RU2492852C2 - Галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов - Google Patents
Галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2492852C2 RU2492852C2 RU2010136277/15A RU2010136277A RU2492852C2 RU 2492852 C2 RU2492852 C2 RU 2492852C2 RU 2010136277/15 A RU2010136277/15 A RU 2010136277/15A RU 2010136277 A RU2010136277 A RU 2010136277A RU 2492852 C2 RU2492852 C2 RU 2492852C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- active substance
- sumatriptan
- water
- form according
- galenic
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical group CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 12
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 claims description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 71
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- KQKPFRSPSRPDEB-XERRXZQWSA-N 1-[3-[2-[bis(trideuteriomethyl)amino]ethyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C(CCN(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])=CNC2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-XERRXZQWSA-N 0.000 description 27
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 9
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 9
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 9
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002284 frovatriptan Drugs 0.000 description 1
- SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N frovatriptan Chemical compound C1=C(C(N)=O)[CH]C2=C(C[C@H](NC)CC3)C3=NC2=C1 SIBNYOSJIXCDRI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229920005787 opaque polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, в частности к галеновой форме для трансмукозально-буккального введения по меньшей мере одного активно действующего вещества из семейства триптанов. Форма содержит по меньшей мере указанное активно действующее вещество в форме основания и в форме соли и водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 15 градусов. Указанное активно действующее вещество присутствует в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе, чтобы позволить быструю абсорбцию указанного активно действующего вещества через слизистую полости рта и/или ротоглотки. Изобретение относится также к способу получения этой галеновой композиции, а также к ее применению. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл., 9 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к галеновой форме для мгновенного системного трансмукозально-буккального введения по меньшей мере одного активно действующего вещества, относящегося к семейству триптанов, в частности, суматриптана. Изобретение относится также к способу получения этой галеновой формы и к ее применению.
Триптаны представляют собой фармацевтически активные вещества для лечения приступов мигрени, в частности, кластерной головной боли (AVF) - острой формы головной боли, требующей неотложной терапевтической помощи.
Суматриптан является главным и эталонным средством от мигрени на рынке, но все триптаны имеют одну и ту же физико-химическую природу и один и тот образ действий на центральные сосуды. Известны, в частности, зольмитриптан, алмотриптан, элетриптан, наратриптан и фроватриптан.
Триптаны обладают способностью стимулировать определенные рецепторы серотонина, более точно, рецепторы сосудов 5-гидрокситриптамин 1 (5-HT1). Стимуляция этих рецепторов имеет следствием сужение центральных сосудов, ослабляя явления расширения сосудов и отечность, происходящие из-за приступа AVF.
Известно, что триптаны можно вводить внутривенным вливанием, но это применение остается экспериментальным из-за сложности его использования в современной терапии, хотя такое введение показало очень короткую задержку эффективного клинического ответа при очень низкой введенной дозе.
Действительно, этот способ введения, требующий обученного персонала и использования особых материалов, является дорогостоящим, тяжелым для пациента, подлежащего госпитализации, и не годится для лечения приступов мигрени. Следовательно, хотя достоинства внутривенного введения триптанов были оценены клинически и являются в высшей степени удовлетворительными, промышленная разработка этих внутривенных галеновых форм никогда не предпринималась.
Так как кризисы бывают непредсказуемыми, некоторые пациенты нуждаются в ежедневном лечении, поэтому реально только самостоятельное введение.
В настоящее время существует несколько способов самостоятельного введения триптанов. Первым известным способом является прием таблеток. Однако триптаны, вводимые энтерально, имеют задержку действия примерно два часа, что является чрезмерной задержкой по сравнению с ожидаемым каждым страдающим пациентом.
Когда их вводят в пищеварительный тракт и желудок, эти активно действующие вещества подвергаются эффекту, называемому "первый проход через пищеварительный тракт" - изменениям и потерям, связанным с желудочной средой или изменениями кишечных физиологий, такими, как желудочный стаз, застой, широко описанный как постоянный у страдающих мигренью, который снижает по меньшей мере на 50% абсорбцию всех активно действующих веществ. Затем они подвергаются эффекту, называемому "первый печеночный проход", который вызывает их метаболизацию и/или их более или менее интенсивное разложение, с образованием множества метаболитов, большей частью неактивных или токсичных, вызывающих побочные эффекты.
Таким образом, доза действительно биодоступного активно действующего вещества крайне низкая: только очень малая остаточная часть введенного количества останется действенной для получения ожидаемого фармакологического эффекта.
Так, в качестве примера, суматриптан, введенный в пищеварительный тракт, имеет остаточную биодоступность, сниженную до менее 14% от введенной дозы, так что одновременно при среднем теоретическом распределении объема в теле человека 200 литров и периоде полуразложения 2 часа максимальная концентрация в плазме достигается только через 1-1,5 часа. Известно также, что начало клинического эффекта на болезнь начинается в среднем только через 30 минут после приема.
Фактически, возникают две основные проблемы.
Первая проблема состоит в том, что нужно вводить достаточную дозу триптана пациенту, учитывая весовой статус больного, абсорбцию, метаболизацию, разбавление и дисперсию этого активно действующего вещества в организме, чтобы только остаточная активная часть достигла сосудистых рецепторов 5-гидрокситриптамина 1 (5-HT1) и произвела фармакологический эффект.
