RU2402543C2 - Анетолдитиолтионы и другие дитиолтионы для лечения состояний, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии - Google Patents
Анетолдитиолтионы и другие дитиолтионы для лечения состояний, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2402543C2 RU2402543C2 RU2007135184/04A RU2007135184A RU2402543C2 RU 2402543 C2 RU2402543 C2 RU 2402543C2 RU 2007135184/04 A RU2007135184/04 A RU 2007135184/04A RU 2007135184 A RU2007135184 A RU 2007135184A RU 2402543 C2 RU2402543 C2 RU 2402543C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- disorders
- mao
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 51
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 33
- -1 4-hexyloxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N Anetholtrithion Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-dithiole-3-thione Chemical compound S=C1C=CSS1 LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 claims description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008450 motivation Effects 0.000 claims description 3
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960005238 anethole trithione Drugs 0.000 description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical group C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N clorgyline Chemical compound C#CCN(C)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950002858 clorgiline Drugs 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(CCI)N(*)CC#C Chemical compound CC(CCI)N(*)CC#C 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 3
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- XJWVCWQKZQENDS-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropan-2-ylbenzene Chemical compound BrCC(C)C1=CC=CC=C1 XJWVCWQKZQENDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VXLBSYHAEKDUSU-JXMROGBWSA-N (2e)-2-(fluoromethylidene)-4-(4-fluorophenyl)butan-1-amine Chemical compound NC\C(=C\F)CCC1=CC=C(F)C=C1 VXLBSYHAEKDUSU-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004865 1,3-dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000164 1,3-thiazinyl group Chemical group S1C(N=CC=C1)* 0.000 description 1
- OWFFSLCGWLZYDH-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxy-4-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(C(C)=C)C=C1 OWFFSLCGWLZYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNISDHSYKZAWOK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)phenol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C=C1 RNISDHSYKZAWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFZZNNFORDXSV-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)benzaldehyde Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C=O)C=C1 MNFZZNNFORDXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- LVSQXDHWDCMMRJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutan-2-one Chemical compound CC(=O)CCO LVSQXDHWDCMMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEPDMIYUICCABX-UHFFFAOYSA-N 5-methyldithiole-3-thione Chemical compound CC1=CC(=S)SS1 LEPDMIYUICCABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBCPCKKWZGQFNP-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-4-phenyldithiole-3-thione Chemical compound S1SC(=S)C(C=2C=CC=CC=2)=C1SC QBCPCKKWZGQFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- QPNQZHPHVNKLRY-UHFFFAOYSA-N CC(CCSC(SSC1=S)=C1c1ccccc1)NCC#C Chemical compound CC(CCSC(SSC1=S)=C1c1ccccc1)NCC#C QPNQZHPHVNKLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DATSIWHAJPBMLE-UHFFFAOYSA-N CC(SSC1=S)=C1c1ccccc1 Chemical compound CC(SSC1=S)=C1c1ccccc1 DATSIWHAJPBMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKOCLPRUVHUKN-UHFFFAOYSA-N CSSC(SSC1=S)=C1c1ccccc1 Chemical compound CSSC(SSC1=S)=C1c1ccccc1 WFKOCLPRUVHUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000004674 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 102100026908 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010065508 Orthostatic hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000021703 chronic tic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950010854 mofegiline Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным дитиолтионов, которые являются ингибиторами моноаминооксидазы, в частности ингибиторами МАО-В. Изобретение также относится к применению указанных соединений в производстве лекарственного средства с полезным эффектом. В вариантах изобретения конкретные соединения используют для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или профилактики состояний, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии. Соединения имеют общую формулу (1)
где
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, тио или алкилтио, или
R1 и R2 могут сами иметь дополнительные заместители, которые выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкилокси, морфолин-4-илалкокси, пиперидин-1-илалкилокси, алкиламино, диалкиламино, ариламино. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к производным дитиолтионов в качестве ингибиторов моноаминоксидазы, в частности ингибиторов МАО-В, способам получения таких соединений и к новым промежуточным соединениям, пригодным в синтезе указанных производных дитиолтионов. Изобретение также относится к применению раскрытого здесь соединения в производстве лекарственного средства с полезным эффектом. Полезный эффект раскрыт здесь, или он очевиден специалисту из описания и общего уровня техники. Изобретение также относится к применению соединения изобретения для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния. Более конкретно, изобретение относится к новому применению для лечения заболевания или состояния, раскрытых здесь или очевидных специалисту из описания и общего уровня техники. В вариантах осуществления изобретения конкретные соединения, раскрытые здесь, используются для производства лекарственного средства, применимого для лечения, облегчения состояния или профилактики состояний, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии.
Ингибиторы митохондриального флавофермента моноаминоксидазы (МАО; ЕС 1.4.3.4) могут повысить уровень норэпинефрина, эпинефрина, допамина, триптамина и серотонина в мозге или других тканях и таким образом вызвать множество фармакологических эффектов, опосредованных их влиянием на эти нейротрансмиттеры.
Доступные в настоящее время ингибиторы МАО, такие как L-депренил, мофегилин, расагилин, лазабемид, вызывают широкий набор побочных эффектов, включая психиатрические (делириум, галлюцинации, возбуждение), сердечно-сосудистые (ортостатическую гипертензию, гипертензию) и неврологические (седативное состояние, ненормальные движения).
Целью настоящего изобретения является разработка новых ингибиторов МАО, имеющих другую структуру по сравнению с имеющимися в настоящее время и с меньшими побочными эффектами.
В заявке WO 98/27970 раскрыто применение 1,2-дитиол-3-тионов для лечения заболеваний или профилактики клеточных повреждений, вызванных кислородсодержащими радикалами. В WO 01/091118 раскрыты дитиолтионовые соединения для лечения неврологических заболеваний и улучшения памяти. Было показано, что эти соединения ингибируют оксидазу D-аминокислот (DAAO, E.C. 1.4.3.3) - фермент, который стереоселективно дезаминирует D-аминокислоты с образованием реакционно-способной формы кислорода - пероксида водорода. Ингибирование дитиолтионами совершенно другого фермента - моноаминооксидазы - ранее не было известно.
Неожиданно авторы обнаружили, что дитиолтионы ингибируют активность МАО-В в клеточных экстрактах, полученных из выращенных стриарных астроглиальных клеток крысы, в то время как они не оказывают заметного эффекта на активность МАО-А. Изобретение относится к применению соединений общей формулы (1)
в которой:
- R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, фтор, хлор, бром, гидроксил, алкилокси, алкенилокси, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, тиол, алкилтио, арилтио, циано, нитро, ацил, амидо, алкиламидо, диалкиламидо группу, или
- R1 и R2 могут, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образовывать 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, которые выбирают из азота, кислорода или серы, такие как фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,3-триазол, 1,3,4-тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин,
- R1 и R2 могут сами иметь дополнительные заместители, которые выбирают из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, фтора, хлора, брома, гидроксила, алкилокси, аминоалкилокси, морфолин-4-илалкокси, пиперидин-1-илалкилокси, алкенилокси, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, тио, алкилтио, арилтио, циано, оксо, нитро, ацила, амидо, алкиламидо или диалкиламидо групп,
и их таутомеров, стереоизомеров и N-оксидов, а также фармакологически приемлемых солей, гидратов и сольватов указанных соединений формулы (1) и их таутомеров, стереоизомеров и N-оксидов для получения фармацевтической композиции для лечения, улучшения состояния или профилактики состояний, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии.
