RU2490280C2 - Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи - Google Patents
Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи Download PDFInfo
- Publication number
- RU2490280C2 RU2490280C2 RU2010121133/13A RU2010121133A RU2490280C2 RU 2490280 C2 RU2490280 C2 RU 2490280C2 RU 2010121133/13 A RU2010121133/13 A RU 2010121133/13A RU 2010121133 A RU2010121133 A RU 2010121133A RU 2490280 C2 RU2490280 C2 RU 2490280C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- polysaccharide
- degree
- acidic
- solution
- Prior art date
Links
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 18
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title abstract description 13
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 25
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims abstract 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 12
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 aliphatic organic base Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 4
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 claims description 3
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 238000013021 overheating Methods 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 claims description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009499 grossing Methods 0.000 abstract description 5
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 3
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 abstract description 2
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 abstract 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 9
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical class CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 7
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 229910020068 MgAl Inorganic materials 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940006423 chondroitin sulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению кислых полисахаридов и может быть использовано при производстве косметических средств. Кислые полисахариды выбирают из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, дерматансульфата, гепарансульфата и кератансульфата и характеризуются одновременным присутствием спиртовых групп, этерифицированных масляной и муравьиной кислотами. Способ получения указанных кислых полисахаридов предусматривает растворение кислого полисахарида в форме соли с натрием или другими щелочными металлами в формамиде при нагревании. Затем добавляют масляный ангидрид к полученному раствору при комнатной температуре в присутствии органического основания. После чего полученную гомогенную вязкую реакционную смесь разбавляют водным раствором NaCl и нейтрализуют до pH 6-7,5. Далее подвергают очистке разбавленной реакционной смеси диализом или тангенциальной фильтрацией и замораживают очищенный раствор полисахарида. Восстанавливают продукт лиофилизацией и сушкой распылением. Изобретение позволяет получить полисахариды, которые могут быть использованы в косметических и медицинских препаратах для местного применения в качестве увлажняющих, разглаживающих, тонизирующих компонентов или в качестве адъювантов при лечении повреждений кожи. В соединениях по изобретению присутствие масляных и муравьиных эфирных заместителей модифицированного полимера защищает от ферментативного разложения гиалуронидазами, присутствующими в тканях. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 9 пр.
Description
В настоящем изобретении раскрыты смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение способом, в котором формиат получают из формамида в присутствии масляного ангидрида и оснований, очищают и восстанавливают диализом и лиофилизацией, и их применение в качестве повышающих эластичность и увлажняющих веществ для применения в косметике и для защиты кожи.
Уровень техники
В свете их физико-химических и биологических характеристик, глюкозаминогликаны (ГАГ) являются продуктами, вызывающими большой интерес в области их применения благодаря критической роли, которую они играют в определенных частях тела человека, где они обычно присутствуют в форме протеогликанов. Указанные молекулы являются сложными системами, где полисахаридные цепи могут быть связаны ковалентно или не ковалентно с белками. Они осуществляют множество биологических функций, начиная с регулирования количества воды в тканях, в качестве модуляторов диффузии ионов во внеклеточном матриксе, заканчивая регулированием подвижности клеток и другими функциями, от участия в репродуктивной системе до действия в качестве простой несущей конструкции.
ГАГом, который является наиболее изученным и подвергался химическим модификациям, является гиалуроновая кислота (ГК).
В общем, модификации ГК относятся к применению новых производных, в основном в биомедицинской отрасли, включающей биоматериалы, контролируемое выделение лекарственных средств, продукты для усиления вязкости, послеоперационные антиадгезивные устройства и т.д. В косметике ГК в основном применяют в качестве увлажняющего средства в не модифицированной природной форме, характеризуемой определенной молекулярной массой.
Согласно литературе, основные попытки с недавних пор сфокусированы на способах поперечного сшивания ГК с получением новых биосовместимых молекул с определенными биологическими характеристиками (вязкоэластичность); например, в EP 341745 описаны продукты, полученные автопоперечным сшиванием ГК для применения при внутрисуставной обработке, для повышения вязкости, а также для послеоперационных антиадгезивных устройств.
В других патентах, таких как US 4582865 и US 4713488, заявлены указанные свойства при применении экзогенных молекул в качестве поперечно-сшивающих агентов.
Производные сложных эфиров с карбоксилом описаны в ЕР 216453 для применения модифицированной ГК в области биоматериалов и контролируемого выделения лекарственных средств.
