RU2481840C2 - КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle - Google Patents
КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle Download PDFInfo
- Publication number
- RU2481840C2 RU2481840C2 RU2008143704/15A RU2008143704A RU2481840C2 RU 2481840 C2 RU2481840 C2 RU 2481840C2 RU 2008143704/15 A RU2008143704/15 A RU 2008143704/15A RU 2008143704 A RU2008143704 A RU 2008143704A RU 2481840 C2 RU2481840 C2 RU 2481840C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ness
- alkyl
- mono
- phenyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title abstract description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- VZTPBQQPWPTRFY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminopyrimidin-4-yl)oxynaphthalene-1-carboxylic acid 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1.NC1=NC=CC(OC2=CC=C3C(C(O)=O)=CC=CC3=C2)=N1 VZTPBQQPWPTRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 109
- -1 benzocyclooalkyl Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- KZFZYBULHQCMBX-UHFFFAOYSA-N 5-(6-acetamidopyrimidin-4-yl)oxy-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]indole-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N1C2=CC=C(OC=3N=CN=C(NC(C)=O)C=3)C=C2C=C1 KZFZYBULHQCMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 10
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ALKJNCZNEOTEMP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-n-[(3-propan-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1N=C(C(C)C)C=C1CNC1=NC(NC=2NN=C(C=2)C2CC2)=CC(N2CCN(C)CC2)=N1 ALKJNCZNEOTEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 0 *c(c(Nc1nc(-c2cccnc2)ccn1)c1)ccc1C(N(*)*)=O Chemical compound *c(c(Nc1nc(-c2cccnc2)ccn1)c1)ccc1C(N(*)*)=O 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLQJNIKDWEEFT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-aminopyrimidin-4-yl)oxy-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(OC=2C=C3C=CC=C(C3=CC=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=N1 MLLQJNIKDWEEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLIKJMVJHFYQCS-UHFFFAOYSA-N C1=NC=CC2=CC=CC=C12.N1CCC2=CC=CC=C12 Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C12.N1CCC2=CC=CC=C12 GLIKJMVJHFYQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N C[C]1OCCO1 Chemical group C[C]1OCCO1 UIOAQJNADLELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N ethylsulfamic acid Chemical group CCNS(O)(=O)=O SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N propylsulfamic acid Chemical compound CCCNS(O)(=O)=O HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000024155 regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Предложены: фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативного заболевания, включающая а) пиримидиламинобензамид формулы А и б) ингибитор киназы Thr315lle, представляющий собой (3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илок-си)нафталин-1-карбоновой кислоты, или [6-[[1-[[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-(трифторметил)фенил-амино]карбонил]-1Н-индол-5-ил]окси]-4-пиримидил]ацетамид, N-[3-[[1-[6-(циклопропиламино)-4-пиримидинил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-4-метилфенил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид, АР24534 или их комбинации в синергетически эффективном количестве, способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания с использованием такой комбинации и способы лечения лейкоза (варианты). Показано: комбинация подавляет любые мутантные формы онкогенного белка Bcr-Abl. Это позволяет лечить пролиферативные заболевания, при которых наблюдается сверхэкспрессия указанного гена, в частности лейкозов. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей а) пиримидиламинобензамид и б) агенты, которые ингибируют киназу Thr315lle Bcr-Abl ("ингибитор Thr315lle"), и к применению такой комбинации для лечения пролиферативных заболеваний, опосредованных активностью тирозинкиназы Abl, при которых наблюдается экспрессия гибридных белков Bcr-Abl или TEL-Abl. Такие пролиферативные заболевания включают опухоли, миеломы, лейкозы и т.д.
Несмотря на многочисленные способы лечения пациентов с пролиферативными заболеваниями, все еще существует необходимость в эффективных и безопасных антипролиферативных агентах, а также необходимость в их предпочтительном применении при комбинированном лечении.
В настоящее время установлено, что комбинации AMN107 с агентами, которые ингибируют киназу Thr315lle Bcr-Abl, оказывают дополнительное благоприятное воздействие на пациентов с лейкозом, прежде всего на пациентов с хроническим миелолейкозом (CML), которые находятся в группе риска, в которой наблюдается экспрессия мутантных форм Bcr-Abl, или на пациентов, у которых мутантные формы уже существуют. Причиной этого является то, что AMN107 ингибирует большинство мутантных форм Bcr-Abl (32 формы из 33 исследованных форм), причем только мутант Thr315lle является устойчивым к AMN107 и следовательно комбинации AMN107 с ингибитором Thr315lle являются чрезвычайно перспективными лекарственными агентами. Такие комбинации лекарственных агентов могут проявлять повышенную эффективность при лечении CML и острого лимфоцитарного лейкоза (ALL) у пациентов, у которых наблюдается экспрессия мутантной формы Bcr-Abl, и будут обеспечивать более благоприятный прогноз у пациентов группы риска развития заболевания, вызванного мутантной формой Bcr-Abl.
Краткое описание сущности изобретения
Неожиданно было установлено, что комбинация, включающая а) по крайней мере один пиримидиламинобензамид и б) ингибитор киназы Thr315lle, например, как описано ниже, оказывает благоприятное действие на пролиферативные заболевания, такие как, например, опухоли, миеломы, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродерма и фиброз.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к применению пиримидиламинобензамидов формулы А:
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, не содержащий или содержащий один атом кислорода и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
и R3 означает гидрокси, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, и не содержащий или содержащий один атом кислорода, и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенные группой (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амино, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил,
бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксоалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным группой (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
R4 означает водород, (низш.)алкил или галоген
и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, зависимых от киназ.
В настоящем изобретении использовали общую терминологию и предпочтительно следующие термины, если не указано иное.
Термин «низш.» означает радикал, содержащий включительно до 7, прежде всего включительно до 4 атомов углерода, радикалы с прямой или разветвленной цепью с одним или более разветвлением.
Соединения, соли и т.п. во множественной форме означают также одно соединение, соль и т.п.
Любой асимметричный атом углерода присутствует в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Таким образом, соединения присутствуют в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров, предпочтительно в виде энантиомерночистых диастереомеров.
Изобретение относится также к возможным таутомерам соединений формулы А.