Вторая проблема заключается в несокращаемом латентном периоде, связанным с абсорбцией, метаболизацией и диффузией активно действующего вещества в организм, прежде чем молекула начнет действовать, и пациент почувствует положительный результат.
Таким образом, введение триптанов в виде таблеток через пищеварительный тракт не годится ни для быстрого эффективного лечения мигрени, ни как скорая помощь при катастрофической головной боли, как кластерная головная боль.
Известны также другие возможные способы самостоятельного введения триптанов, как пермукозально-буккальный, пермукозально-назальный способ и введение путем подкожной инъекции.
Пермукозально-буккальный способ позволяет ввести лекарства, пассивно преодолевая подъязычную, скуловую, десневую, язычную, небную или глоточную слизистую, а затем проходя в подъязычные вены и сердечное распределение и в большой круг кровообращения, замыкая таким образом прохождение через пищеварительный тракт и печеночный метаболизм.
Однако существующие составы, такие как диспергирующиеся во рту таблетки зольмитриптана, неудовлетворительны, в частности, из-за того, что триптаны по своей природе не растворяются в биологических жидкостях, таких, как слюна. Для этих форм, если они диспергируются в полости рта, нерастворимое активно действующее вещество затем проглатывается и подвергается такому же метаболизму в пищевом тракте, как формы триптана в таблетках, о чем свидетельствует эквивалентность биодоступности, предъявляемой этими двумя формами, ородиспергируемой и в таблетках, согласно их официальным оценкам.
Это относится также к спреям и прокусываемым желатиновым капсулам, предназначенным для трансмукозального введения, описанным в заявке WO 2005/032518. Эти композиции имеют характеристики, которые нельзя признать удовлетворительными в отношении точности введения, эффективности абсорбции и биодоступности, обеспечиваемой введенными дозами. Речь идет о комплексных жидких лекарственных формах, которые содержат комбинацию нескольких ингредиентов, предназначенных для солюбилизации и стабилизации молекул суматриптана, в частности, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензойная кислота и т.д., и для создания очень специфического вязкого состояния для распределения путем распыления. Однако после введения распределение в полости рта остается диффузным и случайным, а после приема частиц, выброшенных из спрея, они мгновенно смешиваются со слюной, рефлекторно и механически образующейся в полости рта. Эта смесь мгновенно автоматически проглатывается пациентом, прежде чем активно действующее вещество будет иметь возможность пересечь слизистую рта, чтобы пройти в сеть венозных сосудов. Таким образом, лишь очень малая доля активно действующего вещества формы доступна напрямую при прохождении через слизистую, примерно 20-25% от введенной разовой дозы, и эффективность остается еще очень далекой от той, какая получается при внутривенном или подкожном введении.
Что касается назального способа, он позволяет пермукозальную абсорбцию активно действующего вещества путем разбрызгивания жидкой формы (спрей). В области борьбы с мигренью известны, в частности, назальные спреи, состоящие из суматриптана на основе водного раствора с 4 эксципиентами (имигран). Хотя этот назальный способ показал эффективность доза/эффект чуть более лучшую, чем энтеральный способ, максимальная концентрация суматриптана оценивается от 13,1 до 14,14 нг/мл плазмы через 30 минут после введения интраназальной единичной дозы в 20 мг. Таким образом, средняя биодоступность введенной дозы не превышает 10%. Эта недостаточная эффективность, кроме того, всегда является проблематичной из-за возможного преграждения носовых путей слизью. Таким образом, эти композиции для введения через нос тоже не удовлетворительны.
Существует другой способ введения, который был разработан примерно двадцать лет назад для суматриптана: способ подкожной инъекции, в медицинском учреждении, или медсестрой, или путем аутоинъекции. Исследования показали, что подкожная инъекция суматриптана в единичной дозе 6 мг обеспечивает 75% ремиссии приступа кластерной головной боли при средней задержке 15 минут.
Однако этот способ введения, который создает повышенные удельные расходы, требует использования особого оборудования - устройства для аутоинъекций, так что он оказывается для пациента достоверным приступом малоэргономичным, болезненным и намного более инвазивным, чем простой прием таблеток или использование спрея.
Кроме того, хотя речь идет об исключительной форме самовведения, наиболее эффективной из существующих в настоящее время для лечения приступов, она остается еще очень далека от эффективности, получаемой при внутривенном способе, который дает 90% ремиссии через 3-4 минуты.
Таким образом, существует потребность в галеновой форме, простой для введения, менее дорогостоящей, легкодоступной и малоинвазивной, позволяющей ввести мгновенно биодоступное количество триптана, чтобы можно было очень легко и эффективно устранить болезненные симптомы или расстройства, вызывающие потерю трудоспособности, при приступах мигрени.
В ответ на это настоящее изобретение предлагает очень специфичную галеновую форму, позволяющую гарантировать мгновенное введение трансмукозально-буккальным путем по меньшей мере одного активно действующего вещества семейства триптанов, содержащую по меньшей мере:
- указанное активно действующее вещество в форме основания и в форме соли, и
- водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 15 градусов спирта,
причем указанное активно действующее вещество находится в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе.