Существует еще несколько патентов, относящихся к спиртовым сложным эфирам ГК с органическими кислотами. Например, в US 5679657 заявлен ацетилат ГК со степенью замещения от 0,6 до 3,6, начиная с ГК с низкой вязкостью и низкой молекулярной массой, для применения в косметологии в качестве разглаживающего агента; в US 6017901 заявлено применение производных ГК с полусукцинатным сложным эфиром для введения дополнительных отрицательных зарядов в полисахаридную цепь.
В ЕР 941253 описан синтез производных ГК с масляным ангидридом в щелочной среде с получением продуктов, этерифицированных на уровне спиртовых функциональных групп.
Другие функционализации других ГАГ для применения в дерматологии/косметологии по данным авторов изобретения не известны. Одновременное присутствие бутиратных и формиатных остатков в результате оригинального процесса синтеза, применяемого и заявленного, не описано ни в одной из указанных ссылок.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным кислого полисахарида, полностью или частично этерифицированным масляной и муравьиной кислотами на свободных спиртовых группах кислого полисахарида, принадлежащего к семейству глюкозаминогликанов (ГАГ), в частности, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, дерматансульфата, гепарансульфата и Кератансульфата. Изобретение также относится к способу их получения.
Продукты в соответствии с изобретением используют в местных (косметических или медицинских) препаратах, которые оказывают увлажняющее, разглаживающее, тонизирующее действие, действие против старения и против акне, и в качестве адъювантов при лечении повреждений кожи, таких как воспаления, язвы и повреждения вследствие перегревания, вызванного облучением, таким как УФ, рентгеновские и гамма-лучи.
Степень замещения (СЗ) спиртовых групп каждого "полисахаридного мономера может варьировать, в случае масляных эфиров, от 0,01 до 1*N, предпочтительно, от 0,01 до 0,2*N, где N является количеством свободных спиртовых групп, присутствующих в повторяющейся единице, а степень этерификации муравьиной кислоты на спиртовых группах полимера составляет от 0,01 до 0,2 (а именно, от 1% до 20%).
Степень этерификации, которая является регулируемой и воспроизводимой, может варьировать и зависит от характеристик исходного полисахарида и условий применяемой реакции, таких как стехиометрические соотношения между полисахаридным субстратом, типа используемого каталитического основания и масляного ангидрида.
Любые не этерифицированные карбоксильные функциональные группы могут присутствовать в кислой форме или в форме соли со щелочными металлами, особенно натрием.
Молекулярная масса кислых полисахаридов обычно составляет от 103 до 107 дальтон; если полисахаридом является гиалуроновая кислота, молекулярная масса предпочтительно составляет от 104 до 106 дальтон.
В случае гиалуроновой кислоты, степень этерификации масляной кислоты на спиртовых группах полимера предпочтительно составляет от 0,01 до 0,8, а степень этерификации муравьиной кислоты на полимере составляет от 0,01 до 0,20.
Изменение степени этерификации отдельных компонентов может изменить физико-химические и реологические характеристики производных в соответствии с изобретением, и они могут использоваться в местных композициях для лечения в качестве увлажняющих, разглаживающих, тонизирующих кожу агентов или агентов против старения и против акне, или в качестве адъювантов для лечения повреждений кожи, таких как воспаления, раны, дерматиты и перегревание кожи, вызванное облучением.
Изобретение также относится к способу получения указанных производных.
Указанный способ включает:
a) растворение кислого полисахарида, образовавшего соль с натрием или другими щелочными металлами, в формамиде при нагревании при температурах от 60°C до 120°C, предпочтительно, 95°C;
b) добавление масляного ангидрида к полученному раствору при комнатной температуре в присутствии органического основания;
c) разбавление гомогенной вязкой реакционной смеси водным раствором NaCl и нейтрализация его до pH 6-7,5;
d) очистку разбавленной реакционной смеси диализом или тангенциальной фильтрацией;
e) замораживание очищенного раствора полисахарида и восстановление продукта лиофилизацией и сушкой распылением.
Органическим основанием является ароматическое или алифатическое основание, включающее по крайней мере один атом тризамещенного азота, предпочтительно, диметиламинопиридина или триэтиламина.
Одним из преимуществ соединений в соответствии с изобретением по сравнению, например, с природной (не модифицированной) коммерческой гиалуроновой кислотой является то, что присутствие масляных и муравьиных эфирных заместителей модифицированного полимера защищает от ферментативного разложения гиалуронидазами, присутствующими в тканях. Такое новое свойство соединений в соответствии с изобретением иллюстрируется в представленном ниже эксперименте.