(Низш.)алкил предпочтительно включает алкил, содержащий от 1 до 7 включительно, предпочтительно от 1 до 4 включительно атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью. (Низш.)алкил предпочтительно означает бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. (Низш.)алкил предпочтительно означает метил, пропил или трет-бутил.
(Низш.)ацил предпочтительно означает формил или (низш.)алкилкарбонил, прежде всего ацетил.
Арильная группа означает ароматический радикал, который присоединен к молекуле через связь, расположенную у атома углерода ароматического кольца. В предпочтительном варианте арил означает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, прежде всего фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, и является незамещенным или замещенным одним или более, предпочтительно до трех, прежде всего одним или двумя заместителями, прежде всего выбранными из группы, включающей амино, моно- или дизамещенный амино, галоген, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, фенил, гидрокси, этерифицированную гидроксигруппу в виде простых и сложных эфиров, нитро, циано, карбокси, этерифицированную карбоксигруппу, алканоил, бензоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, сульфо, (низш.)алкилтио, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, (низш.)алкилфенилтио, (низш.)алкилсульфинил, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилфенилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилфенилсульфонил, галоген(низш.)алкилсульфонил, такой как, прежде всего, трифторметансульфонил, дигидроксибора (-В(ОН)2), гетероциклил, моно- или бициклический гетероарил, и (низш.)алкилендиокси, присоединенный к соседним атомам углерода в цикле, такой как метилендиокси. Арил более предпочтительно означает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, который в каждом случае является незамещенным или независимо замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор или бром, гидрокси, гидрокси, этерифицированный (низш.)алкилом, таким как метил, галоген(низш.)алкил, например трифторметил или фенил; (низш.)алкилендиокси, присоединенный к двум соседним атомам углерода в цикле, например метилендиокси, (низш.)алкил, например метил или пропил, галоген(низш.)алкил, например трифторметил, гидрокси(низш.)алкил, например гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, например метоксиметил или 2-метоксиэтил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил, (низш.)алкинил, такой как 1-пропинил, этерифицированный карбокси, прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изопропоксикарбонил, N-моно-замещенный карбамоил, прежде всего карбамоил, монозамещенный (низш.)алкилом, таким как метил, н-пропил или изопропил; амино, (низш.)алкиламино, например метиламино, ди(низш.)алкиламино, например диметиламино или диэтиламино, (низш.)алкиленамино, например пирролидино или пиперидино, (низш.)оксаалкиленамино, например морфолино, (низш.)азаалкиленамино, например пиперазино, ациламино, например ацетиламино или бензоиламино, (низш.)алкилсульфонил, например метилсульфонил, сульфамоил или фенилсульфонил.
Циклоалкильная группа означает предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил и является незамещенной или замещенной одним или более, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила, и наиболее предпочтительно из группы, включающей (низш.)алкил, такой как метил, (низш.)алкокси, такой как метокси или этокси, или гидрокси, и дополнительно оксогруппу, группу, конденсированную с бензольным кольцом, такую как бензоциклопентил или бензоциклогексил.
Замещенный алкил означает алкил, определенный выше, прежде всего (низш.)алкил, предпочтительно метил, который содержит один или более, прежде всего до трех заместителей, главным образом выбранных из группы, включающей галоген, прежде всего, фтор, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-(низш.)алканоиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил и фенил(низш.)алкоксикарбонил. Предпочтителен, прежде всего, трифторметил.
Моно- или дизамещенный амино означает, прежде всего, амино, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными независимо один от другого из группы, включающей (низш.)алкил, такой как метил, гидрокси(низш.)алкил, такой как 2-гидроксиэтил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, такой как метоксиэтил, фенил(низш.)алкил, такой как бензил или 2-фенилэтил, (низш.)алканоил, такой как ацетил, бензоил, замещенный бензоил, в котором радикал фенил замещен, прежде всего, одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил, а также фенил(низш.)алкоксикарбонил, в котором радикал фенил является незамещенным или, прежде всего, замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил, и является предпочтительно N-(низш.)алкиламино, таким как N-метиламино, гидрокси(низш.)алкиламино, таким как 2-гидроксиэтиламино или 2-гидроксипропил, (низш.)алкокси(низш.)алкилом, таким как метоксиэтил, фенил(низш.)алкиламино, таким как бензиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкилфениламино, (низш.)алканоиламино, таким как ацетиламино, или заместителем, выбранным из группы, включающей бензоиламино и фенил(низш.)алкоксикарбониламино, где радикал фенил в каждом случае является незамещенным или, прежде всего, замещенным группой нитро или амино, или также группой галоген, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, карбамоил или аминокарбониламино. Дизамещенный амино означает также (низш.)алкиленамино, например пирролидино, 2-оксопирролидино или пиперидино, (низш.)оксаалкиленамино, например морфолино, или (низш.)азаалкиленамино, например пиперазино или N-замещенный пиперазино, такой как N-метилпиперазино или N-метоксикарбонилпиперазино.
Галоген означает предпочтительно фтор, хлор, бром или иод, прежде всего фтор, хлор или бром.
Этерифицированный гидрокси в виде простого эфира означает предпочтительно (С6-С20)алкокси, такой как н-децилокси, (низш.)алкокси (предпочтительный), такой как метокси, этокси, изопропилокси или трет-бутилокси, фенил(низш.)алкокси, такой как бензилокси, фенилокси, галоген(низш.)алкокси, такой как трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или 1,1,2,2-тетрафторэтокси или (низш.)алкокси, который замещен группой моно- или бициклический гетероарил, включающей один или два атома азота, предпочтительно (низш.)алкокси, который замещен группой имидазолил, такой как 1Н-имидазол-1-ил, пирролил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, пиридил, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, прежде всего, 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, прежде всего 3-изохинолинил, хинолинил, индолил или тиазолил.
Этерифицированный гидрокси в виде сложного эфира означает, прежде всего, (низш.)алканоилокси, бензоилокси, (низш.)алкоксикарбонилокси, такой как трет-бутоксикарбонилокси или фенил(низш.)алкоксикарбонилокси, такой как бензилоксикарбонилокси.
Этерифицированный карбокси в виде сложного эфира означает, прежде всего, (низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил(низш.)алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.
