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FR2823209A1 - Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

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FR2823209A1
FR2823209A1 FR0104552A FR0104552A FR2823209A1 FR 2823209 A1 FR2823209 A1 FR 2823209A1 FR 0104552 A FR0104552 A FR 0104552A FR 0104552 A FR0104552 A FR 0104552A FR 2823209 A1 FR2823209 A1 FR 2823209A1
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Abstract

L'invention concerne des composés dérivés de la 2-thiohydantoïne choisis parmi les composés de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) telle que définie dans les revendications, et leurs sels d'addition avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, notamment dans le cas du traitement du diabète, des maladies dues à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité.

Description

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La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la thiohydantoïne (ou 2-thioxo-4-imidazolidinone), leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant que principes actifs pour la préparation de médicaments destinés notamment au traitement du diabète.
Art antérieur
La chimie des composés de type thiohydantoïne est connue depuis de nombreuses années. Certains dérivés de cet hétérocycle ont été utilisés dans le domaine de la photographie, comme décrit par exemple dans US 2.551. 134 ou JP 81.111. 847, ou dans le domaine des pesticides, essentiellement des herbicides ou des fongicides, comme décrit par exemple dans US 3798233, dans les publications Indian J. Chem. 1982 Vol 21B p 162-164, J. Indian Chem. Soc. Vol 58 (10) p 994- 995, Chem. Abst. 67, 82381v, Indian J. Chem. 1979 vol 18B p 257-261, US 4473. 393. Plus récemment, des composés comprenant le cycle thiohydantoïne ont été préparés dans le but d'obtenir des produits actifs en thérapeutique. Par exemple, US 3923994 décrit l'utilisation de 3-aryl-2-thiohydantoïnes pour leur activité antiarthritique. US 3 984 430 propose de nouvelles thiohydantoïnes pour traiter les ulcères. Indian J. Chem. (1978), Vol 16B, p 71-72 décrit des coumaryl- thiohydantoïnes actives contre la tuberculose. US 4312 881 revendique des acides et des esters comprenant le cycle 2-thiohydantoïne et présentant une activité de type prostaglandine. Chem. Pharm. Bull (1982), Vol 30, no 9, p 3244-3254 décrit l'inhibition des aldose-réductases par des composés de type 1- (phénylsulfonyl)-2- thiohydantoïne. Il Farmaco, Ed Scientifico (1983), Vol 38, no 6, p 383-390 propose des 3-dialkylaminopropyl-2-thiohydantoïnes en tant qu'agents antiarythmiques.
WO 96/04248 A décrit des dérivés de type amide ou sulfonamide de la 2- thiohydantoïne antagonistes de l'angiotensine II. WO 97/19932 A revendique l'utilisation de dérivés de la 2-thiohydantoïne pour augmenter les taux de HDL. WO 98/33776 cite une banque de composés obtenus par chimie combinatoire et testés pour leurs propriétés antimicrobienne ou antalgique. Enfin, WO 93/18057 et EP 584694 décrivent des acides ou des esters comprenant un cycle 2-thiohydantoïne qui sont inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
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Des préparations de composés comprenant le cycle 2-thiohydantoïne sans indiquer l'utilité industrielle ont également été décrites par exemples dans J. Prakt.
Chem., Vol 333 (2), p 261-266, Indian J. Chem (1974), vol 12, no 6, p 577-579, Chem. Abstr 68 (1968), 87240d et Organic Magn. Resonnance, vol 19, (1) p 27-30.
Objet de l'invention
La présente invention concerne de nouveaux composés comprenant dans leur structure l'hétérocycle 2-thiohydantoïne (ou 2-thioxo-4-imidazolidinone) ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, des maladies dues à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité.
Description
Selon l'invention, on propose de nouveaux dérivés de la 2-thiohydantoïne choisis parmi : a) les composés de formule
Figure img00020001

dans laquelle Ri représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en Ci- C4 linéaire ou ramifié, alkyle en Ci-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en CI- C4 linéaire ou ramifié, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure img00020002

R2 représente
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un groupe alkyle en C-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe alcényle en C3-C5 linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe alcoxyalkyle en C2-C7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en CI-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en Ci-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en Cl-C4 linéaire ou ramifié, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure img00030001

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 linéaire, ramifié ou cyclique ou un groupe hydroxy, R4, Rs, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde ou un
Figure img00030002

atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyle en Cl-C2, à la condition que l'un au moins des substituants RI et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe
Figure img00030003

b) les sels d'addition des composés de formule 1 avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention comprend également, lorsque les substituants R3 et R4 sont différents, les composés de configuration R, les composés de configuration S et leurs mélanges.
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L'invention concerne également les composés de formule 1 ou leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que substance pharmacologique active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé selon la formule 1 ci-dessus en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les maladies dues à une hyperglycémie, le diabète, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies ou l'obésité.
Description détaillée
Dans la formule 1 représentant les composés selon l'invention, on comprend par groupe alkyle en Ci-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes
Figure img00040001

alkyle en CI-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1méthyléthyle, cyclopropyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle ou 1, 1- diméthyléthyle. On entend par groupe alkyle en Cl-C7, une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Des
Figure img00040002