Изобретение предлагает также способ получения, а также применения этой композиции для лечения или предупреждения болезненных симптомов или ведущих к потере трудоспособности расстройств при приступах мигрени.
Предпочтительно, композиция согласно изобретению позволяет мгновенное и полное прохождение через слизистую терапевтического препарата на основе триптанов, ограничивая всякое разбавление слюной и проглатывание молекул триптанов, которые почти мгновенно доставляются в сосудистую систему для распределения всей дозы по церебральным рецепторам 5-HT1 серотонина.
Другие характеристики и преимущества выявятся из следующего описания изобретения.
Согласно первому аспекту, объектом изобретения является композиция для трансмукозально-буккального введения по меньшей мере одного активно действующего вещества из семейства триптанов, содержащая по меньшей мере:
- указанное активно действующее вещество в форме основания и в форме соли, и
- водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 15 градусов, причем указанное активно действующее вещество присутствует в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе, чтобы позволить быструю абсорбцию указанного активно действующего вещества через слизистую полости рта и/или ротоглотки.
Под "трансмукозально-буккальным способом" понимается любой пассивный переход липофильной или амфифильной молекулы через язычную, сублингвальную, десневую, небную, скуловую слизистую или любую другую слизистую, входящую в состав полости рта и ротоглотки.
Под "стабильным и полным растворением" понимается состояние растворения, возвращающее активно действующее вещество в молекулярное и слабо ионизованное состояние в растворяющей среде, причем состояние растворения предотвращает любую возможность нежелательной перекристаллизации.
Под "водно-спиртовым раствором крепостью X градусов" понимается раствор, имеющей градус спирта X, что соответствует отношению объема чистого спирта (100°), содержащегося в водно-спиртовом растворе, к полному объему этого раствора. Крепость водно-спиртового раствора варьируется в зависимости от крепости спирта, использующегося для образования раствора, и отношения вода/спирт в растворе. Например, для исходного спирта крепостью 100 градусов и отношения вода/спирт 50/50, водно-спиртовой раствор имеет крепость 50 градусов.
Действующее вещество семейства триптанов находится в форме основания и в форме соли, например, в виде сукцината, гидрохлорида или сульфата. Предпочтительно, активно действующее вещество присутствует на 5-95% в форме основания и на 5-95% в форме соли. Еще более предпочтительно, активно действующее вещество присутствует на 5-40% в форме основания и на 60-95% в форме соли.
Согласно одному особенно подходящему варианту осуществления, активно действующее вещество является суматриптаном.
Предпочтительно, галеновая форма согласно изобретению находится в виде водно-спиртового раствора, содержащего от 15 до 85% спирта по массе и имеющего содержание воды от 15 до 85%. Еще более предпочтительно, композиция согласно изобретению находится в виде водно-спиртового раствора, содержащего от 30 до 85% спирта по массе и имеющего содержание воды от 15 до 70%.
Водно-спиртовой раствор имеет переменную крепость, по меньшей мере 15 градусов, предпочтительно от 15 до 95 градусов, еще более предпочтительно, от 20 до 70 градусов, и в идеале около 45 градусов. Предпочтительно, водно-спиртовой раствор является единственным растворителем, использующимся в композиции согласно изобретению.
Кроме того, спирт в водно-спиртовом растворе играет роль не только разбавителя, но также промотора ускоренной пермукозальной абсорбции, скорость которой растет с повышением крепости используемого спирта.
Согласно предпочтительному способу осуществления изобретения, водно-спиртовой раствор образован на основе воды и этанола.
В качестве иллюстрации, коэффициент растворения суматриптана в этаноле позволяет получить полное растворение указанного активно действующего вещества на уровне 2 мг, 4 мг или 6 мг суматриптана на 0,75 мл 35%-ного этанола. Этот коэффициент можно менять в зависимости от используемых крепости спирта и отношения вода/этанол.
Галеновая форма согласно изобретению может также содержать регулятор pH.
Под регулятором pH понимается любой кислотный или основный агент, не ухудшающий физико-химических свойств активно действующего вещества или веществ. Предпочтительно, регулятор pH выбран из карбонатов и бикарбонатов натрия, моно- или бинатрийфосфатов, триэтаноламина, гидроксида натрия (NaOH) и гидроксида калия (KOH), а также кислотных агентов - соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной и/или масляной кислоты.
Предпочтительно, pH композиции согласно изобретению составляет от 4,0 до 9,0, еще более предпочтительно, от 4,0 до 8,0.
Галеновая форма согласно изобретению позволяет активно-действующему веществу проходить пассивно через слизистую рта с задержкой менее 30 секунд после введения. Эта очень короткая задержка абсорбции позволяет предотвратить любой застой раствора и активно действующего вещества в атмосфере рта, а также ее нежелательное смешение со слюной, способной его ухудшить, что привело бы к разрыву непрерывности и стабильности растворения активно действующего вещества или веществ. Эта короткая задержка позволяет также предотвратить рефлекторное проглатывание раствора и активно действующего вещества, которое он содержит.