Коммерческая натриевая соль ГК и полученные образцы, описанные в примерах 2 и 4, применяют в эксперименте.
Маточный раствор полисахарида (10 мг/мл) оставляют при осторожном механическом перемешивании на один час при температуре 37°C до добавления фермента. Начиная с этого раствора, получают 10 мл разбавленного раствора (1 мг/мл), содержащего 0,1 мг/мл фермента (гиалуронидаза бычьих яичек 1060 Ед/мг). Второй разбавленный раствор получают с дозой фермента в десять раз ниже. Оба раствора инкубируют при 37°C. 0,6 мл образцы берут с регулярными интервалами и помещают в водяную баню при 100°C на 5 минут, фильтруют для удаления фермента и затем замораживают.
Определение распределения средневзвешенной молекулярной массы с применением ВЭ-ГХ-ТДА хроматографией
Образцы подвергают гель-хроматографии с применением сочетания четырех показателей (светорассеяние при 90° и 8°, коэффициент преломления и вискозиметр). Обработка хроматограммы позволяет определить распределение молекулярных масс Мм (Processing of the chromatogram allows the distribution of molecular weights Mw (весомые молекулярные массы).
Условия хроматографии
Инструмент: насос Viscotek, модель VE1121; встроенный двухканальный дегазатор, Gastorr 150.
Колонки: 2 × GMPWXL колонки со смешанным слоем, 7,8 мм ВД × 30 см, Viscotek; температура 40°C.
Подвижная фаза: 0,1 М NaNO3.
Скорость потока: 0,6 мл/мин.
Датчик: Viscotek модель 302 TDA, оборудован средствами для определения коэффициента преломления, капиллярным вискозиметром и средствами для определения светорассеяния при 90° и 8° и работает при температуре 40°C.
Впрыскиваемый объем 100 мкл.
На фиг.1 и 2 показаны значения молекулярной массы Мм, относящиеся к образцам, полученным из полимерных растворов, инкубированных с ферментом в течение 0-4 часов. Образцы, содержащие природную, не замещенную, гиалуроновую кислоту, показывают более быструю скорость распада, чем частично этерифицированные масляной/муравьиной кислотой в соответствии с изобретением. Степень деполимеризации, достигнутая на плато, также больше для природного полимера. Оба эффекта модулируются степенью замещения масляных/муравьиных сложных эфиров.
При соотношении полимер:фермент 10:1 (фиг.1) соединение, относящееся к примеру 4, с высокой степенью этерификации, сохраняет скорость полимеризации в конце эксперимента (4 часа) более чем в десять раз больше, чем скорость природного полимера. При соотношении полимер:фермент 100:1 (фиг.2) соединение в соответствии с изобретением не деполимеризуется вообще, в то время как молекулярная масса природной ГК снижается на две трети.
Оценка эффективности in viva на здоровых добровольцах
Сложные эфиры кислых полисахаридов в соответствии с изобретением демонстрируют сильное разглаживающее действие в экспериментах, проводимых in vivo на здоровых добровольцах.
Пример, иллюстрирующий изобретение, представлен ниже.
Получают гель, содержащий 0,1% смешанного бутирата/формиата натриевой соли ГК, полученного, как описано в примере 2, в деионизированной воде (98,35%), вместе с другими наполнителями, а именно, загустителем (0,5%) и консервантами (1,05%).
Гель, имеющий такой же состав, содержащий коммерческую натриевую соль ГК в той же концентрации (0,1%) и с теми же наполнителями, используют для сравнения.
Целью эксперимента является оценка эффективности гелевой композиции, содержащей соединение в соответствии с изобретением (обработанная группа А), по сравнению с не модифицированной коммерческой натриевой солью ГК (обработанная группа В), с применением инструментальных измерений увлажнения и эластичности.
24 добровольца (средний возраст 49,8 лет) наносят каждый продукт на половину лица дважды в день каждый день в течение четырех недель.
В начале периода тестирования (To) и в конце четырехнедельной обработки (Tf) инструментальные измерения увлажнения кожи и эластичности в окологлазничной области проводят в местах нанесения. Добровольцы полностью удаляют продукт промыванием водой за три часа до измерения.
Степень увлажнения рогового слоя кожи лица измеряют с применением корнеометра, инструмента, который измеряет уровень увлажнения поверхности кожи, а эластичность кожи измеряют методом эластомерного отсасывания с использованием кутометра, инструмента, который измеряет деформацию поверхности кожи после всасывания в измерительный зонд. Постоянное отрицательное давление 350 мбар создают на одну секунду внутри зонда при контакте с кожей. Эксперимент включает три цикла всасывания/высвобождения, в которых измеряют изменение характеристик эластичности кожи, указанных как параметр R2.
