RU2480464C2

RU2480464C2 - 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич

Info

Publication number: RU2480464C2
Application number: RU2008143001/04A
Authority: RU
Inventors: Жером Эмиль Жорж Гийемон; Микаэль ПОГАМ; Бруно Франсуа Мари ДЕЛЕ
Original assignee: Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2013-04-27
Also published as: IL193610A0; BRPI0709690A2; CN101405283A; JP5078986B2; ES2465666T3; DK2004632T3; CA2645958C; BRPI0709690B1; AU2007233737A1; EP2004632A1; RU2008143001A; US9573942B2; JP2009531394A; US8933089B2; WO2007113254A1; AU2007233737B2; MX2008012576A; IL193610A; US20100168104A1; KR20080114741A

Abstract

Изобретение относится к новым производным пиримидина и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора репликации ВИЧ. В формуле (I'):

R¹ обозначает атом водорода; R⁷ обозначает атом водорода; C_1-6алкил; R⁸ обозначает атом водорода; C_1-6алкил; R⁴ обозначает циано; R⁹ обозначает -CH=CH-CN; R⁵ обозначает С_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, амино, моно- и ди-С_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиперазинила, необязательно замещенного C_1-6алкилом или C_1-6алкилкарбонилом, C_1-6алкилоксикарбонила, арилС_1-6алкилоксикарбонила и С_3-7циклоалкила; или R⁵ обозначает С_1-6алкил, замещенный двумя C_1-6алкилокси радикалами; R⁶ обозначает атом водорода или С_1-6алкил; Х обозначает -NR¹- или -O-; значения Het приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к 5-амино-замещенным пиримидинам, обладающим способностью ингибировать репликацию ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), к их получению и к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения.

Устойчивость ВИЧ вируса к доступным в настоящее время препаратам против ВИЧ остается основной причиной неуспешного лечения. Такая ситуация привела к разработке и внедрению в лечебную практику комбинированной терапии с использованием двух или более анти-ВИЧ агентов, которые обычно обладают разными профилями активности. Значительный прогресс был сделан при введении в практику HAART терапии (терапии с использованием высоко активных антиретровирусных средств), которая привела к существенному снижению заболеваемости и смертности в группах ВИЧ-пациентов, которые подвергались лечению данными препаратами. Стратегия HAART включает различные сочетания нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI) и ингибиторов протеазы (PI). Но даже использование такой многокомпонентной терапии не приводит к полному устранению ВИЧ, при этом длительное лечение с использованием таких препаратов зачастую ведет к развитию резистентности к множеству препаратов. Во многих случаях резистентный вирус переносится на вновь инфицированных индивидуумов, что приводит к ограничению возможностей лечения даже для пациентов, которые еще не использовали какие-либо препараты.

Таким образом, имеется насущная потребность в новых сочетаниях активных ингредиентов, которые были бы эффективны против ВИЧ. Необходимы новые типы анти-ВИЧ агентов, различающихся по химической структуре и профилю активности, которые смогли бы представить новые типы комбинированной терапии. В этой связи, обнаружение таких активных ингредиентов является чрезвычайно желательной целью всех исследований в этой области.

Настоящее изобретение относится к новому ряду пиримидиновых производных, обладающих свойствами по ингибированию репликации ВИЧ. В WO 99/50250, WO 00/27825 и WO 01/85700 описываются некоторые замещенные аминопиримидины, обладающие способностью к ингибированию репликации ВИЧ.

Соединения согласно настоящему изобретению отличаются от уже известных в данной области соединений по своей структуре, а также по фармакологическому профилю. Было обнаружено, что введение некоторых заместителей в 5-ое положение специфически замещенных пиримидинов приводит к образованию соединений, которые не только характеризуются нужным действием с точки зрения их способности ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но также обладают усиленной способностью ингибировать репликацию мутантных штаммов, в частности штаммов, которые стали резистентными к одному или нескольким известным NNRTI препаратам, где указанные штаммы рассматриваются как штаммы ВИЧ, резистентные к одному или нескольким лекарственным средствам.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

их стереохимическим изомерным формам, их фармацевтически аддитивным солям, их фармацевтически приемлемым гидратам или сольватам, а также их N-оксидам, где

каждый R¹ независимо обозначает водород; арил; формил; C_1-6алкилкарбонил; C_1-6алкил; C_1-6алкилоксикарбонил;

R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород; гидрокси; галоген; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; -C(=О)R¹⁰; C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, циано или -C(=О)R¹⁰; C_2-6алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано или -C(=О)R¹⁰; C_2-6алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано или -C(=О)R¹⁰;

R⁴ и R⁹ независимо обозначают гидроксигруппу; галоген; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; формил; циано; нитро; амино; моно- или ди(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; -C(=О)R¹⁰; -S(=О)_rR¹⁰; -NH-S(=О)_rR¹⁰; -NHC(=О)H; -C(=О)NHNH₂; -NHC(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-12алкил, необязательно замещенный галогеном, циано; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het или C_1-6алкилокси; C_2-12алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het или C_1-6алкилокси; C_2-12алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het или C_1-6алкилокси;

R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидроксигруппы, C_1-6алкилокси, циано, амино, моно- и ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиперазинила, необязательно замещенного C_1-6алкилом или C_1-6алкилкарбонилом, C_1-6алкилоксикарбонила, арилС_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила; или R⁵ обозначает C_1-6алкил, замещенный двумя C_1-6алкилокси радикалами;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперазинил, необязательно замещенный C_1-6алкилом или C_1-6алкилкарбонилом;

каждый R¹⁰ независимо обозначает C_1-6алкил, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино или полигалоген-C_1-6алкил;

X обозначает -NR¹-, -О-, -C(=О)-, -CH₂-, -CHOH-, -S-, -S(=О)r-;

каждый Y независимо обозначает -NR¹-, -О-, -C(=О)-, -S-, -S(=О)r-;

каждый r независимо равен 1 или 2;

каждый Het независимо обозначает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил; где каждый радикал может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, галогена, гидрокси, циано, C_1-6алкилокси, C_2-12алкенила, замещенного галогеном, гидроксигруппой или цианогруппой;

каждый арил независимо обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, фенилС_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикрабонила, аминосульфонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила, фенила, Het и -Y-Het.

В контексте настоящего описания C_1-4алкил, применительно к группе или к части группы, обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метилпропил, т-бутил; C_1-6алкил, применительно к группе или к части группы, обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для C_1-4алкила, а также 1-пентил, 2-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п.; C_1-2алкил обозначает метил или этил; C_3-7циклоалкил обозначает в целом циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительными среди C_1-6алкилов являются C_1-4алкил или C_1-2алкил. Предпочтительными среди C_3-7циклоалкилов являются циклопентил и циклогексил.

Термин «C_2-6алкенил», применительно к группе или к части группы, обозначает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну двойную связь, а также содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-метил-1-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-пентенил, 1,2-диметил-1-бутенил и т.п. Предпочтительными являются C_2-6алкенилы, содержащие одну двойную связь. Среди C_2-6алкенильных радикалов представляют интерес C_2-4алкильные радикалы. Термин «C_3-6алкенил» обозначает то же, что и C_2-6алкенил, но ограничивается ненасыщенными углеводородными радикалами, содержащими от 3 до 6 атомов углерода. В тех случаях, когда C_3-6алкенил соединен с гетероатомом, атом углерода, связанный с гетероатомом, предпочтительно является насыщенным. Термин «C_2-12алкенил» обозначает то же, что и C_2-6алкенил, но содержит от 2 до 12 атомов углерода и включает C_2-6алкенильные радикалы и их высшие гомологи, такие как 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-метил-1-гексенил, 1,2-диметил-1-пентенил, 2-метил-1-гексенил, 2-этил-2-пентенил, 3-пропил-2-гексенил, 1-октенил, 2-октенил, 1-ноненил, 1-деценил, 1-ундеценил, 1-додеценил и т.п. Предпочтительными C_2-12алкенилами являются C_2-6алкенильные радикалы.

