antes y éstos se presentan como log-io TCID50 por ml con límites de confianza del 95%. La capacidad del tratamiento para desactivar o separar virus se describió por medio de los factores de reducción logarítmica (LRF). Estos LRF se calcularon según la guía EC 111/8115/89-EN (sustituida ahora por CPMP/BWP/268/95) apéndice II como la diferencia de los títulos víricos entre las muestras testigo mantenidas y las muestras que se habían expuesto a calentamiento. Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, es deseable una disminución de la concentración de contaminantes biológicos activos en ellas, en particular una disminución de la concentración de contaminantes víricos, de al menos 3.0, preferiblemente 3.5, más preferiblemente 4.0 y aún más preferiblemente 4.5 o más reducciones del log del título. Para ajustarse a las recomendaciones de las autoridades sobre la seguridad vírica de productos biológicos (véase, por ejemplo, CPMP/BWP/268/95), una etapa de procedimiento que pueda proporcionar reducciones de 4.0 del log del título se considera habitualmente fuerte en términos de desactivación de virus y se cree por tanto satisfactoria. Una reducción del log del título indica por ello la reducción de la concentración de virus en unidades logarítmicas en base 10 (= logio), es decir, una reducción del log del título de 3 comprendería una reducción de 1000-9999 veces de la concentración de virus, mientras que una reducción del log del título de 4 comprendería una reducción de 10000-99999 veces de la concentración de virus. Puede decirse que un procedimiento para esterilizar pancreatina es más eficaz si la aplicación de este procedimiento produce una disminución satisfactoria de incluso virus altamente resistentes en la pancreatina. Para establecer las condiciones para la reducción del log del título más eficaz, se realizaron experimentos. Debido a limitaciones técnicas, sólo es posible actualmente determinar disminuciones de la concentración de contaminantes biológicos en muestras de pancreatina de log de títulos de 4.5 a 5.0 (límite de detección). En una primera serie, se realizaron experimentos en los que se determinó la actividad de lipasa después de calentar durante períodos específicos y temperaturas diferentes pero constantes. En el primer experimento, se determinó la actividad de lipasa después de calentar durante 0, 2, 4, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas a 80°C con un contenido de disolventes del 1%. En un segundo experimento, se determinó la actividad de lipasa después de calentar durante 0, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas a 85°C con un contenido de disolventes del 1 %. En un tercer experimento, se determinó la actividad de lipasa después de calentar durante 0, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas a 90°C con un contenido de disolventes del 1%. En un cuarto experimento, se determinó la actividad de lipasa después de calentar durante 0, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas a 95°C con un contenido de disolventes del 1%. En un quinto experimento, se determinó la actividad de lipasa después de calentar durante 0, 6, 12, 15, 18, 21 y 24 horas a 100°C con un contenido de disolventes del 1%. Los resultados de esta primera serie de experimentos se muestran en la tabla 1 y se ilustran en la figura 1.

Tabla 1 : Calentamiento de pancreatina a 80°C, 85°C, 90°C, 95°C y 100°C (contenido de disolventes 1%); los datos presentados en la tabla 1 son valores medios de dos incubaciones; n/a = no aplicable: Temp. = Temperatura Como puede verse de la tabla 1 y de la figura 1 , para un contenido de disolventes constante del 1 %, la actividad de lipasa disminuye a medida que aumenta el tiempo de incubación con una temperatura dada. Además, la actividad de lipasa disminuye en mayor medida a temperaturas altas con un tiempo de incubación dado. Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, resulta que el calentamiento realizado durante un período de hasta, e incluyendo, 30 horas a temperaturas de hasta, e incluyendo, 95°C, proporciona pancreatina que tiene una actividad de enzima residual aceptable con un contenido de disolventes del 1 %. Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, resulta además que el calentamiento realizado durante un período de hasta, e incluyendo, 24 horas a temperaturas de hasta, e incluyendo, 100°C, proporciona pancreatina que tiene una actividad de enzima residual aceptable con un contenido de disolventes del 1%. En una segunda serie, se realizaron dos experimentos en los que se determinó la actividad de lipasa con un contenido de disolventes del 3% después de calentar. En el primer experimento, se determinó la actividad de lipasa después de calentar durante 0, 2, 4, 6, 8, 15, 24 y 48 horas a 90°C y 95°C con un contenido de disolventes del 3%. Los resultados de esta segunda serie de experimentos se muestran en la tabla 2 y se ilustran en la figura 2.

Tabla 2: Calentamiento de pancreatina a 90°C y 95°C (contenido de disolventes 3%). Como puede verse de la tabla 2 y de la figura 2, para un contenido de disolventes constante del 3%, la actividad de lipasa disminuye a medida que aumenta el tiempo de incubación con una temperatura dada. Además, la actividad de lipasa disminuye en mayor medida a temperaturas altas con un tiempo de incubación dado. Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, resulta que el calentamiento realizado durante un período de hasta, e incluyendo, 48 horas a temperaturas de hasta, e incluyendo, 90°C, proporciona pancreatina que tiene una actividad de enzima residual aceptable con un contenido de disolventes del 3%. Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, resulta además que los experimentos de calentamiento en seco realizados durante un período de hasta, e incluyendo, 24 horas a temperaturas de hasta, e incluyendo, 95°C, proporciona pancreatina que tiene una actividad de enzima residual aceptable con un contenido de disolventes del 3%. En una tercera serie de experimentos, se determinó la actividad de lipasa después de calentar durante 0.5, 1.0 y 3.0 horas a 80°C con diferentes pero constantes contenidos de disolventes del 3%, 6%, 9% y 12%, respectivamente. Los resultados de estos experimentos se muestran en la tabla 3 y se ilustran en la figura 3.