Полученные результаты суммированы в представленной ниже таблице:
| Определение биологической эластичности (Параметр R2) | |||||
| To | Tf | Изменение | % изменения | t-тест (To-Tf) | |
| Группа А | 0,460 | 0,574 | 0,114 | 24,8 | P<0,001 |
| руппа В | 0,511 | 0,523 | 0,012 | 2,3 | P>0,05 |
Показанные в таблице данные указывают на то, что препарат, полученный в соответствии с изобретением (Группа A) вызывает значительное увеличение параметра R2 (биологическая эластичность), а сравнительный продукт (Группа B) не оказывает какого-либо значительного эффекта параметр R2.
Что касается параметра увлажнения, не существует значительного различия между временем To и Tf для любой обработанной группы; этот результат объясняется типом применяемого протокола эксперимента, в котором прописано смывание препарата за три часа до инструментальных измерений.
Оценка, смягчающего действия на кожу, подвергнутую тепловому стрессу при облучения
Восемь пациенток, страдающих раком молочной железы, имеющих средний возраст 52 года, лечат радиотерапией с применением линейного ускорителя гамма-частиц.
Цикл лечения включает 15 обработок, включающих введение 2 Гр фракций, пять дней в неделю, при общей дозе введения 30 Гр.
Целью анализа является оценка возможности проведения всех требуемых циклов лечения, переносимости продукта и его защитного действия.
Мазь, полученную как описано в примере 9, наносят на облученную область каждый день, три раза в день, с интервалом 8 часов между нанесениями, всегда начиная через 2 часа до радиотерапии и продолжая в течение 5 дней после окончания радиотерапии. Облученную часть кожи оценивают на этой стадии.
Все пациентки перенесли запланированный цикл лечения (30 Гр), что демонстрирует превосходное защитное действие и переносимость применяемого препарата.
Эффективность лечения также оценивают подсчетом побочных реакций на облученной коже. Более конкретно, для оценки применяли следующие баллы:
0: отсутствие реакции
1: легкое покраснение
2: среднее покраснение
3: сильное покраснение
4: шелушение.
У одной пациентки из 8 присутствовало шелушение, у 1 среднее покраснение, у 1 легкое покраснение и у 5 реакция отсутствовала.
Вывод: это предварительное испытание с применением кремообразного препарата в соответствии с изобретением демонстрирует хорошую переносимость и превосходное местное защитное действие против дерматита, вызванного радиотерапией.
Эти открытия четко показывают, что производные в соответствии с изобретением могут предпочтительно использоваться в качестве активных ингредиентов топических композиций, смешанных с дерматологически приемлемыми инертными носителями.
Производные в соответствии с изобретением могут присутствовать в количества от 0,05% до 5% массовых. Подходящие композиции включают кремы, мази, гели, гидрофильные жидкости, водные или водно-спиртовые лосьоны, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Получение смешанных масляных/муравьиных сложных эфиров кислых полисахаридов представлено в следующих примерах.
Пример 1: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07005)
5,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 100 мл формамида при 95°С, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 503,3 мг 4-диметиламинопиридина в 5 мл формамида со скоростью 1,67 мл/мин. Через 15 минут добавляют 734 мкл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут.Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 1,2 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 2,5 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 4,03 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,13, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,07.
Пример 2: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07002)
5,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 100 мл формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 0,76 г 4-диметиламинопиридина в 5 мл формамида со скоростью 1,67 мл/мин. Через 15 минут добавляют 1,0 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 1,2 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 2,5 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 4,90 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,23, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,07.
Пример 3: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07004)
5,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 100 мл формамида при 95°С, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 1,26 г 4-диметиламинопиридина в 8 мл формамида со скоростью 1,67 мл/мин. Через 15 минут добавляют 1,7 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 1,2 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0, 9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 2,5 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 4,79 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,50, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,06.
Пример 4: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07001)
5,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 100 мл формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 1,67 г 4-диметиламинопиридина в 10 мл формамида со скоростью 1,67 мл/мин. Через 15 минут добавляют 2,25 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 1,2 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 2,5 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с деминерализованной водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 5,15 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,69, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,04.