Алканоил в основном означает алкилкарбонил, прежде всего (низш.)алканоил, например ацетил.
N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил является замещенным, прежде всего, одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил и гидрокси(низш.)алкил или (низш.)алкилен, окса(низш.)алкилен или аза(низш.)алкилен, необязательно замещенный у концевого атома азота.
Моно- или бициклическая гетероарильная группа, не содержащая или содержащая один, два или три атома азота в цикле, и не содержащая или содержащая один атом кислорода, и не содержащая или содержащая один атом серы, которая в каждом случае является незамещенной или моно- или полизамещенной, означает гетероциклический остаток, который является ненасыщенным циклом, присоединенным к остальной части молекулы формулы I, и является предпочтительно циклом, в котором в связывающем цикле, но необязательно также в любом конденсированном цикле по крайней мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, и связывающий цикл предпочтительно включает от 5 до 12, более предпочтительно 5 или 6 атомов в цикле, и который является незамещенным или замещенным одним или более, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителя для арила, более предпочтительно группой (низш.)алкил, такой как метил, (низш.)алкокси, такой как метокси или этокси или гидрокси.
Предпочтительную моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, индазолил, пуринил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалил, хиназолинил, хинолинил, птеридинил, индолизинил, 3Н-индолил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, фуразанил, бензо[d]пиразолил, тиенил и фуранил. Более предпочтительно моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей пирролил, имидазолил, такой как 1Н-имидазол-1-ил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, индазолил, прежде всего 5-индазолил, пиридил, прежде всего 2-, 3-, или 4-пиридил, пиримидинил, прежде всего 2Н-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, прежде всего 3-изохинолинил, хинолинил, прежде всего 4- или 8-хинолинил, индолил, прежде всего 3-индолил, тиазолил, бензо[d]пиразолил, тиенил и фуранил. В одном предпочтительном варианте пиридил замещен гидроксигруппой в орто-положении в отношении атома азота и, следовательно, существует, по крайней мере частично, в форме соответствующего таутомера, например в форме пиридин-(1Н)2-она. В другом предпочтительном варианте пиримидинил замещен гидроксигруппой в положениях 2 и 4 в отношении атома азота и, следовательно, существует в нескольких таутомерных формах, например в форме пиримидин-(1Н,3Н)2,4-диона.
Гетероциклил означает, прежде всего, пяти-, шести- или семичленную гетероциклическую систему, содержащую один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и гетероциклил является ненасыщенным или полностью иди частично насыщенным и является незамещенным или замещенным, прежде всего, группой (низш.)алкил, такой как метил, фенил(низш.)алкил, такой как бензил, оксо или гетероарил, такой как 2-пиперазинил. Гетероциклил означает, прежде всего, 2- или 3-пирролидинил, 2-оксо-5-пирролидинил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкилпиперазинил, морфолинил, например 2- или 3-морфолинил, 2-оксо-1Н-азепин-3-ил, 2-тетрагидрофуранил или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил.
Солями являются, прежде всего, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы А.
Такие соли получают, например, в виде кислотно-аддитивных солей, предпочтительно при взаимодействии с органическими и неорганическими кислотами, соединений формулы I, содержащих основный атом азота, прежде всего, в виде фармацевтически приемлемых солей. Пригодные неорганические кислоты включают, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Пригодные органические кислоты включают, например, карбоновую, фосфоновую, сульфоновую или сульфаминовую кислоты, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, субериновую кислоту, азелаиновую кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, аминокислоты, такие как глутаминовая или аспарагиновая кислота, малеиновую кислоту, гидроксималеиновую кислоту, метилмалеиновую кислоту, циклогексанкарбоновую кислоту, адамантанкарбоновую кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, фталевую кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту, коричную кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновую кислоту, метилсерную кислоту, этилсерную кислоту, додецилсерную кислоту, N-циклогексилсульфаминовую кислоту, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовую кислоту или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.
В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси- или сульфогруппы, образуются соли оснований, например соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония при взаимодействии с аммиаком или пригодными органическими аминами, такими как третичные моноамины, например триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или соли гетероциклических оснований, например N-этилпиперидина или N,N'-диметилпиперазина.
Если в одной молекуле присутствуют основная и кислотная группы, соединение формулы А образует также внутренние соли.
Для выделения или очистки используют также фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты. В фармацевтике используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если их можно использовать в составе фармацевтических препаратов), и такие соли являются предпочтительными.
В связи со сходством структуры новых соединений в свободной форме и в форме солей, включая соли, которые используют в качестве промежуточных производных, например, при очистке или идентификации новых соединений, любая ссылка на свободные соединения, описанные в данном контексте, означает также ссылку на соответствующие соли.
Соединения формулы А и способы их получения описаны в заявке WO 04/005281, опубликованной 15 января 2004 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительным соединением является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид.
Комбинации по настоящему изобретению включают соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназы Thr315 Bcr-Abl. Такие соединения или агенты в данном контексте называются «ингибиторами Thr315lle».