Термин «C_2-6алкинил», применительно к группе или к части группы, обозначает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну тройную связь и включающие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 2-метил-2-бутинил, 2-метил-2-пентинил и т.п. Предпочтительными C_2-6алкинилами являются C_2-6алкинилы, содержащие одну тройную связь. Среди C_2-6алкинильных радикалов представляют интерес C_2-4алкильные радикалы. Термин «C_3-6алкинил» обозначает то же, что и C_2-6алкинил, но ограничен ненасыщенными углеводородными радикалами, содержащими от 3 до 6 атомов углерода. В тех случаях, когда C_3-6алкинил соединен с гетероатомом, атом углерода, связанный с гетероатомом, предпочтительно является насыщенным. Термин «C_2-12алкинил» обозначает C_2-6алкинил, который содержит от 2 до 12 атомов углерода и включает C_2-6алкинильные радикалы и их высшие гомологи, такие как 1-гептинил, 2-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 1-нонинил, 1-децинил, 1-ундецинил, 1-додецинил и т.п. Предпочтительными C_2-12алкинилами являются C_2-6алкинильные радикалы.

В приведенном выше описании группа (=О) образует карбонильный фрагмент в случае присоединения к атому углерода, сульфоксидный фрагмент в случае присоединения к атому серы, и сульфонильный фрагмент в случае, когда две указанных группы присоединены к атому серы.

Термины «карбоксил», «карбокси» или «гидроксикарбонил» относятся к группе -COOH.

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «полигалогенС_1-6алкил», применительно к группе или к части группы, например, в случае полигалогенС_1-6алкокси, обозначает моно- или полигалоген-замещенный C_1-6алкил, в частности, C_1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогена, такой как метил или этил, содержащий один или несколько атомов фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Данное определение также относится к перфторС_1-6алкильным группам, которые представляют собой C_1-6алкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами фтора, например, как в случае пентафторэтила. В тех случаях, когда более, чем один атом галогена присоединяется к алкильной группе в контексте полигалогенС_1-6алкила, указанные атомы галогена могут быть одинаковыми или могут различаться.

Любой из гетероциклов, охватываемый определением Het, обозначает любой изомер, так что, например, оксадиазол может представлять собой 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол или 1,2,3-оксадиазол; аналогично, в случае тиадиазола указанное соединение может представлять собой 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол или 1,2,3-тиадиазол; аналогично, имидазол может представлять собой 1H-имидазол или 3H-имидазол.

Рассматриваемый радикал, как в определении соединения формулы (I), так и в случае определения любой из подгрупп, описывается приведенным выше определением соединения формулы (I) или более ограниченными определениями, приведенными ниже.

Следует отметить, что в используемых определениях положение радикала на любом фрагменте может быть любым, главное, чтобы полученное соединение было химически стабильным. Например, определение пиридина охватывает 2-пиридин, 3-пиридин и 4-пиридин; определение пентила включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

В том числе, когда какая-либо из переменных (например, атом галогена, C_1-6алкил, арил, Het и т.п.) в любом из фрагментов встречается более, чем один раз, каждое определение рассматривается как независимое.

Любые ограниченные определения описываемых радикалов применимы к группе соединений формулы (I), а также к любой подгруппе, определенной или указанной в настоящем описании.

Линии, проведенные от заместителей внутрь кольцевой системы, указывают, что такая связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.

Термин «соединения формулы (I)» или любые аналогичные термины, такие как «соединения согласно настоящему изобретению» и т.п., обозначает также любые N-оксидные формы соединений формулы (I), которые являются соединениями формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до соответствующей N-оксидной формы.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений согласно настоящему изобретению могут быть легко получены с использованием соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлороводородные или бромоводородные кислоты, серная кислота, гемисерная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и аналогичные кислоты; или с использованием органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, аспарагиновая кислота, додецилсерная кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, никотиновая кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памовая кислота и аналогичные кислоты. И, наоборот, указанные аддитивные солевые формы могут быть превращены путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые аддитивные соли металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, соли аммония, соли щелочного и щелочноземельного металла, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п.; соли, полученные с использованием органических оснований, например, первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре бутиламиновых изомера, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли, образованные с использованием аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п. И, наоборот, солевая форма может быть превращена путем кислотной обработки в форму свободной кислоты.

Настоящее изобретение также относится к гидратам и формам добавления растворителя, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примеры таких форм включают, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Вполне очевидно, что некоторые соединения формулы (I) и их аддитивные соли могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать в виде стереохимических изомерных форм. Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Термин «стереохимически изомерные формы» в контексте приведенного описания обозначает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их аддитивные соли. Если особо не указано иное, химическое обозначение соединений охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные формы содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) и их соли или сольваты, по существу свободные, то есть ассоциированные с наличием менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности, менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, в том случае, когда соединение формулы (I) описано, например, как (E)-форма, это означает, что соединение по существу не содержит (Z) изомера. В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.

Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь E (entgegen) или Z (zusammen) стереохимическую конфигурацию по указанной двойной связи. Термины цис, транс, R, S, E и Z хорошо известны специалистам в данной области.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в виде своей таутомерной формы. Хотя такие формы явно не указаны в приведенных выше формулах, они, тем не менее, включаются в область настоящего описания.

Настоящее изобретение также относится к любым изотопам атомов, присутствующих в соединениях согласно настоящему изобретению. Так, например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают C-13 и C-14 атомы.

В тексте приведенного описания термин «соединения формулы (I)», «рассматриваемые соединения», «соединения согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины и, аналогично, термины «подгруппы соединений формулы (I)», «подгруппы рассматриваемых соединений», «подгруппы соединений согласно настоящему изобретению» или любые эквивалентные термины включают соединения общей формулы (I) или подгруппы соединений общей формулы (I), а также их соли и стереоизомеры.

Указанные в тексте всего описания заместители могут быть независимо выбраны из перечня определений, приведенного, в частности, применительно для R⁸ и R⁹, и любые возможные сочетания включают те из них, которые являются химически возможными или которые ведут к получению молекул с такой химической стабильностью, которая позволяет проводить их обработку в рамках стандартных фармацевтических процедур.

Вариант А осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любые подгруппы соединения формулы (I), где R¹ обозначает водород.

Вариант B осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), как и в варианте А, где

(a) R², R³, R⁷и R⁸ независимо обозначают атом водорода; гидрокси; галоген; C_1-6алкил; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; полигалогенС_1-6алкилокси; -C(=О)R¹⁰;

(b) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; гидрокси; галоген; C_1-6алкил; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано; нитро; амино; моно- и ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; -C(=О)R¹⁰;

(c) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; гидрокси; галоген; C_1-6алкил; C_1-6алкилокси; циано; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил;

(d) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; галоген; C_1-6алкил; C_1-6алкилокси; циано;

(e) R², R³, R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; галоген; C_1-6алкил; циано;

(f) R² и R³ обозначают атом водорода и R⁷ и R⁸ независимо обозначают атом водорода; галоген; циано.

Вариант С настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), как и в случае вариантов А или В, где

(a) R⁴ и R⁹ независимо обозначают гидрокси; галоген; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; формил; циано; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; C(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-12алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, амино, моно- и ди-(C_1-6алкил)амино; -C(=О)R¹⁰, Het; C_2-12алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- и ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)R¹⁰; Het; C_2-12алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; -C(=О)R¹⁰, Het;

(b) R⁴ и R⁹ независимо обозначают гидрокси; атом галогена; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; формил, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; -C(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-12алкил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)R¹⁰, Het; C_2-12алкенил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het; C_2-12алкинил, необязательно замещенный галогеном, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, -C(=О)-R¹⁰, Het; и где каждый Het независимо выбирают, в частности, из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, C_1-6алкилом, циано, карбоксилом, -C(=О)-R¹⁰;

(c) R⁴ и R⁹ независимо обозначают гидрокси; галоген; C_1-6алкилокси; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано; амино; моно- или ди-(C_1-6алкил)амино; -C(=О)R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-6алкил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; C₂-₆алкенил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; C_2-6алкинил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; и где каждый Het независимо выбирают, в частности, из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, C_1-6алкилом, циано, карбоксилом, -C(=О)-R¹⁰;

(d) R⁴ и R⁹ независимо обозначают галоген; карбоксил; C_1-6алкилоксикарбонил; циано -C(=О)-R¹⁰; Het; -Y-Het; C_1-6алкил, необязательно замещенный циано, -C(=O)-R¹⁰, Het; C_2-12алкенил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; и где каждый Het независимо выбирают, в частности, из тиенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, необязательно замещенных галогеном, C_1-6алкилом, циано, карбоксилом, -C(=О)-R¹⁰;

(e) R⁴ и R⁹ независимо обозначают циано; -C(=О)R¹⁰; Het; C_1-6алкил, необязательно замещенный циано, C(=О)-R¹⁰, Het; C_2-6алкенил, необязательно замещенный циано, -C(=О)-R¹⁰, Het; и где каждый Het, в частности, независимо обозначает тиенил или фуранил, каждый из которых может быть необязательно замещен циано, -C(=О)-R¹⁰;

(f) R⁴ и R⁹ независимо обозначают циано; C_1-6алкил, замещенный циано; C_2-6алкенил, замещенный циано.

