RU2477283C1 - 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ - Google Patents
4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2477283C1 RU2477283C1 RU2012107053/04A RU2012107053A RU2477283C1 RU 2477283 C1 RU2477283 C1 RU 2477283C1 RU 2012107053/04 A RU2012107053/04 A RU 2012107053/04A RU 2012107053 A RU2012107053 A RU 2012107053A RU 2477283 C1 RU2477283 C1 RU 2477283C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- trimethoxyphenyl
- hexahydro
- dimethyl
- analgesic activity
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- OKGYVFVAXVHTLK-UHFFFAOYSA-N 3,11-dimethyl-5-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-2,6-dioxatricyclo[5.4.0.03,8]undec-10-ene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1OC(C2CC=C3C)C3OC2(C)C1 OKGYVFVAXVHTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 abstract description 4
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 7
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 3
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- PFGFINDRFRTQEP-IVZWLZJFSA-N (1r,2r,6s)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-3-ene-1,2-diol Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)[C@@H](O)[C@@H]1O PFGFINDRFRTQEP-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 2
- -1 (2S, 4R, 4aR, 8S, 8aR) -4,7-dimethyl-2- (2,4,5-trimethoxyphenyl) -3,4,4a, 5,8,8a-hexahydro-2H- 4,8-epoxychromene Chemical compound 0.000 description 2
- IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C=C1OC IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N asaronaldehyde Natural products COC1=CC(OC)=C(C=CC=O)C=C1OC DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PFGFINDRFRTQEP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-3-ene-1,2-diol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(O)C1O PFGFINDRFRTQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромену формулы 1,
обладающему высокой анальгезирующей активностью, и может быть использовано в медицине. Соединение формулы 1 обладает низкой токсичностью и синтезируется из доступного природного соединения α-пинена. 4 пр., 2 табл.
Description
Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-4,8-эпоксихромену общей формулы 1 (включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):
обладающему анальгезирующей активностью.
Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 2007]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ЕД50), острой токсичности (ЛД50) и индексу селективности (SI=ЛД50/ЭД50) ряда известных лекарственных средств приведены в [Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. №1. С.33-39] и отражены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов | |||
| Препарат | ЭД50, мг/кг | ЛД50, мг/кг | SI |
| Ацетилсалициловая кислота | 155 | 1600 | 10.3 |
| Анальгин | 55 | 3300 | 60.0 |
| Диклофенак натрия | 5 | 370 | 74.0 |
Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкое селективное обезболивающее действие и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.
Наиболее близким аналогом по фармакологическому действию к заявляемому средству, является диклофенак натрия [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М: АстраФармСервис. 2002. 3-90.].
Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании нового соединения, обладающего анальгезирующей активностью.
Поставленная задача решается 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4a,5,8,8a-гексагидро-2H-4,8-эпоксихроменом общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы:
Соединение 1 не было ранее описано в литературе, оно может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 взаимодействием 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 3 с 2,4,5-триметоксибензальдегидом 2 в присутствии кислотного катализатора, например монтмориллонитовой глины, с использованием растворителя, предпочтительно хлористого метилена, или в отсутствие растворителя. В качестве еще одного межмолекулярного продукта в этой реакции образуется соединение 4.
Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 3, в том числе и обладающие оптической активностью.
Соединение 4 также может быть превращено в соединение 1 выдерживанием соединения 4 в присутствие кислотного катализатора, например монтмориллонитовой глины, предпочтительно в присутствии альдегида 2.
Соединение 3, в том числе и в оптически активном виде, может быть синтезировано в соответствии со схемой 2 исходя из монотерпена α-пинена 5, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [Ardashov O.V., Pavlova A.V., Il'ina I.V., Morozova E.A., Korchagina D.V., Karpova E.V., Volcho K.P., Tolstikova T.G., Salakhutdinov N.F. Highly potent activity of (1R,2R,6S)-3-methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-3-ene-1,2-diol in animal models of Parkinson's disease. J. Med. Chem. 2011, 54, 3866-3874].
Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является низкотоксичным веществом, его ЛД50 превышает 1500 мг/кг.
Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» путем однократного введения в дозах 10, 20 и 30 мг/кг.
«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
«Горячая пластинка» - тест, характеризующий термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, T=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.
