RU2495430C1 - Способ оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза - Google Patents
Способ оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2495430C1 RU2495430C1 RU2012112306/15A RU2012112306A RU2495430C1 RU 2495430 C1 RU2495430 C1 RU 2495430C1 RU 2012112306/15 A RU2012112306/15 A RU 2012112306/15A RU 2012112306 A RU2012112306 A RU 2012112306A RU 2495430 C1 RU2495430 C1 RU 2495430C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glivec
- therapy
- concentration
- cytogenetic
- gleevec
- Prior art date
Links
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims abstract description 73
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 58
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 50
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 44
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 238000011992 High performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 claims 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 26
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 20
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 18
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 17
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 17
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 16
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 15
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 14
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 14
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 14
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 14
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000001237 metamyelocyte Anatomy 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 11
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 11
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 7
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 101150033421 ABL gene Proteins 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 3
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150049556 Bcr gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006842 hematologic response Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и предназначено для оценки эффективности лечения ингибитором тирозинкиназ первого поколения иматинибом мезилатом (гливеком) хронического миелолейкоза. Проводится определение методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией тандемной масс-спектрометрией концентрации гливека в сыворотке крови больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкиназ первого поколения - гливеком. При выявлении низкой концентрации гливека - 998,15±115,7 нг/мл прогнозируют неэффективность терапии хронического миелолейкоза с недостижением полного цитогенетического ответа; при выявлении высокой концентрации гливека - 1475,15±95,5 нг/мл прогнозируют эффективность терапии хронического миелолейкоза с достижением полного цитогенетического ответа. Способ позволяет повысить точность оценки эффективности терапии. 4 пр., 1 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к внутренним болезням и гематологии, и может быть использовано для оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза.
Из практики медицины известны способы оценки эффективности лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ).
- Sokal JE, Сох ЕВ, Baccarani M, et al: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 63:789-799, 1984., заключающийся в определении прогностического фактора течения ХМЛ.
Недостатком способа является то, что способ использует в качестве исходных параметров только клинические данные на момент диагностики заболевания: возраст в годах, размер селезенки, число тромбоцитов, количество бластных клеток. Данный метод не учитывает цитогенетические и молекулярные ответы и уровень концентрации гливека в сыворотке крови больных ХМЛ.
Известен также способ:
- Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R, et al: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 90:850-858, 1998, заключающийся в определении прогностического фактора ХМЛ.
Недостатком способа является то, что способ также использует только клинические данные на момент диагностики заболевания:
возраст в годах, размер селезенки, число тромбоцитов, количество бластных клеток, базофиллов и эозинофиллов. Данный метод не предусматривает концентрации гливека в сыворотке крови больных ХМЛ.
Изобретение направлено на повышение точности оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза.
Указанный технический результат достигается тем, что проводится определение методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией тандемной масс-спектрометрией концентрации гливека в сыворотке крови больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкиназ первого поколения - гливеком, и при выявлении низкой концентрации гливека - 998,15±115,7 нг/мл прогнозируют неэффективность терапии хронического миелолейкоза с недостижением полного цитогенетического ответа; при выявлении высокой концентрации гливека - 1475,15±95,5 нг/мл прогнозируют эффективность терапии хронического миелолейкоза с достижением полного цитогенетического ответа.
Хронический Ph - позитивный миелолейкоз - это клональное миелопролиферативное заболевание из группы гемобластозов, развивающееся на уровне стволовой клетки и характеризующееся наличием приобретенной хромосомной аномалии (Ph - хромосомы) и неуклонным прогрессированием из «доброкачественной» моноклоновой хронической стадии в поликлоновую терминальную стадию.
На современном этапе развития гематологии использование ингибиторов тирозинкиназы рассматривается как альтернатива аллогенной трансплантации костного мозга. С этим связан серьезный интерес к проблеме устойчивости опухолевых клеток к новым препаратам, путям ее мониторинга и преодоления.
Важную роль в возникновении неудачи терапии гливеком играют причины, связанные с метаболизмом препарата, изменением его биодоступности вследствие нарушения всасывания и связывания с активирующими белками плазмы, отсутствие приверженности к терапии больного, что приводит к изменению концентрации гливека в плазме.
Таким образом, исследование концентрации гливека представляет собой актуальную задачу, решение которой будет способствовать улучшению результатов терапии больных ХМЛ, в том числе с неудачей в лечении.
Все вышесказанное дает основание для применения способа оценки эффективности лечения хронического миелолейкоза.
Представленным способом апробировано 87 человек, жителей Астраханской и Волгоградской областей, страдающих хроническим миелолейкозом и получающих лечение гливеком. Критерии включения больных в исследование: хроническая фаза хронического миелолейкоза (определялась согласно рекомендациям ВОЗ-2008 г.). Критерии исключения из исследования: пациенты, не получавшие терапию гливеком; пациенты, получающие терапию гливеком сроком менее 6 месяцев на момент включения в исследование; пациенты, находившиеся на момент начала терапии гливеком в стадии акселерации или бластного криза.
В группу наблюдения были включены больные хроническим миелолейкозом, находившиеся на обследовании и лечении в гематологическом отделении, наблюдающиеся в консультативной поликлинике ГУЗ «Александро-Мариинская областная клиническая больница» г.Астрахани и в поликлинике Государственного учреждения здравоохранения «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1» в период с 2008 по 2010 г.