Tabla 3: Tratamiento térmico de pancreatina a 80°C con un contenido de disolventes del 3%, 6%, 9% y 12%, respectivamente. Puede verse de la tabla 3 y de la figura 3 que, para una temperatura constante pero diferentes contenidos de disolventes del 3%, 6%, 9% y 12%, respectivamente, la actividad de lipasa disminuye a medida que aumenta el tiempo de incubación a 80°C. Además, la actividad de lipasa disminuye en mayor medida con altos contenidos de disolventes en un tiempo de incubación dado.

Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, resulta que el calentamiento realizado durante un período de hasta, e incluyendo, 3 horas, a una temperatura de 80°C, proporciona pancreatina que tiene una actividad de enzima residual aceptable con un contenido de disolventes del 6%. Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, resulta que los experimentos de calentamiento en seco realizados durante un período de hasta, e incluyendo, 1 hora, a una temperatura de 80°C proporciona pancreatina que tiene una actividad de enzima residual aceptable con un contenido de disolventes del 9%. Esta serie de experimentos demuestra que las enzimas son sensibles a períodos extensos de calor y sensibles a altos contenidos de disolventes. Su alta actividad original se mantiene si el calentamiento tiene lugar en condiciones controladas, es decir, durante períodos cortos y/o con bajas temperaturas y/o con bajos contenidos de disolventes. En una realización, la alta actividad de enzima original se mantiene si las enzimas se tratan térmicamente a temperaturas bajas y con bajos contenidos de disolventes durante un período corto de tiempo. Para evaluar la reducción del parvovirus de porcino, se determinó el log?0 TCID50 después de calentar durante 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas a 80°C, 85°C, 90°C, 95°C y 100°C, con un disolvente constante del 1%. Los resultados de estos experimentos se muestran en la tabla 4. En la tabla 4 y en las tablas siguientes, los títulos que se indican como "menores que" (<) expresan el límite de detección.

Tabla 4: Calentamiento de pancreatina inutilizada a 80°C, 85°C, 90°C, 95°C y 100°C con un contenido de disolventes del 1%; n/a = no aplicable; Temp. = Temperatura; h = horas; LTR = Reducción del log del título. Se prepararon partidas 2 a 4 de polvo de pancreatina adicionales y se trataron a 85°C como se ha descrito antes en la tabla 4 y después en el Ejemplo 13. Para evaluar la reducción del parvovirus de porcino, se determinó nuevamente el logio TCID50 después de calentar durante 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas a 85°C con un contenido de disolventes constante del 1%. Los resultados de estos experimentos adicionales se muestran en la tabla 4a.

Tabla 4a: Calentamiento de 3 partidas diferentes de pancreatina inutilizada con PPV a 85°C con un contenido de disolventes del 1%. Los valores dados como "±" denominan los intervalos de confianza del 95%. "*" significa que no podía detectarse virus infeccioso; Temp. = Temperatura; h = horas; LTR = Reducción del log del título. La Tabla 5 muestra la reducción del log del título en comparación con el comienzo del experimento. La Figura 4 ilustra la reducción del log del título de pancreatina inutilizada con PPV después de calentar a 80°C, 85°C, 90°C, 95°C y 100°C con un contenido de disolventes del 1 %.