Трансмукозально-буккальное прохождение активно действующего вещества, находящегося в растворенном состоянии согласно изобретению со стороны наружной эпителиальной мембраны, состоящей из фосфолипидных структур, которые пассивно поглощают липофильные молекулы в результате избирательного сродства, основано на осмотическом притяжении к другой стороне указанной мембраны, на которое влияют вместе концентрация растворенного активно действующего вещества и концентрация рассматриваемого спиртового раствора. Осмотическое притяжение является тем более стойким и мощным, чем выше крепость спирта, который служит промотором абсорбции. Согласно изобретению, в частном случае суматриптана подходящая крепость спирта составляет от 15° до 95°, предпочтительно от 20° до 70°. Это позволяет обеспечить одновременно получение и лучшее регулирование коэффициента растворения и стабилизации суматриптана, а также облегчение его прохождения через слизистую при задержке в десяток секунд. Один особенно подходящий способ осуществления соответствует 0,75 мл водно-спиртового раствора крепостью 45° на 2 мг, 4 мг или 6 мг суматриптана.
Слизистая рта имеет очень плотную сетку микрососудов, почти губчатую, так что как молекулы, так и спиртовой растворитель и растворенное активно действующее вещество, которые преодолевают липофильные поры эпителиальной мембраны, мгновенно увлекаются в микроциркуляцию крови и накапливаются к сублингвальным венам и низу полости рта. Это явление усиливается присутствием спирта, который вызывает расширение сосудов и рост локального микрососудистого дебита слизистой.
Из-за этого повышенного дебита, локально усиленного спиртом, равновесие между одной и другой стороной мембраны никогда не достигается: концентрация во рту всегда остается более высокой, до исчерпания механизма из-за недоставки абсорбируемых молекул.
Как известно, в отличие от всех других форм, называемых "сублингвальными", весь спирт и активно действующее вещество, которое в нем растворено согласно изобретению, проходит через слизистую рта за несколько секунд.
Применение галеновой формы согласно изобретению позволяет пассивно ввести дозу триптана, немедленно поглощающуюся, как только она приходит в контакт со слизистой, мгновенно распределяясь по сосудам, без какой-либо задержки, для ее фармакологического действия и не подвергаясь основным предварительным эффектам прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень. Таким образом, галеновая форма согласно изобретению позволяет непосредственную полную абсорбцию в тканях молекул триптана, и затем их распределение в центральном круге кровообращения организма, генерируя быстрый фармакологический ответ типа "flash".
Например, с галеновой формой согласно изобретению, полученной, исходя из 2 мг суматриптана, растворенного в 0,75 мл этилового спирта крепостью 45°, можно почти мгновенно и пассивно ввести очень существенную дозу суматриптана, 2 мг, которая соответствует дозе, обычно вводимой внутривенно, то есть менее одной двадцать пятой дозы, обычно вводимой перорально (50 мг).
Водно-спиртовой раствор согласно изобретению крепостью по меньшей мере 15° имеет также то преимущество, что он солюбилизирует молекулы триптанов, несмотря на их липофильность, что позволяет их мгновенное поглощение слизистой и защиту фармацевтической композиции от микробиологического загрязнения без необходимости введения противомикробных консервантов.
Таким образом, водно-спиртовой раствор согласно изобретению несет четыре функции:
- он играет роль растворителя активно действующего вещества из семейства триптанов - липофильных молекул с низким молекулярным весом,
- он активирует прохождение через слизистую этого растворенного активно действующего вещества, находящегося, таким образом, в состоянии молекул на уровне липофильной мембраны,
- крепость раствора удваивает скорость поглощения слизистой оболочкой, в результате осмотического эффекта, вызывая рефлекторное расширение микрососудов, что ускоряет локальный микроциркуляторный дебит, и
- он является своим собственным стабилизатором, что устраняет применение обычных добавок.
Предпочтительно, настоящее изобретение предлагает очень простое получение и очень хорошую галеновую стабильность: водно-спиртовой раствор гарантирует растворение активно действующего вещества, делая ненужным применение большинства эксципиентов, использующихся в обычных фармацевтических формах. Так, оно позволяет одновременно снизить затраты на изготовление и уменьшить риски непереносимости и возможных взаимодействий между активно действующим веществом и эксципиентами.
Странно, но задержка действия галеновой формы согласно изобретению очень короткая по сравнению с медленной абсорбцией существующих медикаментов на основе триптанов, предназначенных для самостоятельного приема.
Почти мгновенная фармакологическая доставка позволяет пациенту самому принять продукт с эффектом, эквивалентным эффективности мгновенного внутривенного введения триптана в кровообращение.
Речь идет о способе введения, намного лучшем в терминах простоты и доступности введения, не травмирующем, а также при удельной стоимости и расходах на лечение, сравнимыми с любыми существующими способами введения триптана. Выигрыш в терминах отношения доза/эффект существенный, так как используется не более 4-8% весовой дозы, стандартной для перорального введения, то есть на 92-96% меньшая доза при терапевтическом эффекте, получаемом в этом случае без задержки.
Кроме того, так как молекулы триптана не встречают существенных препятствий для их мгновенного распределения в кровообращении мозговых артерий, которого они достигают за несколько секунд, введенная базовая доза снижена и близка к дозе, использующейся, чтобы вызвать требуемую фармакологическую активность. Эта доза, разумеется, зависит от искомого эффекта. Предпочтительно, она составляет от 0,5 мг до 6 мг для суматриптана, для вводимых объемов, то есть объемов водно-спиртового раствора, ниже 5 мл, предпочтительно варьирующихся от 0,5 мл до 1 мл.