У всех пациентов было проведено обследование для диагностики и мониторирования терапии ХМЛ (согласно рекомендациям ELN-2009):
1. Общий анализ периферической крови: на момент диагностики ХМЛ, затем каждые 15 дней до достижения и подтверждения ПГО;
далее, как минимум, каждые 3 месяца или по мере необходимости
2. Морфологическое, цитологическое исследование костного мозга при установлении диагноза, затем 1 раз в 6-12 месяцев
3. Цитогенетическое исследование костного мозга (определение транслокации t(9;22)(q34;q11) в момент диагностики ХМЛ, затем через 3 месяца; далее каждые 6 месяцев до достижения и подтверждения ПЦО, после чего каждые 12 месяцев; всегда после неудачи лечения (первичная или вторичная резистентность) и при возникновении необъяснимой анемии, лейкопении или тромбоцитопении
4. Молекулярно-цитогенетическое исследование костного мозга -флуоресцентная in situ гибридизация хромосом (FISH) с ДНК зондом к слитному гену BCR-ABL (при невозможности проведения стандартного цитогенетического исследования)
5. Молекулярно-генетическое исследование крови методом ПЦР в реальном времени (количественная оценка экспрессии химерного гена BCR-ABL типа р210) при установлении диагноза, затем 1 раз в 3 месяца до достижения и подтверждения БМО, затем не реже, чем каждые 6 месяцев
Измерение концентрации гливека в плазме крови
Забор крови осуществляли в объеме 5 мл в вакуумные пробирки («Vacuette») с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА).
Концентрация гливека в плазме определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией методом тандемной масс-спектрометрии (Лаборатория клинической цитогенетики ГБОУ ВПО «Ростовского государственного медицинского университета», д.м.н. С.И. Куцев).
Была определена Cirough гливека - остаточная концентрация препарата через 24 часа после его приема. Для измерения концентрации гливека использовали 200 мкл сыворотки крови. Внутренний стандарт d8 - STI 571 использовали в концентрации 1300 нг/мл.
Для построения калибровочных графиков для каждой анализируемой партии использовали растворы гливека в плазме крови с концентрацией 10, 25, 100, 200, 500, 1000, 3000 и 5000 нг/мл.
Для валидации метода готовились растворы гливека в плазме крови с концентрацией 500, 1000, 3000 нг/мл.
После депротеинизации образцы подвергались высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью хроматографа Agilent 1200 (Agilent Technologies) с колонкой XTerra RP18 100×2.1 мм (Waters).
Мобильная фаза: ацетонитрил / водный буфер формиата аммония (70/30 об.%). Содержание аммония формиата 4 ммоль/л, рН 3,2. Объем вводимой пробы для исследования - 5 мкл с последующей электроспрейной ионизацией.
Масс-спектометрия осуществлялась с помощью детектора Agilent 6140 Triple Quad LC/MS (Agilent Technologies) в режиме MRM 494,2→394,2 для гливека и 502,5→394,1 для внутреннего стандарта при следующих условиях: температура осушающего газа - 300 С, скорость потока газа - 6 л/мин, небулайзер - 18 psi, напряжение на капилляре - 3200 B, напряжение на фрагментаторе - 125 B, энергия соударения для гливека 30 V и 32 V для внутреннего стандарта, время удерживания (сканирования) - 500 миллисекунд для гливека и 200 миллисекунд для внутреннего стандарта.
Статистическая обработка полученных данных нами проводилась с использованием компьютерного пакета прикладных программ STATISTICA 6,0 и SPSS.
Влияние концентрации, гливека на достижение полного цитогенетического (ПЦО) и большого молекулярного ответов (БМО) оценивалось в тестах однофакторного и многофакторного анализов.
ПЦО достигли 60 человек (69%) (1 группа), не достигли ПЦО - 27 обследованных (31%) (2 группа) (рис.1).
В группах пациентов, достигших ПЦО и не достигших ПЦО, была исследована концентрация гливека в плазме крови. В исследуемой группе определена средняя величина концентрации гливека в плазме крови. Средняя величина концентрации у пациентов, достигших ПЦО (n=60), равна 1475,15 нг/мл, стандартная ошибка вычисления среднего - 95,5.
Средняя величина концентрации гливека у лиц, не достигших ПЦО (n=27)-998, 15 нг/мл, стандартная ошибка вычисления среднего - 115, 7 нг/мл (табл.1)
Принимая во внимание нормальный характер распределения концентрации гливека в плазме (р>0,05, тест Колмогорова -Смирнова), для оценки концентрации в группах в зависимости от достижения ПЦО нами был использован Т - критерий Стьюдента.
Предварительно выполнена оценка равенства дисперсии в группах посредством теста Левена. Нами были получены следующие результаты (рис.2).
Тест Левена показал отсутствие статистически значимой разницы в дисперсии между группами (р>0,05). Разница в средних величинах между группами носила статистически значимый характер, р=0,002 (Т - критерий Стьюдента).
Тест логистической регрессии показал статистически значимое влияние концентрации гливека на шанс достижение ПЦО (р<0,01).
Таким образом, нами доказана статистически значимая зависимость между концентрацией гливека и достижением полного цитогенетического ответа.
Результаты апробации:
Клинический пример №1 Больной Т., 56 лет.