Вариант D осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как соединения, относящиеся в вариантам A, B или C, где

(a) R⁵ обозначает C_3-7циаклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, амино, моно- и ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиеразинила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, C_1-6алкилоксикарбонила, арилС_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, необязательно замещенный C_1-6алкилом;

(b) R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, замещенного двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, C_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперазинил, замещенный C_1-6алкилом;

(c) R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, C_1-6алкилоксикарбонила;

R⁶ обозначает водород;

(d) R⁵ обозначает C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из циано, Het;

где в пунктах (a), (b), (c) или (d) арил и Het соответствуют определениям, данным для соединений формулы (I) или (I'), или применительно к подгруппам этих соединений; или где в пунктах (a), (b), (c) или (d) арил обозначает фенил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, C_1-6алкилокси, галогеном, аминосульфонилом, диС_1-6алкиламино; и/или Het обозначает пиридил, тиенил, фуранил, каждый их которых необязательно замещен C_1-6алкилом; или где в пунктах (a), (b), (c) или (d) Het предпочтительно обозначает пиридил; или где в пунктах (a), (b), (c) или (d) C_3-7циаклоалкил обозначает циклопоропил.

Вариант E осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C или D, где каждый арил независимо соответствует определению согласно настоящему описанию или где, в частности, каждый арил независимо может представлять собой фенил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, амино, моно- или ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилокси, аминосульфонилом, Het, где последний из радикалов чаще представляет собой тиадиазолил.

Вариант F осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D или Е, где каждый Het независимо соответствует определению согласно настоящему описанию или где, в частности, каждый Het независимо может представлять собой пиридил, тиенил, тиазолил, фуранил, каждый из которых может быть необязательно замещен C_1-6алкилом; или где, в особенности, каждый Het независимо может представлять собой пиридил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, тиенилом, тиазолилом, фуранилом, необязательно замещенными C_1-6алкилом.

Вариант G осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E или F, где каждый R¹⁰ независимо обозначает C_1-6алкил, амино, моно- или ди (C_1-6алкил)амино.

Вариант H осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F или G, где

X обозначает -NR¹-, -О-, -S-, -S(=О)r-;

X обозначает NR₁-, -O-;

X обозначает NR₁-;

X обозначает -NH-.

Вариант I осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F, G и H, где каждый Y независимо обозначает -NR¹-, -О-, -S-, -S(=О)_r; или где каждый Y независимо обозначает -NR¹-.

Вариант J осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F, G, H и I, где каждый r независимо равен 2.

Вариант K осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F, G, H, I и J, где каждый Het независимо обозначает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил; каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из C_1-6алкила, галогена, гидрокси, циано, C_1-6алкилокси, C_2-12алкенила, замещенного галогеном, гидрокси или цианогруппой.

Вариант L осуществления настоящего изобретения включает такие соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), как в вариантах A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и K, где каждый арил независимо обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из радикалов, указанных выше или, в частности, из следующих радикалов:

(a) галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, фенилС_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, аминосульфонила, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила, фенила, Het и -Y-Het; или из

(b) галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилокси, фенилС_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, циано, полигалогенС_1-6алкила, аминокарбонила.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы:

их фармацевтически приемлемым аддитивным солям или их стереохимически изомерным формам, где X, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ определены выше.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R⁹ в соединении формулы (I) или (I') или в любой их подгруппе обозначает -CH₂-CH₂-CN, -CH≡CH-CN или -C=C-CN. Особый интерес представляют такие соединения, в которых R⁹ обозначают (E)-изомер -CH=CH-CN.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) или (I') или к любой их подгруппе, где применяется одно или несколько из указанных выше ограничений:

(i) каждый R¹ независимо обозначает атом водорода, арил, формил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонил;

(ii) R⁴ обозначает гидрокси, галоген, C_1-6алкил, карбоксил, циано, -C(=О)R¹⁰, нитро, амино, моно- или ди (C_1-6алкил)амино, полигалогенметил;

(iii) X обозначает -NR¹-,-О-,-S-,-S(=О)_r-;

(iv) R⁷ обозначает H, C_1-6алкил, галоген;

(v) R⁸ обозначает H, C_1-6алкил, галоген;

(vi) R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, диС_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, замещенного двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, C_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила;

R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил; или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединяются как заместители, образуют морфолинил; пиперазинил, замещенный C_1-6алкилом;

(vii) R⁶ обозначает атом водорода или C_1-6алкил; или, в частности, R⁶ обозначает атом водорода;

(viii) каждый арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или (I') или к любой их подгруппе, где применимо одно или несколько из следующих ограничений:

(i) R⁹ обозначает -CH₂-CH₂-CN или -CH=CH-CN; или, в частности, где R⁹ обозначает -CH=CH-CN;

(ii) R¹ обозначает атом водорода, формил, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонил;

(ii-a) R¹ обозначает атом водорода, C_1-6алкил;

(ii-b) R¹ обозначает атом водорода, метил;

(ii-c) R¹ обозначает атом водорода;

(iii) R⁴ обозначает циано, аминокарбонил; или где (iii-a) R² обозначает циано;

(iv) X обозначает -NR¹-, -О-;

(iv-a) X обозначает -NR¹-,

(iv-b) X обозначает -NH-,-N(C_1-4алкил)-, -О-;

(iv-c) X обозначает -NH-;

(v) R⁷ обозначает H, C_1-6алкил, галоген;

(v-a) R⁷ обозначает H, C_1-4алкил, галоген;

(v-b) R⁷ обозначает C_1-4алкил;

(vi) R⁸ обозначает H, C_1-6алкил, галоген;

(vi-a) R⁸ обозначает H, C_1-4алкил, галоген;

(vi-b) R⁸ обозначает C_1-4алкил;

(vii) R⁵ обозначает C_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, диС_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, замещенного двумя C_1-4алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, C_1-6алкилоксикарбонила и C_3-7циклоалкила;

R⁶ обозначает атом водорода или C_1-6алкил; или

(viii) R⁶ обозначает водород или C_1-6алкил, или, в частности, R⁶ обозначает атом водорода.

Еще другие подгруппы соединений формулы (I) или (I') обозначают такие соединения формулы (I) или (I'), или любые их подгруппы, где

(a) R¹⁰ обозначает атом водорода, C_1-4алкил; или где (b) R¹⁰ обозначает атом водорода или C_1-2алкил.

Другие подгруппы соединений формулы (I) обозначают такие соединения формулы (I) или (I') или любую их подгруппу, где

(a) арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, полигалогенС_1-6алкила, полигалогенС_1-6алкилокси, аминокарбонила;

(b) арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, меркапто, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, C_1-6алкилтио, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, аминокарбонила;

(c) арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, моно- и ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, циано, нитро, трифторметила;

(d) арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано нитро, тритформетила.

Особый интерес представляют соединения №№ 9, 10, 12, 14, 15, 19, 21, 23, 33, 37, 45, 46, 47, 49, 53, 54 и, в особенности, соединения №№ 15 и 46, перечисленные в таблицах, приведенных в экспериментальной части описания.

Соединения формулы (I) могут быть получены посредством реакции карбоновой кислоты или ее активной формы (II) с амином (III) по процедуре реакции образования амидной связи.

Реакция образования амидной связи может быть осуществлена путем взаимодействия исходного вещества (II) в присутствии конденсирующего реагента с амином (III) или путем превращения карбоксильного фрагмента (II) в активную форму, такую как сложный активный эфир или галогенангидрид карбоновой кислоты, в частности, хлорангидрид или бромангидрид, азид, смешанный ангидрид двух карбоновых кислот (например, в ходе взаимодействия с изобутилхлорформиатом), или активный сложный эфир (например, п-нитрофениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, N-гидроксиянтарный имидоэфир). Амин (III) может быть подвергнут реакции с низшим алкиловым эфиром карбоновой кислоты, производным (III), в частности, с метиловым или этиловым сложным эфиром. Примеры конденсирующих реагентов включают карбодиимиды (дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид или водорастворимый карбодиимид, такой как N-этил-N'-[(3-диэтиламино)пропил]карбодиимид) или карбонилдиимидазолы. Добавление подходящего катализатора может быть рекомендовано для повышения скорости реакции, например, в рамках карбодиимидного метода, путем добавления 1-гидроксибензотриазола или 4-ДМАП.