exemples de groupes alkyles en Ci-C7 comprennent les groupes précédemment cités ainsi que les groupes pentyle, hexyle, heptyle, 1-méthyléthyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle ou méthylcyclohexyle. Lorsqu'un groupe phényle est substitué, le substituant peut se trouver en position ortho, méta ou para, la position para étant préférée. Par groupe alcoxy en CI-C4 linéaire ou ramifié, on entend les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy ou 1-méthyléthoxy.
Par groupe alcényle en C3-Cs, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée, comprenant dans sa structure une double liaison entre 2 carbones.
Par groupe hydroxyalkyle en C2-C4, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe hydroxyle. Des exemples de groupe hydroxyalkyle en C2-C4 comprennent les groupes 2-hydroxyéthyle, 2hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle et 4-hydroxybutyle.
Par groupe alcoxyalkyle en C2-C7, on entend un groupe alkyle substitué par un groupe alcoxy, le nombre total de carbone étant compris entre 2 et 7.
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Figure img00050001
Des exemples de groupe alcoxyalkyle en C2-C7 comprennent les groupes méthoxyméthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle et 3-éthoxypropyle.
Des exemples de noyau aromatique sont le noyau phényle, le noyau 2-ou 3thiényle et le noyau 2-, 3-ou 4-pyridinyle.
Par halogène on comprend le fluor, le chlore ou le brome, les atomes d'halogène préférés dans les composés de formule 1 selon l'invention étant le fluor et le chlore.
Les composés de formule 1 porteurs d'une fonction amine tertiaire par la présence d'un hétérocycle azoté, peuvent être salifiés par réaction avec un acide non toxique et acceptable en thérapeutique. Parmi ces acides, on peut choisir les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique, ou les acides organiques tels que les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, citrique, maléique, fumarique, oxalique, lactique, tartrique ou trifluoroacétique.
Une famille préférée des composés de formule (I) de l'invention comprend : a) les composés de formule
Figure img00050002

dans laquelle RI représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en CI-C4 linéaire ou
Figure img00050003

Rz représente un groupe alkyle en Cl-C7 linéaire, ramifié ou cyclique,
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un groupe alcényle en C3-Cs linéaire, un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en Ci-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en Ci-C4 linéaire, alkylthio en Ci-C4 linéaire, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure img00060001

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 linéaire ou un groupe hydroxy, R4, Rs, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-4 linéaire, X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyle en Cri-2, à la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe
Figure img00060002

b) les sels d'addition de composés de formule 1 avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés de l'invention, on préfère tout particulièrement les composés de formule 1 dans lesquels Ri représente un groupe phényle substitué au moins en position para par un groupe
Figure img00060003
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et parmi ceux-ci, ceux dans lesquels X représente un atome d'oxygène. On préfère également les composés de formule 1 dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe méthyle.
Les composés de formule 1 peuvent être préparés selon un premier procédé A comportant les étapes consistant à :
1) faire réagir une amine de formule RI-NH2 II dans laquelle RI représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkoxy en C1-C4, alkyle en Cl-C4, alkylthio en C1-C4, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure img00070001

X représentant un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome de carbone
Figure img00070002

substitué par un groupe hydroxyalkyle en Cl-C2, et Rs et R6 représentant chacun indépendamment H ou un groupe alkyle en CI-C4, avec un ester a halogéné de formule
Figure img00070003

dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, Ra représente un groupe alkyle en Ci-3, préférentiellement un groupe éthyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4,
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dans un solvant tel que l'éthanol, en présence d'acétate de sodium, à une température comprise entre 50 oC et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule
Figure img00080001

dans lequel RI. Ra, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ, 2) faire réagir le composé de formule IV ci-dessus avec un isothiocyanate de formule
R2-N=C=S V dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en Ci-C7, un groupe alcényle en Cs-Cs, un groupe alcoxyalkyle en C2-C7, un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en CI-C4, alcoxy en
Figure img00080002

Ci-C4, alkylthio en Ci-C4, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure img00080003

dans lequel X représente 0, S ou un atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyle, Rs et R6 représentant chacun indépendamment H ou un groupe alkyle en CI-C4, dans un solvant tel que par exemple le toluène et en présence d'un acide faible tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 50 oC et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule 1
Figure img00080004
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dans laquelle RI, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes RI et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe
Figure img00090001

tel que défini ci-dessus.
3) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule 1 ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
Selon un second procédé B de préparation d'un composé selon l'invention, on met en oeuvre les étapes consistant à :
1) faire réagir une amine de formule R, NH2 II telle que décrite précédemment pour le procédé A, avec un acide halogéné de formule
Figure img00090002

dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, préférentiellement en l'absence de solvant et en présence de bicarbonate de sodium, à une température comprise entre 60 et 140 oC, pendant 0,5 à 10 heures, pour obtenir l'acide de formule
Figure img00090003

dans laquelle RI, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ,
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2) faire réagir l'acide de formule VII avec un isothiocyanate de formule, R2-N=C=S V dans laquelle R2 a la même signification que dans le procédé A décrit ci-dessus, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base aprotique telle que notamment la triéthylamine, à une température comprise entre 10 et 50 oc et pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule 1
Figure img00100001
Figure img00100002