Tabla 5: Reducción del log del título después de calentar pancreatina inutilizada con PPV a 80°C, 85°C, 90°C, 95°C y 100°C con un contenido de disolventes del 1%; n/a = no aplicable; Temp. = Temperatura. Como puede verse de las tablas 4 y 5 así como de la figura 4 para un contenido de disolventes constante del 1%, la reducción del log del título aumenta a medida que aumenta el tiempo de incubación con una temperatura dada. Además, la reducción del log del título disminuye en mayor medida cuando aumenta la temperatura. Cuando se usa en composiciones farmacéuticas, resulta que el calentamiento realizado durante un período de hasta, e incluyendo, 30 horas, a una temperatura de 80°C proporciona pancreatina que tiene una disminución aceptable de la concentración de contaminantes biológicos en ella con un contenido de disolventes del 1%. Los experimentos realizados durante un período de 12 horas y a una temperatura de 90°C proporcionan pancreatina que tiene una disminución de la concentración de contaminantes biológicos activos en ella con un contenido de disolventes del 1%. Los experimentos realizados durante un período de 15 horas y a una temperatura de 90°C proporcionan pancreatina que tiene una disminución aún mayor de la concentración de contaminantes biológicos en ella con un contenido de disolventes del 1%. De la tabla 4a puede verse que pueden cumplirse las recomendaciones de las autoridades sobre la seguridad vírica de productos biológicos (véase, por ejemplo, CPMP/BWP/268/95) cuando se aplican los parámetros dados en la tabla 4a, es decir, pueden alcanzarse con temperaturas del procedimiento de 85°C reducciones del log del título de 4.0 (véase, por ejemplo, la partida 2, LTR después de 30 horas). Experimentos similares con partidas adicionales tratadas a 80°C mostraron que no podían cumplirse las recomendaciones de las autoridades sobre seguridad vírica de productos biológicos, es decir, que no podían alcanzarse reducciones del log del título de 4.0 con temperaturas del procedimiento de 80°C. En otra serie de experimentos, se determinó el logio TCID50 después de calentar durante hasta 12 horas a una temperatura constante y con diferentes pero constantes contenidos de disolventes del 1% y el 3% respectivamente. Los resultados de estos experimentos se muestran en la tabla 6. Tiempo de el log10 TCID50 de pancreatina inutilizada con PPV Tabla 6: Calentamiento de pancreatina inutilizada con PPV a 90°C y 95°C con un contenido de disolventes del 1 % y el 3%, respectivamente. La Tabla 7 muestra la reducción del log del título (para los resultados como se presentan en la tabla 5) en parvovirus de porcino con relación a la cantidad inicial. La Figura 5 ilustra la reducción del log del título de pancreatina inutilizada con PPV después de calentar a 90°C y 95°C con un contenido de disolventes del 1% y el 3%, respectivamente. Los experimentos conducentes a los resultados como se presentan en las tablas 6 y 7 se realizaron en condiciones ligeramente diferentes comparados con los experimentos conducentes a los resultados como se presentan en la tabla 5.