Из данных таблицы 2 видно, что соединение 1 проявляет высокую анальгетическую активность на обеих моделях. Соединение 1 блокирует развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и увеличивает время до первой «вокализации» в тесте «горячая пластинка» по сравнению с контролем.
| Таблица 2 | |||||
| Анальгетическое действие соединения 1. | |||||
| «Горячая пластина» латентное время (сек) | |||||
| контроль | 10 мг/кг | 20 мг/кг | 30 мг/кг | ЭД50 | SI |
| 9.8±0.7 | 16.3±1.3** | 13.1±0.5* | 16.8±1.8* | 25 мг/кг | >60 |
| «Уксусные корчи» кол-во | |||||
| контроль | 10 мг/кг | 20 мг/кг | 30 мг/кг | ЭД50 | SI |
| 14.5±1.1 | 9.4±2.3 | 7.5±1.6* | 5.8±1.5** | 22 мг/кг | >68 |
| * P<0.01; ** P<0.001 по сравнению с контрольной группой | |||||
Установлено, что ЭД50 соединения 1 в тесте «горячая пластинка» составляет 25 мг/кг, а в тесте «уксусные корчи» - 22 мг/кг. Учитывая, что ЛД50 соединения 1 превышает 1500 мг/кг, индекс селективности SI соединения 1 превышает 60 в тесте «горячая пластинка» и 68 - в тесте «уксусные корчи».
Исходя из вышесказанного можно заключить, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и может после проведения соответствующих испытаний использоваться как в чистом виде, так и в качестве компонента низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез (2S,4R,4aR,8S,8aR)-4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-4,8-эпоксихромена 1 по схеме 1.
К суспензии 3 г глины в 10 мл CH2Cl2 прибавили 0.8 г 2,4,5-триметоксибензальдегида 2, затем раствор 0.7 г (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 3 в 20 мл CH2Cl2. Реакционную смесь выдержали в течение 10 мин, растворитель отогнали, выдержали 7 суток при комнатной температуре. Добавили 20 мл этилацетата, катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Остаток делили на колонке с 12 г силикагеля, элюент - градиент этилацетата в гексане, содержащий от 0 до 100% этилацетата. Получили 0.217 г (15%) соединения 1 и 0.616 г (40%) (2S,4S,4aR,8aR)-2-(2,4,5-триметоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола 4.
Соединение 1. Спектр ЯМР 1H (CDCl3): 1.36 (с, Ме(17)); 1.52 (дд, J(4a,4e)=13.1 Гц, J(4a,3a)=10.6 Гц, Ha-C(4)); 1.75 (м, все J≤2.5 Гц, Me(18)); 1.91 (дд, J(4е,4a)=13.1 Гц; J(4e,3a)=4.2 Гц, He-C(4)); 2.08 (ш.д, J(6,7)=5.6 Гц; H-C(6)); 2.37 (д.д.д.к, J(7,7′)=18.6 Гц, J(7,6)=5.6 Гц, J(7,8)=3.0 Гц, J(7,18)=2.2 Гц, H-C(7)); 2.53 (дм, J(7,7′)=18.6 Гц, H′-C(7)); 3.77 (c, ОМе(19)); 3.84 (c, ОМе(21)); 3.85 (с, OMe(20)); 4.25 (ш.с, H-C(10)); 4.44 (д, J(1,6)=1.2 Гц, H-C(1)); 5.13-5.17 (м, H-C(8)); 5.42 (дд, J(3a,4а)=10.6 Гц; J(3a,4e)=4.2 Гц, Ha-C(3)); 6.47 (c, H-C(13)); 7.01 (c, H-C(16)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 81.07 (д, C(1)); 68.21 (д, C(3)); 45.69 (т, C(4)); 83.33 (c, C(5)); 45.66 (д, C(6)); 28.20 (т, C(7)); 120.66 (д, C(8)); 139.86 (c, C(9)); 80.21 (д, C(10)); 122.15 (c, C(11)); 150.31 (c, C(12)); 97.44 (д, C(13)); 148.54 (c, C(14)); 143.20 (c, C(15)); 110.67 (д, C(16)); 21.48 (к, C(17)); 20.91 (к, C(18)); 56.27 (к, C(19)); 56.07 (к, C(20)); 56.51 (к, C(21)). HR-MS: 346.1774 (M+, C20H26O5, расчетное значение 346.1774).
Соединение 4. Спектр ЯМР 1H (CDCl3): 1.52 (с, Me(17)); 1.68 (ддд, J(4е,4a)=13.2 Гц, J(4e,3a)=2.7 Гц, J(4e,6)=1.1 Гц, He-C(4)); 1.77-1.85 (м, H-C(6), Ha-C(4)); 1.81 (м, все J≤2.5 Гц, Me(18)); 2.15-2.20 (м, 2Н-C(7)); 3.78 c, 3.79 c, 3.84 c, (3 OCH3); 3.81 (дд, J(1e,6)=2.4 Гц, J(1e,10е)=2.0 Гц, He-C(1)); 3.90 (ш.с, He-C(10)); 4.76 (дд, J(3a,4а)=11.4 Гц, J(3a,4e)=2.7 Гц, Ha-С(3)); 5.63-5.67 (м, H-C(8)); 6.46 (c, H-C(13)); 6.88 (c, H-C(16)). Спектр ЯМР 13C (CDCl3): 77.72 (д, C(1)); 71.58 (д, C(3)); 41.87 (т, C(4)); 71.16 (с, C(5)); 38.50 (д, C(6)); 22.71 (т, C(7)); 124.58 (д, C(8)); 131.43 (с, C(9)); 70.61 (д, C(10)); 122.09 (с, C(11)); 150.24 (с, C(12)); 97.67 (д, C(13)); 149.03 (с, C(14)); 143.31 (с, C(15)); 111.10 (д, C(16)); 27.00 (к, C(17)); 20.67 (к, C(18)); 56.49 (к, C(19)); 56.07 (к, C(20)); 56.77 (к, C(21)).