Изобретение в особенности относится к соединениям общей формулы (1), в которой R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил или арил, необязательно замещенные одним или более атомами или группами, которые выбирают из водорода, алкила, арила, фтора, хлора, брома, гидроксила, алкилокси, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, тио, оксо или нитро групп.
Более конкретно изобретение относится к применению 5-(п-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тиона (анетолдитиолтион, ADT), 3Н-1,2-дитиол-3-тиона (D3T) и 4-метил-5-(2-пиразинил)-3Н-1,2-дитиол-3-тиона (олтипраз):
Наиболее предпочтительным является применение 5-(п-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тиона, анетолдитиолтиона (ADT), липофильного замещенного аналога 3Н-1,2-дитиол-3-тиона (D3T), в клинической практике в течение десятилетий в качестве желчегонного и слюновыделяющего средств без каких-либо отмеченных отрицательных реакций (Christen, M-O., Methods Enzymol., 252, 316-323, 1995).
В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы (1):
в которой:
- R1 является необязательно замещенным фенилом и R2 представляет S-CH2-(4-метилфенил) или одну из подгрупп:
в которой n имеет значения 2, 3, 4 или 5 и R3 представляет собой водород или (С1-3)алкил или
- R1 является 4-гексилоксифенилом, и R2 представляет водород, или
- R1 является замещенным фенилом, и R2 представляет SH или подгруппу:
- R1 является водородом, и R2 представляет -СН=СН-4-(диэтиламинофенил), -СН=СН-(2-хинолил) или подгруппу:
в которой n имеет такое же значение, как указано выше, и R4 и R5 независимо представляют собой (С1-3)алкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, которые выбирают из N, O или S, или
- R1 является (С1-3)алкилом, и R2 представляет 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-4-ил, или
- R1 является цианогруппой, и R2 представляет подгруппу -NH-C(O)-NH-фенил, в которой фенильная группа необязательно замещена или
- R1 является -SO2CH3, и R2 представляет аминогруппу,
и их таутомерам, стереоизомерам и N-оксидам, а также фармакологически приемлемым солям, гидратам и сольватам указанных соединений формулы (1) и их таутомеров, стереоизомеров и N-оксидов.
Изобретение относится к рацематам, смесям диастереомеров, а также к индивидуальным стереоизомерам соединений формулы (1). В описании заместителей аббревиатура «алкил» означает (С1-3)алкил, «алкенил» означает (С1-3)алкенил, «алкинил» означает (С1-3)алкинил, «ацил» означает алкил(С1-3)карбонил, арилкарбонил или арилалкил(С1-3)карбонил и «арил» означает фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-тиазинил, фенил, индазолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил), бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, нафтил или азуленил, предпочтительно фенил или (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил). «(С 1-3 )алкил» означает метил, этил, н-пропил или изопропил, «(С 1-4 )алкил» означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил или 2-метил-н-пропил. «Необязательно замещенный» означает, что группа может быть не замещена или может быть замещена одной или более группами, которые выбирают из алкила, алкенила, алкинила, арила, фтора, хлора, брома, гидроксила, алкилокси, алкенилокси, арилокси, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, ариламино, тио, алкилтио, арилтио, циано, оксо, нитро, ацила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, карбоксила, или два необязательных заместителя вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, которые выбирают из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители могут сами иметь дополнительные необязательные заместители. Предпочтительные необязательные заместители включают (С1-3)алкил, например метил, этил и трифторметил, фтор, хлор, бром, гидроксил, (С1-3)алкокси, например метокси, этокси и трифторметокси и аминогруппу.
Пролекарства указанных выше соединений также входят в настоящее изобретение. Пролекарства являются терапевтическими агентами, которые не активны per se, но превращаются в один или более активных метаболитов. Пролекарства являются биообратимыми производными лекарств, используемых для преодоления некоторых барьеров при использовании исходных молекул лекарств. Эти барьеры включают, но не ограничиваются ими, растворимость, проницаемость, стабильность, пресистемный метаболизм и целевые ограничения (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.D.King, p.215; J.Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”, J.Мed.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Пролекарства, т.е. соединения, которые при введении людям любым известным способом превращаются в результате метаболизма в соединения формулы (1), входят в изобретение. В частности, это относится к соединениям с первичной или вторичной амино- или гидроксигруппами. Такие соединения могут вступать в реакции с органическими кислотами с образованием соединений формулы (1), где присутствует дополнительная группа, которую легко удалить после введения, например, но не ограничиваясь ими, амидин, енамин, основание Манниха, производное гидроксиметилена, производное О-(ацилоксиметиленкарбамата), карбамат, сложный эфир, амид или енаминон.
N-оксиды указанных выше соединений входят в объем настоящего изобретения. Третичные амины могут привести или не привести к N-оксидам в процессе метаболизма. Доля N-окисления может изменяться от следовых количеств до почти количественной конверсии. N-оксиды могут быть более или менее активны, чем соответствующие третичные амины. В то время как N-оксиды легко химически восстанавливаются в соответствующие третичные амины, в организме человека это происходит в разной степени. Некоторые N-оксиды почти количественно восстанавливаются в соответствующие третичные амины, а в других случаях конверсия является почти следовой или даже полностью отсутствует (M.H. Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmacological Reviews, 21(4), 325-355, 1969).
Общие принципы синтезов
Выбор конкретного способа синтеза зависит от факторов, известных специалистам в этой области, например от совместимости функциональных групп с использованными реагентами, возможности использования защитных групп, катализаторов, реагентов активации и сочетания и тонких структурных особенностей конечного получаемого соединения.
Фармацевтически приемлемые соли
Фармацевтически приемлемые соли можно получить по хорошо известным стандартным методикам, например смешением соединения настоящего изобретения с подходящей кислотой, например с неорганической кислотой типа хлористоводородной кислоты или с органической кислотой.
Фармацевтические препараты
Соединения данного изобретения могут применяться в подходящих для введения формах с помощью обычных способов с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие или твердые носители. Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить энтерально, перорально, парентерально (внутримышечно или внутривенно), перректально или локально (местно). Их можно вводить в виде растворов, порошков, таблеток, капсул (включая микрокапсулы), мазей (кремов или геля) или суппозиториев. Подходящими эксципиентами для таких препаратов являются обычные фармацевтические жидкие или твердые наполнители и растворители, эмульгаторы, лубриканты, отдушки, красители и/или буферные вещества. Можно назвать такие часто используемые вспомогательные вещества, как карбонат магния, диоксид титана, лактоза, маннит и другие сахара или углеводы, тальк, лактопротеин, желатин, крахмал, целлюлоза и ее производные, животные и растительные масла, такие как рыбий жир, подсолнечное масло, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, стерилизованная вода и моноатомные или многоатомные спирты, такие как глицерин.
Соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтических композиций, которые представляют собой важные и новые варианты изобретения благодаря присутствию в них таких соединений, более конкретно соединений, раскрытых здесь. Типы фармацевтических композиций, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, растворы для парентерального введения, суппозитории, суспензии и другие виды, раскрытые здесь или очевидные специалистам из описания и общих знаний уровня техники. В вариантах изобретения предлагается фармацевтическая упаковка или набор из одного или более контейнеров, заполненных одним или более ингредиентами фармацевтической композиции согласно изобретению. К таким контейнерам прилагается письменное сопровождение, такое как инструкции по применению или предписанное правительственным агентством уведомление, регулирующее производство, применение или продажу фармацевтических продуктов, которое содержит аттестацию агентством производства, применения или продажи препарата для введения людям и животным.
Фармакологические методы
Определение МАО активности
В качестве источника активности как МАО-А, так и МАО-В использовали стриарные астроглиальные клетки новорожденной крысы (Carlo et al., Brain Res. 711, 175-183, 1996). Астроглиальные клетки выращивали по известной методике (Langeveld et al., Neurosci. Lett. 192, 13-16, 1995). Через неделю выращивания в культуре в смеси 5% СО2/95% воздух при 37°С клетки были трипсинизированы и обработаны ультразвуком в охлажденном на льду 25 мМ Tris-HCl буфере (pH 7,4), содержащем 1 мМ EDTA. Затем полученные лизаты центрифугировали 5 мин при 10000 g и 4°С и отбирали аликвоты фракции верхнего слоя для определения МАО активности с использованием набора Amplex Red MAO (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands) по методике, описанной Zhou and Panchuk-Voloshina (Anal. Biochem. 253, 169-174, 1997). Измерения проводили по инструкциям производителей. Коротко говоря, перед добавлением субстрата образцы инкубировали 30 мин в 96-луночном планшете с лекарствами или растворителем (общий объем 50 мкл). Затем добавили 50 мкл реагента Amplex Red, содержащего 2 мкг/мл пероксидазы хрена (HRP), п-тирамин гидрохлорид (2мМ, субстрат как для МАО А, так и МАО В (Youdim and Finberg, Biochem. Pharmacol., 41, 155-162, 1991) и Amplex Red (10 мМ). В этих условиях благодаря катализируемому МАО окислению тирамина в реакции сочетания с HRP Amplex Red превращается в флуоресцентный резоруфин. Для измерения МАО-активности измеряли зависимое от времени увеличение образования резоруфина через каждые 2 минуты в течение 30 мин при комнатной температуре на микропланшетном флуориметре (BMG Labtechnologies GmbH, Germany), при длине волны возбуждения 544 нм и испускания 595 нм. Было найдено, что в этом временном интервале интенсивность флуоресценции возрастает линейно. Для расчета результатов вносили поправку на интенсивность фона (т.е. в отсутствие субстрата МАО тирамина) и данные выражали в относительных единицах флуоресценции в минуту. Содержание белка определяли по методике Bradford et al. (Anal. Biochem. 72, 248-254, 1976) c использованием BSA в качестве эталона. Статистическое сравнение групп проводили с помощью модели одностороннего дисперсионного анализа ANOVA с последующим тестом Newman-Keuls. Значимыми считали значения Р<0,01.
МАО-В ингибирующую активность соединений A1-D6 определяли в медицинском исследовательском центре CEREP (Париж, Франция) по методике, описанной J.L.Salach, Arch. Biochem. Biophys., 192, 128, 1979.
Анетолдитиолтион и родственные дитиолтионы активны в дозах 0,1-100 мг/кг после перорального введения, и селективное ингибирование моноаминоксидазы-В делает их особенно полезными в лечении психиатрических и/или неврологических заболеваний, вызванных нарушениями основных моноаминергических систем, или эти заболевания можно лечить путем управления этими системами, причем указанные заболевания выбирают из группы, включающей: расстройства настроения, такие как биполярные расстройства I типа, биполярные расстройства II типа и однополярные депрессивные расстройства типа малой депрессии, сезонного аффективного расстройства, послеродовой депрессии, психической депрессии и большой депрессии; тревожные расстройства, включая панические расстройства (с агорафобией или без нее), социальную фобию, обессивно-компульсивные расстройства (с болезненным хроническим тиком или без него и шизофреническое расстройство), посттравматический стресс и генерализированное тревожное расстройство; расстройства, связанные с употреблением наркотиков, включая расстройства, связанные с приемом назначенных лекарственных средств (типа зависимости и злоупотребления), и расстройства, индуцированные употреблением наркотиков (типа синдрома отмены); дефицит внимания и агрессивное поведение, такое как гиперактивность с дефицитом внимания и нарколепсия; расстройства контроля за мотивацией типа патологической игромании; расстройства питания типа нервной анорексии и нервной булимии; тик типа расстройства Tуретта; синдром усталых ног; расстройства, связанные с нарушением познавательной способности и/или памяти, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и слабоумие при СПИДе и/или болезненные психиатрические расстройства и нейрореабилитация (посттравматическое поражение мозга), другие заболевания ЦНС, такие как эпилепсия, синдром Дауна, болезнь Хантингтона, некоторые виды боли, включая головную боль, атипичную лицевую боль, синдром боли и хронической боли; амиотрофический латеральный склероз и сексуальную дисфункцию; расстройства церебральной или периферической сосудистой системы, включая эссенциальную, вазоренальную, легочную или внутриглазную гипертензию, тромбоз, инфаркт миокарда и цереброваскулярный инсульт; расстройства несосудистой гладкой мускулатуры, включая обструкцию дыхательных путей, астму или другие респираторные заболевания, и расстройства сократительной способности желудочно-кишечного тракта, геморрой, спазм сфинктера и гладкой мускулатуры в желудочно-кишечном тракте и дисфункцию мочевого пузыря. Кроме того, ингибиторы МАО могут остановить преждевременные роды и расслабить родовые пути во время родов, они применимы для расслабления мочевых путей при удалении почечных камней и могут быть использованы для снятия контрактуры гладкой мускулатуры и спазм.