Tabla 7: Reducción del log del título del calentamiento de pancreatina inutilizada con PPV a 90°C y 95°C con un contenido de disolventes del 1% y 3%, respectivamente. Puede verse de las tablas 6 y 7 así como de la figura 5 para un contenido de disolventes constante del 1 % y el 3% respectivamente, que la reducción del log del título aumenta a medida que aumenta el tiempo de incubación a una temperatura dada. Además, la reducción del log del título aumenta en mayor extensión con contenidos de disolventes del 3% en oposición al 1 %. Para su uso en composiciones farmacéuticas, resulta que el calentamiento realizado durante un período de al menos 6 horas a una temperatura de 95°C proporcionará pancreatina que tenga una disminución aceptable de la concentración de contaminantes biológicos en ella con un contenido de disolventes del 3%. Para su uso en composiciones farmacéuticas, resulta que el calentamiento realizado durante un período de 12 horas a una temperatura de 90°C proporciona pancreatina que tiene una disminución aceptable de la concentración de contaminantes biológicos en ella con un contenido de disolventes del 1 % o el 3%, respectivamente. . Esta serie de experimentos demuestra que puede reducirse eficazmente la concentración de parvovirus de porcino calentando en las condiciones indicadas antes. Puede concluirse de los experimentos anteriores que la reducción es más eficaz a altas temperaturas y/o durante un período de tiempo largo y/o con mayor contenido de disolventes. En una realización, la concentración del parvovirus de porcino puede reducirse eficazmente si se calienta el virus a una temperatura y con contenidos de disolventes adecuados durante un período de tiempo suficiente. Los resultados obtenidos para la disminución de la concentración de parvovirus de porcino están en contraste con lo que se ha demostrado para enzimas. Por ello, la persona experta en la técnica se enfrenta al reto de diseñar un procedimiento para esterilizar pancreatina de tal forma que se mantenga un alto nivel de actividad de las diferentes enzimas digestivas mientras se reduce en ella al mismo tiempo la concentración de uno o más contaminantes biológicos, en particular de virus, hasta un nivel aceptable. Puede verse por los experimentos anteriores que se reduce en condiciones experimentales la concentración de parvovirus de porcino en pancreatina, mientras permanece aceptable el nivel de actividad de lipasa para el uso en composiciones farmacéuticas. Estas condiciones experimentales pueden resumirse como sigue: Calentamiento durante un período de hasta 48 horas a una temperatura de como mínimo 85°C con un contenido de disolventes menor del 9% en peso. Las etapas de ajuste del contenido de disolventes y de calentamiento pueden tener lugar a cualquier presión que no sea perjudicial para la pancreatina calentada. Generalmente, los procedimientos descritos se realizan a presión atmosférica, reducida o elevada. Pueden determinarse empíricamente presiones adecuadas por un experto en la técnica. En una realización, los procedimientos se realizan a presión atmosférica o reducida. En otra realización, los procedimientos se realizan a presión atmosférica. Según otra realización, los procedimientos descritos aquí se realizan bajo vacío mientras se esteriliza. De modo similar, según los procedimientos descritos aquí, el calentamiento puede tener lugar bajo cualquier atmósfera que no sea perjudicial para la pancreatina tratada. Típicamente, los procedimientos descritos aquí se realizan a presión atmosférica. Según una realización, los procedimientos descritos se realizan en una atmósfera de bajo contenido de oxígeno o una atmósfera inerte. Cuando se emplea una atmósfera inerte, la atmósfera está compuesta preferiblemente por nitrógeno o un gas noble, tal como helio o argón, más preferiblemente un gas noble de mayor peso molecular, y más preferiblemente argón. Se apreciará que la combinación de uno o más de los aspectos descritos aquí puede emplearse para minimizar adicionalmente efectos indeseables en los procedimientos descritos aquí, manteniendo al tiempo eficacia adecuada de los procedimientos en el(los) contaminante(s) biológico(s). El contenido de disolventes de pancreatina puede reducirse por cualquiera de los métodos y técnicas conocidos por los expertos en la técnica para reducir disolvente de una preparación de una o más enzimas digestivas sin producir un nivel inaceptable de daño a la preparación. Tales métodos incluyen, aunque sin limitarse a ellos, evaporación, concentración, concentración centrífuga, vitrificación, adición de soluto, liofilización (con o sin adición previa de ascorbato) y secado por atomización. Un método preferido para reducir el contenido de disolventes de pancreatina es concentración, que puede conseguirse por cualquiera de los métodos y técnicas conocidos por los expertos en la técnica. La concentración puede conseguirse por calentamiento controlado de la preparación y evaporación subsiguiente del disolvente indeseado o por evaporación mediante presión reducida. También puede aplicarse una combinación de estos dos métodos en condiciones suaves, evaporación a baja temperatura bajo presión reducida, con el fin de conseguir el contenido de disolventes deseado. Independientemente del método usado, la preparación resultante tendrá después el contenido de disolventes deseado. Los procedimientos descritos aquí pueden realizarse a cualquier escala, a escala de laboratorio con preparaciones que tengan una masa de 1 g a 1000 g; a escala de planta piloto con preparaciones que tengan una masa de 1 kg a 50 kg y a escala de producción con preparaciones que tengan una masa de al menos 100 kg, preferiblemente de 200 kg a 1500 kg. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos, y no pretenden limitar la invención reivindicada. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas son de la variedad con la que se encuentran normalmente los expertos en la técnica y están totalmente dentro del espíritu y alcance de la invención reivindicada. Determinación de actividad enzimática La determinación de la actividad de lipasa se realizó según un método de ensayo de Solvay que se basa en la monografía de polvo de páncreas en Ph. Eur. (Páncreas Powder, European Pharmacopoeia 5.0, 2179-2182; 01/2005:0350). Determinación de contenido de disolventes Los contenidos de disolventes relacionados como agua a que se hace referencia aquí se refieren a niveles determinados por el método de Karl Fischer modificado, aprobado por la FDA (Meyer y Boyd, Analytical Chem., 31 :215-219, 1959; May et al., J. Biol. Standardization, 10:249-259, 1982; Centers for Biologics Evaluation and Research, FDA, Docket N° 89D-0140, 83-93; 1990). La cuantificación de los contenidos de otros disolventes puede determinarse por medios conocidos en la técnica, dependiendo de que disolvente se emplee. Medios adecuados adicionales para determinar contenidos de disolventes en la pancreatina durante o después del procedimiento descrito aquí, que también se incluyen en la presente descripción son, por ejemplo, métodos termogravimétricos (incluyendo secado por infrarrojos y secado por microondas), métodos espectrométricos (incluyendo espectroscopia infrarroja, espectroscopia de microondas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear), conductometría, decametría o conducción térmica. Usualmente, el método preferido para determinar los contenidos de disolventes en pancreatina es un método termogravimétrico (por ejemplo, determinación de "pérdida por secado"), porque este método cubriría todos los líquidos que puedan estar presentes en la pancreatina, que comprenden por ejemplo agua y disolventes orgánicos compatibles con enzimas como isopropanol. Los métodos termogravimétricos están en particular adaptados para medir contenidos de disolventes del 9%-3.5% en peso en la pancreatina. Cuando han de determinarse en la pancreatina contenidos de disolventes menores, por ejemplo, contenidos de disolventes por debajo del 3.5%, más típicamente inferiores al 3%, aún más típicamente menores del 1.6% en peso, la proporción de agua presente en el contenido de disolventes de la pancreatina superará en peso típicamente la proporción de disolvente orgánico compatible con enzimas presente en la pancreatina. Puede ser ventajoso por tanto medir contenidas de disolventes por debajo del 3.5%, más típicamente inferiores al 3%, aún más típicamente menores del 1.6% en peso, usando el método de Karl Fischer más sensible o una modificación del mismo.