Диагноз: Хронический миелолейкоз, РП-позитивный, хроническая фаза, низкий риск по J.E. Sokal был установлен в ГУЗ ВОКОД №1, Волгоград в апреле 2007 года.
Обоснование диагноза:
1. Цитогенетическое исследование костного мозга от 06.04.2007 года. Исследовано 20 метафаз в культуре костного мозга. Заключение: 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[20]. Ph - хромосома выявлена в 100% метафаз.
2. Общий анализ крови от 21.02.07 года: эритроциты - 4,25×1012/л, гемоглобин - 129 г/л, цветовой показатель - 0,95, ретикулоциты - 2,5%, лейкоциты - 32,0×109/л, миелоциты - 3%, метамиелоциты - 15%, палочкоядерные - 14%, сегментоядерные - 42%. эозинофилы - 3%, базофилы - 6%, лимфоциты - 14%, моноциты - 3%, тромбоциты -248,0×109л. СОЭ - 35 мм/час.
3. Миелограмма от 21.02.2007 года: бласты - 1%, промиелоциты - 4,2%, миелоциты - 10%, метамиелоциты - 22,2%, палочкоядерные - 21,4%, сегментоядерные - 14,4%, базофилы - 3%, эозинофилы - 13,6%, лимфоциты - 5,4%, моноциты - 4,8%, красный росток - 2,4%. Костный мозг клеточный, соотношение лейко/ эритро=40,25/1.
4. УЗИ органов брюшной полости от 14.02.2007 года: ткань печени обычной эхогенности, контур четкий, ровный, структура однородная. Переднее - задний размер правой доли - 18,5 см, левой доли - 6,5 см, хвостатая доля - 3,3 см, v.portae - 1,5 см, холедох - 0,4 см. Желчный пузырь сокращен. Поджелудочная железа - обычной эхогенности, контур четкий, ровный, диффузно - неоднородна, размеры головки - 2,6 см, тела - 1,5 см, хвоста - 1,9 см. Селезенка -15,2 см × 7,8 см, обычной эхогенности и структуры, контур ровный.
5. При физикальном осмотре: гепатомегалии не обнаружено, селезенка пальпировалась на 1 см ниже края реберной дуги.
Длительность заболевания до верификации диагноза составила два месяца. Терапия гидроксимочевиной продолжалась в течение трех месяцев. Исследование общего анализа крови до начала приема гливека от 04.04.07 года: эритроциты - 4,0×109/л, гемоглобин -125 г/л, ц.п. - 0,97, лейкоциты - 18,3×109/л, бласты -1%, промиелоциты - 5%, миелоциты - 7%, метамиелоциты - 16%, палочкоядрные - 33%, сегментоядерные - 21%, эозинофилы - 2%, базофилы - 3%, лимфоциты - 9%, моноциты - 3%, тромбоциты - 400,0×109л. СОЭ -2 мм/час.
Пациенту с 15.05.07 года после цитогенетической верификации заболевания назначена терапия гливеком в дозе 400 мг/сут.
При динамическом контроле в августе 2007 года (через 3 месяца от начала терапии гливеком) получен полный гематологический ответ.
Общий анализ крови от 12.08.07 года: эритроциты - 4,1×109/л, гемоглобин -134 г/л, ц.п.- 0,9, лейкоциты - 5,0×109/л, палочкоядрные - 3%, сегментоядерные - 39%, лимфоциты - 44%, моноциты - 6%, тромбоциты - 185×109л. СОЭ - 3 мм/час.
Согласно критериям ELN - 2006, мониторинг эффективности терапии гливеком проводился 1 раз в 6 месяцев. Пациент сохранял полный гематологический ответ через 6 месяцев терапии, однако при контрольном цитогенетическом исследовании клеток костного мозга 16.10.08 года в 20 метафазах РП - хромосома обнаружена в 20%. Кариотип: 47, XY, t(9;22)(q34;q11),+8[1]/46.XY, t(9;22)(q34;q11)[3]/46,XY)[16].
Таким образом, у больного к 18 месяцам терапии гливеком достигнут лишь частичный цитогенетический ответ. Согласно критериям ELN - 2006 данный ответ оценен как неудача терапии. Установлена первичная цитогенетическая резистентность. Доза гливека увеличена до 600 мг/сут с 28.10.08 года.
Через 24 месяца лечения гливеком в дозе 600 мг/сут в апреле 2009 года был впервые, достигнут полный цитогенетический ответ.
Стандартное цитогенетическое исследовании костного мозга от 14.04.2009 года не информативно по причине отсутствия делящихся клеток. Исследование костного мозга проведено методом FISH в 200 интерфазных ядер der(22)t(9;22)(q34;q11), РП-хромосома не обнаружена. Данные молекулярного исследования крови от 14.04.2009 года: методом Real - Time PCR экспрессия BCR-ABL вариант р210 не обнаружена.
Концентрации гливека в плазме крови от 28.04.2009 года составила 1834 нг/мл.
На декабрь 2010 года пациент продолжает терапию гливеком в дозе 600 мг/сут, находится в полной цитогенетической ремиссии ответе в течение 18 месяцев и сохраняет ее при повторных исследованиях.