dans laquelle RI, Rz, R3 et R4 conservent la même signification que précédemment, 3) si nécessaire obtenir le sel d'addition du composé de formule 1 avec un acide minéral ou organique.
Les composés de formule 1 dans lesquels R3 représente un groupe hydroxy peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène, par oxydation ménagée au moyen d'oxygène de l'air dans un solvant comme par exemple le DMSO.
Les composés de formule 1 dans lesquels l'un des groupes RI ou R2 comprend un substituant amino primaire ou secondaire peuvent être obtenus selon un procédé analogue aux procédés A et B décrits ci-dessus, en utilisant des composés de départ porteurs du groupe amino protégé par un groupe amino-protecteur tel que par exemple le groupe Boc (t-butyloxycarbonyl), ledit groupe protecteur étant éliminé par des moyens connus de l'homme de l'art après obtention du composé cyclisé de structure centrale 2-thioxo-4-imidazolidinone.
Les composés de formule 1 dans lesquels X représente un groupe S=O peuvent être obtenus au départ des composés de formule IV dans lesquels X représente un atome de soufre, par oxydation ménagée au moyen par exemple du complexe urée/peroxyde d'hydrogène, en effectuant la réaction dans un solvant comme par exemple le méthanol, en présence d'anhydride phtalique, puis réaction de l'ester ainsi obtenu avec un isothiocyanate de formule V conformément à l'enseignement du procédé A décrit ci-dessus.
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La plupart des composés selon l'invention comportent un ou plusieurs atomes de carbone présentant une asymétrie. Dans la présente description, si aucune indication n'est précisée dans la nomenclature, le composé est un composé racémique, c'est à dire contenant les isomères R et S en quantités sensiblement égales. Dans les cas de composés dont le (ou les) carbone (s) asymétrique (s) est (sont) sous une configuration déterminée, la configuration R ou S est indiquée en correspondance avec la position du substituant introducteur du centre asymétrique.
Dans les exemples qui suivent, on désigne par"préparation"les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par"exemple"ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Ces exemples ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Koffler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singlet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet).
La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.
Figure img00110001
PREPARATION 1 N- [4- (4-morphoHny !) phény !] a ! an ! ne, éthy ! ester On prépare une solution de 100 g (0, 56 M) de 4- (4-morpholinyl) aniline dans 3 1 d'éthanol absolu et on ajoute 69 g (0, 84 M) d'acétate de sodium, puis 109 ml (0,84 M) de 2-bromopropionate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 16 heures à reflux du solvant. Après refroidissement, le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 1,5 1 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 0,8 1 d'éther isopropylique et le solide obtenu est isolé par filtration puis séché. On obtient ainsi 108 g du produit attendu sous forme d'un solide fin beige (rendement = 69 %).
F = 90'C
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Figure img00120001

Exemple 1 3- (4-méthoxyphényl)-5-méthyl-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
On prépare une solution de 45 g (0,16 M) du composé obtenu selon la préparation 1 dans 400 ml de toluène et on ajoute 36,3 g (0,22 M) de 4- (isothiocyanato) -anisole, puis 20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à reflux pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). On obtient ainsi 53 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 82,5 %).
F= 181 C Exemple 2 5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 77 %).
F = 214 C Exemple 3 5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-3-phényl- 2-thioxo-4-imidazolidinone, chlorhydrate
On dissout 1 g (2,72 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 5 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 C puis on ajoute 1,3 ml d'une solution éthylique saturée de chlorure d'hydrogène. Le précipité blanc est séparé par filtration, lavé avec un peu d'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,1 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99%).
F=212 C
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Figure img00130001

Exemple 4 3- (4-hydroxyphényl)-5-méthyl-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4- (isothiocyanato)phénol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 52%).
F = 220 De Exemple 5 5-méthyl-3-(3-méthoxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 58 %).
F = 175 De Exemple 6 3- (4-éthoxyphényl)-5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4- éthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 48 %.
F= 180-182 DC PREPARATION Il N- [4- (4-morpho ! înyt) phényl] alanine, dîchlorhydrate
On prépare une solution de 20 g (71,9 mM) de l'ester obtenu selon la préparation 1 dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 84 ml d'une solution normale de lithine dans l'eau. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis le solvant est éliminé sous pression réduite. La phase aqueuse résiduelle est lavée 3 fois par 100 ml d'éther éthylique puis refroidie et acidifiée par 21,6 ml d'acide chlorhydrique ION. Le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à l'apparition de cristaux. Ce solide est séparé par filtration et lavé sur le filtre avec de l'acétone. Après séchage, on obtient 25,6 g du produit attendu sous forme d'un solide rose (le produit contient un peu de chlorure de lithium).
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Figure img00140001

RMN IH (DMSO d6, 300MHz) : 1, 38 (d, 3H) ; 3, 48 (m, 4H) ; 4, 05 (m, 4H) ; 4, 07 (q, lH) ; 6,75 (d, 2H) ; 7,53 (d, 2H).
Exemple 7 3- (4-chlorophényl)-5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
On dissout 0,6 g (2 mM) de l'acide obtenu selon la préparation II dans 5 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,1 g de triéthylamine et 0,68 g (4 mM) d'isothiocyanate de 4-chlorophényle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 46 %).
F=212 C Exemple 8 3- (3-chlorophényl)-5-méthyl-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3chlorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 54 %).
F = 137-138 oc Exemple 9 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 2chlorophényle on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 35 %).
F=116 C
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Figure img00150001

Exemple 10 3- (4-fluorophényl)-5-méthyl-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 52 %).
Figure img00150002
F = 188-190 oc Exemple 11 3- (3-fluorophényl)-5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 74 %).
F = 196-198 oc Exemple 12 3-(2-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2- fluorophényl, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 58 %).
F = 186-188 oc Exemple 13
Figure img00150003