Пример 5: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07007)
23,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 0,46 л формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 5,47 г 4-диметиламинопиридина в 20 мл формамида со скоростью 2,0 мл/мин. Через 15 минут добавляют 7,3 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 2,5 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 8,0 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 22,26 г белого лиофилизата. Лиофилизат анализируют 1H ЯМР. Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,41, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,07.
Пример 6: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07008)
23,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 0,46 л формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 7,71 г 4-диметиламинопиридина в 35 мл формамида со скоростью 3,5 мл/мин. Через 15 минут добавляют 10,3 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 7,0 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 8,0 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 23,50 г белого лиофилизата. Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,54, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,10.
Пример 7: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07014)
150,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой f приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 3 л формамида при 95°С, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа 45 минут.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 32,00 г 4-диметиламинопиридина в 200 мл формамида со скоростью 20,0 мл/мин. Через 15 минут добавляют 43,0 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 45 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 4,0 л ультрачистой воды.
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют ультрачистой водой до конечного объема 30,0 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Затем раствор стерилизуют пропусканием под давлением (2 бара) через 0,22 мкм фильтровальную мембрану и затем замораживают.
Продукт восстанавливают лиофилизацией с получением 140 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,32, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,07.
Пример 8: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли хондроитинсульфата (BUT07015)
201,9 мг хондроитинсульфата молекулярной массой приблизительно 20 кДа солюбилизируют в 1 мл формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 20 минут.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 49,2 мг 4-диметиламинопиридина в 0,5 мл формамида. Через 15 минут добавляют 65 мкл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут.
Продукт восстанавливают осаждением в 20 объемах ацетона, промывают 3 раза ацетоном и затем сушат при низком давлении.
Получают 180,0 мг белого твердого вещества. Образец анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,50, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,03.
Пример 9: Получение М/В подтягивающего крема
Не ограничивающий пример данного изобретения, который иллюстрирует получения композиции для крема, содержащей один из масляных/муравьиных сложных эфиров в соответствии с изобретением, представлен ниже.
М/В композиция для крема содержит соединение, описанное в примере 2, в качестве подтягивающего и увлажняющего агента, в концентрации 0,1%, подходящим образом смешанное с обычными наполнителями, применяемыми в косметике для кожи, такими как эмульгаторы, загустители, масла, увлажнители, гелеобразующие агенты, консерванты и т.д.
Вкратце, способ получения является следующим.
Приблизительно 600 мл деминерализованной воды (соответствует приблизительно 60% масс. от общей массы композиции) загружают в турбоаппарат для приготовления эмульсий и предварительно расплавленную жировую фазу добавляют при перемешивании, при температуре приблизительно 70°C. Смесь эмульгируют и медленно охлаждают до температуры 35-40°C. Термолабильные и летучие компоненты добавляют при этой температуре, затем добавляют масляный/муравьиный сложный эфир натриевой соли ГК, описанный в примере 2, растворенный в подходящем количестве воды. Смесь медленно перемешивают до тех пор, пока те будет достигнута температура 25-30°C, и конечный продукт затем выгружают в подходящий контейнер.
В результате получают крем со следующей композицией (% масс./масс.):
| Масляный/муравьиный сложный эфир натриевой соли ГК | 0,1 |
| (пример 2) | |
| Масла (пальмитиновые/каприловые глицериды-триглицериды) | 12 |
| Неионные эмульгаторы | 6 |
| Цетиловый спирт | 2 |
| Диметикон | 4 |
| Силикат MgAl | 2 |
| Глицерин | 3 |
| Ксилит | 2 |
| Парабены | 0,7 |
| H2O q.s.p. | 100 |
Claims (16)
1. Кислые полисахариды, выбранные из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, дерматансульфата, гепарансульфата и кератансульфата, характеризующиеся одновременным присутствием спиртовых групп, этерифицированных масляной и муравьиной кислотами.
2. Кислые полисахариды по п.1, где карбоксильная группа присутствует в кислой форме или в виде соли со щелочными металлами, в частности натрием.
3. Кислые полисахариды по п.1, где молекулярную массу выбирают из интервала от 103 до 107 Да.
4. Кислые полисахариды по п.1, где полисахаридом является гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 104 до 106 Да.
5. Кислые полисахариды по п.1, отличающиеся тем, что степень этерификации масляной кислоты на спиртовой группе полимера составляет от 0,01 до 1·N, где N равно количеству свободных спиртовых групп, присутствующих в повторяющейся единице, а степень этерификации муравьиной кислоты на спиртовых группах полимера составляет от 0,01 до 0,20.