Диагноз: Хронический миелолейкоз, РП-позитивный, хроническая фаза от 21.02.2007 года. Низкая группа риска по J. Sokal. Полный гематологический ответ от 12.08.07 года. Частичный цитогенетический ответ 16.10.08 года. Первичная цитогенетическая резистентность 16.10.08 года. Неудача терапии гливеком. Полная цитогенетическая ремиссия от 14.04.2009 года. Таким образом, пациенту удалось достичь полного цитогенетического ответа только к 24 месяцам терапии. Данный эффект был достигнут после увеличения дозы препарата до 600 мг/сут.
Данный клинический пример демонстрирует эффективность терапии гливеком, несмотря на первичную резистентность к препарату, при повышении концентрации гливека в плазме крови - достигнут полный цитогенетический ответ.
Клинический пример №2 Больная Г., 35 лет.
Диагноз: Хронический миелолейкоз, РП-позитивный, хроническая фаза. Высокая группа риска по J.E. Sokal. Диагноз впервые установлен в 06.2009 года.
Обоснование диагноза:
1. Молекулярно-цитогенетическое исследование костного мозга (метод FISH) от 17.06.2009 года: der(22)t(9;22)(q34;q11). Ph -хромосома обнаружена в 88%. Исследовано 200 интерфазных ядер.
2. Количественное определение экспрессии гена BCR - ABL вариант р210 в периферической крови от 17.06.2009 года: обнаружена высокая экспрессия гена 108%.
3. Общий анализ крови от 20.05.2009 года: эритроциты- 3,19×109/л, гемоглобин - 101 г/л, лейкоциты- 190,0×109/л, бласты - 8%, промиелоциты - 3%, миелоциты - 5%, метамиелоциты - 7%, палочкоядерные - 23%, сегментоядерные - 23%, эозинофилы - 8%, базофилы - 8%, лимфоциты - 2%, моноциты - 1%, тромбоциты - 587,0×109/л. СОЭ -10 мм/час.
4. Миелограмма от 20.05.2009 года: бласты - 2,8%, промиелоциты - 0,4%, миелоциты - 5%, метамиелоциты - 16,8%, палочкоядерные - 32,2%, сегментоядерные - 30,8%, базофилы - 1,2%, эозинофилы - 3,8%, лимфоциты - 1,4%, моноциты - 4,6%, эритроидный ряд -1%.
Костный мозг гиперклеточный, полиморфный, соотношение лейко/эритро=96,2/1.
5. УЗИ органов брюшной полости от 27.05.2009 года: Печень -18,5×10,0 см, контуры ровные, однородная, повышенной эхогенности. Селезенка - 24,0 см×7,4 см, контуры ровные, однородная, повышенной эхогенности. Жидкости в брюшной области нет. Забрюшинные лимфоузлы не визуализируются.
6. При физикальном осмотре 20.05.2009 года: печень не пальпируется, селезенка - на 8 см ниже края реберной дуги.
С циторедуктивной целью 20.05.2009 года начата терапия гидроксимочевиной в дозе 3500 мг/ сут.На фоне приема препарата отмечалось купирование гиперлейкоцитоза. Число лейкоцитов снизилось с 190,0×109/л до 2,3×109/л, отмечался регресс размеров селезенки.
При контрольном осмотре 10.06.2009 года: жалоб не предъявляла, печень не пальпировалась, селезенка определялась на 2 см ниже края реберной дуги.
Общий анализ крови от 08.06.2009 года: эритроциты - 2,69×109/л, гемоглобин - 78 г/л, лейкоциты - 2,3×109/л, миелоциты - 10%, сегментоядерные - 17%, эозинофилы - 4%, базофилы - 4%, лимфоциты - 57%, моноциты - 8%, тромбоциты -182,0×109/л. СОЭ - 8 мм/час. Доза гидроксимочевины снижена до 2000 мг/сут. Диагноз подтвержден в 06.2009 года. Высокая группа риска по J.E. Sokal, назначена терапия препаратом гливек в дозе 400 мг/сут. Продолжительность заболевания до уточнения диагноза - 1 месяц. Терапия гидроксимочевиной составила 3 месяца. Исследование общего анализа крови до начала приема гливека 28.07.2009 года: эритроциты - 4,4×1012/л, гемоглобин - 132 г/л, лейкоциты - 9,5×109/г, сегментоядерные - 56%, базофилы - 7%, лимфоциты - 32%, моноциты - 5%, тромбоциты - 416,0×109/л. СОЭ - 8 мм/час. При динамическом наблюдении 13.11.2009 года (через 3 месяца от начала терапии гливеком) достигнут полный гематологический ответ.Общий анализ крови от 13.11.2009 года: эритроциты - 4,1×1012/л, гемоглобин - 122 г/л, лейкоциты - 2.8×109/л, палочкоядерные - 1%, сегментоядерные -28%, лимфоциты - 65%, моноциты - 6%, тромбоциты - 127,0×10%. СОЭ-109/л мм/час.
При физикальном осмотре гепатомегалии и спленомегалии не выявлено.
Проведено исследование концентрации гливека в плазме крови от 18.11.2009 года: 1463 нг/мл.
Согласно критериям ELN - 2009 мониторинг эффективности терапии гливеком проводился 1 раз в 6 месяцев. Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга от 23.03.2010 года: При анализе 20 метафаз обнаружена Ph- хромосома в 15% метафаз. Кариотип - 46, XX, t(9;22)(q34;q11),[3]/ 46, XX [17].
Таким образом, у больной достигнут частичный цитогенетический ответ к 6 месяцам терапии гливеком (оптимальный ответ). Доза гливека осталась прежней 400 мг/сут.