5-méthyl-3- (3-méthylphényl)-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3- méthylphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 46 %).
F = 160-162 oc
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Figure img00160001

Exemple 14 5-méthyl-3- (2-méthylphényl)-1- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2méthylphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 9 %).
F = 143-145 oc Exemple 15
Figure img00160002

5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-3- ( 4-nitrophényl)-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4- nitrophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 88 %).
F = 208-210 oc
Figure img00160003

PREPARATION III 3-[4-[ (1, I-diméthyléthoxycarbonyl) amino ]phényl]-I-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]- 5-méthyl-2-thioxo-4-imidazolidinone On mélange 450 mg (1, 6 mM) de l'ester obtenu selon la préparation 1 et 410 mg d'isothiocyanate de 4-[ (1, 1-diméthyléthoxycarbonyl) amino]phényle dans 10ml de toluène et on ajoute 0,4 ml d'acide acétique. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 5 heures puis refroidi à 10-15 oc. Le précipité blanc formé est séparé par filtration, rincé avec 2 ml de toluène froid puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 720 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 80 %).
F = 224-226 oc Exemple 16 3-(4-aminophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
500 mg du composé obtenu selon la préparation III sont dissous dans 90 ml de dichlorométhane, on ajoute 10 ml d'acide trifluoroacétique puis on agite ce mélange pendant une heure à 20 oC. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est repris en suspension dans 100 ml d'une solution
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saturée de bicarbonate de sodium. Cette suspension est extraite par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 400 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 95 %).
F = 269-270 oc Exemple 17 5-méthyl-3-[ 4- (méthylthio) phényl]-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4- (méthylthio) phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 77 %).
F = 168-170 oc Exemple 18 5-méthyl-3-[4-(1-méhyléthoxy)phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
Figure img00170001

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4- (l-méthyléthoxy) phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre couleur crème (rendement = 60 %).
F = 120-122 oc PREPARATION IV Isothiocyanate de 3- (trifluorométhoxy) phényle
On prépare une solution de 3,46 g (19,5 mM) de 3- (trifluorométhoxy) aniline dans 150 ml de diméthylformamide et on refroidit à 0 C. On ajoute ensuite goutte à
Figure img00170002

goutte une solution de 3, 83 g (21, 45 mM) de thiocarbonyldiimidazole dissous dans 60 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ordinaire pendant 1 heure 30 minutes, puis versé sur 300 ml d'eau, extrait par deux fois 100 ml d'éther éthylique. Ces phases organiques sont lavées par deux fois 50 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Ce résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide du mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu sous forme d'un liquide jaune-vert (rendement = 50 %).
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Figure img00180001

RMN IH (CDCIs, 300MHz) : 7, 38 (t, IH) ; 7, 15 (m, 3H) Exemple 19 5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-3-[3- (trifluorométhoxy)-phényl]- 4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3- (trifluorométhoxy) phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron (rendement = 56 %).
F = 84-88 oc Exemple 20 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhyl)-phényl]- 4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3- (trifluorométhyl) phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 70 %).
F = 163-165 oc Exemple 21
Figure img00180002

3- (3, 4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-l- [4- (4- morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3, 4- (diméthoxy) phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux jaune pâle (rendement = 35 %).
F = 214-216 oc Exemple 22 3- (2, 4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2, 4- (diméthoxy) phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux oranges (rendement = 31 %).
F= 110 C
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Exemple 23 5-méthyl-3- (3, 4-méthylènedioxyphényl)-l [4- (morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3, 4- (méthylènedioxy) phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux jaune (rendement = 55 %).
F = 223-225 De
Figure img00190001

Exemple 24 3- (4-méthoxy-2-nîtrophényi)-5-méthy !-l- [4- (4-morphol ! nyi) phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4- méthoxy-2-nitrophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 56 %).
F = 178-180 De Exemple 25 3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo- 4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 4méthoxy-2-méthylphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 12 %).
F= 144-146 -C Exemple 26 3-(3,4-difluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thiox9o-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-difluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 62 %).
F = 164-165 De
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Figure img00200001

Exemple 27 5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl) phényl]-3- (3-pyridinyl)-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3- pyridinyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 15 %).
F= 152-154 -C Exemple 28 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-hiényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2thiényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 35%).
F= 184-185 -C Exemple 29 3=éthyl-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate
Figure img00200002

d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 61%).
F = 126'C Exemple 30 5-méthyl-l-[ 4- (4- morpholinyl) phényl]-3- (2-propényl)-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2propényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 54 %).
F = 106 C
<Desc/Clms Page number 21>
Figure img00210001

Exemple 31 3- (cyclopentyl)-5-méthyl-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de cyclopentyl, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =41%).
F= 148-149 -C PREPARATION V N- [4- (4-morphoMnyI)-2-méthytphényI] a ! amne, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de la 4- (4morpholinyl)-2-méthylaniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 78 %).
F = 70 oc Exemple 32 5-méthyl-l-[ 4- (4-morpholinyl)-2-méthylphényl]-3-phényl-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation V, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 36 %).
F = 180 C PREPARATION VI N- [3, 5-diméthyl-4- (4-morpholinyl) phényl] alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 3, 5-diméthyl-4- (4-morpholinyl) aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile beige (rendement = 91 %).
RMN'H (CDC13, 300MHz) : 6, 25 (s, 2H) ; 4, 20 (m, 3H) ; 4, 07 (m, IH) ; 3, 75 (t, 4H) ; 3, 02 (t, 4H) ; 2, 25 (s, 6H) ; 1, 49 (d, 3H) ; 1, 28 (t, 3H).
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Figure img00220001
Exemple 33 1- [3, 5-diméthyl-4- (4-morpholinyl) phényl]-3- (4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2- thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 48 %).
F = 240 oc PREPARATION VII
Figure img00220002