Реакцию образования амидной связи предпочтительно проводят в реакционно-инертных растворителях, таких как галоген-содержащие углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ, диполярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, эфиры, такие как тетрагидрофуран. Во многих случаях реакцию связывания проводят в присутствии подходящего основания, такого как третичные амины, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин (ДИПЭА (DIPEA)), N-метилморфолин, N-метилпирролидин или 4-ДМАП.

Промежуточные соединения (II) могут быть получены в рамках первой реакции галогенирования исходного вещества формулы (IV), который может быть получен методом, описанным в WO 03/016306. Другие уходящие группы могут быть введены путем замещения галогеновой группы с использованием подходящих для этого реагентов. Полученные таким образом промежуточные соединения (V) превращают в соответствующие промежуточные соединения (VI), которые содержат группу -COOR в 5-ом положении пиримидинового фрагмента. R в данной группе может представлять собой C_1-6алкильный радикал, в частности, C_1-6алкильный радикал. На следующей стадии промежуточные соединения (VI) подвергают реакции с находящимся под давлением CO газом в присутствии C_1-6алканола, в частности, метанола или этанола, и в присутствии подходящего катализатора, например, дихлорбис(трифенил-фосфин)палладия (II). промежуточные соединения (VI), в свою очередь, преобразуют в соответствующие кислоты (II) по процедурам известных в данной области реакций конверсии сложного эфира в кислоту в щелочных или кислых условиях.

Промежуточные соединения (IV) в указанной выше схеме реакции были описаны в WO 99/50250 или могут быть получены с использованием приведенных ниже процедур синтеза, которые подробно описаны в указанной работе.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть также получены в ходе взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где W обозначает соответствующую удаляемую группу, определенную выше, и A обозначает защищенную карбоксильную группу, такую как группа

с промежуточным соединением формулы (VIII).

Реакции (VII) и (VIII) проводят в типичном случае в присутствии подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, например, спирты, такие как, например, этанол, 2-пропанол; диполярные апротонные раствирители, такие как ацентонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, l-метил-2-пирролидинон; эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или монометилэтиловый эфир пропиленгликоля. Условия удаления защитной группы для карбоксила определяются природой используемой группы. Так, например, применительно к указанной выше дигидрооксазоловой группе, удаление может быть проведено путем обработки кислотой.

Промежуточные соединения формулы (VI), где X обозначает O и где указанные промежуточного соединения описываются формулой (VI-a), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения (IX) с промежуточным соединением формулы (X) в реакции типа реакции Мицонобу, например, путем взаимодействия исходных веществ с азодикарбоксилатным/трифенилфосфиновым реагентом, например, с диизопропилазодикарбоксилатом (DIAD), в растворителе, таком как метанол или ТГФ.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы по известным процедурам преобразования третичного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления в основном проводят в ходе взаимодействия исходного вещества формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочного металла или щелочноземельного металла, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды включают пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галоген-замещенная пероксибензойная кислота, например, 3-хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидроксипероксид. Соответствующие растворители включают, например, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галоген-содержащие углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Соединения формулы (I) могут быть далее преобразованы в другие формы с использованием известных реакций трансформации функциональной группы. Соединения формулы (I), где R² или R³ обозначают атом водорода, могут быть преобразованы в соединения формулы (I), где один или несколько из радикалов R², R³, R⁷ или R⁸ обозначают галоген, при проведении реакции с подходящим галогенирующим агентом, например, с N-хлорсукцинимидом или N-бромсукцинимидом, в присутствии подходящего растворителя, например, уксусной кислоты. Соединения формулы (I), где R¹ обозначает C_1-6алкилоксикарбонил, могут быть преобразованы в соединения формулы (I), где R¹ обозначает атом водорода, в ходе реакции с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид или метоксид натрия. В том случае, когда R¹ обозначает т-бутилоксикарбонил, соответствующие соединения, в которых R¹ обозначает водород, получают при обработке трифторуксусной кислотой.

Некоторые соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений согласно настоящему изобретению могут содержать ассиметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены при использовании известных процедур. Так, например, диастереоизомеры могут быть разделены с помощью физических методов разделения, таких как селективная кристаллизация или хроматография, например, распределение соединения в противотоке, жидкостная хроматография и другие аналогичные методы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей путем превращения вначале указанных рацемических смесей с использованием подходящих разделяющих агентов, например, хиральных кислот, в смеси диастереомерных солей или соединений; и затем физического разделения указанной смеси диастереомерных солей или соединений, например, путем селективной кристаллизации или хроматографии, например, жидкостной хроматографии и других аналогичных методов; и в итоге путем превращения указанных разделенных диастереомерных солей соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть получены также из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что соответствующие реакции осуществляются стереоспецифически.

Альтернативный способ разделения энантимерных соединений формулы (I) и их промежуточных соединений включает использование жидкостной хроматографии, в частности, жидкостной хроматографии, в которой используется хиральная неподвижная фаза.

Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ представляют собой известные соединения и относятся к коммерчески доступным или могут быть получены в соответствии с известными процедурами.

Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (XI), где W определен выше, с промежуточным соединением формулы (XII) в присутствии подходящего растворителя, например, тетрагидрофурана, и необязательно в присутствии подходящего основания, например, Na₂CO₃. Группа «А», указанная в приведенной ниже в схеме реакции, определена выше и может также обозначать сложный эфир карбоновой кислоты (-COOR, где R был определен выше), который превращают в защищенную карбоксильную группу, определенную выше.

Промежуточные соединения (X) могут быть получены по приведенной ниже схеме:

W и R в указанной схеме определены выше.

Соединения формулы (I) обладают антиретровирусными свойствами (способностью ингибировать обратную транскриптазу), в частности, против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который представляет собой этиологический агент синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ преимущественно инфицирует Т-4 клетки человека и разрушает их или меняет их нормальную функцию, в частности, нарушает координацию иммунной системы. И в результате, инфицированные пациенты характеризуются сниженным числом Т-4 клеток, которые, к тому же, отличаются аномальным поведением. В этой связи, система иммунологической защиты становится не способной противостоять инфекции и новообразованиям и ВИЧ-инфицированный субъект обычно умирает от условно патогенных или оппортунистических инфекций, таких как пневмония, или от рака. Другие состояния, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, которая характеризуется прогрессирующей демиелинизацией, приводящей к деменции и таким симптомам, как прогрессирующая дизартрия, атаксия и дезориентация. Было также показано, что ВИЧ-инфекция ассоциируется с периферической нейропатией, прогрессирующей генерализованной лимфаденопатией (PGL) и СПИД-родственным комплексом (ARC).

Соединения согласно настоящему изобретению также демонстрируют активность против ВИЧ-штаммов, характеризующихся (множественной) резистентностью к лекарственным препаратам, в частности, штамма ВИЧ-1 с (множественной) резистентностью к лекарственным препаратам, более конкретно, соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют активность против штаммов ВИЧ, в особенности против штаммов ВИЧ-1, которые характеризуются приобретенной резистентностью к одному или нескольким известным ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Известные в данной области ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы включают такие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, которые отличаются от соединений согласно настоящему изобретению и известны специалистам в данной области, в частности, включают коммерчески доступные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Соединения согласно настоящему изобретению характеризуются небольшой связывающей аффинностью или отсутствием связывающей аффинности с α-1 кислым гликопротеином человека, где указанный α-1 кислый гликопротеин человека не влияет или лишь в незначительной степени влияет на анти-ВИЧ активность соединений согласно настоящему изобретению.

В связи с наличием антиретровирусных свойств, в частности анти-ВИЧ активности и в особенности анти-ВИЧ-1 активности соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы используются для лечения индивидуумов, инфицированных ВИЧ, а также для профилактики указанных инфекций. В основном, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредовано наличием активности обратной транскриптазы или зависит от активности обратной транскриптазы. Состояния, которые могут быть предупреждены или могут подергаться лечению соединениями согласно настоящему изобретению, в особенности состояния, ассоциированные с ВИЧ или другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, СПИД-родственный комплекс (ARC), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (PGL), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызываемые ретровирусами, такие как, например, ВИЧ-опосредованная деменция и рассеянный склероз.