При контрольном стандартном цитогенетическом исследовании костного мозга через 12 месяцев терапии гливеком 18.08.2010 года в 20 проанализированных метафазах Ph - хромосома не обнаружена. Кариотип - 46, XX [20].
Пациентка достигла оптимального ответа к 12 месяцам терапии.
Диагноз: Хронический миелолейкоз, Ph - позитивный, хроническая фаза от 06.2009 года. Высокая группа риска по J.E. Sokal. Полный цитогенетический ответ от 18.08.2010 года. Оптимальный ответ от 18.08.2010 года.
Клинический пример демонстрирует эффективность терапии гливеком. На фоне терапии гливеком в стандартной начальной дозе 400 мг/сут достигнут полный цитогенетический ответ к 12 месяцам терапии.
Согласно критериям ELN - 2009 ответ оценен как оптимальный. У пациентки определена лечебная концентрация препарата в плазме крови при дозе гливека 400 мг/сут, что позволило добиться полного цитогенетического ответа в рекомендованные сроки.
Клинический пример №3 Больной И., 74 года.
Наблюдается в ГУЗ ВОКОД №1, Волгоград с 03.2004 года с диагнозом: хронический миелолейкоз, хроническая фаза, промежуточная группа риска по J.E. Sokal.
Обоснование диагноза:
1. Цитогенетическое исследование костного мозга (FISH) от 20.06.2008Г: 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[20]. Ph- хромосома обнаружена в 100% метафаз.
2. Количественное определение экспрессии гена BCR-ABL вариант р210 в периферической крови от 26.04.2006 года: обнаружена высокая экспрессия гена - 1313×10/beta2m.
3. Общий анализ крови от 02.03.2004 года: эритроциты - 4,0×1012/л, гемоглобин - 114 г/л, лейкоциты - 440,0×109л, бласты - 3%, промиелоциты - 2%, миелоциты - 7%, метамиелоциты - 16%, палочкоядерные - 28%, сегментоядерные - 36%, эозинофилы - 2%, базофилы - 4%, моноциты - 2%, тромбоциты - 200,0×109/л. СОЭ - 12 мм/час.
4. Миелограмма от 02.03.2006 года: бласты - 1,6%, промиелоциты - 6,2%, миелоциты - 16,6%, метамиелоциты - 23,2%, палочкоядерные - 17,8%, сегментоядерные - 22,6%, базофилы - 3,6%, эозинофилы -1,6%, лимфоциты - 1,4%, моноциты -1,0%. Красный ряд - 4,4%. Костный мозг гиперклеточный, полиморфный, соотношение лейко/эритро=21,3/1.
5. УЗИ органов брюшной полости от 16.04.2004 года: сагиттальный размер печени не увеличен, правая доля - 15 см, левая - 8 см, эхогенность и структура обычные. Селезенка - 21,0 см×10,0 см, однородная, структурная. Забрюшинные лимфоузлы не визуализируются.
6. При физикальном осмотре 02.03.2004 года: печень не пальпируется, селезенка - на 10 см ниже края реберной дуги.
С целью уменьшения размеров опухолевой массы пациенту начата с 03.03.2004 года терапия гидроксимочевиной в дозе 3000 мг/сутки. При контрольном осмотре 15.04.2004 года в анализе крови отмечалось снижение уровня лейкоцитов до нормальных значений, определялся регресс размеров селезенки (селезенка пальпировалась на 6 см ниже края реберной дуги). Учитывая принадлежность к промежуточной группе риска по шкале J.Sokal, пациенту продолжена терапия гидроксимочевиной в дозе от 500 мг/сут до 1500 мг/сут с ежемесячными 10 - дневными курсами малых доз цитозина арабинозида по 20 мг × 2 раза/сутки подкожно. Проведено 7 курсов малых доз цитозина арабинозида. При осмотрах персистировала спленомегалия. Край селезенки пальпировался на 6 см ниже края реберной дуги. Лечение сопровождалось явлениями лейкопении III степени, анемии II степени, тромбоцитопении I степени, без инфекционных и геморрагических осложнений. Методом PCR Real -Time проведено количественное определение экспрессии гена BCR-ABL вариант р210 в периферической крови от 26.04.2006 года: обнаружена высокая экспрессия гена - 1313×1012/л, гемоглобин - 75 г/л, лейкоциты - 1,6×109/л, палочкоядерные - 3%, сегментоядерные - 58%, эозинофилы - 4%, лимфоциты - 34%, моноциты - 1%, тромбоциты - 75,0×109/л. СОЭ - 36 мм/час. Данные миелограммы от 25.04.2006 года: бласты - 0,8%, промиелоциты - 0,2%, миелоциты - 1,4%, метамиелоциты - 4,2%, палочкоядерные - 8,4%, сегментоядерные - 13,6%, базофилы - 0,6%, эозинофилы - 2,2%, лимфоциты - 2,8%, моноциты - 0,6%. Эритроидный ряд - 64,8%. Красный росток с признаками дизэритропоэза и мегалобластоидности. Костный мозг клеточный, полиморфный, мегакариоциты 0 - 1 в поле зрения, соотношение лейко/эритро=0,53/1.
Время до уточнения диагноза заболевания - 1 месяц. Продолжительнось терапии гидроксимочевиной с цитозином арабинозидом составила 3 месяца. С 10.01.2008 года пациенту после верификации диагноза назначена терапия гливеком в дозе 400 мг/сут.