Предпочтительно использовать соединения данного изобретения для лечения расстройств настроения, биполярных расстройств I типа, биполярных расстройств II типа, однополярных депрессивных расстройств, малой депрессии, сезонного аффективного расстройства, послеродовой депрессии, психической депрессии, большой депрессии; тревожных расстройств, панического расстройства, социальной фобии, обессивно-компульсивных расстройств, посттравматического стресса, генерализированного тревожного расстройства; расстройств, связанных с употреблением наркотиков; расстройств, связанных с приемом назначенных лекарственных средств; расстройств, индуцированных употреблением наркотиков; синдрома отмены, дефицита внимания и агрессивного поведения, гиперактивности с дефицитом внимания, нарколепсии; расстройства контроля за мотивацией, патологической игромании; расстройства питания, нервной анорексии, нервной булимии; тика, расстройства Tуретта, синдрома усталых ног; боли, головной боли, атипичной лицевой боли, синдрома боли и хронической боли; сексуальной дисфункции; обструкции дыхательных путей, астмы, расстройства сократительной способности желудочно-кишечного тракта, геморроя, спазм сфинктера и гладкой мускулатуры в желудочно-кишечном тракте и дисфункции мочевого пузыря.
Дозировка
Эффективность соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов МАО-В определяли, как описано выше. Из эффективности, определенной для данного соединения формулы (1), можно определить низшую теоретическую эффективную дозу. При концентрации соединения, равной удвоенной измеренной константе ингибирования, фермент вероятно будет ингибироваться соединением на 100%. Переведя эту концентрацию в мг соединения на кг массы пациента, можно определить низшую теоретическую эффективную дозу при условии идеальной биодоступности. С точки зрения фармакокинетики, фармакодинамики и других аспектов можно заменять реально вводимую дозу на более высокую или более низкую. Удобно вводить дозу 0,001-1000 мг/кг, предпочтительно 0,1-100 мг/кг массы тела пациента.
Лечение
Использованный здесь термин «лечение» относится к любому лечению млекопитающих, предпочтительно состояний или заболеваний человека, и включает: (1) профилактику болезни или состояния у пациента, который может быть предрасположен к болезни, но еще не был установлен диагноз, что пациент болен, (2) ингибирование болезни или состояния, т.е. прекращение их развития, (3) облегчение болезни или состояния, т.е. вызов регрессии состояния или (4) облегчение состояний, вызванных болезнью, т.е. прекращение симптомов болезни.
Примеры
Пример 1: вещества и способы
Все реакции с участием соединений, чувствительных к влаге, проводили в атмосфере сухого азота. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластиковых пластинках, покрытых силикагелем (Merck silica gel 60 F254) c использованием указанного элюента. Соединения обнаруживали визуально в УФ-свете (254 нм) или с помощью I2. Флэш-хроматографию для очистки соединений проводили на силикагеле Acros (0,030-0,075 мм) с использованием указанного элюента. Спектры ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР и 13С ЯМР, АРТ) записывали в указанном растворителе. Константы взаимодействия J даны в Гц. Формы пиков в спектрах ЯМР обозначены символами «кв» (квартет), «дкв» (двойной квартет), «т» (триплет), «дт» (двойной триплет), «д» (дублет), «дд» (двойной дублет), «с» (синглет), «уш.с» (уширенный синглет) и «м» (мультиплет).
Пример 2: Синтезы конкретных соединений
Конкретные соединения, синтез которых описан ниже, служат для более подробной иллюстрации изобретения и поэтому никоим образом не ограничивают объем изобретения.
|
Структура конкретных соединений изобретения
|
||
| Соед. | R 1 | R 2 |
| A1 | 4-гексилоксифенил | H |
| A2 | H |
|
| A3 | H |
|
| B1 | фенил |
|
| B2 | 4-метилфенил | |
| B3 | 4-метилфенил | 4-фенилпиперазинил |
| C1 | H | -CH=CH-(4-диэтиламинофенил) |
| C2 | H | -CH=CH-(2-хинолинил) |
| D1 | фенил | -S(CH 2 ) 2 CH(CH 3 )NH-2-пропинил |
| D2 | фенил | -S(CH 2 ) 3 CH(CH 3 )NH-2-пропинил |
| D3 | фенил | -S(CH 2 ) 4 CH(CH 3 )NH-2-пропинил |
| D4 | фенил | -S(CH 2 ) 4 CH(CH 3 )N(CH 3 )-2-пропинил |
| D5 | фенил | -S(CH 2 ) 3 CH(CH 3 )N(CH 3 )-2-пропинил |
| D6 | фенил | -S-CH 2 -(4-метилфенил) |
Другие варианты изобретения будут очевидны специалистам из анализа описания и практики раскрытого здесь изобретения. Описание и примеры следует рассматривать только как иллюстративные, а истинный объем и сущность изобретения определяется формулой изобретения.
Coединение A1
Стадия i cхемы A.1.
32 г (1 моль) серы добавили к 150 мл ДМФА (N,N-диметилформамид) и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником до почти полного растворения серы. По каплям добавили 43,6 г (200 ммоль) 2-(4-н-гексилоксифенил)пропена. После этого продолжали перемешивание и нагревание реакционной смеси с последующим анализом методом ТСХ (тонкослойной хроматографии, элюент: толуол), затем в течение 4 ч смеси дали остыть до комнатной температуры. После фильтрации реакционной смеси и упаривания в вакууме получали остаток, который хроматографировали на колонке (SiО2, элюент: толуол). Объединенный продукт, содержащий фракции, концентрировали в вакууме, остаток перекристаллизовывали из циклогексана и получили 5 г (8,1%) нужного соединения A1. Температура плавления: 121°C.
Соединение A2
Стадия i схемы A.2
К раствору 2 экв этилата натрия (NaOEt) в абсолютном этаноле добавили 1 экв 4-гидроксиацетофенона с 1 экв N-(2-хлорэтил)морфолина. После этого реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем нагревание прекратили и перемешивание продолжали 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удалили в вакууме, остаток поместили в водный раствор хлористого водорода (~2 н.) и полученный раствор промыли диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовали раствором гидроксида натрия (~2 н.), после чего экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические вытяжки сушили (Na2SO4). Осушитель удаляли фильтрацией и растворитель удаляли в вакууме и получали простой фенольный эфир в виде оранжево-желтого масла с выходом 91%.
Стадия ii схемы А.2 (согласно Thuiller et al., Bull. Chim. Soc., (1959) 1398)
К холодному абсолютированному толуолу, содержащему 2 экв трет-амилата натрия (NaOC(CH3)2CH2CH3), добавили 1 экв простого фенольного эфира со стадии i и 1 экв раствора дисульфида углерода. Затем реакционную смесь перемешивали 6 ч. После этого добавили 1 экв 1,2-дибромэтана и перемешивание продолжали 12 ч. Реакционную смесь промыли водным раствором гидроксида натрия (~2 н.) и водой до рН 7. Органическую фракцию сушили над Na2SО4. Осушитель удаляли фильтрацией и растворитель удаляли в вакууме и получали чистое производное 1,3-дитиолана в виде оранжевых кристаллов с выходом 70%.