N- [3, 5-dichloro-4- (4-morpholinyl) phényl] alanine On prépare un mélange de 1, 66 g (6, 72 mM) de 3, 5-dichloro-4- (4morpholinyl) aniline, 2 g (23, 5 mM) de bicarbonate de sodium et 1, 25 ml (13, 44 mM) d'acide 2-bromopropanoïque et on agite le mélange réactionnel à 100 oC pendant 4 heures. Le mélange est ensuite refroidi puis repris dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau, puis amené à pH légèrement acide à l'aide d'une solution N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse séparée est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans purification complémentaire pour les synthèses suivantes.
Exemple 34 1- [3, 5-dichloro-4- (4-morpholinyl) phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de l'acide obtenu selon la préparation VII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 16 %).
F = 255 C PREPARATION VIII N- [4- (2S, 6S-diméthyl-4-morpholinyl) phényl] alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4- (2S, 6Sdiméthyl-4-morpholinyl) aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 87 %).
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Figure img00230001

RMN'H (CDClg, 300MHz) : 6, 81 (d, 2H) ; 6, 63 (d, 2H) ; 4, 15 (m, 5H) ; 3, 9 (m, lH) ; 3, 08 (2d, 2H) ; 2, 75 (2d, 2H) ; 1, 48 (d, 3H) ; 1, 32 (d, 6H) ; 1, 30 (t, 3H).
Exemple 35 1- [4- (2S, 6S-diméthyl-4-morpholinyl) phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 80 %).
F = 184 oc PREPARATION IX
Figure img00230002

N- [4- (2R, 6S-dîméthyI-4-morphoMnyI) phényI] a ! anîne, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4- (2R, 6Sdiméthyl-4-morpholinyl) aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte jaune pâle (rendement = 84 %).
RMN IH (CDCIs, 300MHz) : 6, 82 (d, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 4, 07 (m, 1H) ; 3,85 (m, 3H) ; 3,25 (d, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 1,45 (d, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1, 23 (d, 6H).
Exemple 36 1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %).
F = 200'C Exemple 37 1- [4- (2R, 6S-diméthyl-4-morpholinyl) phényl]-3- (4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 63 %).
F=210 C
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Figure img00240001

Exemple 38 l- [4- (2R, 6S-diméthyI-4-morpholmyl) phény !]-3- (3-fluorophény !)-5-méthyI-2thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 37, au départ d'isothiocyanate de 3-fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %).
F=217 C PREPARATION X
Figure img00240002

2-méthyl-N-[4- (4-morpholinyl) phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-bromo-2- méthylpropanoate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 70 %).
F=78 C Exemple 39 5, 5-diméthyl-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 23 %).
F = 206 oc
Figure img00240003

Exemple 40 5, 5-d ! méthyl-3- (4-méthoxyphényt)-l- [4- (4-morpholmyl) phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 30 %).
F = 225-230 oC Exemple 41 5, 5-diméthyl-3- (3-fluorophényl)-1- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 60 %).
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Figure img00250001

F = 219 C Exemple 42 3- (3-chlorophényl)-5, 5-d ! méthyl-l- [4- (4-morpho ! myl) phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 32 %).
F = 220'C Exemple 43
Figure img00250002

5, 5-diméthyl-3- (3, 4-méthy ! ènedioxyphényl)-l- [4- (4-morpho ! înyl) phényl]-2- thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 24 %).
F = 202 oc PREPARATION XI
Figure img00250003

1- (4-nitrophényl)-4-pipéridineméthanol On prépare une solution de 1, 4 g (10 mM) de 4-fluoro-1-nitrobenzène dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 2, 5 g (22 mM) de 4-pipéridineméthanol. Le mélange réactionnel maintenu sous agitation pendant 1 heure à 80 oC puis refroidi et versé sur 200 ml d'eau. Le précipité jaune formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 2,3 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %).
F= 161 C PREPARATION XII 1- (4-aminophényl)-4-pipéridineméthanol
On prépare une solution de 2,3 g du composé obtenu selon la préparation XI dans 150 ml de méthanol et on ajoute 200 mg de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 h 30, à pression atmosphérique et température ambiante. La catalyseur est ensuite séparé par filtration
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et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 99 %).
F = 105 C PREPARATION XIII N-[4-[4-(hydroxyméthyl)-1-pipéridinyl]phényl]alanine, dichlorhydrate
On prépare une solution de 1,95 g du composé obtenu selon la préparation XII et 2 ml d'acide 2-bromopropanoïque et on ajoute 2,78 g (33,2 mM) de bicarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 minutes à 100 C, puis refroidi et solubilisé dans 100 ml d'eau. La solution est acidifiée jusqu'à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique et cette phase aqueuse est lavée par 50 ml de dichlorométhane puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,9 g de l'acide attendu non purifié, sous forme de cristaux beiges utilisé directement dans l'étape suivante sans autre purification.
Exemple 44 1-[4-[ 4- (hydroxyméthyl)-I-pipéridinyl]phényl]-3- ( 4-méthoxyphényl)-5-méthyl- 2-thioxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 1 g (3,6 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation XIII dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,75 ml (5,4 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, puis 2 ml (14,4 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. La phase organique séparée est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 370 mg de produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %) F = 88-90 oC Exemple 45 5-hydroxy-5-méthyl-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone
On prépare une solution de 1,7 g (4,3 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 85 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 8,5 ml d'eau. Le mélange
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Figure img00270001

