RU2468000C2 - Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents
Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2468000C2 RU2468000C2 RU2011108063/04A RU2011108063A RU2468000C2 RU 2468000 C2 RU2468000 C2 RU 2468000C2 RU 2011108063/04 A RU2011108063/04 A RU 2011108063/04A RU 2011108063 A RU2011108063 A RU 2011108063A RU 2468000 C2 RU2468000 C2 RU 2468000C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino acids
- analogues
- acid
- gamma
- aminobutyric acid
- Prior art date
Links
- -1 cyclopropane amino acids Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- JZUMVFMLJGSMRF-UHFFFAOYSA-N 2-Methyladipic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCC(O)=O JZUMVFMLJGSMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LURGPIIPDMTGBZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-ethoxy-2-nitroethenolate Chemical compound CCOC(=O)C(=[N+]=[N-])[N+]([O-])=O LURGPIIPDMTGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCC(O)=O ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJUQASYVMKRUMN-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenecyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1=C QJUQASYVMKRUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IPSCYTBBEKHHCP-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1CC11CC1[N+]([O-])=O Chemical compound COC(=O)C1CC11CC1[N+]([O-])=O IPSCYTBBEKHHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- TXSKAOWQHOJPTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylmethylphosphinic acid Chemical compound OP(=O)CC1=CCNCC1 TXSKAOWQHOJPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASRYRQIALCSPLM-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenecyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1=C ASRYRQIALCSPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNMDRQRSGKZCN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(butyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)CCCN ONNMDRQRSGKZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKLICLIBKMDOY-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenecyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=C)C1 NNKLICLIBKMDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KFXAHLNTYJTRIQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1CC11CCC1[N+]([O-])=O Chemical compound COC(=O)C1CC11CCC1[N+]([O-])=O KFXAHLNTYJTRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYICFOBCRIIJIJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1CC2(CC2[N+]([O-])=O)C1 Chemical compound COC(=O)C1CC2(CC2[N+]([O-])=O)C1 HYICFOBCRIIJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001334 alicyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFUKVPOVVKKLRQ-UHFFFAOYSA-N methyl(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium-4-yl)phosphinate Chemical compound CP(O)(=O)C1=CCNCC1 MFUKVPOVVKKLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000015355 regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/93—Spiro compounds
- C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым спироциклическим циклопропановым аминокислотам общей формулы I, проявляющим антипсихотические, антидепрессивные, противосудорожные и анксиолитические свойства. В формуле
n=0-3, Z=CR6R7, R1-R7 представляют собой водород. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные аминокислоты общей формулы I. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к новым полиспироциклическим циклопропановым аминокислотам, которые являются конформационно-ограниченными аналогами природной γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).
ГАМК принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге, играя ведущую роль в патогенезе тревоги, судорог и многих других патологических состояний центральной нервной системы (ЦНС).
ГАМКс-рецепторы (один из подклассов ГАМК-рецепторов), локализованные в таламусе, гиппокампе и других областях мозга, отвечают за процессы, связанные с регуляцией сна и памяти. Например, селективный антагонист ГАМК рецептора 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-илметилфосфиновая кислота (ТРМРА) в ряде экспериментов заметно улучшал память и обучаемость крыс и цыплят, снижал время обучения и способствовал более надежному запоминанию выученного. При исследовании влияния ТРМРА на сон было обнаружено, что при применении этого вещества увеличивается продолжительность бодрствования крыс, при этом продолжительность как медленной, так и парадоксальной фазы сна снижается.
Воздействие другого антагониста ГАМКс- и ГАМКВ-рецепторов, известного как CGP36742, снижает возрастной дефицит памяти у крыс и усиливает когнитивные способности обезьян.
Есть основания считать, что препараты, влияющие на ГАМКА подтипа альфа 2, могут эффективно улучшать рабочую память при шизофрении при комплексной терапии этого заболевания (Psychopharmacology (Berl). 2004 Jun; 174 (1): 143-50. Epub 2003 Dec 9. «Selective alterations in prefrontal cortical GABA neurotransmission in schizophrenia: a novel target for the treatment of working memory dysfunction» Lewis DA, Volk DW, Hashimoto T.
Главная проблема при исследовании рецепторов ГАМК - отсутствие лигандов, сочетающих в себе селективность по отношению к конкретному подтипу рецепторов и высокую активность.
В настоящее время ведутся разработки препаратов, влияющих на ГАМКергические рецепторы, которые, как предполагают, могут стать селективными гипнотиками, неседативными анксиолитиками, препаратами, улучшающими память, а также мощными анальгетиками (Neuropharmacology. 2010 Oct 28. The rise of a new GABA pharmacology. Möhler H.).