Para tamaños de partidas técnicas y medición continua, es ventajosa la determinación espectroscópica infrarroja de los contenidos de disolventes, en particular cuando han de medirse contenidos de disolventes por debajo del 3.5%, más típicamente inferiores al 3%, aún más típicamente menores del 1.6% en peso, por ejemplo, en el estado permanente del procedimiento de calentamiento después del precalentamiento. Se prefieren métodos de determinación por espectroscopia de infrarrojo próximo (NIR) que se conocen por los expertos en la técnica. Los métodos espectroscópicos infrarrojos necesitarán típicamente ser normalizados frente a un método de referencia que puede ser el método de titulación de agua de Karl-Fischer o una modificación del mismo. Por las razones indicadas antes, el método más preferido de medición del contenido de disolventes total en una pancreatina es una combinación de un método termogravimétrico (es decir, determinación de la pérdida por secado en la » pancreatina, en particular para una pancreatina con un contenido de disolventes más alto) con un método de Karl Fischer o una modificación del mismo (es decir, determinación del contenido de agua restante en la pancreatina, en particular para una pancreatina con un contenido de disolventes más bajo). Determinación de la reducción de parvovirus de porcino Los títulos de virus dentro de las muestras tratadas se determinaron por titulación de punto final de virus y se calculó la TCID50 según la fórmula de Spearman-Kaerber como se describe en el Bundesanzeiger N° 84, 4 de Mayo de 1994. Con el fin de eliminar la incompatibilidad de la pancreatina con las células Pk-13 detectoras (riñon de porcino), el material de ensayo se diluyó or log de títulos 3 (por ejemplo, 1 :2000) antes de la titulación en cada caso. La capacidad del tratamiento para desactivar o separar virus se describió por medio de los factores de reducción logarítmica. Con el fin de ser capaces de estimar la reducción de los títulos de virus, independientemente de la disminución obligada de la infectividad durante el período de incubación, que puede resultar en cierta medida de las propiedades del propio material de ensayo, se tomaron muestras mantenidas. La reducción del título logarítmica (LTR) de las muestras se calculó como la diferencia entre el título de virus (log-io TCIDso/ml) de la muestra mantenida y la muestra de punto final según la guía EC 111/8115/89-EN apéndice II (sustituida ahora por CPMP/BWP/268/95). Calentamiento Para escala de laboratorio, se realizó el calentamiento en un horno de secado (por ejemplo, de la compañía Memmert, ULE 400) o un evaporador rotativo (por ejemplo, de la compañía Büchi, R-144) con un baño de agua (por ejemplo, Büchi B-480). En la escala de planta piloto, se usó un secadero de vacío (compañía: Hosokawa, Vrieco-Nauta®, volumen 4000 I). Preparación de polvo de pancreatina normalizada Se secaron de 50 kg a 1000 kg de pancreatina húmeda (contenido de disolventes inicial 40-50%) en un secadero de vacío con agitación continua. La temperatura se elevó por etapas de 60°C a 95°C. El secado se realizó después a una temperatura de como mínimo 70°C hasta alcanzar un contenido de disolventes de < 3.5%. Para obtener muestras de polvo de pancreatina de contenidos de disolvente del 6%, 9% o 12% en peso, respectivamente, pueden tomarse muestras en puntos anteriores apropiados durante el procedimiento de secado de una manera conocida, a) Las etapas adicionales para preparar polvo de pancreatina normalizada a escala de laboratorio incluyen: Calentamiento a la temperatura deseada hasta alcanzar un contenido de disolventes del 1 % o 3% en peso, respectivamente, según los requisitos de partida de los experimentos descritos después (siguientes ejemplos 1 a 11). Para una preparación alternativa de polvo de pancreatina normalizada que tenga un contenido de disolventes del 6%, 9% o 12% en peso, respectivamente, puede añadirse una cantidad apropiada de un disolvente, por ejemplo, agua, propan-2-ol o mezclas de ellos a un polvo de pancreatina con un contenido de disolventes del 3.5% en peso, y la muestra de pancreatina humedecida obtenida puede homogeneizarse según se necesite de manera que se obtenga una muestra con el contenido de disolventes deseado, b) Las etapas adicionales para la preparación de polvo de pancreatina normalizada a escala de planta piloto y de producción incluyen: El calentamiento a la temperatura deseada hasta alcanzar un contenido de disolventes del 1% en peso y una temperatura del producto de 80°C a 100°C se consiguió según los requisitos de partida de los experimentos descritos después (ejemplos 1 a 11 siguientes). Tratamiento adicional de pancreatina para estudios de parvovirus de porcino: Según los principios aceptados generalmente en las comunidades científica y farmacológica, se inutilizó pancreatina con parvovirus de porcino añadido con el fin de establecer una prueba de principio. La inutilización se realizó según la guía CPMP/BWP/268/95. Después de realizar el secado estándar del procedimiento de producción (véase antes) en pancreatina, el polvo de pancreatina se enfrió y resuspendió en agua (produciendo una suspensión al 40% con el fin de obtener una distribución homogénea del virus inutilizado dentro del polvo de pancreatina).

Se inutilizó después la pancreatina con una suspensión de parvovirus de porcino altamente concentrada en medio de cultivo de células en una relación 9:1 (suspensión de pancreatina: suspensión de virus). La suspensión resultante se liofilizó después y calentó seguidamente a una temperatura de 80°C a 100°C hasta alcanzar un contenido de disolventes del 1% y 3% en peso, respectivamente, según los requisitos de partida de los experimentos descritos después (ejemplos 12 a 20 como siguen). Eiemplo 1 : Se calentaron a continuación a 80°C durante un período de 30 horas 48 kg de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 1 %.