réactionnel est maintenu pendant 22 heures à 100 oC, avec une introduction d'air comprimé. La solution est ensuite refroidie, versée sur 850 ml d'eau et le mélange obtenu est extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (90/10 ; v/v). Les cristaux obtenus sont lavés avec du cyclohexane puis séchés. On obtient ainsi 0,54 g du produit attendu sous forme de cristaux crèmes (rendement = 54 %).
F = 242-244 oC PREPARATION XIV
Figure img00270002

N- [4- (4-thîomorphoHny !) phényI] a ! anîne, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4- (4thiomorpholinyl) aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 48 %).
F = 240 oC PREPARATION XV N- [4- (4-thiomorpholinyl) phényl] alanine, éthyl ester, S-oxyde
On prépare une solution de 0,13 g (1,36 mM) du composé d'addition urée/peroxyde d'hydrogène dans 4 ml de méthanol et on ajoute 0,05 g (0,34 mM) d'anhydride phtalique, puis 0,2 g (0,68 mM) de l'ester obtenu selon la préparation XIV. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure 30 minutes à température ambiante, puis versé sur 50 ml d'eau. Le mélange est extrait par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient ainsi 80 mg du produit attendu (rendement = 38 %).
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Figure img00280001
Exemple 46 5-méthyl-3-phényl-l- [4- (4-thiomorpholinyl) phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone, S-oxyde
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 55 %).
F = 230 oc Exemple 47
Figure img00280002

3- (3, 4-diméthoxyphényl)-5, 5-diméthyl-l- [4- (4-morpholinyl) phényl]-2-thioxo-4imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 39, au départ d'isothiocyanate de 3,4-diméthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 7 %).
F = 180 C Exemple 48
Figure img00280003

5-hydroxy-3- (4-méthoxy-2-méthytphényt)-5-méthyI-l- [4- (4-morphoHnyt)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone On mélange 1 g (2, 67 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation TI avec 0,83 ml (5,34 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxy-2-méthylphényl et 1,1 ml de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 30 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (80/20 ; v/v).. On obtient ainsi 0,23 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 21 %).
F = 205'C
Figure img00280004

PREPARATION XVI N- [4- (4-morpho ! inyI) phény !] gIycme, dicMorhydrate On mélange intimement 10 g (57 mM) de 4- (4-morpholinyl) aniline et 16, 5 g de bicarbonate de sodium. On ajoute 9, 4 g (67 mM) d'acide bromoacétique. Le mélange est agité à 120 oC pendant 6 minutes puis refroidi et versé sur 100 ml d'eau.
La phase aqueuse obtenue est lavée avec 50 ml de dichlorométhane puis acidifiée
<Desc/Clms Page number 29>
lentement jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est concentrée sous pression réduite et le résidu solide est trituré avec 100 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (80/20 ; v/v). Le mélange est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite permet d'obtenir 16 g de cristaux marron qui sont utilisés sans purification complémentaire pour l'étape suivante.
Exemple 49
Figure img00290001

l- [4- (4-morphoMny !) phényI]-3-phény !-2-thioxo-4-imidazoI ! dinone
On mélange 8 g de l'acide obtenu selon la préparation XVI, 8 ml (68 mM) d'isothiocyanate de phényle et 19 ml de triéthylamine dans 100 ml d'acétonitrile et on agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (60/40 ; v/v). On obtient ainsi 250 mg du produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 2 %).
F = 250 C Exemple 50 3-[4- (4-morpholinyl) phényl]-5-méthyl-l-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester éthylique de
Figure img00290002

la N-phénylalanine et de l'isothiocyanate de 4- (4-morpholinyl) phényl, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 64 %).
F = 201'C
Les structures chimiques des composés selon l'invention décrits ci-dessus sont résumées dans le tableau 1 suivant :
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Figure img00300001

TABLEAU 1
Figure img00300002
Figure img00300003

EX Ri R2 Rs R4 EX RI \/\=/\=/ 3*0\-/N-0-CH3H 2 \/\/\/L-Hs H OCH3 5 0\--/N-0-CH3H 3* - 6 0 N 0-C2H5CH3H 5 \/\/--'' 6 o./\. J/----j/--o--H. CH3 H 2 5 zu
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Figure img00310001

ci /-t1 "-/-H 7 --CH. H F "/-A/r-\/'- C H v"'\J \=/ F ". T.- " 0\-/N-0F 12 CH3H 0 N-- y--\H es ; 13 CH3H \"'\=/"\=/ CH3 " y"L " 16 \/'-')---- < 'y-. CH3 H "-/-H 17 /'"\'/---- (J--s--c 15 OusN 3 NO2 CH3 H 16 o N < = 9 NH2 CH3 H 17 O N < = SSCH3 CH3 H
<Desc/Clms Page number 32>
Figure img00320001