Исследование общего анализа крови от 09.01.2008 года (до начала терапии гливеком): эритроциты - 3,85×1012/л, гемоглобин -125 г/л, лейкоциты- 32,0×109/л, миелоциты - 2%, метамиелоциты - 3%, сегментоядерные - 85%, лимфоциты - 4%, моноциты - 6%, тромбоциты - 198,0×109/л. СОЭ - 3 мм/час. При физикальном осмотре гепатомегалии и спленомегалии не обнаружено. На фоне терапии гливеком через 3 месяца достигнут полный гематологический ответ.Исследование общего анализа крови от 14.04.2008 года: эритроциты - 4,47×1012/л, гемоглобин - 132 г/л, лейкоциты - 4,6×109/л, палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 51%, базофилы - 2%, лимфоциты - 41%, моноциты - 3%, тромбоциты - 176,0×109/л. СОЭ-7 мм/час.Через 6 месяцев терапии 20.06.2008 года выполнено стандартное цитогенетическое исследование костного мозга: Ph - хромосома обнаружена в 100% метафаз. Кариотип - 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[20]. Количественное определение экспрессии гена BCR-ABL вариант р210 в периферической крови от 26.07.2008 года: обнаружена умеренная экспрессия гена - 0,4%. Определено отсутствие цитогенетического ответа на терапию гливеком в дозе 400 мг/сут.Доза препарата увеличена до 600 мг/сут. В динамике при плановом исследовании костного мозга от 22.01.2009 года (через год от начала терапии гливеком) продолжала определяться Ph-хромосома в 100% метафаз. Кариотип 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[20]. Выявлена также высокая экспрессия патологического гена BCR-ABL вариант р210 (при исследовании периферической крови методом Real - Time PCR) - 11% от 26.01.2009 года. Установлена первичная цитогенетическая резистентность.
При определении уровня концентрации гливека в плазме крови 2.01.2009 года обнаружены низкие показатели - 263 нг/мл.
Через 1,5 года терапии ингибитором тирозинкиназы в культуре костного мозга от 20.05.2009 года выявлено 20% метафаз, содержащих Ph - хромосому. Кариотип - 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[6] /46, XY [14]. Таким образом, пациент достиг лишь частичного цитогенетического ответа.
При повторном исследовании уровня концентрации гливека в плазме крови от 18.11.2009 года также обнаружены низкие показатели - 540 нг/мл.
Цитогенетическое исследование костного мозга от 23.03.2010 года: кариотип 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[4]/46, XY [16]. Ph - хромосома определяется в 20% исследованных метафаз. В декабре 2010 года пациент продолжал терапию гливеком в дозе 600 мг/сут.
Диагноз: Хронический миелолейкоз, Ph - позитивный, хроническая фаза. Промежуточная группа риска по J.E. Sokal. Полный гематологический ответ от 14.04.2008 года. Первичная цитогенетическая резистентность от 21.02.2009 года. Частичный цитогенетический ответ от 23.03.2010 года.
Рассмотренный клинический случай демонстрирует неэффективность терапии гливеком, в контрольный срок 12 месяцев полный цитогенетический ответ не достигнут.
Согласно критериям ELN - 2009, данный результат является неудачей терапии. При двукратном исследовании уровня концентрации гливека в плазме крови обнаружены низкие значения. Неудача терапии связана со сниженной концентрацией препарата в плазме крови.
Пример 4. Больной Г.. 1955 г.р.
Диагноз: хронический миелолейкоз, Ph - позитивный, хроническая фаза, высокий риск по J. Sokal установлен в гематологическом отделении ГУЗ АМОКБ г.Астрахани в 14.10.2003 г.
Обоснование диагноза:
1. В общем анализе крови был обнаружен нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы от 10.10.03 г.: Эр. - 4,32×1012/л, Hb - 117 г/л, Тr - 200×109/л, Le - 86×109/л, миелоциты - 15%, метамиелоциты - 9%, П - 12%, С - 31%, Э - 1%, Л - 46%, М - 2%, Б - 4%, СОЭ -10 мм/ч.
2. Миелограмма от 15.10.2003 г.: бластные клетки - 2,6%, нейтрофилы - 72,4% (промиелоциты - 1,0%, миелоциты - 8%, метамиелоциты - 21,8%, палочкоядерные - 23,0%, сегментоядерные - 25,6%), эозинофилы - 4,2%, базофилы - 1,0%, лимфоциты - 1,0%, моноциты - 2,2%.
3. УЗИ печени и селезенки от 15.10.2003 г.: размеры печени 151×64 мм, селезенки 134×48 мм.
4. Цитогенетическое исследование костного мозга: проведено 30.03.2006 г. Заключение: 46, XX, t(9;22)(q34;q11) Ph - хромосома выявлена в 100% метафаз.