Кроме того, так как слизистая рта располагает очень большой полной площадью поверхности абсорбции, которая увеличивается из-за ворсинчатого складчатого характера ее ткани, введение галеновой формы согласно изобретению лишено какого-либо риска нежелательного проглатывания или неверного пути. Действительно, она позволяет чрезвычайно быстрое прохождение через слизистую, что предотвращает всякое растворение слюной или проглатывание введенного активно действующего вещества, имея преимущество не дестабилизировать слизистую, например, поверхностно-активными производными, как это имеет место с определенными существующими композициями с "сублингвальным" назначением.
Равным образом, влияние спирта незначительное. Например, 0,75 мл 35%-ного этанола могут дать уровень алкоголя в крови лишь ниже 0,004 г на литр крови, или 1/125-ую долю, допустимую французскими законами (0,5 г на литр).
Один особенно подходящий способ получения галеновой формы согласно изобретению включает следующие стадии:
- введение в спирт по меньшей мере одного активно действующего вещества из семейства триптанов в форме основания,
- перемешивание препарата до полного растворения указанного активно действующего вещества,
- добавление в препарат чистой воды, затем указанного активно действующего вещества в форме соли,
- перемешивание препарата до полного растворения, и
- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, способ включает следующие стадии:
- введение в спирт при перемешивании основания суматриптана,
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до полного растворения указанного активно действующего вещества,
- добавление в препарат чистой воды, затем сукцината суматриптана,
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до полного растворения,
- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема,
- добавление регуляторов pH, чтобы получить физиологически совместимый pH, составляющий от 4,0 до 9,0,
- фильтрация препарата, и
- распределение полученного раствора по подходящим емкостям объемом менее 5 мл, предпочтительно по флаконам из коричневого стекла или непрозрачного полимера емкостью 2 мл, что гарантирует стабильность продукта.
Настоящее изобретение может также использоваться для мгновенного системного введения триптана в подходящих сниженных дозах, в частности, суматриптана.
В частности, галеновая форма согласно настоящему изобретению может применяться для получения лекарственного средства для лечения мигрени в целом и приступов AVF в частности. Такое лекарственное средство имеет терапевтическую активность от мигрени с очень коротким запаздыванием и в очень сниженных дозах по сравнению с традиционными дозами.
Композицию согласно изобретению, соответствующую очень малому объему жидкости, очень легко вводить. Пациент может легко поместить ее в рот в непосредственном контакте с точной зоной слизистой, при пониженной площади поверхности. Предпочтительно, пациент должен поместить композицию согласно изобретению на уровне зоны слизистой, защищенной от выделений слюны, например, скуловой дуги, ограниченной с одной стороны внутренней и наружной верхушкой десны, а с другой стороны стенкой слизистой оболочки внутренней и внешней сторон щек и нижней губой. Этот канал представляет в среднем закрытый резервуар длиной примерно 18 см и глубиной 1-1,5 см, то есть площадь абсорбции слизистой от 35 до 55 см2.
Согласно последнему аспекту, композиция по изобретению требует особой промышленной расфасовки, чтобы позволить ее уверенное использование, простое и эргономичное, и предотвратить разложение активно действующего вещества при контакте с воздухом.
Один частный вариант осуществления состоит в применении упаковки, предпочтительно малого размера, пластмассовой или из мягкого металлопластика, или из стекла, непрозрачной, заполненной инертной атмосферой, такой, как азот, для сохранения стабильности состава и непроницаемости для кислорода и излучения. Эти упаковки гарантируют растворение и стабильность во времени активно действующих веществ, растворенных в водно-спиртовом растворе согласно изобретению.
Предпочтительно, эти упаковки содержат наконечник, позволяющий точное отложение раствора по изобретению при контакте с соответствующей зоной слизистой.
Для удобства использования пациентом и для облегчения транспортировки можно предпочтительно прибегнуть к упаковкам в виде особых герметичных капсул. Еще более предпочтительно, галеновую форму согласно изобретению расфасовывают в упаковки с единичной дозой от 0,5 до 5 мл, способные предоставить надлежащую дозу активно действующего вещества.
Предпочтительно, эту упаковку легко транспортировать, и она позволяет легкое использование галеновой формы в любое время дня.