Одним из направлений поиска таких препаратов является синтез различных синтетических аналогов ГАМК.
Циклопропановые аминокислоты входят в состав высокоэффективных фармацевтических препаратов, играют важную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности, они изменяют структуру белка и, как следствие, биологические свойства. Это связано с тем, что наличие в молекуле трехчленного кольца ограничивает вращение вокруг C-C-связи. Заместители оказываются жестко закрепленными в пространстве, но при этом, в отличие от непредельных аминокислот, сохраняют асимметрические центры. Введение таких кислот в состав пептидов создает участок цепи, более устойчивый к гидролизу. В настоящее время актуальным направлением в области медицинской и органической химии является поиск новых конформационно-жестких аналогов природных аминокислот. Циклопропановые аминокислоты в ряде случаев обладают более селективным действием на рецепторные системы, чем соответствующие им природные аналоги.
Наиболее близкими к предлагаемому по технической сущности являются аналоги глутаминовой кислоты - 1-аминоспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновая кислота [Доклады Академии Наук, том 419, №6, Апрель 2008, С.772-774] и 1-аминоспиро[3.2]гексан-1,5-дикарбоновая кислота [XI Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 3-6 июня 2008], синтез которых основан на реакциях [1+2]-циклоприсоединения этилнитродиазоацетата к метиловым эфирам 2-(метилен)циклобутанкарбоновой и 3-(метилен)циклопропанкарбоновой кислоты, приводящих к образованию 1-этил-4-метил-1-нитроспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоксилата (далее аддукт 1) и 1-этил-5-метил-1-нитроспиро[2.3]гексан-1,5-дикарбоксилата (далее аддукт 2), с последующим последовательным восстановлением нитрогруппы и гидролизом этоксикарбонильных заместителей в аддуктах 1 и 2.
Однако данные аминокислоты не представляют интерес в качестве конформационно-ограниченных аналогов γ-аминомасляной кислоты, пригодных для клинического использования, т.к. для успешного связывания с ГАМК-рецепторами недопустимо наличие в молекуле лиганда дополнительного карбоксильного фрагмента в α-положении к аминогруппе.
Цель изобретения - разработка новых спироциклических циклопропановых аминокислот, представляющих интерес в качестве конформационно-ограниченных аналогов γ-аминомасляной кислоты, которые могут найти применение в прикладной медицине.
Поставленная цель достигается соединением, представляющим собой циклопропановую аминокислоту общей формулы I, являющуюся потенциальным лигандом рецепторов γ-аминомасляной кислоты (далее ГАМК-рецепторы), и которое может найти применение в прикладной медицине в качестве анксиолитического средства.
где n=0-3,
Z=CR6R7,
R1-R7 представляют собой водород.
Способ синтеза новых соединений заключается в том, что в аддуктах 1 и 2, полученных на стадии присоединения этилнитродиазоацетата к метиловым эфирам 2-(метилен)циклопропанкарбоновой кислоты и 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоты, производится селективный гидролиз и декарбоксилирование одной из двух карбоксигрупп, находящейся в α-положении к нитрогруппе, с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы и гидролизом второго карбоксильного фрагмента с образованием целевых аминокислот общей формулы I.
Заявленные соединения могут использоваться в виде самостоятельной субстанции (лекарственного средства) или в составе фармацевтических композиций с фармацевтическим носителем в различных лекарственных формах. Отдельными примерами лекарственных форм являются таблетки, капсулы, порошки, водные и неводные растворы и суспензии для перорального приема или парентерального приема, содержащие либо одну, либо несколько большее число стандартных доз, которые могут быть подразделены на отдельные дозы.
Доза лекарственного средства зависит от степени тяжести заболевания, веса, пола, побочных заболеваний.
Примерами подходящих фармацевтических носителей являются сахара, такие как лактоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и фталат ацетатцеллюлозы; желатин; тальк; стеариновая кислота или ее соли; растительные масла, такие как подсолнечное масло, оливковое масло, кукурузное масло, масло какао; различные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин; сорбит; полиэтиленгликоль; вода; пектины; альгиновая кислота или ее соли; изотонический раствор хлорида натрия, растворы фосфатных буферов; а также другие приемлемые вспомогательные вещества, обычно используемые в фармацевтических составах. Композиции могут также содержать другие компоненты, такие как красители, корригенты и/или консерванты. Композиции могут, если требуется, также содержать другие терапевтические средства, обычно используемые для лечения излечиваемого нарушения или состояния.