6. Кислые полисахариды по п.1, отличающиеся тем, что степень этерификации масляной кислоты на спиртовой группе полимера составляет от 0,01 до 0,2·N, где N равно количеству свободных спиртовых групп, присутствующих в повторяющейся единице, а степень этерификации муравьиной кислоты на спиртовых группах полимера составляет от 0,01 до 0,20.
7. Кислые полисахариды по п.1, где кислым полисахаридом является гиалуроновая кислота, отличающаяся тем, что степень этерификации масляной кислоты на спиртовой группе полимера составляет от 0,01 до 0,8, а степень этерификации муравьиной кислоты на спиртовых группах полимера составляет от 0,01 до 0,20.
8. Способ получения кислых полисахаридов по пп.1-7, который включает:
a) растворение кислого полисахарида, образовавшего соль с натрием или другими щелочными металлами, в формамиде при нагревании;
b) добавление масляного ангидрида к полученному раствору при комнатной температуре в присутствии органического основания;
c) разбавление гомогенной вязкой реакционной смеси водным раствором NaCl и нейтрализацию его до pH 6-7,5;
d) очистку разбавленной реакционной смеси диализом или тангенциальной фильтрацией;
e) замораживание очищенного раствора полисахарида и восстановление продукта лиофилизацией и сушкой распылением.
a) растворение кислого полисахарида, образовавшего соль с натрием или другими щелочными металлами, в формамиде при нагревании;
b) добавление масляного ангидрида к полученному раствору при комнатной температуре в присутствии органического основания;
c) разбавление гомогенной вязкой реакционной смеси водным раствором NaCl и нейтрализацию его до pH 6-7,5;
d) очистку разбавленной реакционной смеси диализом или тангенциальной фильтрацией;
e) замораживание очищенного раствора полисахарида и восстановление продукта лиофилизацией и сушкой распылением.
9. Способ по п.8, где основанием является ароматическое или алифатическое органическое основание, содержащее один атом тризамещенного азота, предпочтительно диметиламинопиридина или триэтиламина.
10. Способ по п.8, где температура растворения полисахарида в формамиде составляет от 60°C до 120°C, предпочтительно 95°C.
11. Топические композиции, содержащие производные кислого полисахарида по пп.1-7 и дерматологически приемлемые инертные носители.
12. Топические композиции по п.11, отличающиеся тем, что они включают от 0,05 мас.% до 5 мас.% кислого полисахарида по отношению к массе композиции.
13. Топические композиции по п.11, выбранные из кремов, мазей, гелей, гидрофильных жидкостей, водных или водно-спиртовых лосьонов, эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле.
14. Применение топических композиций по пп.11-13 для обработки в качестве увлажняющего, подтягивающего, тонизирующего агента, агента против старения и против акне.
15. Применение топической композиции по пп.11-13 в качестве вспомогательного лечения повреждений кожи.
16. Применение по п.15, где повреждения кожи включают воспаления, хронические язвы, раны, атопический или контактный дерматит, признаки старения или перегрев кожи, вызванный облучением.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2007A002237 | 2007-11-27 | ||
| IT002237A ITMI20072237A1 (it) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Esteri misti butirrico-formico di polisaccaridi acidi, loro preparazione ed uso come dermocosmetici |
| PCT/EP2008/009801 WO2009068215A1 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-20 | Mixed butyric-formic esters of acid polysaccharides, and their preparation and use as skin cosmetics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010121133A RU2010121133A (ru) | 2011-11-27 |
| RU2490280C2 true RU2490280C2 (ru) | 2013-08-20 |
Family
ID=40314765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010121133/13A RU2490280C2 (ru) | 2007-11-27 | 2008-11-20 | Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8530450B2 (ru) |
| EP (1) | EP2222713B1 (ru) |
| JP (1) | JP6000511B2 (ru) |
| KR (1) | KR101571385B1 (ru) |