Стадия iii cхемы A.2
Производное дитиолана со стадии ii обработали тетрафосфордекасульфидом (P4S10) в ксилоле при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения суспензию промыли водным 1 н. раствором гидроксида натрия, затем добавили хлороформ и полученную органическую фракцию сушили над Na2SО4. Осушитель отфильтровали и растворитель удалили в вакууме и получили остаток, который очищали хроматографией на колонке (SiО2, элюент: диэтиловый эфир/толуол 1/1), нужное соединение A2 получили в виде оранжевых кристаллов с выходом 4%. Температура плавления: 102°C. Спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 2,59 (т, 4H), 2,83 (т, 2H), 3,73 (т, 4H), 4,17 (т, 2H), 6,98 (д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,36 (с, 1H).
Соединение A3 (красное масло, спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1,49 (кв, 2H), 1,67 (т, 4H), 2,63 (т, 4H), 2,97 (т, 2H), 4,24 (т, 2H), 7,00 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,60 (д, 2H)) получали по методике, аналогичной той, которая была описана для соединения A2.
Соединение B1
Стадия i схемы B.1
.
2 экв пиперазина и 1 экв 5-метилсульфанил-4-фенил-[1,2]-дитиол-3-тиона (Grandin, A. et al., Bull.Soc.Chim.Fr., 11(1968)4555) растворили в абсолютном этаноле и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 7 суток растворитель удалили в вакууме и остаток очищали хроматографией (SiО2; элюент 2% этанола в толуоле, об./об.). Собранные фракции сконцентрировали в вакууме, остаток перекристаллизовали из ацетона и получили оранжевые кристаллы с выходом 12%: соединение B1. Температура плавления: 174°C. Спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 2,97 (т, 4H), 3,44 (т, 4H), 4,23 (м, 4H), 6,42-6,76 (м, 3H), 7,34-7,49 (м, 5H).
Соединение B2 (желтые кристаллы, температура плавления 108°C, спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 2,37 (с, 3H), 2,98 (т, 4H), 3,45 (т, 4H), 4,23 (м, 4H), 6,43-6,76 (м, 3H), 7,22-7,28 (м, 4H)) получали по методике, аналогичной той, которая описана для соединения B1.
Соединение B3 (красные кристаллы, температура плавления 148-150°C с разл.) получали по методике, аналогичной той, которая описана для соединения B1.
Соединение C1
Стадия i схемы C.1.
1 г (6,8 ммоль) 5-метил-[1,2]-дитиол-3-тиона растворили в 50 мл абсолютного этанола. Затем добавили 2,5 г (14,1 ммоль) 4-(диэтиламино)бензальдегида и 1 мл пиперидина, после чего реакционную смесь нагревали на водяной бане в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и остаток поместили в морозильник, где образовались кристаллы. Кристаллы отделили и перекристаллизовали из изопропилового спирта и получили 1,5 г (4,9 ммоль, 35%) нужного соединения C1, температура плавления: 130°C. См. также патент JP1319477.
Соединение C2 (ТСХ (SiО2, элюент толуол), Rf=0,36 в присутствии исходных веществ), получали по методике, аналогичной той, которая описана для соединения C1.
Соединение D1
Стадия i схемы D.1.
17,5 г (87,9 ммоль) 1-бром-2-фенилпропана растворили в 300 мл ДМФА, после чего добавили 14,1 г (441 ммоль) серы. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего продолжали перемешивание при комнатной температуре еще в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме и затем добавили ~100 мл толуола, образовавшиеся кристаллы собрали и высушили в вакууме. Выход: 13 г (45,3 ммоль, 52%) желтого твердого вещества, содержащего диметиламмониевую соль 4-фенил-5-меркапто-[1,2]-дитиол-3-тиона.
Стадия ii схемы D.1.
3,5 г (10,4 ммоль) иодида (синтез иодида см. ниже) растворили в 40 мл метанола и затем добавили 3 г (10,4 ммоль) диметиламмониевой соли (со стадии i). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего сконцентрировали в вакууме и остаток хроматографировали на колонке (SiО2, элюент: гептан/этилацетат 6/1). После концентрирования фракций, содержащих продукт, получили 700 мг (1,6 ммоль, 15%) в виде красного масла.
Стадия iii схемы D.1.
700 мг (1,6 ммоль) продукта со стадии ii растворили в небольшом количестве дихлорметана, затем добавили некоторое количество 7 н. HCl (в изопропаноле) до конечной концентрации примерно 3 н. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем сконцентрировали в вакууме и получили 265 мг оранжевого твердого вещества, содержащего D1.HCl, температура плавления 243°C.
Соединение D2 (температура плавления: 96-101°C с разл.), получали по методике, аналогичной той, которая описана для соединения D1. Используемый иодид можно синтезировать так же, как при получении соединения D1 (см. ниже).
Соединение D3 (температура плавления: 82-87°C) получали по методике, аналогичной той, которая описана для соединения D1. Используемый иодид можно синтезировать так же, как при получении соединения D1.
Соединение D4 (температура плавления: 65-70°C с разл.) получали по методике, аналогичной той, которая описана для соединения D1. Используемый иодид можно синтезировать так же, как при получении соединения D1.
Соединение D5 (температура плавления: 65-72°C), готовили по методике, аналогичной той, которая описана для соединения D1. Используемый иодид можно синтезировать так же, как при получении соединения D1.
Соединение D6 (температура плавления: 134-135°C) получали по методике, аналогичной той, которая описана для соединения D1, исходя из пара-бромметилтолуола в качестве алкилирующего реагента.
Синтез иодида, используемого для получения соединения D1 (схема D.2).
Стадия i схемы D.2.
6,4 г (72,6 ммоль) 4-гидрокси-2-бутанона растворили в 250 мл 1,2-дихлорэтана и добавили 5,5 мл (80 ммоль) пропаргиламина. Реакционную смесь перемешивали 10 мин и затем охладили до 0°C. К реакционной смеси добавили порциями 20 г (94 ммоль) NaBH(OAc)3, перемешивание продолжали 48 ч, после чего смесь вылили в насыщенный водный раствор NaHCО3. После экстракции полученного водного раствора метиленхлоридом и концентрирования в вакууме получили 3 г нужного продукта. Водный слой подщелочили раствором NaOH (33%, водн.), насытили NaCl (тв.) и повторно проэкстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические вытяжки сушили (Na2SО4) и после удаления осушителя фильтрацией и удаления растворителя путем концентрирования в вакууме получили 7,6 г (82%) нужного продукта (в виде оранжевого масла). Его использовали на стадии ii без дополнительной очистки.
Стадия ii схемы D.2.
7,6 г (59,8 ммоль) производного аминопропанола (со стадии i) растворили в 200 мл метиленхлорида и добавили 9,2 мл (~65 ммоль) триэтиламина и 14 г (65 ммоль) (Boc)2О (Boc=трет-бутилоксикарбонил). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали в вакууме и остаток снова растворили в этилацетате. Органическую фракцию промыли насыщенным раствором NaHCО3 (водн.), водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили над Na2SО4. Отфильтровали осушитель, удалили растворитель концентрированием в вакууме и получили 13,7 г (100%) коричневого масла, содержащего аминопропанол с защитной N-Boc группой.