Можно указать несколько примеров композиций суматриптана согласно изобретению, объемом 0,75 мл, особенно подходящих для достижения эффективности на церебральном уровне с задержкой всего в несколько минут:
Композиция 1:
| - суматриптан: введенный в виде: |
6,0 мг |
| суматриптана основание | 1,20 мг |
| суматриптана сукцинат | 6,72 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,3 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
Следует отметить, что количество суматриптана в 6,72 мг сукцината суматриптана равно 4,8 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 1,20 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения суматриптанового основания.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 6,72 г сукцината суматриптана. Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Композиция 2:
| - суматриптан: введенный в виде: |
4,0 мг |
| суматриптана основание | 0,8 мг |
| суматриптана сукцинат | 4,48 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,3 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
Следует отметить, что количество суматриптана в 4,48 мг сукцината суматриптана равно 3,2 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,8 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 4,48 г сукцината суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Композиция 3:
| - суматриптан: введенный в виде: |
2,0 мг |
| суматриптана основание | 0,4 мг |
| суматриптана сукцинат | 2,2 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,3 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
Следует отметить, что количество суматриптана в 2,24 мг сукцината суматриптана равно 1,6 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,40 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 2,24 г сукцината суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Композиция 4:
| - суматриптан: введенный в виде: |
1,0 мг |
| суматриптана основание | 0,20 мг |
| суматриптана сукцинат | 1,12 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,3 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
Следует отметить, что количество суматриптана в 1,12 мг сукцината суматриптана равно 0,8 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,20 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 1,12 г сукцината суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Композиция 5:
| - суматриптан: введенный в виде: |
1,0 мг |
| суматриптана основание | 0,20 мг |
| суматриптана сукцинат | 1,12 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,3 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
| - гидроксид натрия | достат. кол-во до pH 7,5 |
Следует отметить, что количество суматриптана в 1,12 мг сукцината суматриптана равно 0,8 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,20 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 1,12 г сукцината суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Добавить гидроксид натрия, чтобы установить pH раствора 7,5.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Композиция 6:
| - суматриптан: введенный в виде: |
1,0 мг |
| суматриптана основание | 0,15 мг |
| суматриптана сукцинат | 0,84 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,3 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
Следует отметить, что количество суматриптана в 0,84 мг сукцината суматриптана равно 0,60 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,15 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 0,84 г сукцината суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Композиция 7:
| - суматриптан: введенный в виде: |
0,5 мг |
| суматриптана основание | 0,10 мг |
| суматриптана сукцинат | 0,56 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,3 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
Следует отметить, что количество суматриптана в 0,56 мг сукцината суматриптана равно 0,4 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,3 л этанола (95% об/об) и 0,10 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 0,56 г сукцината суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Композиция 8:
| - суматриптан: введенный в виде: |
0,25 мг |
| суматриптана основание | 0,05 мг |
| суматриптана сукцинат | 0,28 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,4 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
Следует отметить, что количество суматриптана в 0,25 мг сукцината суматриптана равно 0,2 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,4 л этанола (95% об/об) и 0,05 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 0,28 г сукцината суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Композиция 9:
| - суматриптан: введенный в виде: |
2,00 мг |
| суматриптана основание | 1,6 мг |
| суматриптана сукцинат | 0,56 мг |
| - этиловый спирт 95% об/об | 0,4 мл |
| - очищенная вода: | достат. кол-во до 0,75 мл |
| - бикарбонат натрия | достат. кол-во до pH 7,5 |
Следует отметить, что количество суматриптана в 0,56 мг сукцината суматриптана равно 0,4 мг.
Этот пример композиции может быть получен описываемым далее способом, в расчете на партию в 1000 доз, то есть 0,75 л.
В емкость из нержавеющей стали ввести 0,4 л этанола (95% об/об) и 1,6 г основания суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до полного растворения основания суматриптана.
Добавить к смеси 0,450 л очищенной воды, затем 0,56 г сукцината суматриптана.
Препарат перемешивать с помощью винтовой мешалки до получения однородной суспензии и полного растворения.
Добавить бикарбонат натрия, чтобы установить pH раствора 7,5.
Фильтровать препарат через фильтр из полипропилена или эквивалентного материала с пористостью 5 мкм и распределить препарат по флаконам на одну дозу 0,75 мл.
Было проведено пробное испытание, чтобы показать клиническую эффективность, в частности, композиций 2 и 3, от острых приступов кластерной головной боли.
Исследование было проведено на 23 пациентах.
Пациентам вводились композиции по примерам 2 и 3.
Полная ремиссия приступа AVF, полное успокоение патологии было получено в среднем у 43,5% пациентов через 20 минут. Полученные результаты процентной доли ремиссии через 20 минут представлены ниже в таблице:
| % ремиссии через 20 минут | |
| Композиция 2 (4 мг) | 60,0% |
| Композиция 3 (2 мг) | 41,7% |
Установлено, что самые высокие степени ремиссии через 20 минут получены с дозой 4 мг (60%). Кроме того, доза в 2 мг позволяет за менее чем 20 минут достичь почти такой же степени ремиссии, как в случае назального раствора имиграна 20 мг через 2 часа.
Кроме того, оценка боли у пациентов, имевших сильную боль, представлена в таблице ниже:
| % сильной боли в Т=0 | % сильной боли через Т=20 мин | Абсолютное снижение сильной боли | Относительное снижение сильной боли | |
| Композиция 2 (4 мг) | 100% | 20% | -80% | -80% |
| Композиция 3 (2 мг) | 50% | 50% | -42% | -84% |
Установлено, что наилучшее ослабление боли получено при дозировке 4 мг, которая позволяет снизить боль у пациента на 80%.
Исследование позволяет также оценить процентную долю пациентов, не имеющих больше боли или имеющих слабую боль через 20 минут после введения:
| % отсутствия боли или наличие слабой боли через 20 минут | |
| Композиция 2 (4 мг) | 60,0% |
| Композиция 3 (2 мг) | 58% |
Кроме того, не наблюдалось никаких побочных эффектов.