После установления диагноза с 16.10.2003 г. было начато лечение гидреа. Через 3 месяца лечения гидреа отсутствовала динамика в лечении, не был достигнут гематологический ответ, в общем анализе крови от 8.01.2004 г.сохранялся лейкоцитоз до 80×109/л, анемия со снижением уровня Hb - 110 г/л, в лейкоцитарной формуле (промиелоциты - 6% миелоциты - 4%, Э - 3%, Б - 5%). В миелограмме от 11.01.2004 г.: бластные клетки - 0,1%; нейтрофилы - 52,3%; (промиелоциты - 0,2%; миелоциты - 9,6%; метамиелоциты - 4,3%; палочкоядерные - 16,6%; сегментоядерные - 21,6%);
эозинофилы - 3,0%; базофилы-0,1%; лимфоциты-24,0%; Моноциты-1,7%. В связи отсутствием ингибитора тирозинкиназы - гливека, больная продолжала получать гидреа. Предлеченность гидреа составила 26 месяцев. С января 2006 г.был назначен гливек в дозе 400 мг внутрь. Через 3 месяца от начала лечения гливеком был достигнут полный гематологический ответ. В общем анализе крови от 1.04.2006 г.: Эр. - 4,32×109/л, Hb - 143 г/л, Tr - 210×109/л; L - 9,4×109/л; п - 3; с - 53; л - 27; э - 3; м - 3; СОЭ - 8 мм/час. Миелограмма от 11.04.06 г.: бластные клетки - 1,0%, нейтрофилы - 44,6% (промиелоциты - 0%, миелоциты - 2,0%, метамиелоциты - 13,8%, палочкоядерные - 17,6%, сегментоядерные - 11,2%), эозинофилы -1,0%, базофилы - 0%, лимфоциты - 7,8%, моноциты - 0,8%. По данным УЗИ органов брюшной полости от 12.04.06 г., печень и селезенка не увеличены.
Через 6 месяцев лечения отсутствовал цитогенетический ответ, сохранялся полный гематологический ответ. В контрольном исследовании клеток костного мозга через 6 месяцев лечения методом СЦИ от 21.06.2006 г. 46, XX, t(9;22) (q34;q11) Ph - хромосома выявлена в 100% метафаз. Данный ответ расценен по критериям ELN - 2009, как неудача терапии. Первичная цитогенетическая резистентность от 21.06.2006 г. Учитывая недостаточную эффективность препарата в дозе 400 мг, через 6 месяцев после начала таргетной терапии доза препарата была увеличена до 600 мг в сутки. После эскалации дозы также отсутствовал цитогенетический ответ. Результат исследования через 12 месяцев лечения от 03.12.2006 г.: 46, XX, t (9;22)(q34;q11) Ph - хромосома выявлена в 100% метафаз. В связи с неэффективностью препарата вновь доза была увеличена до 800 мг в сутки. Через 18 месяцев терапии в контрольном исследовании клеток костного мозга достигнут лишь минимальный цитогенетический ответ от 14.06.2007 г. Закл.: 46, XX, t (9;22)(q34;q11) Ph - хромосома выявлена в 78% метафаз. При количественном определении экспрессии гена BCR - ABL вариант р210 методом Real-Time от 14.06.2008 г. выявлена высокая экспрессия уровня BCR-ABL - 29%. Через 24 месяца терапии гливеком в дозе 800 мг/сут сохранялся полный гематологический ответ и достигнут лишь малый цитогенетический ответ 12.01.2008 г. Закл.: 46, XY, t(9;22) (q34;q11) Ph - хромосома выявлена в 45% метафаз. При количественном определении экспрессии гена BCR - ABL вариант р-210 методом Real - Time от 12.01.2008 г.сохраняется высокая экспрессия уровня BCR - ABL (5%). Через 30 месяцев сохраняется малый цитогенетический ответ и высокая экспрессия гена BCR - ABL.
Через 36 месяцев терапии утрачен малый цитогенетический ответ в контрольном исследовании клеток костного мозга от 13.01.2009 г. Закл.: 46, XX, t (9;22)(q34;q11) Ph - хромосома выявлена в 85% метафаз. Вторичная цитогенетическая резистентность от 13.01.2009 г.При количественном определении экспрессии гена BCR - ABL вариант р210 методом Real-Time от 13.01.2009 г. экспрессия уровня BCR - ABL - 2,7%. Даже на увеличении дозы был получен лишь малый цитогенетический ответ.
При исследовании уровня концентрации гливека в плазме крови от 13.01.2009 года обнаружены низкие показатели -1050 нг/мл.
Таким образом, заключительный диагноз (через 36 месяцев терапии): хронический миелолейкоз, Ph - позитивный, хроническая фаза, высокий риск по J. Sokal от 14.10.2003 г. Полный гематологический ответ от 1.04.2006 г. Минимальный цитогенетический ответ от 14.06.2007 г. Первичная цитогенетическая резистентность от 21.06.2006 г. Малый цитогенетический ответ от 12.01.2008 г. Вторичная цитогенетическая резистентность от 13.01.2009 г. (утрачен малый цитогенетический ответ).
Данный клинический пример демонстрирует неэффективность терапии гливеком, недостижение полного цитогенетического ответа.
Неудача терапии связана со сниженной концентрацией препарата в плазме крови.
Предлагаемым способом достигнуто повышение точности оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза, способствующее раннему выявлению неудачи терапии хронического миелолейкоза. Использование определения концентрация препарата гливека в клинической практике позволит выработать индивидуальный алгоритм ведения больного ХМЛ, что будет способствовать своевременной коррекции лечения и увеличению выживаемости больных ХМЛ.
Достоинством способа является его высокая достоверность и специфичность, что указывает на возможность широкого применения в терапевтических, гематологических стационарах.