| CN (1) | CN101925613B (ru) |
| BR (1) | BRPI0820393B1 (ru) |
| CA (1) | CA2706782C (ru) |
| ES (1) | ES2660847T3 (ru) |
| IL (1) | IL205968A (ru) |
| IT (1) | ITMI20072237A1 (ru) |
| MX (1) | MX2010005702A (ru) |
| NZ (1) | NZ585699A (ru) |
| PL (1) | PL2222713T3 (ru) |
| PT (1) | PT2222713T (ru) |
| RU (1) | RU2490280C2 (ru) |
| UA (1) | UA98180C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009068215A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201003764B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012509289A (ja) | 2008-11-20 | 2012-04-19 | ラボラトリ・デリバティ・オルガニシ・エス・ピー・エイ | ヘパラン硫酸の精製方法並びに美容用及び皮膚用調製物中におけるその使用 |
| FR2991876B1 (fr) | 2012-06-13 | 2014-11-21 | Vivacy Lab | Composition, en milieu aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate |
| CN103724455B (zh) * | 2013-12-11 | 2016-07-06 | 四川大学 | 一种透明质酸衍生物及其水凝胶的制备方法 |
| DK3245233T3 (en) * | 2015-01-13 | 2019-01-28 | Bmg Pharma S P A | PROCEDURE IN WATER FOR THE PREPARATION OF HYBRID ACID ESTERS OF HYALURONIC ACID SODIUM SALT |
| CN113456662B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-12-09 | 中检科医药科技(北京)集团有限公司 | 低分子量硫酸软骨素在制备日化产品和外用制剂中的用途 |
| IT201900021693A1 (it) * | 2019-11-20 | 2021-05-20 | Bmg Pharma S P A | Derivati butirrati o butirrati e formiati dell’acido ialuronico reticolati e loro procedimento di reticolazione |
| IT202000001831A1 (it) * | 2020-01-30 | 2021-07-30 | Caprika Srl | Composizione per applicazione rettale a base di sale di acido butirrico per il trattamento delle patologie proctologiche |
| IT202000016984A1 (it) | 2020-07-13 | 2022-01-13 | Bmg Pharma S P A | Composizioni igienizzanti e antiinfettive per le mucose orali |
| CN116589606B (zh) * | 2022-12-01 | 2024-05-28 | 中国药科大学 | 一种丁酰化酵母葡聚糖及其制备方法、应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003008457A2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-01-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Polysaccharidic esters of retinoic acid |
| CA2529816A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Sintofarm S.P.A. | Mixed esters of hyaluronic acid with retinoic and butyric acids |
| CA2556942A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-15 | Laboratoire Medidom Sa | Esters of hyaluronic acid with rhein, process for their preparation and compositions comprising the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB487020A (en) * | 1936-10-29 | 1938-06-14 | British Celanese | Improvements in or relating to the manufacture of esters of polysaccharides |
| US2589226A (en) * | 1946-11-22 | 1952-03-18 | Us Agriculture | Acylation of polysaccharides in formamide |
| JPS469327B1 (ru) * | 1966-03-31 | 1971-03-09 | ||
| JPS52111983A (en) * | 1976-03-18 | 1977-09-20 | Teijin Ltd | Preparation of heparin derivatives |
| IT1286510B1 (it) * | 1996-11-29 | 1998-07-15 | Cooperativa Centro Ricerche Po | Esteri butirrici ad attivita' antiproliferativa e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| ITTS20010013A1 (it) * | 2001-06-04 | 2002-12-04 | Ct Ricerche Poly Tec H A R L S | Nuovi derivati di ialuronano. |
| EP2532684A3 (en) * | 2003-11-28 | 2013-03-20 | Eastman Chemical Company | Cellulose interpolymers and method of oxidation |
| ITMI20040605A1 (it) * | 2004-03-29 | 2004-06-29 | Coimex S C R L United Companie | Esteri butirrici dell'acido ialuronico a basso grado di sostituzione procedimento per la loro preparazione ed uso |
| KR101554834B1 (ko) * | 2005-10-12 | 2015-09-21 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법 |
| EP1942117A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-09 | Sigea S.R.L. | Derivatives of acid polysaccharides |
-
2007
- 2007-11-27 IT IT002237A patent/ITMI20072237A1/it unknown
-
2008
- 2008-11-20 RU RU2010121133/13A patent/RU2490280C2/ru active
- 2008-11-20 EP EP08855114.8A patent/EP2222713B1/en active Active
- 2008-11-20 CN CN200880125573XA patent/CN101925613B/zh active Active
- 2008-11-20 PT PT88551148T patent/PT2222713T/pt unknown