Соединения согласно настоящему изобретению могут, в этой связи, использоваться в качестве лекарственных средств для указанных состояний. Такого рода использование в качестве лекарственного препарата или способа лечения включают введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с другими патогенными ретровирусами, в особенности с ВИЧ-1. В частности, соединения формулы (I) могут использоваться при производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции.

В другом аспекте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от состояний, ассоциированных с вирусной инфекцией, в частности, с ВИЧ инфекцией, где указанный способ включает введение указанным теплокровным животным, включая человека, эффективного в противовирусном отношении количества соединения формулы (I), определенного в настоящем описании. Кроме того, предлагается способ предупреждения развития состояний, ассоциированных с вирусной инфекцией, в частности, с ВИЧ-инфекцией, у теплокровных животных, включая человека, где указанный способ включает введение указанным теплокровным животным, включая людей, эффективного в антивирусном отношении количества соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.

Настоящее изобретение также относится к композициям, применимым для лечения вирусных инфекций, которые включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены с получением различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве соответствующей композиции можно указать все композиции, которые обычно используются для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, тщательно объединяют, в качестве активного ингредиента, с фармацевтически приемлемым носителем, с образованием смеси, где указанный носитель может быть представлен в широком множестве форм, выбор которой определяется формой препарата, желательного для введения. Указанные фармацевтические композиции желательно иметь в виде стандартных лекарственных форм, подходящих, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Так, например, при изготовлении композиций в перорально вводимой лекарственной форме, может использоваться любая фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаративных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, замасливатели, связующие вещества, средства, способствующие разложению, и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. В связи с легкостью введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную лекарственную стандартную форму, и в данном случае, как это очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций, используемый носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в значительной части, хотя в композицию могут быть включены также другие ингредиенты, например, с целью повышения растворимости. Могут быть получены также инъецируемые растворы, в которых носитель будет включать, например, солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены инъецируемые суспензии, в которых используют подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Настоящее изобретение также включает в свои рамки композиции в твердой форме, которые могут быть превращены, непосредственно перед использованием, в жидкие композиции. В композициях, подходящих для чрескожного введения, используемые носители необязательно включают усилитель проницаемости и/или подходящий увлажнитель, необязательно при его объединении с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, где указанные добавки не оказывают заметного неблагоприятного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать введение на кожу и/или могут быть полезны для изготовления желательных композиций. Такие композиции могут вводиться с использованием различных способов, например, в виде трансдермального пластыря, в виде точечного пластыря «спот-он» или в виде мази.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также введены путем ингаляции или инсуффляции с помощью способов и композиций, применяемых в данной области с целью такого варианта введения. Таким образом, в основном соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в легкие в виде раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем пероральной или назальной ингаляции или инсуффляции, применима для введения соединений согласно настоящему изобретению.

Для улучшения растворимости соединений формулы (I), в композицию могут быть включены подходящие ингредиенты, например, циклодекстрин. Подходящие циклодекстрины включают α-, β-, γ-циклодекстрины или их смешанные эфиры, где одна или несколько гидроксигрупп в ангидроглюкозных звеньях циклодекстрина замещены C_1-6алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом, например, как в случае метилированного случайным образом β-CD; гидроксиС_1-6алкилом, в частности, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС_1-6алкилом, в частности, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C_1-6алкилкарбонилом, в частности, ацетилом. Особенно следует отметить в качестве комплексообразователей и/или солюбилизаторов, такие соединения, как β-CD, случайно метилированный β-CD, 2,6-диметил-β-CD, 2-гидроксиэтил-β-CD, 2-гидроксипропил-β-CD и (2-карбоксиметокси)пропил-β-CD, и в частности, 2-гидроксипропил-β-CD (2-HP-β-CD).

Термин «смешанный эфир» обозначает циклодекстриновые производные, в которых по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как например, гидроксипропил и гидроксиэтил.

Средний показатель молярного замещения (M.S.) используется в качестве меры среднего числа молей алкокси единиц в расчете на один моль ангидроглюкозы. Средняя степень замещения (D.S.) относится к среднему значению числа замещенных гидроксильных групп в расчете на одно звено ангидроглюкозы. Значения M.S. и D.S. могут быть определены с помощью различных аналитических методик, таких как ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (MS) и спектроскопия в инфракрасной области (ИК). В зависимости от используемой методики, могут быть получены несколько различающиеся значения для данного производного циклодекстрина. Предпочтительно, при измерении по методу масс-спектрометрии, значение M.S. варьирует от 0,125 до 10 и значение D.S. варьирует от 0,125 до 3.

Другие подходящие композиции для перорального или ректального введения включают частицы, состоящие из твердых дисперсий, которые включают соединение формулы (I) и один или несколько подходящих фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.

Термин «твердая дисперсия» в контексте настоящего описания обозначает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), которая включает по меньшей мере два компонента, в данном случае соединение формулы (I) и водорастворимый полимер, где один компонент диспергируют более или менее равномерно по одному или нескольким другим компонентам (в случае включения в композицию дополнительных фармацевтически приемлемых агентов, известных в данной области, таких как пластификаторы, консерванты и т.п.). В том случае, когда дисперсия компонентов приводит к образованию системы, которая является химически и физически однородной, гомогенной или состоит из одной фазы согласно критериям термодинамики, то такая твердая дисперсия называется «твердым раствором». Твердые растворы представляют собой предпочтительные физические системы, поскольку содержащиеся в них компоненты обычно являются легко доступными для тех организмов, в которые они вводятся. Такое преимущество может быть, скорее всего, объяснено тем, что указанные твердые растворы могут создавать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как, желудочно-кишечные соки. Легкость растворения может быть объяснена, по меньшей мере частично, тем, что требуется меньше энергии для растворения компонентов из твердого раствора, чем это необходимо в случае растворения компонента из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.

Термин «твердая дисперсия» также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными, чем имеет место в случае твердых растворов. Такие дисперсии не являются полностью химически и физически однородными или включают более одной фазы. Так, например, термин «твердая дисперсия» также относится к системе, которая имеет домены или небольшие участки, в которых аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I) или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер, или оба они диспергированы более или менее равномерно в другой фазе, включающей водорастворимый полимер, или соединение формулы (I), или твердый раствор, включающий соединение формулы (I) и водорастворимый полимер. Такие домены и регионы в твердой дисперсии характеризуются выраженно отличающимися физическими особенностями, они меньше по размеру и равномерно и случайно распределены по твердой дисперсии.

Существуют различные методики получения твердых дисперсий, включающих процесс расплавления-экструзии, распылительной сушки и растворение-выпаривание.

Процесс растворения-выпаривания включает следующие стадии:

а) растворение соединения формулы (I) и водорастворимого полимера в подходящем растворителе, необязательно при повышенных температурах;

b) нагревание раствора, полученного согласно пункту a), необязательно в условиях вакуума, до выпаривания растворителя. Указанный раствор может быть также вылит на большую поверхность с образованием тонкой пленки, с последующим испарением растворителя с указанной пленки.

В рамках методики распылительной сушки два компонента также растворяют в соответствующем растворителе и полученный раствор далее подвергают распылению через сопло аппарата, используемого для распылительной сушки, с последующим выпариванием растворителя из полученных капелек при повышенных температурах.

Предпочтительной методикой получения твердых дисперсий является процесс расплавления-экструзии, включающий стадии:

a) смешивания соединения формулы (I) и соответствующего водорастворимого полимера;

b) необязательно внесение добавок и смешивание с полученной смесью,

c) нагревание и перемешивание полученной смеси до образования гомогенного расплава,

d) проталкивание полученного расплава под действием внешней силы через одно или несколько отверстий; и

e) охлаждение расплава до его отверждения.

Термины «расплав» и «плавление» обозначают не только процесс перехода от твердого состояния к жидкому, но также относятся к переходу в стеклообразное состояние или смолообразное состояние, в случае которых возможно, чтобы один компонент смеси был включен более или менее гомогенно в другой компонент. В конкретных вариантах один компонент будет расплавляться, а один или несколько других компонентов будет растворяться в расплаве, образуя, таким образом, раствор, который при охлаждении может сформировать твердый раствор, обладающий улучшенной растворимостью.