La actividad de lipasa se determinó después de 0, 2, 4, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 1 y en la figura 1. Eiemplo 2: Se calentaron a continuación a 85°C durante un período de 30 horas 48 kg de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 1%. La actividad de lipasa se determinó después dé 0, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 1 y en la figura 1. Ejemplo 3: Se calentaron a continuación a 90°C durante un período de 30 horas 48 kg de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 1%.

La actividad de lipasa se determinó después de 0, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 1 y en la figura 1. Eiemplo 4: Se calentaron a continuación a 95°C durante un período de 30 horas 48 kg de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 1%.

La actividad de lipasa se determinó después de 0, 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 1 y en la figura 1. Ejemplo 5: Se calentaron a continuación a 100°C durante un período de 30 horas 48 kg de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 1 %.

La actividad de lipasa se determinó después de 0, 6, 12, 15, 18, 21 y 24 horas.

Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 1 y en la figura 1. Ejemplo 6: Se calentaron a continuación a 90°C durante un período de 48 horas 1.5 g de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 3%.

La actividad de lipasa se determinó después de 0, 2, 4, 8, 6, 15, 24 y 48 horas.

Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 2 y en la figura 2. Eiemplo 7: Se calentaron a continuación a 95°C durante un período de 48 horas 1.5 g de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 3%.

Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 2 y en la figura 2. Eiemplo 8: Se calentaron a continuación a 80°C durante un período de 3.0 horas 1.5 g de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 3%. La actividad de lipasa se determinó después de 0.5, 1.0 y 3.0 horas. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 3 y en la figura 3. Ejemplo 9: Se calentaron a continuación a 80°C durante un período de 3.0 horas 1.5 g de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 6%. La actividad de lipasa se determinó después de 0.5, 1.0 y 3.0 horas. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 3 y en la figura 3. Ejemplo 10: Se calentaron a continuación a 80°C durante un período de 3.0 horas 1.5 g de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 9%. La actividad de lipasa se determinó después de 0.5, 1.0 y 3.0 horas. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 3 y en la figura 3. Ejemplo 11 : Se calentaron a continuación a 80°C durante un período de 3.0 horas 1.5 g de pancreatina normalizada con un contenido de disolventes del 12%. La actividad de lipasa se determinó después de 0.5, 1.0 y 3.0 horas. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 3 y en la figura 3. Eiemplo 12: Se calentaron a continuación a 80°C durante un período de 3.0 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirus de porcino con un contenido de disolventes del 1%. La concentración de virus se determinó después de 6, 12, , 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 4 y 5, así como en la figura 4.