- 2008-11-20 US US12/744,738 patent/US8530450B2/en active Active
- 2008-11-20 BR BRPI0820393-8A patent/BRPI0820393B1/pt active IP Right Grant
- 2008-11-20 JP JP2010535273A patent/JP6000511B2/ja active Active
- 2008-11-20 KR KR1020107014003A patent/KR101571385B1/ko active Active
- 2008-11-20 WO PCT/EP2008/009801 patent/WO2009068215A1/en not_active Ceased
- 2008-11-20 MX MX2010005702A patent/MX2010005702A/es active IP Right Grant
- 2008-11-20 ES ES08855114.8T patent/ES2660847T3/es active Active
- 2008-11-20 CA CA2706782A patent/CA2706782C/en active Active
- 2008-11-20 NZ NZ585699A patent/NZ585699A/en unknown
- 2008-11-20 UA UAA201007939A patent/UA98180C2/ru unknown
- 2008-11-20 PL PL08855114T patent/PL2222713T3/pl unknown
-
2010
- 2010-05-26 ZA ZA2010/03764A patent/ZA201003764B/en unknown
- 2010-05-26 IL IL205968A patent/IL205968A/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003008457A2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-01-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Polysaccharidic esters of retinoic acid |
| CA2529816A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Sintofarm S.P.A. | Mixed esters of hyaluronic acid with retinoic and butyric acids |
| CA2556942A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-09-15 | Laboratoire Medidom Sa | Esters of hyaluronic acid with rhein, process for their preparation and compositions comprising the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010121133A (ru) | 2011-11-27 |
| ES2660847T3 (es) | 2018-03-26 |
| IL205968A0 (en) | 2010-11-30 |
| IL205968A (en) | 2014-03-31 |
| US20100305061A1 (en) | 2010-12-02 |
| US8530450B2 (en) | 2013-09-10 |
| PT2222713T (pt) | 2018-03-01 |
| NZ585699A (en) | 2011-09-30 |
| EP2222713A1 (en) | 2010-09-01 |
| CN101925613B (zh) | 2012-11-21 |
| JP2011504950A (ja) | 2011-02-17 |
| KR101571385B1 (ko) | 2015-11-24 |
| UA98180C2 (ru) | 2012-04-25 |
| AU2008329154A1 (en) | 2009-06-04 |
| PL2222713T3 (pl) | 2018-06-29 |
| CA2706782C (en) | 2016-09-13 |
| WO2009068215A1 (en) | 2009-06-04 |
| CN101925613A (zh) | 2010-12-22 |
| KR20100092494A (ko) | 2010-08-20 |
| MX2010005702A (es) | 2010-08-31 |
| ITMI20072237A1 (it) | 2009-05-28 |
| BRPI0820393A2 (pt) | 2015-05-19 |
| JP6000511B2 (ja) | 2016-09-28 |
| BRPI0820393B1 (pt) | 2019-04-02 |
| CA2706782A1 (en) | 2009-06-04 |
| ZA201003764B (en) | 2011-08-31 |
| EP2222713B1 (en) | 2018-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2490280C2 (ru) | Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи | |
| FI94767C (fi) | Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit | |
| EP2861301B1 (fr) | Composition, en milieux aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate | |
| RU2598552C2 (ru) | Сложные эфиры гиалуроновой кислоты, их получение и применение в дерматологии | |
| EP4063433B1 (en) | Hydrogel of mercapto-modified macromolecular compound, and preparation method therefor and use thereof | |
| US6689349B1 (en) | Skin protection agents containing a fragment mixture produced from hyaluronic acid by hydrolysis | |
| EP3991716A1 (en) | Hyaluronic acid skin protection composition, and preparation method therefor and application thereof | |
| JP4094059B2 (ja) | 低い多分散指数を有するヒアルロン酸分画の調整方法 | |
| JP2014159488A (ja) | ヘパラン硫酸の精製方法並びに美容用及び皮膚用調製物中におけるその使用 | |
| Montanari et al. | Halting hyaluronidase activity with hyaluronan-based nanohydrogels: Development of versatile injectable formulations | |
| US20180228703A1 (en) | Improved Hyaluronan and Modified-Hyaluronan in Biomedical Applications | |
| KR20220070499A (ko) | 글루콘산 아연 및 히알루론산 에스테르 기반 하이드로겔 | |
| AU2008329154B2 (en) | Mixed butyric-formic esters of acid polysaccharides, and their preparation and use as skin cosmetics | |
| CN115215948A (zh) | 一种低分子的乙酰透明质酸脱羧肌肽衍生物、制备方法及应用 | |
| CN114716583A (zh) | 一种硅烷化透明质酸盐的制备方法 | |
| JPH10182402A (ja) | ヒアルロン酸合成促進剤 | |
| KR20220105655A (ko) | 가교된 히알루론산 부티레이트 또는 부티레이트-포르메이트 유도체 및 이의 가교 방법 | |
| KR20250133702A (ko) | 히알루론산 유도체 및 그 제조방법 및 그 사용 |