После получения указанных выше твердых дисперсий, такие продукты необязательно могут быть измельчены и просеяны. Твердый дисперсионный продукт может быть измельчен или раздроблен до частиц, размер которых меньше, чем 600 мкм, предпочтительно, меньше, чем 400 мкм, и наиболее предпочтительно меньше, чем 125 мкм.

Частицы, приготовленные по указанной выше процедуре, могут быть далее, в рамках известных методик, объединены в композицию с получением лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы.

Водорастворимые полимеры в частицах представляют собой полимеры, которые имеют показатель кажущейся вязкости при растворении в условиях 20°C в водном растворе с концентрацией 2% (вес/объем), равный 1-5000 мПa·с, более предпочтительно от 1 до 700 мПa·с, и наиболее предпочтительно от 1 до 100 мПa·с. Так, например, подходящий водорастворимый полимер включает алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, соли щелочного металла на основе карбоксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, крахмалы, пектины, производные хитина, ди-, олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, альгиновую кислоту или соли щелочного металла и аммония на основе альгиновой кислоты, каррагенаны, галактоманнаны, трагакант, агар-агар, аравийскую камедь, гуаровую камедь и ксантановую камедь, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, метакрилатные сополимеры, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, сочетания поливинилового спирта с поливинилпирролидоном, полиалкиленоксиды и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Предпочтительные водорастворимые полимеры представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозы.

Кроме того, один или несколько циклодекстринов могут использоваться в качестве водорастворимого полимера при изготовлении указанных выше частиц, как описано в WO 97/18839. Такие циклодекстрины включают фармацевтически приемлемые незамещенные и замещенные циклодекстрины, известные в данной области, и в особенности α-, β- или γ-циклодекстрины или их фармацевтически приемлемые производные.

Замещенные циклодекстрины, которые могут использоваться для получения указанных выше частиц, включают полиэфиры, описанные в патенте США № 3459731. Другие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых водород в одной или нескольких гидрокси группах циклодекстрина замещен C_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, карбокси-C_1-6алкилом или C_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкилом или представляет собой их смешанные эфиры. Предпочтительно, такие замещенные циклодекстрины представляют собой простые эфиры, в которых водород в одной или нескольких гидрокси группах циклодекстрина замещен C_1-3алкилом, гидроксиС_2-4алкилом или карбоксиС_1-2алкилом, или, более предпочтительно, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.

Особенно часто применяются β-циклодекстриновые эфиры, например, диметил-β-циклодекстрин, описанный Ногради (M. Nogradi, Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578, (1984)), и полиэфиры, например, гидроксипропил-β-циклодекстрин и гидроксиэтил-β-циклодекстрин, в качестве их примеров. Такой алкиловый эфир может представлять собой метиловый эфир, характеризующийся степенью замещения примерно от 0,125 до 3, например, от примерно 0,3 до 2. Такой гидроксипропиловый циклодекстрин может быть, например, образован в результате реакции между β-циклодекстрином и пропиленоксидом и может характеризоваться показателем M.S., равным примерно от 0,125 до 10, в частности, показателем в диапазоне от 0,3 до 3. Другой тип замещенных циклодекстринов, которые могут использоваться, включает сульфобутилциклодекстрины.

Соотношение соединения (I) к водорастворимому полимеру может варьировать в широких пределах. Так, например, могут использоваться компоненты в соотношении от 1/100 до 100/1. Представляющие интерес соотношения указанного соединения формулы (I) к циклодекстрину варьируют в диапазоне примерно от 1/10 до 10/1. Представляет наибольший интерес соотношение указанных компонентов в диапазоне от примерно 1/5 до 5/1.

Кроме того, может быть удобно изготавливать композиции на основе соединений формулы (I) в виде наночастиц, которые содержат модификаторы поверхности, адсорбированные на их поверхности, в количестве, достаточном для поддержания среднего размера частиц менее чем 1000 нм. Модификаторы поверхности, как считается, включают такие модификаторы, которые физически прилипают к поверхности соединений формулы (I), но химически не связываются с указанным соединением. Подходящие модификаторы поверхности могут быть предпочтительно выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительно, модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.

Еще один способ изготовления соединения формулы (I) в виде композиции включает фармацевтическую композицию, в случае которой соединение формулы (I) включается в состав гидрофильных полимеров, и эта смесь вносится в качестве покрывающей пленки на множество мелких шариков, с получением легко производимой композиции, которая приемлема для изготовления фармацевтических форм для перорального введения. Указанные шарики включают центральное, округлое или сферическое ядро, покрывающую пленку из гидрофильного полимера и соединение формулы (I) и необязательно плотный закрывающий слой. Вещества, подходящие для использования в качестве ядер в шариках, весьма многочисленны, главным условием является, чтобы указанные вещества были фармацевтически приемлемыми и обладали подходящими размерами и прочностью. Примеры таких веществ включают полимеры, неорганические вещества, органические вещества, сахариды и их производные.

Особенно удобно изготавливать указанные выше фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме, в связи с легкостью их введения и однородностью достигаемой дозировки. Стандартные лекарственные формы в контексте настоящего описания относятся к физически дискретным единицам, подходящим для использования в качестве единичных дозировок, где каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное таким образом, чтобы создавался желательный терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких стандартных лекарственных форм включают таблетки (в том числе таблетки с насечкой или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошковой формой, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., а также множество их различных вариантов.

Специалисты в области лечения ВИЧ-инфекции могут определить требуемое для введения суточное эффективное количество, на основе результатов тестирования, представленных в настоящем описании. В основном, считается, что эффективное суточное количество будет варьировать от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг веса тела. Может быть полезно вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более поддоз с соответствующими интервалами времени между введениями в течение дня. Указанные поддозы могут быть изготовлены в виде дозированных форм композиций, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента в расчете на стандартную лекарственную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретной природы используемого соединения формулы (I), от того состояния, которое подлежит лечению, от тяжести указанного состояния, от возраста, веса и общего состояния здоровья конкретного пациента, а также от других медицинских показаний у индивидуума, как это известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или повышено, в зависимости от ответной реакции субъекта, подлежащего лечению, и/или в зависимости от результатов оценки лечащим врачом, предписывающим для приема соединения согласно настоящему изобретению. Эффективное дневное количество варьирует в указанном выше диапазоне и, в этой связи, могут быть даны лишь общие указания, которые не следует рассматривать как ограничивающие в какой-либо степени область настоящего изобретения или варианты его использования.

Соединения формулы (I) могут использоваться отдельно или в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как противовирусные средства, антибиотики, иммуномодуляторы или вакцины для лечения вирусных инфекций. Они также могут использоваться отдельно или в сочетании с другими агентами профилактического действия для предупреждения вирусных инфекций. Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в составе вакцин и в рамках способов защиты индивидуумов от вирусных инфекций в течение длительного периода времени. Указанные соединения могут использоваться в составе таких вакцин либо отдельно, либо в сочетании с другими соединениями согласно настоящему изобретению или в сочетании с другими противовирусными агентами, так чтобы указанный вариант применения согласовывался с традиционным способом использования ингибиторов обратной транскриптазы в вакцинах. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми адъювантами, которые традиционно используются в вакцинах, и могут вводиться в профилактически эффективных количествах для защиты индивидуумов в течение длительного периода времени от ВИЧ-инфекции.