CH3 18 CH3 0-CF3 19 CH3H 0\-/N--OCF 20 CH3H 0\-/N--OOCH3 /""\ \--. '' (- "--1OCH3 \/\/ OCH 0\-/N-0-OCH3 "--1- 22 Ir---\ CH3H \. =/' \==/ ON 02N 24/-\, -CHCH3 H /\/ ------'--OCH, 25/--\./r-/\ 260 CH3H 0 N-- --\/"3 01\-0-F 26-Ó-F
<Desc/Clms Page number 33>
Figure img00330001

N 2/\/\/\/CH3 H 280 N CH3 H Li-s 29 01\-0--C2Hs CH3 H Li- 30-CH2-CH=CH2 CH3H 310\-/N CH3 H Li- 32/--\ - -x CH3 H Aj C sN W C OCH3 (l 1l 0 N--')---//\\ H3c 33 ,/"''',,/"''---ocH cH3 H H, C ci 0 N 34 CH3 H ci H C 0 N 35 \/\/\/CH3 H H3c
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Figure img00340001

H3c c". Y- r 36 \/\/\-/CH3 H H, C H3c 37 > --\ F H, C H, C û 0 N--- -------- < -' > . TT jM H3c H3c F - \/\/\/CH3 < LH3 o N- )---- ( -OCH, Tj rT-r 4U \/\/\/ CJHL3 < LH3 40 O N e oOCH3 CH3 CH3 39 0 CH3 CH3 41 \/\///\\ CJt-i3 L. JHL3 0 N--')---- Tj r'H ci Q 0 N----")-----/TJ TT 43 0 N CH3 CH3 43 Ou-
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Figure img00350001

44 HO-CH N- y- yCocn,3 H \/\--/\--/ 45 o./\L-7----\=J/OH CH3 46 =s/- (---- < (J CH, H 4r6 OCH3 "--1- 470/---\N OCH3 CH3 CH3 //\\ /\)--ru CH < )--0-/\ 4 0"-0H H 50 \.)--\\//-/ CH3 H
Figure img00350002

* : chlorhydrate de l'exemple 2
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Les composés de formule 1 selon l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques afin d'évaluer leur potentiel à diminuer le taux de glycémie dans le sang.
Protocole expérimental
Les études in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/KsJ-db/db mâles en provenance du CERJ (Route des Chênes Secs-BP 5-53940 Le Genest St IsleFrance).
Les animaux sont hébergés dans des cages munies d'un couvercle filtrant et ont libre accès à une nourriture standard irradiée ainsi qu'à de l'eau de boisson filtrée. Tout le matériel utilisé (cages, biberons, pipettes et copeaux) est stérilisé par autoclavage, irradiation ou trempage dans un désinfectant. La température de la pièce est maintenue à 23 2 C. Le cycle de lumière et d'obscurité est de 12 heures.
Pendant la période d'acclimatation, chaque animal est marqué à l'aide d'une puce électronique, dont l'implantation est effectuée sous anesthésie par inhalation d'un mélange CO2/O2.
Des groupes de 10 souris sont constitués et les traitements débutent alors que les animaux sont âgés de 10 à 11 semaines. Les produits sont mis en suspension dans de la gomme arabique à 3% et administrés aux animaux à l'aide d'une canule de gavage, pendant 10 jours à raison de deux administrations par jour, ainsi que le matin du onzième jour. Les produits sont testés à la dose de 10 mg/kg. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule d'administration uniquement.
Un prélèvement sanguin est effectué avant traitement, puis trois heures après la dernière administration du produit. Les animaux sont anesthésiés par inhalation d'un mélange Cois2, le sang est prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire, recueilli dans un tube sec et maintenu au froid. Le sérum est séparé par centrifugation à
Figure img00360001