Разумеется, что изобретение, очевидно, не ограничено показанными и описанными выше примерами, но, напротив, охватывает все варианты.
Claims (16)
1. Галеновая форма для введения трансмукозально-буккальным путем по меньшей мере одного активнодействующего вещества из семейства триптанов, содержащая по меньшей мере:
- указанное активнодействующее вещество в форме основания и в форме соли, и
- водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 15°, причем указанное активнодействующее вещество присутствует в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе, чтобы позволить быструю абсорбцию указанного активнодействующего вещества через слизистую полости рта и/или ротоглотки.
- указанное активнодействующее вещество в форме основания и в форме соли, и
- водно-спиртовой раствор крепостью по меньшей мере 15°, причем указанное активнодействующее вещество присутствует в состоянии стабильного и полного растворения в водно-спиртовом растворе, чтобы позволить быструю абсорбцию указанного активнодействующего вещества через слизистую полости рта и/или ротоглотки.
2. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что активнодействующее вещество присутствует на 5-95% в форме основания и на 5-95% в форме соли.
3. Галеновая форма по п.2, отличающаяся тем, что активнодействующее вещество присутствует на 5-40% в форме основания и на 60-95% в форме соли.
4. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что крепость водно-спиртового раствора составляет от 15° до 95°.
5. Галеновая форма по п.4, отличающаяся тем, что крепость водно-спиртового раствора составляет от 20° до 70°.
6. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит от 15 до 85% спирта и от 15% до 85% воды по массе.
7. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что это по меньшей мере одно активнодействующее вещество находится в форме основания и в форме сукцината, гидрохлорида или сульфата указанного активнодействующего вещества.
8. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что это по меньшей мере одно активнодействующее вещество является суматриптаном.
9. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит по меньшей мере этанол.
10. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит регулятор pH.
11. Галеновая форма по п.10, отличающаяся тем, что регулятор pH выбран из карбонатов и бикарбонатов натрия, моно- или динатрийфосфатов, триэтаноламина, гидроксида натрия, гидроксида калия и/или из кислотных агентов: соляной, серной, янтарной, масляной, фосфорной, лимонной, яблочной и/или молочной кислоты.
12. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что pH составляет от 4,0 до 9,0.
13. Галеновая форма по п.1, отличающаяся тем, что объем водно-спиртового раствора составляет меньше 5 мл.
14. Способ получения галеновой формы по одному из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
- введение в спирт по меньшей мере одного активнодействующего вещества из семейства триптанов в форме основания,
- перемешивание препарата до полного растворения указанного активнодействующего вещества,
- добавление в препарат чистой воды, затем указанного активнодействующего вещества в форме соли,
- перемешивание препарата до полного растворения, и
- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема.
- введение в спирт по меньшей мере одного активнодействующего вещества из семейства триптанов в форме основания,
- перемешивание препарата до полного растворения указанного активнодействующего вещества,
- добавление в препарат чистой воды, затем указанного активнодействующего вещества в форме соли,
- перемешивание препарата до полного растворения, и
- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема.
15. Способ получения по п.14, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
- введение в спирт при перемешивании основания суматриптана,
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 мин, до полного растворения указанного активнодействующего вещества,
- добавление в препарат чистой воды, затем сукцината суматриптана,
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 мин, до полного растворения,
- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема,
- добавление регуляторов pH, чтобы получить физиологически совместимый pH, составляющий от 4,0 до 9,0,
- фильтрация препарата и
- распределение полученного раствора по подходящим емкостям объемом менее 5 мл.
- введение в спирт при перемешивании основания суматриптана,
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 мин, до полного растворения указанного активнодействующего вещества,
- добавление в препарат чистой воды, затем сукцината суматриптана,
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 мин, до полного растворения,
- при необходимости добавление воды для дополнения до желаемого объема,
- добавление регуляторов pH, чтобы получить физиологически совместимый pH, составляющий от 4,0 до 9,0,
- фильтрация препарата и
- распределение полученного раствора по подходящим емкостям объемом менее 5 мл.