Кроме того, сочетание одного или нескольких дополнительных антиретровирусных соединений и соединения формулы (I) может использоваться в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (a) соединение формулы (I) и (b) одно или несколько дополнительных антиретровирусных соединений в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в рамках анти-ВИЧ терапии. Разные лекарственные средства могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанные другие антиретровирусные соединения могут представлять собой известные антиретровирусные соединения, такие как сурамин, пентамидин, тимопентин, кастаноспермин, декстран (сульфат декстрана), фоскарнет-натрий (фосфоноформиат тринатрия); нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), например, зидовудин (AZT), диданозин (ddl), залцитабин (ddC), ламивудин (3TC), ставудин (d4T), эмтрицитабин (FTC), абакавир (ABC), амдоксовир (DAPD), элвуцитабин (ACH-126,443), AVX 754 ((-)-dOTC), фозивудина тидоксил (FZT), фосфазид, HDP-990003, KP-1461, MIV-210, рацивир (PSI-5004), UC-781 и т.п.; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), такие как делавирдин (DLV), эфавиренц (EFV), невирапин (NVP), дапивирин (TMC120), этравирин (TMC125), рилпивирин (TMC278), DPC-082, (+)-Каланолид A, BILR-355, и т.п.; нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI), например, тенофовир ((R)-PMPA) и дизопроксил тенофовира фумарат (TDF), и т.п.; ингибиторы обратной транскриптазы, конкурирующие с нуклеотидом (NcRTI), такие как соединения, описанные WO2004/046143; ингибиторы транс-активирующих белков, таких как TAT-ингибиторы, например, RO-5-3335, BI-201, и т.п.; ингибиторы REV; ингибиторы протеазы, например, ритонавир (RTV), саквинавир (SQV), лопинавир (ABT-378 или LPV), индинавир (IDV), ампренавир (VX-478), TMC126, нелфинавир (AG-1343), атазанавир (BMS 232,632), дарунавир (TMC114), фосампренавир (GW433908 или VX-175), бреканавир (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, типранавир (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 и т.п.; ингибиторы входа вируса в клетку, которые включают ингибиторы слияния (например, инфувиртид (T-20)), ингибиторы прикрепления и ингибиторы ко-рецептора, где последний из них включает антагонисты CCR5 (например, анкривирок, CCR5mAb004, маравирок (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, викривирок (SCH-D, SCH-417,690)) и антагонисты CXR4 (например, AMD-070, KRH-27315), примерами ингибиторов поступления вируса в клетку являются PRO-542, TNX-355, BMS-488,043, BlockAide/CR™, FP 21399, hNM01, нонакин, VGV-1; ингибитор созревания, такой как например, PA-457; ингибиторы вирусной интегразы, например, MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS-538,158; рибозимы, иммуномодуляторы; моноклональные антитела; способы генной терапии; вакцины; киРНК, антисмысловые РНК, микробициды; ингибиторы Zinc-finger.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также введены в сочетании с иммуномодуляторами (такими, как например, бропиримин, антитело против человеческого альфа-интерферона, IL-2, метионин-энкефалин, интерферон-альфа и налтрексон), с антибиотиками (такими, как, например, пентамидина изотиорат), с цитокинами (например, с Th2), с модуляторами цитокинов, хемокинами или модуляторами хемокинов, рецепторами хемокинов (например, CCR5, CXCR4), с модуляторами рецепторов хемокинов или гормонами (например, гормон роста) для ослабления, борьбы или устранения ВИЧ-инфекции и ее симптомов. Такая комбинированная терапия с использованием разных композиций может проводиться путем их введения в одновременном, последовательном или независимом режиме друг от друга, Альтернативно, такое сочетание может вводиться в виде одной композиции, в случае которой активные ингредиенты высвобождаются из такой композиции одновременно или по отдельности.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться в сочетании с модуляторами метаболизации, происходящей после применения лекарственного средств индивидуумом. Указанные модуляторы включают соединения, которые препятствуют метаболизации цитохромами, такими как цитохром P450. Известно, что существуют несколько изоферментов цитохрома P450, один из которых представляет собой цитохром P450 3A4. Ритонавир представляет собой пример модулятора метаболизации, протекающей с участием цитохрома P450. Такая объединенная терапия с использованием разных композиций может проводиться путем введения препаратов в одновременном, последовательном и независимом режиме друг от друга. Альтернативно, такое сочетание может вводиться в виде единой композиции, так что при этом активные ингредиенты данной композиции высвобождаются одновременно или по отдельности. Такой модулятор может вводиться в той же пропорции или в другой пропорции относительно соединения согласно настоящему изобретению. Предпочтительно, массовое соотношение такого модулятора относительно соединения согласно настоящему изобретению (соотношение модулятор:соединение согласно настоящему изобретению) составляет 1:1 или ниже, более предпочтительно, указанное сочетание представляет собой соотношение 1:3 или ниже, в частности, приемлемым является сочетание 1:10 или ниже, и чаще всего указанное сочетание составляет 1:30 или ниже.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было сфокусировано в основном на использовании рассматриваемых в нем соединений для целей предупреждения или лечения ВИЧ инфекции, соединения согласно настоящему изобретению могут также использоваться в качестве ингибирующих агентов применительно к другим вирусам, активность которых зависит от близких обратных транскриптаз, необходимых для жизненного цикла этих вирусов.

Приведенные ниже примеры даны для иллюстрации настоящего изобретения, но не с целью какого-либо ограничения его области.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение промежуточного соединения 2

N-бромсукцинимид (0,0393 моль) добавляют порциями при комнатной температуре к промежуточному соединению 1 (0,0327 моль), получение которого описано в WO-03/016306, в CH₃CN (100 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок отфильтровывают, промывают CH₃CN и сушат с получением 10,08 г желательного конечного продукта. Фильтрат выпаривают и очищают путем хроматографии на колонке (элюент: CH₂Cl₂ 100; 35-70 мкм). Собирают чистые фракции, растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют из CH₃CN. Выход: 2,4 г промежуточного соединения 2. Собирают две фракции. Общий выход составляет: 12,48 г промежуточного соединения 2 (86%, точка плавления: >250°C).

Пример 2: Получение промежуточного соединения 3

Смесь промежуточного соединения 2 (0,0247 моль), дихлорбис(тирифенилфосфин)-палладия (II) (0,00494 моль) и триэтиламина (0,107 моль) в этаноле (100 мл) перемешивают при температуре 100°C в течение 72 часов под давлением 15 бар монооксида углерода. Реакционную смесь выливают в воду и осадок отфильтровывают, что приводит к получению 6 г промежуточного соединения 3. Фильтрат экстрагируют с использованием CH₂Cl₂. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/MeOH 99,5/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход составляет: 1,9 г. Объединяют две фракции, что приводит к получению 7,9 г промежуточного соединения 3 (73%, точка плавления: >250°C).

Пример 3: Получение промежуточного соединения 4

Смесь промежуточного соединения 3 (0,00456 моль), моногидрата гидроксида лития (0,0137 моль) в ТГФ (20 мл) и воды (7 мл) перемешивают при температуре 50°C в течение ночи. ТГФ выпаривают. Остаток разбавляют водой и добавляют 3N HCl до pH 2-3. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход составляет: 1,78 г промежуточного соединения 4 (95%, точка плавления: >250°C).

Пример 4: Синтез амида

Метод А

1-Гидроксибензотриазол (0,000183 ммоль, 1,5 экв.) добавляют к смеси промежуточного соединения 4 (0,00122 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (3 мл). Последовательно к данной смеси добавляют дихлорметан (3 мл) и гидрохлорид l-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,00183 ммоль, 1,5 экв.). К указанному раствору добавляют морфолин (0,00183 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем выливают в смесь воды и 10% K₂CO₃, и экстрагируют смесью CH₂Cl₂ и метанола (90/10). Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/MeOH, 99/1, SiO₂ 70-200). Выход составляет: 0,055 г соединения 1 (94%, точка плавления: >250°C).

Пример 5

Метод B

Тионилхлорид (7 мл) добавляют к промежуточному соединению 4 (0,000734 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа и затем выпаривают досуха. Остаток очищают, растирая с диэтиловым эфиром. Выход составляет 0,3 г промежуточного соединения 5 (95%).

Смесь промежуточного соединения 5 (0,000233 моль), 2-аминоанизола (0,00035 моль, 1,5 экв.) и триэтиламина (0,00035 моль, 1,5 экв.) в ТГФ (5 мл) и CH₂Cl₂ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем выливают в смесь воды и 10% K₂CO₃ и экстрагируют AcOEt. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на колонке (элюент: 100% CH₂Cl₂-CH₂Cl₂/MeOH 98/2; Кромазил, 3,5 мкм, размеры колонки 150х30). Выход составляет: 0,052 г соединения 56 (53%, точка плавления: >250°C).

В приведенных ниже таблицах дан перечень соединений, которые были получены или могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в описанных примерах.

Таблица 1

Пример 6: Получение промежуточного соединения 11

Гидрид натрия (60% в масле, 0,036 моль, 1,1 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору 2,6-диметил-4-гидроксибензальдегида (0,033 моль, 1,1 экв.) в диоксане (50 мл). Перемешивание продолжают в течение 10 минут и затем добавляют l-метил-2-пирролидинон (50 мл). По прошествии еще 10 минут добавляют промежуточное соединение 2 (0,033 моль) и всю смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения добавляют воду и лед. Чистый продукт получают путем фильтрования. Выход составляет: 11, 2 г (98%) промежуточного соединения 7.