Стадия iii схемы D.2.
33 г (126 ммоль) трифенилфосфина растворили в 600 мл метиленхлорида, добавили 19 г (280 ммоль) имидазола и полученную смесь охладили до 0°C. К реакционной смеси добавили по каплям раствор 35,5 г (140 ммоль) иода в 300 мл метиленхлорида и перемешивали 10 мин. Затем растворили 8 г (35 ммоль) аминопропанола, содержащего защитную группу N-Boc (со стадии ii) в 50 мл метиленхлорида, и перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Затем реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. Реакционную смесь профильтровали, фильтрат промыли насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали в вакууме. Остаток «отфильтровали» через короткую колонку с SiО2 (элюент: гептан/EtOAc 6/1), элюат сконцентрировали в вакууме и получили 5,1 г (%) соответствующего иодида в виде светло-желтого масла. Этот иодид использовали для получения соединения D1 (см. схему D.1).
Соответствующие иодиды, необходимые для получения соединений D2, D3, D4 и D5, можно получить в условиях, описанных в синтезах иодида, использованного при получении D1 (схема D.2). Для соединений D4 и D5 стадии защиты и снятия защиты (N-Boc) не являются необходимыми из-за присутствия метильной группы при атоме азота.
Пример 3: препарат соединения A1
Для перорального (p.o.) введения: к нужному количеству (0,5-5 мг) твердого соединения А1 в стеклянной трубке добавили несколько стеклянных шариков и твердое вещество размололи, вращая его в течение 2 мин. После добавления 1 мл 1% раствора метилцеллюлозы в воде и 2% (об./об.) Poloxamer 188 (Lutrol F68) соединение суспендировали, перемешивая в течение 10 мин. Установили pH 7 добавлением нескольких капель водного NaOH (0,1 н.). Оставшиеся в суспензии частицы затем суспендировали на ультразвуковой бане.
Для внутрибрюшинного (i.p.) введения: к нужному количеству (0,5-15 мг) твердого соединения А1 в стеклянной трубке добавили несколько стеклянных шариков и твердое вещество размололи, вращая его в течение 2 мин. После добавления 1 мл 1% раствора метилцеллюлозы и 5% раствора маннита в воде соединение суспендировали, перемешивая в течение 10 мин. Установили конечный pH 7.
Пример 4: Результаты фармакологического тестирования
| Σ MAO активность (% ингибирования) |
MAO-B активность (% ингибирования) |
MAO-A активность (% ингибирования) |
|||||
| Конц. (мкМ) | L-dep | ADT | L-dep | ADT | D3T | Clor | ADT |
| 0,003 | 2 | - | 4 | - | - | - | - |
| 0,01 | 10 | - | 18 | - | - | - | - |
| 0,03 | 28 | - | 43 | 0 | - | - | - |
| 0,1 | 56 | 14 | 80 | 15 | - | 100 | - |
| 0,3 | 73 | 35 | 97 | 40 | - | - | - |
| 1 | 79 | 60 | 100 | 73 | 2 | - | - |
| 3 | - | 70 | - | 89 | 6 | - | 0 |
| 10 | - | 81 | - | 96 | 24 | - | 3 |
| 30 | - | 85 | - | 100 | 59 | - | 14 |
| 100 | - | - | - | - | 82 | - | - |
| 300 | - | - | - | - | 92 | - | - |
| 1000 | - | - | - | - | 91 | - | - |
Влияние депренила (L-dep) и анетолдитиолтиона (ADT) на общую активность моноаминоксидазы (MAO) (колонки 2 и 3); влияние L-dep, ADT и 3H-1,2-дитиол-3-тиона (D3T) на активность моноаминоксидазы-B (MAO-B) (колонки 4, 5 и 6); влияние клоргилина (Clor) и ADT на активность моноаминоксидазы-A (MAO-A) (колонки 7 и 8) в клеточных экстрактах, полученных из культур стриарных астроглиальных клеток новорожденной крысы, на активность MAO и влияние лекарств на нее были подробно определены выше.
Данные выражены в виде процентов по отношению к соответствующему контрольному опыту и представляют собой средние значения из двух-пяти независимых опытов, повторенных трижды. Общую MAO активность определяли только в присутствии растворителя (0,03% ДМСО), MAO-B активность определяли в присутствии 0,1 мкM селективного ингибитора MAO-A клоргилина и MAO-A активность определяли в присутствии 1 мкM селективного ингибитора MAO-B депренила.
Известно, что астроглиальные клетки прежде всего экспрессируют MAO-B (Thorpe et al., J. Histochem. Cytochem., 35, 23-32, 1987). С применением неселективного субстрата тирамина и депренила, селективного ингибитора MAO-B (Youdim and Finberg, Biochem. Pharmacol., 41, 155-162, 1991) было установлено, что до 80% общей МАО активности астроглиальных клеток обусловлены MAO-B. Оставшаяся активность MAO (примерно 20%) в присутствии максимально эффективной концентрации депренила была полностью ингибирована добавлением клоргилина - селективного ингибитора MAO-A. Депренил ингибировал общую MAO активность астроглиальных клеток в зависимости от концентрации при значении IC50 примерно 0,04 мкM. Аналогично, в зависимости от концентрации ADT ингибировал общую активность МАО при значении IC50 примерно 0,5 мкM, достигая максимального эффекта (примерно 80% ингибирования) при концентрации 30 мкM. Для идентичных соотношений концентрация-эффект в случае депренила и ADT установлены следующие эффекты селективной и полной блокады MAO-A активности клоргилином по сравнению с эффектом ингибирования общей МАО активности. В этих условиях, т.е. в присутствии клоргилина, близкие эффекты блокады МАО-В в зависимости от концентрации были найдены для D3T при значении IC50 примерно 20 мкM и максимально эффективной концентрации 300 мкM. После селективной и полной блокады MAO-B активности депренилом статистически значимое влияние ADT на MAO активность не было обнаружено.
MAO-B ингибирующая активность соединений A1-D6 определялась в медицинском исследовательском центре CEREP (Париж, Франция) по методике, описанной J.L. Salach, Arch. Biochem. Biophvs., 192, 128, 1979.
| Соединение | % ингибирования МАО-В при 10-5 M |
| A1 | 100 |
| A2 | 81 |
| A3 | 83 |
| B1 | 65 |
| B2 | 74 |
| B3 | 54 |
| C1 | 52 |
| C2 | 56 |
| D1 | 25 |
| D2 | 100 |
| D3 | 95 |
| D4 | 81 |
| D5 | 75 |
| D6 | 71 |
Claims (8)
1. Применение соединения общей формулы (1)
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, тио или алкилтио, или
R1 и R2 могут сами иметь дополнительные заместители, которые выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкилокси, морфолин-4-илалкокси, пиперидин-1-илалкилокси, алкиламино, диалкиламино, ариламино,
и его фармакологически приемлемых солей, для получения фармацевтической композиции, обладающей МАО-В ингибирующей активностью, для лечения, улучшения состояния или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии, выбранных из: расстройств настроения, биполярных расстройств I типа, биполярных расстройств II типа, однополярных депрессивных расстройств, малой депрессии, сезонного аффективного расстройства, послеродовой депрессии, психической депрессии, большой депрессии; тревожных расстройств, панического расстройства, социальной фобии, обессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, генерализированного тревожного расстройства; расстройств, связанных с употреблением наркотиков; расстройств, связанных с приемом назначенных лекарственных средств; расстройств, индуцированных употреблением наркотиков; синдрома отмены, дефицита внимания и агрессивного поведения, гиперактивности с дефицитом внимания, нарколепсии, расстройства контроля за мотивацией, патологической игромании, расстройства питания, невротической анорексии, невротической булимии; тика, расстройства Туретта.