Соответствующие ингибиторы Thr315llе включают, например,
а. Соединения, описанные в WO 05/039486, WO 05/03869, WO 05/123719, WO 03/099771, WO 02/057259 и WO 04/00083, включены в данный контекст в качестве ссылки. Предпочтительным соединением, описанным в WO 05/123719, является N-[3-[[1-[6-(циклопропиламино)-4-пиримидинил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-4-метилфенил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
б. Циклические диарилмочевины формулы I или их соли, эфиры, N-оксиды или пролекарства:
где р равно 1, 2 или 3,
m равно 1, 2 или 3,
n равно 1, 2 или 3,
А означает CRc, S, NRc или О, где Rc означает Н или (низш.)алкил,
X, Y и Z каждый независимо выбирают из группы, включающей N или С-R3, где по крайней мере два из X, Y и Z означают N, и
каждый Ra и Rd независимо выбирают из группы, включающей водород и (низш.)алкил,
каждый Rb означает водород или (низш.)алкил,
каждый R1, R2 и R3 независимо выбирают из группы, включающей органический или неорганический остаток, и неорганический остаток выбирают, прежде всего, из группы, включающей галоген, прежде всего хлор, гидроксил, этерифицированный гидроксил в виде простого и сложного эфира, циано, азо (N=N=N) и нитро, и
где органический остаток является замещенным или незамещенным и присоединен через связующую группу, -L1-, и органический остаток выбирают, прежде всего, из группы, включающей водород и (низш.)алкил, прежде всего, C1-С6алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкинил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним или более заместителем и/или прерванный одним или более гетероатомом, (низш.)алкокси, прежде всего метокси или этокси, (низш.)алканоил, ароил, гетероароил, карбокси, карбоксамидо, который не замещен или замещен С1-С6алкилом с прямой или разветвленной цепью, амино, циклическую группу, например циклоалкил, например циклогексил, фенил, пиррол, имидазол, пиразол, изоксазол, оксазол, тиазол, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиридил, индол, изоиндол, индазол, пурин, индолизидин, хинолин, изохинолин, хиназолин, птеридин, хинолизидин, пиперидил, пиперазинил, пирролидин, морфолинил и тиоморфолинил, или
моно- или ди-замещенный амино, амино, необязательно замещенный группой гидрокарбил, и гидрокарбил выбирают, например, из группы, включающей (низш.)алкил, прежде всего С1-С6алкил с прямой или разветвленной цепью, циклоалкил, прежде всего циклогексил, карбокси, (низш.)алканоил, прежде всего ацетил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкилсульфонил, ароил, такой как бензоил или никотиноил, карбоциклическую группу, например фенил, гетероциклическую группу и гетероциклилкарбонил, где гетероциклический остаток является замещенным или незамещенным,
и -L1-, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома в цепи (например, выбранных из атомов С, N, О и S), и необязательно выбранный из группы, включающей C1, C2, С3 или С4 алкил, например алкил, необязательно прерванный -О- или -NH-связью, и/или алкил, содержащий в концевом фрагменте связь -О- или -NH-, О, N или S, и где -L1- означает также карбонил,
где по крайней мере один из R1, R2 или R3 не означает водород, и
где Z означает C-R3 или R1 не означает Н или R2 или оба остатка не означают Cl,
где, если Х означает CR3, R3 и R1 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленный ненасыщенный цикл, содержащий, по крайней мере, один атом азота,
R4 выбирают из группы, включающей органический или неорганический остаток, например R4 выбирают из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, этерифицированную гидроксигруппу в виде простого и сложного эфира, (низш.)алкокси, фенил, замещенный фенил, например фенил(низш.)алкокси, (низш.)алканоилокси, (низш.)алканоил, амино, моно- или дизамещенный амино, амидино, уреидо, меркапто, N-гидроксиамидино, гуанидино, амидино(низш.)алкил, сульфо, сульфамоил, карбамоил, циано, циано(низш.)алкил и нитро.
R4 обычно выбирают из группы, включающей гидрокси, (низш.)алкил или галоген (предпочтительно F или Cl), n предпочтительно равно 0 или 1.
Циклические диарилмочевины формулы I и способ их получения описаны в патенте РСТ//ЕР2005/010408, опубликованном 6 апреля 2006 г. в заявке WO 2006/034833, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительным соединением является [6-[[1-[[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-(трифторметил)фениламино]карбонил]-1Н-индол-5-ил]окси]-4-пиримидинил] ацетамид.
в. Соединение формулы I
где R1 означает Н, галоген, -С0-С7-O-R3, -C0-C7-NR4R5 или -С(=O)-R6,
R2 означает замещенный С3-С8циклоалкил, замещенный арил или замещенный гетероциклил,
R3 означает Н или незамещенный или замещенный (низш.)алкил,
R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкилкарбонил, где остаток (низш.)алкила необязательно замещен, и (низш.)алкоксикарбонил, где остаток (низш.)алкила необязательно замещен,
R6 означает Н, незамещенный или замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкокси, где остаток (низш.)алкила необязательно замещен, или незамещенный моно- или дизамещенный амино,
А, В и Х независимо выбирают из группы, включающей = C(R7)- или N,
Е, G и Т независимо выбирают из группы, включающей = C(R8)- или N,
R7 и R8 независимо выбирают из группы, включающей Н, галоген и незамещенный или замещенный (низш.)алкил,
Y означает -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2- или -СН2-CH2-,
Z означает СН или N, и Q означает С1-С4алкилен или С2-С4алкенилен, где С1-С4алкилен или С2-С4алкенилен необязательно замещены и где один или более атомов углерода в составе указанного С1-С4алкилена или С2-С4алкенилена заменены на гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, и связь между Q и Z, обозначенная пунктирной линией, означает простую связь, при условии, что Z означает N, а Q не означает незамещенный неразветвленный С1-С4алкилен,
или
Z означает С и Q имеет значение, как определено выше, где связь между Q и Z, обозначенная пунктирной линией, является двойной связью, и
W отсутствует или означает C1-С3алкилен,
или их таутомер или их соль.
Соединения формулы I и способ их получения описаны в патенте PCT/IB2005/004030, опубликованном 8 июня 2006 г. в заявке WO 2006/059234, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительным соединением является (3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты.
г. Дополнительными соединениями являются соединения АР24534 (понатиниб: 3-2-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил]бензамид)
фирмы Ariad Pharmaceuticals, Inc. и XL228 фирмы Exelixis, Inc.
Аналогичным образом в объем изобретения включены фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации указанных соединений, например, в виде сольватов, гидратов и полиморфных форм, которые описаны в настоящем контексте. Соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в комбинациях по изобретению, получают и вводят, как описано в цитированных документах, соответственно. В объем настоящего изобретения включена также комбинация более двух отдельных активных ингредиентов, указанных выше, то есть фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению включает три активных ингредиента или более.
В настоящем изобретении предлагаются:
1. Фармацевтическая комбинация, включающая
а) пиримидиламинобензамид формулы А, и
б) по крайней мере один ингибитор Thr315lle.
2. Способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что комбинации вводят указанному субъекту, например, совместно или последовательно, терапевтически эффективное количество пиримидиламинобензамида формулы А и ингибитора Thr315lle, например, как описано выше.