Ejemplo 13: Se calentaron a continuación a 85°C durante un período de 30 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirus de porcino con un contenido de disolventes del 1 %. La concentración de virus se determinó después de 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 4, 4a y 5, así como en la figura 4. Eiemplo 14: Se calentaron a continuación a 90°C durante un período de 30 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirus de porcino con un contenido de disolventes del 1 %. La concentración de virus se determinó después de 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 4 y 5, así como en la figura 4. Ejemplo 15: Se calentaron a continuación a 95°C durante un período de 30 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirus de porcino con un contenido de disolventes del 1 %. La concentración de virus se determinó después de 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 4 y 5, así como en la figura 4. Ejemplo 16: Se calentaron a continuación a 100°C durante un período de 30 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirus de porcino con un contenido de disolventes del 1%. La concentración de virus se determinó después de 6, 12, 15, 18, 21 , 24 y 30 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 4 y 5, así como en la figura 4. Ejemplo 17: Se calentaron a continuación a 90°C durante un período de 12 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirus de porcino con un contenido de disolventes del 1 %. La concentración de virus se determinó después de 3, 6 y 12 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 6 y 7, así como en la figura 5. Eiemplo 18: Se calentaron a continuación a 90°C durante un período de 12 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirus de porcino con un contenido de disolventes del 3%. La concentración de virus se determinó después de 3, 6 y 12 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 6 y 7, así como en la figura 5. Eiemplo 19: Se calentaron a continuación a 95°C durante un período de 12 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirus de porcino con un contenido de disolventes del 1%. La concentración de virus se determinó después de 3, 6 y 12 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 6 y 7, así como en la figura 5. Eiemplo 20: Se calentaron a continuación a 95°C durante un período de 12 horas 1.5 g de pancreatina inutilizada con parvovirüs de porcino con un contenido de disolventes del 3%. La concentración de virus se determinó después de 3, 6 y 12 horas. Los resultados de este experimento se muestran en las tablas 6 y 7, así como en la figura 5. Eiemplo 21 : Composición farmacéutica que comprende pancreatina: Se obtiene como sigue una composición que comprende la pancreatina obtenida por el procedimiento descrito aquí: se mezclan 10 kg de la pancreatina obtenida por el procedimiento del ejemplo 2 con 2.5 kg de etilenglicol 4000 y 1.5 kg de propan-2-ol para dar una mezcla que se extruyó después de manera conocida en una prensa de extrusión. Se preparan microglóbulos de pancreatina como se describe en el documento EP 0 583 726, y pueden llenarse después con ellos cápsulas o bolsitas. Eiemplo 22: Microglóbulos de pancreatina revestidos con un revestimiento resistente a ácidos gástricos: Los núcleos de microglóbulos de pancreatina obtenidos por el ejemplo 21 pueden proporcionarse con un revestimiento resistente a ácidos gástricos. Por ejemplo, los núcleos de microglóbulos de pancreatina pueden revestirse con agentes formadores de película resistente a jugos gástricos tales como, por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (=HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (=HPMCP), acetato ftalato de celulosa (=CAP) o poli (acetato ftalato de vinilo) (=PVAP). Pueden usarse también copolímeros conocidos como agentes formadores de película tales como, por ejemplo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo o copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo. Los agentes formadores de película pueden aplicarse a los núcleos de microglóbulos de pancreatina usando diversos aparatos de revestimiento con película, por ejemplo, revestidores, en las formas de uso acostumbradas, por ejemplo, como soluciones orgánicas o dispersiones orgánicas o acuosas, opcionalmente con adición de un plastificante convencional. Los microglóbulos de pancreatina revestidos con película resistente a ácidos gástricos resultantes se distinguen por una alta densidad aparente, por ejemplo en el intervalo de 0.6 g/ml a 0.85 g/ml, lo que hace posible aumentar el peso de relleno por cápsula y así el contenido de compuesto activo de cada cápsula. Se describen detalles experimentales adicionales sobre el procedimiento para preparar los microglóbulos de pancreatina revestidos con película resistente a ácidos gástricos en el documento EP 0 583 726. Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas aquí se incorporan por ello como referencia en la misma extensión como si cada referencia se indicara individual y específicamente para ser incorporada como referencia y se mostrara aquí en su integridad. El uso de valores numéricos individuales se indica como aproximaciones como si los valores fueran precedidos por las palabras "alrededor de" o "aproximadamente". De modo similar, los valores numéricos en los diversos intervalos especificados en esta solicitud, salvo indicación expresa en contrario, se indican como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los intervalos indicados fueran precedidos ambos por las palabras "alrededor de" o "aproximadamente". De esta manera, pueden usarse variaciones por encima y por debajo de los intervalos indicados para conseguir sustancialmente los mismos resultados que los valores dentro de los intervalos. Según se usan aquí, las expresiones "alrededor de" o "aproximadamente" cuando hacen referencia a un valor numérico tendrán sus significados claros y ordinarios para una persona de experiencia ordinaria en la técnica a la que hace referencia más estrechamente la materia sujeto particular o la técnica relevante para el intervalo o elemento en cuestión. La magnitud de ensanchamiento desde el límite numérico estricto depende de muchos factores. Por ejemplo, algunos de los factores que pueden considerarse incluyen el carácter crítico del elemento y/o el efecto que tendrá una magnitud dada de variación en el funcionamiento de la materia sujeto reivindicada, así como otras consideraciones conocidas por los expertos en la técnica. Según se usa aquí, el uso de diferentes magnitudes de dígitos significativos para diferentes valores numéricos no pretende limitar cómo servirá el uso de las palabras "alrededor de" o "aproximadamente" para ensanchar un valor numérico particular. Así, como materia general, "alrededor de" o "aproximadamente" ensanchan el valor numérico. También, la descripción de intervalos se pretende como un intervalo continuo, incluyendo cada valor entre los valores mínimo y máximo, más el ensanchamiento del intervalo proporcionado por el uso de las expresiones "alrededor de" o "aproximadamente". Así, la narración de intervalos de valores aquí pretende servir simplemente como un método taquigráfico de referencia individual a cada valor separado que entra dentro del intervalo, salvo indicación en contrario aquí, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se hubiera narrado aquí individualmente. El uso de la frase "la invención" o "la presente invención" no pretende limitar las reivindicaciones de ninguna manera y no debe extraerse la conclusión de que cualquier descripción o argumento asociado con un uso particular de la frase "la invención" o "la presente