Добавляют трет-бутоксид калия (0,026 моль, 1,5 экв.) к раствору диэтилфосфоноацетонитрила (0,026 моль, 1,5 экв.) в ТГФ (60 мл) при температуре 5°C в атмосфере азота. Перемешивание продолжают в течение 60 минут, после чего добавляют промежуточное соединение 7 (0,017 моль) и всю смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. После охлаждения добавляют воду и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают. Чистый продукт получают путем кристаллизации неочищенного вещества в эфире. Выход составляет: 3,6 г (56%) промежуточного соединения 8.

Промежуточное соединение 9, 10 и 11 получают по тем же процедурам, которые были ранее описаны применительно к примерам 1-4.

Пример 7

В соответствии с процедурами примеров 5 или 6 получают следующие соединения:

Таблица 2

Примеры получения композиций

Капсулы

Соединения формулы (I) растворяют в органическом растворителе, таком как этанол, метанол или метиленхлорид, предпочтительно, в смеси этанола и метиленхлорида. Полимеры, такие как сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (ПВП-ВА) или гидроксипропилметилцелюлозой (ГПМЦ), в типичном случае при 5 мПa·с, растворяют в органических растворителях, таких как этанол, метанол, метиленхлорид. Хорошего растворения полимера достигают при использовании этанола. Растворы полимера и соединений смешивают и подвергают распылительной сушке. Соотношение соединение/полимер выбирают в диапазоне от 1/1 до 1/6. Доля промежуточного соединения варьирует в диапазоне от 1/1,5 до 1/3. Подходящим для данного варианта может быть соотношение 1/6. Затем полученный путем распылительной сушки порошок, твердую суспензию вносят для заполнения в капсулы, предназначенные для введения. Количество лекарственного средства в одной капсуле варьирует от 50 до 100 мг, в зависимости от размера используемой капсулы.

Таблетки, покрытые оболочкой

Получение таблеточного ядра

Смесь 100 г соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивают и увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрывающая оболочка

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г Полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому и затем в полученную смесь добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и все гомогенизируют. На таблеточные ядра наносят покрытие из полученной смеси в специальном аппарате для нанесения покрытия.

Спектр противовирусной активности:

В связи с появлением все новых штаммов ВИЧ, резистентных к лекарственным препаратам, соединения согласно настоящему изобретению были протестированы на их эффективность против клинически изолированных штаммов ВИЧ, содержащих несколько мутаций. Указанные мутации ассоциированы с резистентностью к ингибиторам обратной транскриптазы и приводят к получению вирусов, которые демонстрируют различную степень фенотипической перекрестной устойчивости к применяемым в настоящее время коммерчески доступным лекарственным средствам, таким как, например, AZT и делавирдин.

Противовирусную активность соединения согласно настоящему изобретению оценивают в присутствии штамма ВИЧ дикого типа и мутантных штаммов ВИЧ, содержащих мутацию в гене обратной транскриптазы. Активность соединений определяют в рамках клеточного теста, который проводят по описанной ниже процедуре.

Конструируют клеточные линии Т-клеток человека MT4 с использованием зеленого флуоресцентного белка (GFP) и ВИЧ-специфического промотора, длинного концевого повтора ВИЧ-1 (LTR). Указанная клеточная линия, названная MT4 LTR-EGFP, может быть использована для оценки in vitro анти-ВИЧ активности исследуемых соединений. В клетках, инфицированных ВИЧ-1, продуцируется Tat белок, который оказывает позитивную регуляцию на LTR промотора и в итоге ведет к стимуляции продукции GFP репортера, что позволяет флуориметрически измерять имеющуюся ВИЧ-инфекцию. Аналогично, конструируют MT4 с использованием GFP и конститутивного промотора цитомегаловируса (CMV). Указанная клеточная линия, обозначенная MT4 CMV-EGFP, может быть использована для оценки in vitro цитотоксичности исследуемых соединений. Уровень GFP в данной клеточной линии сравним с его уровнем в ложно инфицированных MT4 LTR-EGFP клетках. Исследуемые цитотоксические соединения снижают GFP уровни ложно инфицированных MT4 CMV-EGFP клеток.

Значения эффективной концентрации, такие как значение 50% эффективной концентрации (ЭК50), могут быть определены и выражены в виде обычно используемых показателей мкМ. Параметр ЭК50 определяют как концентрацию исследуемого соединения, которая снижает флуоресценцию ВИЧ-инфицированных клеток на 50%. 50% Цитотоксическая концентрация (ЦК50 мкМ) определяется как концентрация исследуемого соединения, которая снижает флуоресценцию ложно инфицированных клеток на 50%. Соотношение ЦК50 к ЭК50 определяется как индекс селективности (ИС) и рассматривается как мера селективности анти-ВИЧ активности ингибитора. В итоге проводят мониторинг ВИЧ-1-инфекции и цитотоксичности с использованием сканирующего микроскопа. Анализ получаемых снимков является весьма чувствительным методом детекции вирусной инфекции. Измерения проводят до некроза клеток, который развивается обычно примерно через пять дней инфекции, в частности, указанные измерения проводят через три дня после инфекции.

В колонках IIIB, L100I, и т.п. в приведенной таблице дан перечень значений pEC₅₀ против различных штаммов IIIB, L100I и т.п.

Штамм IIIB представляет собой дикий тип штамма ВИЧ.

Показатель MDR относится к штамму, который содержит мутации L100I, K103N, Y181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I и A327A/V в обратной транскриптазе ВИЧ.

Claims

1. Соединение формулы

или его стереохимически изомерная форма, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль, где
R¹ обозначает атом водорода;
R⁷ обозначает атом водорода; C_1-6алкил;
R⁸ обозначает атом водорода; C_1-6алкил;
R⁴ обозначает циано;
R⁹ обозначает -CH=CH-CN;
R⁵ обозначает С_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, амино, моно- и ди-C_1-6алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиперазинила, необязательно замещенного C_1-6алкилом или C_1-6алкилкарбонилом, C_1-6алкилоксикарбонила, арилC_1-6алкилоксикарбонила и С_3-7циклоалкила; или R⁵ обозначает C_1-6алкил, замещенный двумя C_1-6алкилокси радикалами;
R⁶ обозначает атом водорода или C_1-6алкил;
Х обозначает -NR¹- или -O-;
каждый Het независимо обозначает пиридил, тиенил, фуранил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, хинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил; где каждый из них может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, и где каждый из заместителей выбирают независимо из C_1-6алкила, галогена, C_1-6алкилокси;
каждый арил независимо обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, гидроксиC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, моно- и ди (C_1-6алкил) аминоC_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, C_1-6алкилокси, фенилC_1-6алкилокси, C_1-6алкилоксикарбонила, аминосульфонила и Het.

2. Соединение по п.1, где R⁷ и R⁸ независимо обозначают C_1-4алкил.

3. Соединение по п.1, где R⁵ обозначает С_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; арил; Het; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, диС_3-7алкиламино, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, диоксоланила, замещенного двумя C_1-6алкильными радикалами, тетрагидрофуранила, пирролидинила, C_1-6алкилоксикарбонила и С_3-7циклоалкила;
R⁶ обозначает атом водорода или C_1-6алкил.

4. Соединение по п.1, где R⁵ обозначает С_3-7циклоалкил; C_1-6алкилокси; C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из гидрокси, C_1-6алкилокси, циано, C_1-6алкилкарбониламино, арила, Het, C_1-6алкилоксикарбонила;
R⁶ обозначает атом водорода.

5. Соединение по п.1, где R⁵ обозначает C_1-6алкил, замещенный радикалом, выбранным из циано или Het.

6. Соединение по п.1, где каждый Het независимо обозначает пиридил, тиенил, тиазолил, фуранил, где каждый из них может быть необязательно замещен радикалом, выбранным из C_1-6алкила.

7. Соединение по п.1, где каждый арил независимо может представлять собой фенил, необязательно замещенный C_1-6алкилом, моно- или диС_1-6алкиламино, C_1-6алкилокси, аминосульфонилом, Het, где последний в особенности представляет собой тиадиазолил.

8. Соединение по п.7, где Het представляет собой тиадиазолил.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора репликации ВИЧ, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.