Примеры пролиферативных заболеваний включают, например, опухоли, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродерму и фиброз. Предпочтительным является, прежде всего, лечение лейкоза, такого как CML, и лейкоза, устойчивого к иматинибу (Gleevec® или STI571).
3. Фармацевтическая комбинация, которая определена выше в п.1), например, для применения в способе, который определен выше в п.2).
4. Фармацевтическая комбинация, которая определена выше в п.1) для применения при получении лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, который определен выше в п.2).
5. Фармацевтическая комбинация, определенная в п.1), в которой агентом является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Способ лечения лейкоза, который заключается в том, что вводят комбинацию ингибитора Thr315lle и пиримидиламинобензамида формулы А.
7. Способ лечения лейкоза, который заключается в том, что вводят комбинацию ингибитора Thr315lle и 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида.
8. Способ, определенный в п.7), в котором ингибитор Thr315lle выбирают из группы, включающей (3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты, [6-[[1-[[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-(трифторметил)фениламино]карбонил]-1Н-индол-5-ил]окси]-4-пиримидил]ацетамид, N-[3-[[1-[6-(циклопропиламино)-4-пиримидинил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-4-метилфенил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид, XL228, АР24534 и их комбинации.
Эффективность комбинации по изобретению в способе, описанном в данном контексте, можно оценивать при испытаниях на моделях животных, а также в клинических испытаниях, например, согласно методам, описанным в данном контексте.
А. Комбинированное лечение
Пригодными клиническими испытаниями являются, например, испытания с открытой этикеткой и увеличением дозы с участием пациентов с пролиферативными заболеваниями. Такие испытания подтверждают, прежде всего, синергизм активных ингредиентов в составе комбинации по изобретению. Благоприятное действие на псориаз или рассеянный склероз можно оценивать непосредственно по результатам указанных испытаний, которые известны специалистам в данной области техники. Указанные испытания являются, прежде всего, пригодными для сравнения действия с использованием активных ингредиентов в режиме монотерапии и комбинации по изобретению. Предпочтительно дозу агента (а) увеличивают до достижения предельно допустимой дозы, а агент (б) вводят в фиксированной дозе. В другом варианте агент (а) вводят в фиксированной дозе, а дозу агента (б) увеличивают. Каждому пациенту агент (а) вводят в виде суточных или дробных доз. При указанных испытаниях эффективность лечения определяют, например, через 12, 18 или 24 недели, оценивая симптомы в баллах каждые 6 недель.
При ведении фармацевтической комбинации по изобретению наблюдается не только благоприятный эффект, например синергетический терапевтический эффект, например, при снижении интенсивности, замедлении прогрессирования или подавлении симптомов, но также другие неожиданно благоприятные эффекты, например снижение побочных эффектов, улучшение качества жизни или снижение заболеваемости по сравнению с монотерапией, при которой вводят только один фармацевтически активный ингредиент, содержащийся в составе комбинации по изобретению.
Дополнительное преимущество заключается в использовании более низких доз активных ингредиентов в составе комбинации по изобретению, например, в большинстве случаев можно вводить не только более низкие дозы, но и вводить их более редко, что снижает побочные действия или их тяжесть.
Термин "совместное введение" или "комбинированное введение" или т.п., использованный в данном контексте, означает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включает курсы лечения, при которых агенты необязательно вводят одним и тем же способом введения или в одно и то же время.
В одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая количество комбинации по изобретению, которое оказывает совместный лечебный эффект при лечении или профилактике пролиферативных заболеваний. В данной композиции агент (а) и агент (б) можно вводить совместно, один после другого или раздельно в одной комбинированной лекарственной форме или в двух отдельных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма также включает фиксированную комбинацию.
Фармацевтические композиции для отдельного введения агента (а) и агента (б) или для введения в виде фиксированной комбинации, то есть одной галеновой композиции, включающей по крайней мере два компонента комбинации (а) и (б), согласно изобретению получают известным способом, и указанные композиции являются приемлемыми для введения энтеральным способом, таким как пероральный или ректальный, и парентеральным способом млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, и указанные композиции включают терапевтически эффективное количество по крайней мере одного фармакологически активного компонента комбинации в отдельности, например, как описано выше, или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, прежде всего, пригодным для энтерального или парентерального введения.
Пригодные фармацевтические композиции содержат, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 60% активного ингредиента(ов), Фармацевтическими препаратами для энтерального или парентерального введения при комбинированном лечении являются, например, такие стандартные лекарственные формы, как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории или ампулы. Если не указано иное, их получают известным способом, например, с использованием стандартного смешивания, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует отметить, что содержание компонента комбинации в индивидуальной дозе необязательно должно составлять эффективное количество, т.к. необходимое эффективное количество достигается при введении множества стандартных лекарственных форм.
Прежде всего, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации по изобретению вводят одновременно или последовательно и в любом порядке, а компоненты можно вводить каждый в отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний по изобретению заключается в том, что (1) вводят первый агент (а) в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли, и (2) вводят агент (б) в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке, в совместном терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в синергетически эффективном количестве, например, в виде суточных или дробных доз, как описано в данном контексте. Индивидуальные компоненты комбинации по изобретению можно вводить каждый в отдельности в различные моменты времени в ходе курса лечения или одновременно в виде дробных доз или в виде одной лекарственной формы. Кроме того, термин «введение» также означает введение пролекарства компонента комбинации, который in vivo превращается в компонент комбинации как таковой. Следовательно, настоящее изобретение включает все такие курсы лечения одновременного или поочередного лечения и термин «введение» следует интерпретировать соответственно.
Эффективная доза каждого компонента комбинации, используемого в составе комбинации по изобретению, в значительной степени зависит от конкретного соединения или используемой фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом, курс лечения с использованием комбинации по изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, включая способ введения и состояние функции почек и печени пациента. Эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для снижения интенсивности симптомов, замедления или подавления заболевания, определяет врач-клиницист или терапевт. Точную оптимальную дозу, при введении которой достигается эффективная концентрация активных ингредиентов без токсичности, определяют по данным кинетики доставки активных ингредиентов в участки-мишени.