Пример 2. Получение соединения 1 циклизацией соединения 4.
К суспензии 0.8 г глины в 15 мл CH2Cl2 прибавили 0.2 г альдегида 2, затем раствор 0.2 г соединения 4 в 15 мл CH2Cl2, растворитель отогнали, реакционную смесь выдержали в течение 3 дней при комнатной температуре. Добавили 20 мл этилацетата, катализатор отфильтровали, получили смесь, соотношение соединений 4 и 1 составило 4:1 (данные ГЖХ-МС).
Пример 3. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «уксусные корчи».
Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты вводили однократно внутрижелудочно в дозах 10, 20 и 30 мг/кг за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Результаты приведены в таблице 2.
Установлено, что соединение 1 проявляет высокую анальгетическую активность на модели «уксусные корчи», блокируя развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты. ЭД50 соединения 1 в тесте «уксусные корчи» составляет 22 мг/кг.
Пример 4. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка».
Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину T=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.
Исследуемые агенты вводились однократно внутрижелудочно в дозах 10, 20 и 30 мг/кг за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты приведены в таблице 2.
В тесте «горячая пластинка» соединение 1 проявило высокий анальгетический эффект, его ЭД50 составляет 25 мг/кг.
Claims (1)
- 4,7-Диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромен общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы:
обладающий анальгезирующей активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012107053/04A RU2477283C1 (ru) | 2012-02-27 | 2012-02-27 | 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012107053/04A RU2477283C1 (ru) | 2012-02-27 | 2012-02-27 | 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2477283C1 true RU2477283C1 (ru) | 2013-03-10 |
Family
ID=49124199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012107053/04A RU2477283C1 (ru) | 2012-02-27 | 2012-02-27 | 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2477283C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2024512C1 (ru) * | 1989-02-28 | 1994-12-15 | Пфайзер Инк. | Производные бензоксазолона, обладающие противовоспалительной активностью |
-
2012
- 2012-02-27 RU RU2012107053/04A patent/RU2477283C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2024512C1 (ru) * | 1989-02-28 | 1994-12-15 | Пфайзер Инк. | Производные бензоксазолона, обладающие противовоспалительной активностью |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Сюбаев Р.Д. и др. Хим. - фарм. журн. -1986, т.20, No.1, с.33-39. * |
| Сюбаев Р.Д. и др. Хим. - фарм. журн. -1986, т.20, №1, с.33-39. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240207411A1 (en) | Lymphatic system-directing lipid prodrugs | |
| US11192876B2 (en) | Tricyclic spiro compound | |
| JP6933964B2 (ja) | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法 | |
| CN119241381A (zh) | 芳基环己基胺衍生物及其在精神障碍的治疗中的用途 | |
| US20220001015A1 (en) | Lymphatic system-directing lipid prodrugs | |
| RU2008148325A (ru) | Полиморфные формы(2s)-(4е)-n-метил-5-(3-изопропоксипиридин)ил) 4-пентен-2амина для лечения расстройств центральной нервной системы | |
| CN110049966A (zh) | 氨基甲酰基苯丙氨醇化合物及其用途 | |
| CN106478502B (zh) | 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用 | |
| BR112019001926A2 (pt) | moduladores do receptor nmda espiro-lactama e bis-espiro-lactama e usos destes | |
| WO2021008173A1 (zh) | 一种螺(3,3'-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用 | |
| KR20180120230A (ko) | α-트럭실산 유도체 및 이의 약제학적 조성물 | |
| RU2418577C1 (ru) | Средство для лечения болезни паркинсона | |
| JP2024543479A (ja) | 多環式化合物 | |
| RU2477283C1 (ru) | 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| JP6949057B2 (ja) | 動物及びヒトの抗トリパノソーマならびに抗リーシュマニア薬 | |
| WO2019156074A1 (ja) | アミノアルキル化合物 | |
| RU2506079C1 (ru) | 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА | |
| RU2418578C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА | |
| RU2468000C2 (ru) | Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе | |
| RU2430100C1 (ru) | 2-(4-ГИДРОКСИ-3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ - НОВОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО | |
| RU2555361C1 (ru) | Производные 2н-хромена в качестве анальгезирующих средств | |
| RU2602500C2 (ru) | (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции | |
| RU2421213C1 (ru) | Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства | |
| RU2409353C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ | |
| RU2534987C1 (ru) | Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160228 |