2 800 g (15 minutes, 4 C) dans l'heure suivant le prélèvement. Les échantillons sont conservés à-20 C jusqu'à l'analyse.
Les taux sériques de glucose et de triglycérides sont déterminés sur analyseur Konélab 30, à l'aide de kits Konélab. Les animaux dont la glycémie avant traitement était inférieure à 3 gll sont systématiquement exclus de l'étude.
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Pour chaque groupe, les taux moyens de glucose et de triglycérides avant et après traitement sont calculés et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de ces moyennes dans le temps.
Les résultats exprimés en pourcentage de variation du taux de glycémie et du taux de triglycérides montrent que les composés de formule 1 selon l'invention ou leurs sels d'addition avec un acide non toxique, permettent d'abaisser le taux de glycémie jusqu'à des valeurs de-73 % et le taux de triglycérides jusqu'à des valeurs de-56 %. On a observé également que le traitement avec les composés selon l'invention s'accompagnait d'une modification favorable des paramètres lipidiques.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement du diabète chez les mammifères et, plus particulièrement, chez l'homme. Ils peuvent être utilisés pour lutter contre les hypertriglycéridémies et les maladies provoquées par un excès de triglycérides dans le sang, telles que par exemple l'athérosclérose.
D'une façon plus générale, ils peuvent être utiles pour la prévention ou le traitement des maladies associées à une hyperglycémie ou une hypertriglycéridémie telles que par exemple le diabète de type II, l'hypertension, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, et l'obésité ; ils sont également utiles pour le traitement des maladies dues à des complications microvasculaires ou macrovasculaires chez le diabétique, notamment au niveau du système rénal ou du système nerveux central, lesdites complications étant généralement associées au syndrome métabolique X.
Des compositions pharmaceutiques incorporant les composés selon l'invention peuvent être formulées notamment par association de ces composés avec des excipients non toxiques habituels selon des procédés bien connus de l'homme du métier, de préférence de façon à obtenir des médicaments administrables par voie orale, par exemple des gélules ou des comprimés. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. Bien que les formulations sous forme de gélules ou de comprimés soient préférées pour des raisons de confort du patient,
<Desc/Clms Page number 38>
les composés selon l'invention peuvent également être prescrits sous d'autres formes galéniques, par exemple si le patient n'accepte pas ou n'est pas en état d'accepter les formulations orales solides ou si le traitement nécessite une biodisponibilité très rapide du principe actif. On pourra ainsi présenter le médicament sous forme de sirop buvable, ou sous forme injectable, de préférence sous-cutanée ou intramusculaire.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1. Composé dérivé de la 2-thiohydantoïne caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule
Figure img00390003
dans laquelle Ri représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en CI- C4 linéaire ou ramifié, alkyle en Ci-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en Ci- C4 linéaire ou ramifié, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylène dioxy ou
Figure img00390004
Rz représente
Figure img00390005
un groupe alkyle en Ci-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe alcényle en C3-C5 linéaire ou ramifié un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe alcoxyalkyle en C2-C7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en Ci-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en CI-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en Ci-C4 linéaire ou ramifié, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
<Desc/Clms Page number 40>
Figure img00400001
b) les sels d'addition de composés de formule 1 avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Figure img00400004
atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyl en Ci-C2, à la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe
Figure img00400003
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 linéaire, ramifié ou cyclique ou un groupe hydroxy, R4, Rs, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde ou un
Figure img00400002
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule
Figure img00400005
dans laquelle Ri représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en CI-C4 linéaire ou
<Desc/Clms Page number 41>
b) les sels d'addition de composés de formule 1 avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Figure img00410003
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 linéaire ou un groupe hydroxy, R4, Rs, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4 linéaire, X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyl en CI-C2, à la condition que l'un au moins des substituants RI et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe
Figure img00410002
R2 représente un groupe alkyle en Ci-C7 linéaire ou cyclique, un groupe alcényle en Cs-Cg linéaire, un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en CI-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en CI-C4 linéaire, alkylthio en Cl-C4 linéaire, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure img00410001
<Desc/Clms Page number 42>
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que RI représente un groupe phényle substitué au moins en position para par un groupe
Figure img00420001
dans lequel X, Rs et R6 sont tels que définis dans la revendication 1.
Figure img00420002
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe méthyle.
6. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir une amine de formule RrNHz ils dans laquelle Ri représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkoxy en CI-C4, alkyle en Ci-C4, alkylthio en CI-C4, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure img00420003
X représentant un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyle en C1-C2. et Rs et R6 représentant chacun indépendamment H ou un groupe alkyle en Cl-C4, avec un ester ex halogéné de formule
Figure img00420004
<Desc/Clms Page number 43>
dans lequel X représente 0, S ou un atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyle, Rs et R6 représentant chacun indépendamment H ou un groupe alkyle en CI-C4, dans un solvant et en présence d'un acide faible, à une température comprise entre 50 oC et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule
Figure img00430004
C2-C7, un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en CI-C4, alcoxy en Ci-C4, alkylthio en CI-C4, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure img00430003
R2-N=C=S V dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en Ci-C7, un groupe alcényle en Cg-Cg, un groupe alcoxyalkyle en
dans lequel RI, Ra, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, b) faire réagir le composé de formule IV ci-dessus avec un isothiocyanate de formule
Figure img00430002
50 oc et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule
Figure img00430001
dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, Ra représente un groupe alkyle en Ci-C3, préférentiellement un groupe éthyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, dans un solvant, en présence d'acétate de sodium, à une température comprise entre
<Desc/Clms Page number 44>
tel que défini ci-dessus. c) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule 1 ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
Figure img00440002
dans laquelle RI, Rz, R3, R4 sont tels que définis ci-dessus, étant entendu que l'un au moins des groupes RI et Rz contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe
Figure img00440001
7. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir une amine de formule
RINH2 II dans laquelle RI est tel que défini dans la revendication 5, avec un acide halogéné de formule
Figure img00440003
dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, préférentiellement en l'absence de solvant et en présence de bicarbonate de sodium, à une température comprise entre 60 et 140 oC, pendant 0,5 à 10 heures, pour obtenir l'acide de formule
<Desc/Clms Page number 45>
dans laquelle RI, Rz, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, c) si nécessaire obtenir le sel d'addition du composé de formule I avec un acide minéral ou organique.
Figure img00450002
R2-N=C=S V dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 5, dans un solvant, en présence d'une base aprotique, à une température comprise entre 10 et 50 oC et pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule 1
dans laquelle RI, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, b) faire réagir l'acide de formule VII avec un isothiocyanate de formule,
Figure img00450001
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
10. Utilisation d'un composé de formule 1 selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète ou des maladies dues à une hyperglycémie.
11. Utilisation d'un composé de formule 1 selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des hypertriglycéridémies et des dyslipidémies.
<Desc/Clms Page number 46>
12. Utilisation d'un composé de formule 1 selon l'une des revendications 1 à 6 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité.
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