invención" se aplica a cada una y todas las reivindicaciones. El uso de la frase "la invención" o "la presente invención" se ha usado exclusivamente por conveniencia lingüística o gramatical y no para efectuar una limitación de ninguna naturaleza en alguna de las reivindicaciones. Se describen aquí realizaciones alternativas de la invención reivindicada, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para realizar la invención reivindicada. De éstas, serán evidentes variaciones de las realizaciones descritas para los de experiencia ordinaria en la técnica al leer la anterior descripción. Los inventores esperan que los técnicos expertos empleen tales variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención reivindicada sea practicada de otro modo de como se ha descrito específicamente aquí. Por consiguiente, la invención reivindicada incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia sujeto narrado en las reivindicaciones adjuntas a ella según se permita por la ley aplicable. Además, es abarcada por la invención reivindicada cualquier combinación de los elementos descritos antes en todas sus posibles variaciones salvo indicación en contrario aquí, o se contradiga claramente de otra manera por el contexto. Ha de entenderse que cualesquiera intervalos, relaciones e intervalos de relaciones que puedan formarse por, o derivarse de, cualquiera de los datos descritos aquí representan realizaciones adicionales de la presente descripción y se incluyen como parte de la descripción como si se indicaran explícitamente. Esto incluye intervalos que pueden formarse que incluyen o no un límite superior y/o inferior finito. Por consiguiente, una persona de experiencia ordinaria en la técnica relacionada más estrechamente con un intervalo, relación o intervalo de relaciones particulares apreciará que tales valores son derivables sin ambigüedad de los datos presentados aquí. El uso de los términos "un" y "el" y referentes similares en el contexto de esta descripción (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) ha de considerarse que cubre el singular y el plural, salvo indicación en contrario aquí, o que se contradiga claramente por el contexto. Todos los métodos descritos aquí pueden realizarse en cualquier orden adecuado salvo indicación en contrario aquí o que se contradiga claramente por el contexto. El uso de alguno o todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, tal como, preferido, preferiblemente) proporcionados aquí se pretende simplemente para ilustrar adicionalmente el contenido de la descripción y no plantea una limitación del alcance de las reivindicaciones. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debe considerarse como indicativo de que cualquier elemento no reivindicado sea esencial para la práctica de la invención reivindicada.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la fabricación de pancreatina, que comprende calentar una forma dispersa de pancreatina que contiene uno o más disolventes a una temperatura de como mínimo 85°C durante un período de hasta 48 horas, y obtener un contenido de disolventes total en la forma dispersa de pancreatina igual a o inferior al 3.5% en peso en cualquier punto durante dicha etapa de calentamiento, seleccionándose la forma dispersa de pancreatina entre polvos, glóbulos, microglóbulos, microesferas, granulos y granulados.
2.- Procedimiento según la reivindicación 1 , que comprende las etapas de (a) precalentar una forma dispersa de pancreatina que contiene uno o más disolventes a una temperatura de como mínimo 85°C, y (b) continuar calentando la forma dispersa de pancreatina a una temperatura de como mínimo 85°C durante hasta 48 horas, y obtener un contenido de disolventes total en la forma dispersa de pancreatina igual a o inferior al 3.5% en peso en cualquier punto durante la etapa de procedimiento (b).
3.- Procedimiento según la reivindicación 1 , en el que la forma dispersa de pancreatina se calienta durante un período de como mínimo 12 horas.
4.- Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el contenido de disolventes obtenido es del 0.1% al 3.5% en peso.
5.- Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el calentamiento de la pancreatina en la etapa de procedimiento (b) es durante una duración de 8 horas a 48 horas.
6.- Procedimiento según la reivindicación 1 , en el que la temperatura es de 85°C a 100°C.
7.- Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la temperatura en la etapa de procedimiento (a) y la temperatura en la etapa de procedimiento (b) son ambas de 85°C a 100°C.
8.- Procedimiento según la reivindicación 1 , en el que la temperatura es de 85°C a 95°C.
9.- Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la temperatura en la etapa de procedimiento (a) y la temperatura en la etapa de procedimiento (b) son ambas de 85°C a 95°C.
10.- Procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el calentamiento se realiza continuamente.
11.- Procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el calentamiento se realiza discontinuamente.
12.- Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el calentamiento en la etapa de procedimiento (b) se realiza continuamente.
13.- Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el calentamiento en la etapa de procedimiento (b) se realiza discontinuamente.
14.- Procedimiento según alguna de las reivindicaciones precedentes, en el que el nivel de título de cualquier contaminante vírico presente en la pancreatina dispersa después de calentar es al menos 1000 veces menor, preferiblemente 10000 veces menor, que el nivel de título de dicho contaminante vírico presente en la pancreatina dispersa antes de calentar.
15.- Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el contenido de disolventes obtenido en la forma dispersa de pancreatina durante el calentamiento se determina por un método termogravimétrico y/o por un método de titulación de agua de Karl Fischer.
16.- Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la forma dispersa de pancreatina es un polvo.
17.- Procedimiento de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la actividad de lipasa de pancreatina después de calentar es como mínimo el 50% de la actividad de lipasa antes de calentar.
18.- Pancreatina, obtenible por un procedimiento según alguna de las reivindicaciones 1 a 17.
19.- Composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz farmacológicamente de una pancreatina según la reivindicación 18 y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
20.- Composición farmacéutica según la reivindicación 19, en la que la pancreatina está presente en una forma de dosificación que es adecuada para administración oral y para liberación inmediata o modificada, en la que dicha forma de dosificación se selecciona del grupo constituido por pastillas, micropastillas, glóbulos, microglóbulos, microesferas, granulos, granulados, polvos, suspensiones, emulsiones, dispersiones, cápsulas y bolsitas.
21.- Composición farmacéutica según la reivindicación 20, en la que la pancreatina está presente en una forma de dosificación revestida con un revestimiento resistente a ácidos gástricos.
22.- Composición farmacéutica según la reivindicación 20, en forma de una cápsula o bolsita.
23.- Composición farmacéutica según las reivindicaciones 20 o 21 , en la que la composición está en una forma de dosificación que es adecuada para administración oral y para liberación inmediata o modificada.
24.- Composición farmacéutica según la reivindicación 19, que comprende (a) del 50% al 90% en peso de una pancreatina según la reivindicación 18, y (b) del 10% al 50% en peso de excipientes aceptables farmacéuticamente.