где R1 и R2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, тио или алкилтио, или
R1 и R2 могут сами иметь дополнительные заместители, которые выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, алкилокси, морфолин-4-илалкокси, пиперидин-1-илалкилокси, алкиламино, диалкиламино, ариламино,
и его фармакологически приемлемых солей, для получения фармацевтической композиции, обладающей МАО-В ингибирующей активностью, для лечения, улучшения состояния или профилактики расстройств, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии, выбранных из: расстройств настроения, биполярных расстройств I типа, биполярных расстройств II типа, однополярных депрессивных расстройств, малой депрессии, сезонного аффективного расстройства, послеродовой депрессии, психической депрессии, большой депрессии; тревожных расстройств, панического расстройства, социальной фобии, обессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, генерализированного тревожного расстройства; расстройств, связанных с употреблением наркотиков; расстройств, связанных с приемом назначенных лекарственных средств; расстройств, индуцированных употреблением наркотиков; синдрома отмены, дефицита внимания и агрессивного поведения, гиперактивности с дефицитом внимания, нарколепсии, расстройства контроля за мотивацией, патологической игромании, расстройства питания, невротической анорексии, невротической булимии; тика, расстройства Туретта.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанные соединения общей формулы (1) представляют собой 5-(п-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион или 3Н-1,2-дитиол-3-тион.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение общей формулы (1) представляет собой 5-(п-метоксифенил)-3Н-1,2-дитиол-3-тион.
4. Соединения общей формулы (I):
где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, где заместители выбраны из водорода, алкила, и алкилокси; и R2 представляет S-CH2-(4-метилфенил) или одну из подгрупп:
где n имеет значение 2, 3, 4 или 5 и R3 представляет собой водород или (С1-3)алкил, или
R1 представляет собой 4-гексилоксифенил и R2 является водородом, или
R1 является водородом и R2 представляет собой -СН=СН-4-(диэтиламинофенил), -СН=СН-(2-хинолил) или подгруппу:
в которой n имеет те же значения, как указано выше, и R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное 6-членное кольцо, необязательно содержащее еще один гетероатом, выбранный из N или О, или
R1 является (С1-3)алкилом и R2 представляет собой 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-4-ил
и их фармакологически приемлемые соли.
где R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, где заместители выбраны из водорода, алкила, и алкилокси; и R2 представляет S-CH2-(4-метилфенил) или одну из подгрупп:
где n имеет значение 2, 3, 4 или 5 и R3 представляет собой водород или (С1-3)алкил, или
R1 представляет собой 4-гексилоксифенил и R2 является водородом, или
R1 является водородом и R2 представляет собой -СН=СН-4-(диэтиламинофенил), -СН=СН-(2-хинолил) или подгруппу:
в которой n имеет те же значения, как указано выше, и R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное 6-членное кольцо, необязательно содержащее еще один гетероатом, выбранный из N или О, или
R1 является (С1-3)алкилом и R2 представляет собой 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-4-ил
и их фармакологически приемлемые соли.
5. Соединение по п.4 общей формулы (I):
где R1 представляет собой 4-гексилоксифенил и R2 представляет собой водород,
R1 представляет собой водород и R2 представляет собой
,
R1 представляет собой водород и R2 представляет собой
,
R1 представляет фенил и R2 представляет собой
,
R1 представляет 4-метилфенил и R2 представляет собой,
R1 представляет 4-метилфенил и R2 представляет 4-фенилпиперазинил,
R1 представляет собой водород и R2 представляет -СН=СН-(4-диэтиламинофенил),
R1 представляет собой водород и R2 представляет -СН=СН-(2-хинолинил),
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(CH2)2CH(CH3)NH-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(СН2)3СН(СН3)NH-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(CH2)4CH(CH3)NH-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(СН2)4СН(СН3)N(СН3)-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(СН2)3СН(СН3)N(СН3)-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S-СН2-(4-метилфенил).
где R1 представляет собой 4-гексилоксифенил и R2 представляет собой водород,
R1 представляет собой водород и R2 представляет собой
R1 представляет собой водород и R2 представляет собой
R1 представляет фенил и R2 представляет собой
R1 представляет 4-метилфенил и R2 представляет собой
R1 представляет 4-метилфенил и R2 представляет 4-фенилпиперазинил,
R1 представляет собой водород и R2 представляет -СН=СН-(4-диэтиламинофенил),
R1 представляет собой водород и R2 представляет -СН=СН-(2-хинолинил),
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(CH2)2CH(CH3)NH-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(СН2)3СН(СН3)NH-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(CH2)4CH(CH3)NH-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(СН2)4СН(СН3)N(СН3)-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S(СН2)3СН(СН3)N(СН3)-2-пропинил,
R1 представляет фенил и R2 представляет -S-СН2-(4-метилфенил).
6. Фармацевтическая композиция, обладающая МАО-В ингибирующей активностью, содержащая, кроме фармацевтически приемлемого носителя и/или по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, фармакологически активное количество по меньшей мере одного соединения по п.4 или его соли в качестве активного ингредиента.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что соединение по п.4 объединяют с фармацевтически приемлемым носителем и/или меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, и затем превращают в форму, пригодную для введения.