Суточные дозы агентов (а) и (б) в значительной степени зависят от различных факторов, например используемого соединения, конкретного состояния, предназначенного для лечения, и требуемого эффекта. Однако в основном удовлетворительные результаты достигаются при введении агента (а) в суточной дозе от приблизительно 0,03 до приблизительно 5 мг/кг/сут, прежде всего от 0,1 до 5 мг/кг/сут, например от 0,1 до 2,5 мг/кг/сут в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Агент (а) и агент (б) вводят любым стандартным способом, прежде всего энтерально, например перорально, например в форме таблеток, капсул, питьевых растворов или парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат от приблизительно 0,02 до приблизительно 50 мг активного ингредиента, обычно от 0,1 до 30 мг, например, агента (а) или (б) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Агент (б) вводят человеку в суточной дозе от 0,5 до 1000 мг. Пригодные для перорального введения стандартные лекарственные формы включают от приблизительно 0,1 до 500 мг активного ингредиента в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
При введении фармацевтической комбинации по изобретению наблюдается не только благоприятный эффект, например синергетический терапевтический эффект, например, при подавлении разрегулированной пролиферации кроветворных стволовых клеток или при снижении прогрессирования лейкоза, такого как CML или AML, или подавлении роста опухолей, но также наблюдаются неожиданно другие благоприятные эффекты, например снижение побочных эффектов, улучшение качества жизни или снижение заболеваемости по сравнению с лечением в режиме монотерапии, при которой используют только один из фармацевтически активных ингредиентов, содержащихся в составе комбинации по изобретению.
Дополнительное преимущество заключается в использовании более низких доз активных ингредиентов в составе комбинации по изобретению, например, в большинстве случаев можно вводить не только более низкие дозы, но и вводить их более редко, что соответствует требованиям пациентов, проходящих курс лечения.
Б. Заболевания, предназначенные для лечения
Термин "пролиферативное заболевание" включает, без ограничения перечисленным, опухоли, псориаз, рестеноз, склеродерму и фиброз,
Термин "злокачественное заболевание крови" относится, прежде всего, к лейкозам, прежде всего, к лейкозам, при которых наблюдается экспрессия Bcr-Abl, c-Kit или Fit-3, и термин включает, без ограничения перечисленным, хронический миелолейкоз (CML) и острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), прежде всего острый лимфоцитарный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+ALL), а также лейкоз, устойчивый к STI571 (или устойчивый к иматинибу) и клетки, экспрессирующие устойчивые к иматинибу мутанты Bcr-abl, такие как Bcr-AblT3151
Термин «солидная опухоль» означает, прежде всего, рак яичников, рак молочной железы, рак ободочной кишки и в основном рак желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легкого, например мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркома Капоши.
Следовательно, комбинации по изобретению, которые ингибируют активность указанных протеинкиназ, прежде всего указанных в данном контексте тирозинпротеинкиназ, можно использовать для лечения заболеваний, зависимых от протеинкиназ. Заболеваниями, зависимыми от протеинкиназ, являются, прежде всего, пролиферативные заболевания, предпочтительно доброкачественные или, прежде всего, злокачественные опухоли (например, карцинома почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, саркомы, глиобластомы и множественные опухоли шеи и головы, а также лейкозы). При введении комбинации по изобретению может наблюдаться регрессия опухолей и подавление метастазирования и роста (микро)метастаз. Кроме того, их можно использовать при эпидермальной гиперпролиферации (например, псориаз), гиперплазии предстательной железы и при лечении новообразований, прежде всего, эпителиального характера, например карциномы молочной железы. Комбинацию по изобретению можно также использовать для лечения заболеваний иммунной системы, в развитии которых принимают участие несколько или, прежде всего, отдельные тирозинпротеинкиназы, кроме того, комбинации по настоящему изобретению можно также использовать для лечения заболеваний центральной или периферической нервной системы, в развитии которых принимает участие сигнал передачи по крайней мере одной тирозинпротеинкиназы, прежде всего, выбранной из указанных выше.
При хроническом миелолейкозе (CML) взаимно сбалансированная хромосомная транслокация в кроветворных стволовых клетках (КСК) приводит к образованию гибридного гена Bcr-Abl, который кодирует онкогенный гибридный белок Bcr-Abl. В то время как ABL кодирует строгорегулируемую тирозинпротеинкиназу, которая играет фундаментальную роль в регуляции пролиферации, адгезии и апоптоза клеток, гибридный ген Bcr-Abl кодирует конститутивно активируемую киназу, которая трансформирует КСК в фенотип, характеризующийся разрегулированной клональной пролиферацией, снижая способность клеток к адгезии к строме костного мозга и снижая апоптозный ответ на митогенные стимулы, что способствует накоплению прогрессирующих более злокачественных трансформаций. Образующиеся гранулоциты не способны развиваться в зрелые лимфоциты и поступают в кровоток, что приводит к дефициту зрелых клеток в кровотоке и увеличивает чувствительность к инфекции. Описаны АТФ-конкурентные ингибиторы Bcr-Abl, которые предотвращают активацию митогенных и антиапоптозных путей киназ (например, киназа Р-3 и STAT5), что приводит к гибели клеток фенотипа Bcr-Abl и к эффективному лечению CML.
Таким образом, комбинации по настоящему изобретению предназначены, прежде всего, для лечения заболеваний, при которых наблюдается сверхэкспрессия указанного гена, прежде всего, лейкозов, таких как, например, лейкозы CML или ALL.
Claims (7)
1. Фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативных заболеваний, включающая
а) пиримидиламинобензамид формулы А
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоцик-лоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, не содержащий или содержащий один атом кислорода и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
и R3 означает гидрокси, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, и не содержащий или содержащий один атом кислорода, и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенные группой (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амино, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксоалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным группой (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
R4 означает водород, (низш.)алкил или галоген,
и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и
б) по крайней мере один ингибитор Thr315lle, выбранный из группы, включающей (3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)на-фталин-1-карбоновой кислоты, [6-[[1-[[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-(трифторметил)фениламино]карбонил]-1Н-индол-5-ил]окси]-4-пиримид-ил]ацетамид, N-[3-[[1-[6-(циклопропиламино)-4-пиримидинил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-4-метилфенил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид, АР24534 и их комбинации,
в синергетически эффективном количестве.