Claims (1)
- Способ оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза, включающий определение методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией тандемной масс-спектрометрией концентрации гливека в сыворотке крови больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкиназ первого поколения - гливеком, и при выявлении низкой концентрации гливека -(998,15±115,7) нг/мл прогнозируют неэффективность терапии хронического миелолейкоза с недостижением полного цитогенетического ответа; при выявлении высокой концентрации гливека - (1475,15±5,5) нг/мл прогнозируют эффективность терапии хронического миелолейкоза с достижением полного цитогенетического ответа.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012112306/15A RU2495430C1 (ru) | 2012-03-29 | 2012-03-29 | Способ оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012112306/15A RU2495430C1 (ru) | 2012-03-29 | 2012-03-29 | Способ оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2495430C1 true RU2495430C1 (ru) | 2013-10-10 |
Family
ID=49303107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012112306/15A RU2495430C1 (ru) | 2012-03-29 | 2012-03-29 | Способ оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2495430C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2693815C1 (ru) * | 2018-07-04 | 2019-07-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ ведения пациентов с хроническим миелолейкозом при назначении ингибиторов тирозинкиназы |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004071440A3 (en) * | 2003-02-06 | 2004-12-09 | Bristol Myers Squibb Co | Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors |
| RU2368602C2 (ru) * | 2005-01-26 | 2009-09-27 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ |
-
2012
- 2012-03-29 RU RU2012112306/15A patent/RU2495430C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004071440A3 (en) * | 2003-02-06 | 2004-12-09 | Bristol Myers Squibb Co | Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors |
| RU2368602C2 (ru) * | 2005-01-26 | 2009-09-27 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| VEGA-RUIZ A et al. Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis. Leuk Res. 2009 Nov; 33(11):1481-4. doi: 10.1016/j.leukres.2008.12.020. Epub 2009 Feb 3. онлайн [найдено 17.01.13] [найдено из интернета] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19193436. * |
| КУРОВА Е.В. Клиническая эффективность молекулярно-направленной терапии в фазе акселерации хронического миелолейкоза// Автореферат диссертации. - 2004 г. * |
| КУРОВА Е.В. Клиническая эффективность молекулярно-направленной терапии в фазе акселерации хронического миелолейкоза// Автореферат диссертации. - 2004 г. VEGA-RUIZ A et al. Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis. Leuk Res. 2009 Nov; 33(11):1481-4. doi: 10.1016/j.leukres.2008.12.020. Epub 2009 Feb 3. онлайн [найдено 17.01.13] [найдено из интернета] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19193436. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2693815C1 (ru) * | 2018-07-04 | 2019-07-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ ведения пациентов с хроническим миелолейкозом при назначении ингибиторов тирозинкиназы |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sands | Biomarkers of inflammation in inflammatory bowel disease | |
| US20190257816A1 (en) | Differential bh3 mitochondrial profiling | |
| RU2498309C2 (ru) | Способы выявления сердечных нарушений | |
| Miyazawa et al. | Role of mast cells in the development of renal fibrosis: Use of mast cell–deficient rats | |
| EP2776553B1 (en) | Biomarkers for sanfilippo syndrome and uses thereof | |
| EP3063302B1 (en) | Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity | |
| Yagi et al. | Immunohistochemical detection of CD14 and combined assessment with CD32B and CD68 for wound age estimation | |
| Belisário et al. | Evidence for interactions between inflammatory markers and renin-angiotensin system molecules in the occurrence of albuminuria in children with sickle cell anemia | |
| Viveiros et al. | MRI‐based iron phenotyping and patient selection for next‐generation sequencing of non–homeostatic iron regulator hemochromatosis genes | |
| Sun et al. | Glioblastoma cellular MAP4K1 facilitates tumor growth and disrupts T effector cell infiltration | |
| RU2495430C1 (ru) | Способ оценки эффективности терапии хронического миелолейкоза | |
| AU2021322320A1 (en) | Therapies for treating AML and uses of RARA agonists, hypomethylating agents, and BCL-2 inhibitors | |
| US20230304104A1 (en) | Cancer drug sensitivity determining markers | |
| EP4623299A1 (en) | Method and treatment | |
| Lahav et al. | Increased porphobilinogen deaminase activity in patients with malignant lymphoproliferative diseases: a helpful diagnostic test | |
| CN103958694B (zh) | 谷草转氨酶和乳酸脱氢酶的检测在早期评估抗肿瘤干预措施临床疗效中的应用 | |
| JP2014128250A (ja) | 神経変性疾患の制御因子 | |
| US20100008930A1 (en) | Method for the diagnosis of leukemia | |
| US8895511B2 (en) | Use of sarcoplasmic CA2+-ATPase type 2 protein for diagnosing and treating learning or mental disorders | |
| US20210382049A1 (en) | Assessing responsiveness of rheumatoid arthritis patients to biological treatment | |
| Chaffey | Anti-inflammatory activity of repurposed tyrosine kinase inhibitors in macrophages | |
| Tadevosyan et al. | P-052 Redefining Male Infertility: ORP as a Key Marker for Sperm Quality | |
| Zorlu et al. | Etiological and Clinical Evaluation of Elderly Patients with Pruritus: A Retrospective Cross-sectional Analysis of 700 Patients | |
| KR20240162441A (ko) | 유방외 파제트병 바이오마커 및 이의 용도 | |
| CN121137150A (zh) | NF-κB和IRF4在弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140330 |