8. Соединение по п.4 или его соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего МАО-В ингибирующей активностью.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65542805P | 2005-02-24 | 2005-02-24 | |
| EP05101405.8 | 2005-02-24 | ||
| US60/655,428 | 2005-02-24 | ||
| EP05101405 | 2005-02-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007135184A RU2007135184A (ru) | 2009-03-27 |
| RU2402543C2 true RU2402543C2 (ru) | 2010-10-27 |
Family
ID=34938805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007135184/04A RU2402543C2 (ru) | 2005-02-24 | 2006-02-17 | Анетолдитиолтионы и другие дитиолтионы для лечения состояний, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1858875A2 (ru) |
| JP (1) | JP2008531519A (ru) |
| KR (1) | KR20070117607A (ru) |
| CN (1) | CN101107240B (ru) |
| AR (1) | AR055862A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006218012A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0609043A2 (ru) |
| CA (1) | CA2594165A1 (ru) |
| MX (1) | MX2007010380A (ru) |
| RU (1) | RU2402543C2 (ru) |
| SA (1) | SA06270023B1 (ru) |
| TW (1) | TW200640898A (ru) |
| UA (1) | UA94579C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006089861A2 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0704718D0 (en) * | 2007-03-12 | 2007-04-18 | Prendergast Patrick T | Compounds and methods for preventing and treating mucositis |
| CN102807557B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-02-04 | 苏州大学 | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 |
| KR101438415B1 (ko) * | 2013-07-25 | 2014-09-17 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | 기억력 손상의 예방 또는 개선을 위한 조구등 추출물 |
| CN104788440B (zh) * | 2015-04-03 | 2017-12-26 | 苏州大学 | 烟酸衍生物及其应用 |
| FR3063640B1 (fr) * | 2017-03-07 | 2020-10-09 | Elodie Petitjean | Traitement de la fibrose pulmonaire a l'aide d'un inhibiteur selectif de la production d'especes reactives de l'oxygene d'origine mitochondriale |
| JP2020511450A (ja) | 2017-03-07 | 2020-04-16 | オーピーツー ドラッグス | ミトコンドリアの活性酸素種（ｒｏｓ）産生に関連する疾患の治療のためのデスメチルアネトールトリチオン誘導体 |
| CN113694068A (zh) * | 2018-09-18 | 2021-11-26 | St知识产权控股公司 | 4-烷基-5-杂芳基-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的旋转异构异构体 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU186458A1 (ru) * | Г. Воронков , Т. Лапина | Способ получения 4-(алкоксиарил)-1,2- дитиол-3-тионов | ||
| FR1442450A (fr) * | 1964-05-05 | 1966-06-17 | Monsanto Chemicals | Nouveaux composés hétérocycliques contenant du soufre |
| WO1998027970A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| WO2001009118A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Patrick T Prendergast | Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH089611B2 (ja) * | 1988-06-20 | 1996-01-31 | 三井東圧化学株式会社 | 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体およびそれを有効成分とする免疫調節剤 |
-
2006
- 2006-02-16 TW TW095105223A patent/TW200640898A/zh unknown
- 2006-02-17 BR BRPI0609043-5A patent/BRPI0609043A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-17 EP EP06708351A patent/EP1858875A2/en not_active Withdrawn
- 2006-02-17 AU AU2006218012A patent/AU2006218012A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-17 CA CA002594165A patent/CA2594165A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-17 RU RU2007135184/04A patent/RU2402543C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-17 MX MX2007010380A patent/MX2007010380A/es unknown
- 2006-02-17 WO PCT/EP2006/060060 patent/WO2006089861A2/en not_active Ceased
- 2006-02-17 JP JP2007556592A patent/JP2008531519A/ja not_active Withdrawn
- 2006-02-17 CN CN2006800030655A patent/CN101107240B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-17 UA UAA200710593A patent/UA94579C2/ru unknown
- 2006-02-17 KR KR1020077021935A patent/KR20070117607A/ko not_active Ceased
- 2006-02-21 SA SA06270023A patent/SA06270023B1/ar unknown
- 2006-02-21 AR ARP060100616A patent/AR055862A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU186458A1 (ru) * | Г. Воронков , Т. Лапина | Способ получения 4-(алкоксиарил)-1,2- дитиол-3-тионов | ||
| FR1442450A (fr) * | 1964-05-05 | 1966-06-17 | Monsanto Chemicals | Nouveaux composés hétérocycliques contenant du soufre |
| WO1998027970A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| WO2001009118A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Patrick T Prendergast | Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PEDERSEN C.T. Tetrahedron Letters, №27, 1996, p.p.4805-4808. GIANNINI F. A., ET AL, II farmaco, №59, 2004, p.p.245-254. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006089861A2 (en) | 2006-08-31 |
| RU2007135184A (ru) | 2009-03-27 |
| KR20070117607A (ko) | 2007-12-12 |
| WO2006089861A3 (en) | 2006-10-26 |
| TW200640898A (en) | 2006-12-01 |
| EP1858875A2 (en) | 2007-11-28 |
| BRPI0609043A2 (pt) | 2010-11-16 |
| MX2007010380A (es) | 2007-09-25 |
| UA94579C2 (ru) | 2011-05-25 |
| CA2594165A1 (en) | 2006-08-31 |
| SA06270023B1 (ar) | 2010-10-12 |
| AR055862A1 (es) | 2007-09-12 |
| CN101107240A (zh) | 2008-01-16 |
| SA06270023A (ar) | 2005-12-03 |
| CN101107240B (zh) | 2011-02-09 |
| JP2008531519A (ja) | 2008-08-14 |
| AU2006218012A1 (en) | 2006-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2823209A1 (fr) | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique | |
| JP5926272B2 (ja) | Ｗｎｔ経路のアンタゴニストとしてのクロメン誘導体及びそれらの類似体 | |
| JP5072604B2 (ja) | １−［３−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］プロピル］−ピペリジン一塩酸塩 | |
| CA3166938A1 (en) | Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors | |
| EP2809661B1 (en) | Novel morpholinyl derivatives useful as mogat-2 inhibitors | |
| RU2402543C2 (ru) | Анетолдитиолтионы и другие дитиолтионы для лечения состояний, связанных с дисфункцией моноаминной нейротрансмиссии | |
| EP3043790B1 (en) | Novel anthranilic amides and the use thereof | |
| CN119522212A (zh) | 作为血清素能剂用于治疗相关障碍的吲哚啉衍生物 | |
| CN107625762A (zh) | 萘环类药物的新用途 | |
| CN114478359B (zh) | 氨基甲酸酯类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及其制备方法和应用 | |
| US20060194971A1 (en) | Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neruotransmission | |
| EA022158B1 (ru) | Модуляторы активности гидролазы амидов жирных кислот | |
| CA2251814A1 (en) | N-aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP4575167B2 (ja) | 置換ベンゾジオキセピン | |
| EP2346847A1 (en) | Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
| CA3220137A1 (en) | Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors | |
| KR20010033998A (ko) | 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체 | |
| HK1113929A (en) | Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission | |
| WO2023235326A1 (en) | Compositions and methods for treating hepatic porphyrias with glycine transport inhibitors | |
| RU2339627C2 (ru) | Новые арилпиперазиниловые соединения | |
| CN120737097A (zh) | 以茚酮-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶为母体的杂二联体化合物及其制备方法和应用 | |
| WO2014117669A1 (zh) | 含苯并异硒唑酮的多奈哌齐类似物 | |
| SK500262008A3 (sk) | Použitie indolónových zlúčenín na výrobu lieku na liečenie zhoršenej poznávacej schopnosti | |
| ITBO20070618A1 (it) | Composti organici utili per il trattamento di malattie neurodegenerative, loro utilizzazioni e metodo per la loro preparazione | |
| TW201006791A (en) | Oxime carbamoyl derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120218 |