а) пиримидиламинобензамид формулы А
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоцик-лоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, не содержащий или содержащий один атом кислорода и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
и R3 означает гидрокси, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, и не содержащий или содержащий один атом кислорода, и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенные группой (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амино, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксоалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным группой (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
R4 означает водород, (низш.)алкил или галоген,
и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения и
б) по крайней мере один ингибитор Thr315lle, выбранный из группы, включающей (3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)на-фталин-1-карбоновой кислоты, [6-[[1-[[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-(трифторметил)фениламино]карбонил]-1Н-индол-5-ил]окси]-4-пиримид-ил]ацетамид, N-[3-[[1-[6-(циклопропиламино)-4-пиримидинил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-4-метилфенил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид, АР24534 и их комбинации,
в синергетически эффективном количестве.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1 для применения в способе по п.5.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1 для применения при получении лекарственного средства, предназначенного для применения в способе по п.5.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой агентом а) является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид.
5. Способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в совместном введении указанному субъекту, например, совместно или последовательно терапевтически эффективного количества по крайней мере одного ингибитора Thr315lle, выбранного из группы, включающей (3-трифторметилфенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты, [6-[[1-[[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-(трифторметил)фениламино]карбонил]-1Н-индол-5-ил]окси]-4-пиримидил]ацетамид, N-[3-[[1-[6-(циклопропиламино)-4-пиримидинил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-4-метилфенил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид, АР24534 и их комбинации, и пиримидиламинобензамида формулы А
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацил-окси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, не содержащий или содержащий один атом кислорода и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
и R3 означает гидрокси, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, и не содержащий или содержащий один атом кислорода, и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенные группой (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амино, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксоалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным группой (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
R4 означает водород, (низш.)алкил или галоген или N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацил-окси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, не содержащий или содержащий один атом кислорода и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
и R3 означает гидрокси, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, и не содержащий или содержащий один атом кислорода, и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенные группой (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амино, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксоалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным группой (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
R4 означает водород, (низш.)алкил или галоген или N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
6. Способ лечения лейкоза, который заключается во введении комбинации ингибитора Thr315lle, выбранного из группы, включающей (3-трифторметил-фенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты, [6-[[1-[[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-(трифторметил)фениламино]карбонил]-1Н-индол-5-ил]окси]-4-пиримидил]ацетамид, N-[3-[[1-[6-(циклопропиламино)-4-пиримидинил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-4-метилфенил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид, АР24534 и их комбинации, и пиримидиламинобензамида формулы А
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил,
ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, не содержащий или содержащий один атом кислорода и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
и R3 означает гидрокси, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, и не содержащий или содержащий один атом кислорода, и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенные группой (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амино, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксоалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным группой (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
R4 означает водород, (низш.)алкил или галоген,
или N-оксида или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
где R1 означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил,
ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, не содержащий или содержащий один атом кислорода и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
и R3 означает гидрокси, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, не содержащий или содержащий один, два или три атома азота в цикле, и не содержащий или содержащий один атом кислорода, и не содержащий или содержащий один атом серы, и указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенные группой (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амино, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксоалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным группой (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
R4 означает водород, (низш.)алкил или галоген,
или N-оксида или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
7. Способ лечения лейкоза, который заключается во введении комбинации ингибитора Thr315lle, выбранного из группы, включающей (3-трифторметил-фенил)амид 6-(2-аминопиримидин-4-илокси)нафталин-1-карбоновой кислоты, [6-[[1-[[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-(трифторметил)фениламино]карбонил]-1Н-индол-5-ил]окси]-4-пиримидил]ацетамид, Н-[3-[[1-[6-(циклопропил-амино)-4-пиримидинил]-1Н-имидазол-2-ил]амино]-4-метилфенил]-3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)бензамид, АР24534 и их комбинации,
и 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида.
и 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79043806P | 2006-04-07 | 2006-04-07 | |
| US60/790,438 | 2006-04-07 | ||
| US79115006P | 2006-04-11 | 2006-04-11 | |
| US60/791,150 | 2006-04-11 | ||
| PCT/EP2007/053413 WO2007116029A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-04-05 | Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a thr315lle kinase inhibitor |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013103746/15A Division RU2013103746A (ru) | 2006-04-07 | 2013-01-29 | КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ A)НИЛОТИНИБ, Б)ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Тhr315lle |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008143704A RU2008143704A (ru) | 2010-05-20 |
| RU2481840C2 true RU2481840C2 (ru) | 2013-05-20 |
Family
ID=38229305
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008143704/15A RU2481840C2 (ru) | 2006-04-07 | 2007-04-05 | КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle |
| RU2013103746/15A RU2013103746A (ru) | 2006-04-07 | 2013-01-29 | КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ A)НИЛОТИНИБ, Б)ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Тhr315lle |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013103746/15A RU2013103746A (ru) | 2006-04-07 | 2013-01-29 | КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ A)НИЛОТИНИБ, Б)ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Тhr315lle |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090286803A1 (ru) |
| EP (2) | EP2574340A3 (ru) |
| JP (2) | JP2009532440A (ru) |
| KR (1) | KR20090023561A (ru) |
| AU (1) | AU2007235900A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0710496A2 (ru) |
| CA (1) | CA2647803C (ru) |
| ES (1) | ES2400375T3 (ru) |
| MX (1) | MX2008012971A (ru) |
| PL (1) | PL2007391T3 (ru) |
| PT (1) | PT2007391E (ru) |
| RU (2) | RU2481840C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007116029A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0810028A2 (pt) * | 2007-04-17 | 2014-10-21 | Novartis Ag | Éteres de amidas de ácido naftaleno carboxílico no tratamento de câncer |
| JO3265B1 (ar) | 2008-12-09 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض |
| US20120316137A1 (en) * | 2009-10-30 | 2012-12-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and Compositions for Treating Cancer |
| US20130046013A1 (en) * | 2010-01-20 | 2013-02-21 | Ragnar Hovland | Salicylate fatty acid derivatives |
| CN109700794B (zh) * | 2017-03-01 | 2021-01-08 | 浙江大学 | 腙结构类型雄激素受体拮抗剂及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005281A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Inhibitors of tyrosine kinases |
| WO2005123719A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2006034833A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Cyclic diarly ureas suitable as tyrosine kinase inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0400639A3 (en) | 2000-12-21 | 2010-03-29 | Vertex Pharma | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2383771T3 (es) * | 2001-09-05 | 2012-06-26 | IVAX International GmbH | Homoharringtonina sola o combinada con otros agentes para su utilización en el tratamiento de la leucemia mielógena crónica resistente o intolerante a los inhibidores de la proteína cinasa diferentes al STI571 |
| CA2466762A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Raf-mek-erk pathway inhibitors to treat cancer |
| PE20040522A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-09-28 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina |
| FR2841116B1 (fr) | 2002-06-19 | 2004-11-26 | Seb Sa | Cafetiere du type expresso a reservoir d'eau amovible |
| US20040127571A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-07-01 | University Of South Florida | Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acid and Imatinib Mesylate |
| DE10330916A1 (de) | 2003-07-04 | 2005-02-03 | Pilz Gmbh & Co. Kg | Vorrichtung und Verfahren zum automatisierten Steuern eines Betriebsablaufs bei einer technischen Anlage |
| US7338957B2 (en) | 2003-08-28 | 2008-03-04 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| CN101010100A (zh) * | 2004-07-02 | 2007-08-01 | 纽泰克医药有限公司 | 癌症的治疗方法 |
| PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
| WO2007056023A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations |
-
2007
- 2007-04-05 US US12/295,812 patent/US20090286803A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-05 PT PT77278810T patent/PT2007391E/pt unknown
- 2007-04-05 PL PL07727881T patent/PL2007391T3/pl unknown
- 2007-04-05 AU AU2007235900A patent/AU2007235900A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-05 CA CA2647803A patent/CA2647803C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-05 MX MX2008012971A patent/MX2008012971A/es active IP Right Grant
- 2007-04-05 EP EP12197654.2A patent/EP2574340A3/en not_active Withdrawn
- 2007-04-05 RU RU2008143704/15A patent/RU2481840C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-04-05 BR BRPI0710496-0A patent/BRPI0710496A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-05 EP EP07727881.0A patent/EP2007391B8/en not_active Not-in-force
- 2007-04-05 WO PCT/EP2007/053413 patent/WO2007116029A2/en not_active Ceased
- 2007-04-05 KR KR1020087027200A patent/KR20090023561A/ko not_active Ceased
- 2007-04-05 JP JP2009503595A patent/JP2009532440A/ja active Pending
- 2007-04-05 ES ES07727881T patent/ES2400375T3/es active Active
-
2013
- 2013-01-29 RU RU2013103746/15A patent/RU2013103746A/ru unknown
- 2013-06-05 JP JP2013119191A patent/JP2013224304A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005281A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Inhibitors of tyrosine kinases |
| WO2005123719A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| WO2006034833A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Cyclic diarly ureas suitable as tyrosine kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| O'HARET. et al "In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants" Cancer Research, 2005 Jun, 65(11), 4500-4505. O'HARE Т. et al "AMN107: tightening the grip of imatinib" Cancer Cell, 2005 Feb. 7(2), 117-119. * |
| O'HARET. et al "In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants" Cancer Research, 2005 Jun, 65(11), 4500-4505. O'HARE Т. et al "AMN107: tightening the grip of imatinib" Cancer Cell, 2005 Feb. 7(2), 117-119. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2001, том I, с.11. * |
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2001, том I, с.11. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2400375T3 (es) | 2013-04-09 |
| JP2009532440A (ja) | 2009-09-10 |
| EP2007391A2 (en) | 2008-12-31 |
| MX2008012971A (es) | 2008-10-15 |
| AU2007235900A1 (en) | 2007-10-18 |
| EP2007391B1 (en) | 2012-12-19 |
| RU2008143704A (ru) | 2010-05-20 |
| EP2007391B8 (en) | 2013-05-29 |
| PT2007391E (pt) | 2013-03-11 |
| WO2007116029A2 (en) | 2007-10-18 |
| EP2574340A2 (en) | 2013-04-03 |
| CA2647803C (en) | 2014-05-27 |
| CA2647803A1 (en) | 2007-10-18 |
| PL2007391T3 (pl) | 2013-05-31 |
| RU2013103746A (ru) | 2014-08-10 |
| US20090286803A1 (en) | 2009-11-19 |
| ES2400375T8 (es) | 2013-09-10 |
| JP2013224304A (ja) | 2013-10-31 |
| EP2574340A3 (en) | 2013-04-17 |
| WO2007116029A3 (en) | 2008-12-11 |
| KR20090023561A (ko) | 2009-03-05 |
| BRPI0710496A2 (pt) | 2011-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4827737B2 (ja) | アミロイド関連疾患の処置のためのピリジニル−ピリミジニルアミノ−ベンズアミド誘導体の使用 | |
| US20130040972A1 (en) | USE OF c-Src INHIBITORS IN COMBINATION WITH A PYRIMIDYLAMINOBENZAMIDE COMPOUND FOR THE TREATMENT OF LEUKEMIA | |
| US8604045B2 (en) | Pyrimidylaminobenzamide derivatives for treatment of neurofibromatosis | |
| US20110281902A1 (en) | Combinations comprising a protein kinase inhibitor being a pyrimidylaminobenzamide compound and a hsp90 inhibitor such as 17-aag | |
| RU2481840C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ А) ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИД И Б) ИНГИБИТОР КИНАЗЫ Thr315lle | |
| JP2013035853A (ja) | 増殖性疾患の処置または予防のためのピリミジルアミノベンズアミド化合物とイマチニブの組み合わせ | |
| US20080255171A1 (en) | Combination of Nilotinib with Farnesyl Transferase Inhibitors | |
| RU2443418C2 (ru) | КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR | |
| WO2007051862A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| AU2011202833B2 (en) | Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a Thr315lle kinase inhibitor | |
| CN101484172A (zh) | 包含a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和b)thr315lle激酶抑制剂的组合 | |
| AU2011202950A1 (en) | Use of c-Src inhibitors in combination with a pyrimidylaminobenzamide compound for the treatment of leukemia | |
| JP2010150238A (ja) | 悪性末梢神経鞘腫瘍の処置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150406 |