16. Применение галеновой формы по одному из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения приступов мигрени и экстренной помощи при мигрени.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0850571A FR2926721B1 (fr) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | Forme galenique pour l'adminsitration par voie trans-muqueuse de triptans |
| FR0850571 | 2008-01-30 | ||
| PCT/FR2009/050134 WO2009095621A1 (fr) | 2008-01-30 | 2009-01-29 | Forme galenique pour l'administration de triptans par voie trans-muqueuse buccale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010136277A RU2010136277A (ru) | 2012-03-10 |
| RU2492852C2 true RU2492852C2 (ru) | 2013-09-20 |
Family
ID=39766922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010136277/15A RU2492852C2 (ru) | 2008-01-30 | 2009-01-29 | Галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9801815B2 (ru) |
| EP (1) | EP2252263B1 (ru) |
| JP (1) | JP5435659B2 (ru) |
| CN (1) | CN101983052B (ru) |
| AT (1) | ATE516015T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0907203A2 (ru) |
| CA (1) | CA2713163C (ru) |
| DK (1) | DK2252263T3 (ru) |
| ES (1) | ES2369747T3 (ru) |
| FR (1) | FR2926721B1 (ru) |
| MX (1) | MX2010008285A (ru) |
| PL (1) | PL2252263T3 (ru) |
| PT (1) | PT2252263E (ru) |
| RU (1) | RU2492852C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009095621A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3000896B1 (fr) * | 2013-01-14 | 2016-08-26 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'administration de principe(s) actif(s) permettant l'induction acceleree du sommeil et/ou le traitement des troubles du sommeil |
| FR3031668A1 (fr) | 2015-01-20 | 2016-07-22 | Philippe Perovitch | Dispositif d'administration d'un principe actif par voie per-muqueuse buccale. |
| FR3053244A1 (fr) | 2016-07-01 | 2018-01-05 | Philippe Perovitch | Dispositif d'administration d'au moins un principe actif par voie per-muqueuse buccale. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005032518A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
| WO2007070504A2 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4888354A (en) * | 1987-12-21 | 1989-12-19 | Theratech, Inc. | Skin penetration enhancement using free base and acid addition salt combinations of active agents |
| IT1291895B1 (it) * | 1997-04-24 | 1999-01-21 | Errekappa Euroterapici S P A | Preparazione farmaceutica fluida a base di nimesulide per uso orale e rinofaringeo |
| UY25078A1 (es) * | 1997-07-03 | 2000-12-29 | Pfizer | Composiciones farmacéuticas que contienen eletriptan hemisulfato estabilizadas con cafeína |
| GB9816556D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pfizer Ltd | Therapy |
| FR2906140B1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-12-05 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'administration par voie trans-muqueuse de principes actifs |
-
2008
- 2008-01-30 FR FR0850571A patent/FR2926721B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-29 BR BRPI0907203-9A patent/BRPI0907203A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-01-29 WO PCT/FR2009/050134 patent/WO2009095621A1/fr not_active Ceased
- 2009-01-29 CN CN2009801038906A patent/CN101983052B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-29 DK DK09706112.1T patent/DK2252263T3/da active
- 2009-01-29 RU RU2010136277/15A patent/RU2492852C2/ru active
- 2009-01-29 CA CA2713163A patent/CA2713163C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-29 MX MX2010008285A patent/MX2010008285A/es active IP Right Grant
- 2009-01-29 EP EP09706112A patent/EP2252263B1/fr not_active Not-in-force
- 2009-01-29 PT PT09706112T patent/PT2252263E/pt unknown
- 2009-01-29 JP JP2010544764A patent/JP5435659B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-29 AT AT09706112T patent/ATE516015T1/de active
- 2009-01-29 ES ES09706112T patent/ES2369747T3/es active Active
- 2009-01-29 US US12/863,633 patent/US9801815B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-01-29 PL PL09706112T patent/PL2252263T3/pl unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005032518A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-14 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
| WO2007070504A2 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Федеральный закон Российской Федерации от 22 июня 1998 г. No. 86-ФЗ "О лекарственных средствах" ст.4. * |
| Федеральный закон Российской Федерации от 22 июня 1998 г. № 86-ФЗ "О лекарственных средствах" ст.4. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2252263T3 (da) | 2011-10-31 |
| PL2252263T3 (pl) | 2011-12-30 |
| MX2010008285A (es) | 2010-10-04 |
| WO2009095621A1 (fr) | 2009-08-06 |
| CA2713163A1 (fr) | 2009-08-06 |
| ES2369747T3 (es) | 2011-12-05 |
| CN101983052B (zh) | 2013-03-20 |
| CA2713163C (fr) | 2016-11-08 |
| JP2011510962A (ja) | 2011-04-07 |
| FR2926721A1 (fr) | 2009-07-31 |
| US9801815B2 (en) | 2017-10-31 |
| RU2010136277A (ru) | 2012-03-10 |
| EP2252263B1 (fr) | 2011-07-13 |
| CN101983052A (zh) | 2011-03-02 |
| FR2926721B1 (fr) | 2011-07-22 |
| EP2252263A1 (fr) | 2010-11-24 |
| US20100298401A1 (en) | 2010-11-25 |
| BRPI0907203A2 (pt) | 2015-07-14 |
| PT2252263E (pt) | 2011-10-19 |
| JP5435659B2 (ja) | 2014-03-05 |
| ATE516015T1 (de) | 2011-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007298814B2 (en) | Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients | |
| RU2552345C2 (ru) | Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения анальгетических и/или антиспазматических молекул | |
| RU2255736C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие золмитриптан | |
| RU2456984C2 (ru) | Галеновая форма для чресслизистого введения парацетамола | |
| JP5529165B2 (ja) | 脂質低下薬を経口腔粘膜投与する処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ） | |
| ES2935684T3 (es) | Formulaciones de epinefrina intranasales y métodos para el tratamiento de enfermedades | |
| RU2492852C2 (ru) | Галеновая форма для трансмукозально-буккального введения триптанов | |
| PT1711162T (pt) | Composição para utilização no tratamento local de afeções orofaríngeas compreendendo ibuprofeno ou cetoprofeno | |
| JP5811404B2 (ja) | セトロンを頬側経粘膜投与するための処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ） | |
| RU2574946C2 (ru) | Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения сетронов | |
| WO2012153110A1 (en) | Use of bethanechol for treatment of xerostomia |