Заявленные соединения, являясь агентами, влияющими на ГАМКергические рецепторы, проявляют антипсихотические, антидепрессивные, противосудорожные, анксиолитические свойства. Они могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения психотических и депрессивных нарушений, в том числе при шизофрении и аффективных расстройствах, для лечения судорожных состояний различного генеза, в том числе в рамках эпилепсии, для лечения тревожных нарушений различного генеза, в том числе генерализованного тревожного расстройства, панических атак, для лечения болевого синдрома и когнитивных нарушений.
Ниже приводятся примеры реализации изобретения.
Пример 1. Синтез 4-аминоспиро[2.2]пентанкарбоновой кислоты
Метил 4-нитроспиро[2.2]пентан-1-карбоксилат
К раствору 520 мг (2.14 ммоль) диэфира 3 [4-метилового эфира 1-этилового эфира 1-нитроспиро[2.2]пентан-1,4-дикарбоновой кислоты] в 2,5 мл абсолютного метилового спирта при перемешивании прибавляли 2,5 мл 1 N раствора гидроксида натрия в метаноле и перемешивали в течение 40 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в 5,5 мл смеси диметилсульфоксид-вода -10:1 (v/v) и нагревали в течение 30 мин на масляной бане при температуре 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли равным объемом воды, экстрагировали диэтиловым эфиром 4×15 мл. Органический слой сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток дополнительно очищали методом препаративной колоночной хроматографии на силикагеле, элюент петролейный эфир-этилацеат - 95:1. Выделяли 304 мг целевого нитроэфира в виде бесцветного масла. Выход 83%.
ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.63-0.69 (м, 1H+1H, c-Pr-CH2), 0.98-1.11 (м, 1H+1H, c-Pr-CH2), 1.30-1.39 (м, 1H+1H, c-Pr-CH2), 1.90 (уш. с, 2H+2H, NH2), 2.35-2.39 (м, 1H+1H, c-Pr-CH2), 2.53-2.58 (м, 1H+1H, c-Pr-CH), 3.56 (c, 3H+3H, OCH3), 3.84-3.90 (м, 1H+1H, c-Pr-CH).
4-Аминоспиро[2.2]пентанкарбоновая кислота
К раствору 200 мг (1,17 ммоль) метил 4-нитроспиро[2.2]пентанкарбоксилата и 702 мг (0,67 мл, 11,7 ммоль) ледяной уксусной кислоты в 23 мл изопропанола при комнатной температуре небольшими порциями в течение 30 мин прибавляли порошкообразный цинк 1520 мг (23,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч, обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия до pH 8. Осадок отфильтровывали, фильтрат экстрагировали CH2Cl2 (4×5 мл). Экстракт промывали водой (4×5 мл), сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали. К остатку (110 мг) прибавляли раствор 78 мг (2,0 ммоль) гидроксида натрия в 1,9 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем прибавляли 0,2 М раствор соляной кислоты до pH 3, растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в 4 мл дистиллированной воды и хроматографировали (Dowex 50, элюент - 0.9 М водный раствор аммиака). Растворитель упаривали, остаток перекристаллизовывали из системы этанол-вода (1:1). Получали 93 мг 4-аминоспиро[2.2]пентанкарбоновой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов. Выход 62%.
ЯМР 1H (CD3OD, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 1.41-1.54 (м, 2H+2H, c-Pr-CH2), 1.56-1.61 (м, 1H+1H, c-Pr-CH2), 1.70-1.75 (м, 1H+1H, c-Pr-CH2), 2.26-2.37(м, 1H+1H, c-Pr-CH), 3.11-3.20 (м, 1H+1H, c-Pr-CH).
Пример 2. Синтез 1-аминоспиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты
Метил 1-нитроспиро[2.3]гексан-5-карбоксилат
К раствору 550 мг (2.14 ммоль) диэфира 4 [5-метилового эфира 1-этилового эфира 1-нитроспиро[2.3]гексан-1,5-дикарбоновой кислоты] в 2,5 мл абсолютного метилового спирта при перемешивании прибавляли 2,5 мл 1 N раствора гидроксида натрия в метаноле и перемешивали в течение 40 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в 5,5 мл смеси диметилсульфоксид-вода - 10:1 (v/v) и нагревали в течение 30 мин на масляной бане при температуре 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли равным объемом воды, экстрагировали диэтиловым эфиром 3×20 мл. Органический слой сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток дополнительно очищали методом препаративной колоночной хроматографии на силикагеле, элюент петролейный эфир-этилацеат - 95:1. Выделяли 310 мг целевого нитроэфира в виде бесцветного масла. Выход 78%.
ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.43-0.49 (м, 1H+1H, c-Pr-CH2, изомеры A и B), 1.09-1.16 (м, 1H+1H, c-Pr-CH2, изомеры A и B), 1.92-2.08 (м, 2H+2H, c-Bu-CH2, изомеры A и B), 2.15-2.25 (м, 2H+2H, c-Bu-CH2, изомеры A и B), 2.30-2.34 (м, 1H+1H, c-Pr-CH, изомеры A и B), 3.02-3.10 (м, 1H+1H, c-Bu-CH, изомеры A и B), 3.51 (с, 3H+3H, OCH3, изомеры A и B).
1-Аминоспиро[2.3]гексан-5-карбоновая кислота
К раствору 200 мг (1,08 ммоль) метил 1-нитроспиро[3.2]гексан-5-карбоксилата и 650 мг (0,62 мл, 10,8 ммоль) ледяной уксусной кислоты в 22 мл изопропанола при комнатной температуре небольшими порциями в течение 30 мин прибавляли порошкообразный цинк 1400 мг (21,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч, обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия до pH 8. Осадок отфильтровывали, фильтрат экстрагировали CH2C12 (4×5 мл). Экстракт промывали водой (4×5 мл), сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали. К остатку (125 мг) прибавляли раствор 80 мг (2,0 ммоль) гидроксида натрия в 2 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем прибавляли 0,2 М раствор соляной кислоты до pH 3, растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в 4 мл дистиллированной воды и хроматографировали (Dowex 50, элюент - 0.9 М водный раствор аммиака). Растворитель упаривали, остаток перекристаллизовали из системы этанол-вода (1:1). Получали 108 мг 1-аминоспиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов. Выход 71%.
ЯМР 1Н (CD3OD, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.40-0.45 (дд, 2JH,H=5.6 Гц, 3JH,H=4.3 Гц, 1H+1H, c-Pr-CH2), 0.89-0.96 (дд, 2JH,H=7.3 Гц, 3JH,H=6.1 Гц, 1H+1H, c-Pr-CH2), 1.96-2.09 (м, 2H+2H, c-Bu-CH2), 2.17-2.30 (м, 2H+2H+1H, c-Bu-CH2+c-Pr-CH), 2.30-2.41 (м, 1Н, c-Pr-CH), 3.05-3.11 (м, 1H+1H, c-Bu-CH).
Пример 3. Изучение психотропных свойств
Эксперименты выполнены на половозрелых крысах-самцах массой тела 180-200 г, выращенных в питомнике РАН «Рапполово». До экспериментов животных подвергали 14-дневному карантину и рандомизации. Метки и индивидуальные номера животных регистрировали в протоколах лабораторных испытаний.
Оценка анксиолитической активности на модели агрессивного поведения пары крыс, спровоцированного электроболевым раздражением через электрический пол
Агрессивные реакции у крыс вызывали супрамаксимальным раздражением через электрический пол пары крыс (раздражение электрическим током величиной 1,5 мА). Критерием агрессивной реакции служила «драка» пары животных в стойке на задних лапах на протяжении 1-2 минут. Для каждой дозы исследуемой субстанции использовали группу из 6 пар животных.
Исследуемые субстанции по примеру 1 и примеру 2 экспериментальным животным вводили внутрибрюшинно за 40 минут до эксперимента в дозах 0.1, 1, 10 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали фармакопейную субстанцию Феназепам - 1 мг/кг. Контрольная группа крыс получала воду для инъекций (внутрибрюшинно - 1 мл/кг). Результаты экспериментов представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Группа/препарат | Доза мг/кг | Порог агрессивности | |
| М±м, секунд | % к контролю | ||
| Контроль (вода для инъекций) | 1 мл/кг | 30.5±2.3 | 100 |
| Феназепам | 1.0 | 58.3±4.1 | 191 |
| Пример 1 | 0.1 | 35.5±2.8* | 116 |
| 1.0 | 47.8±3.3 | 157 | |
| 10 | 59.U3.4 | 194 | |
| Пример 2 | 0.1 | 61.3±8.9 | 201 |
| 1.0 | 50.2±3.5 | 165 | |
| 10 | 69.U5.7 | 227 | |
| Примечание: * - отличия от показателей контрольной группы животных статистически не существенны р≥0.05 | |||
Установлено, что при внутрибрюшинном введении крысам соединения по примеру 1 в дозе 0.1 мг/кг порог агрессивности увеличивался статистически на 19% относительно показателя контрольной группы животных. При введении экспериментальным животным большей дозы (10 мг/кг) изменения порога агрессивности крыс были сравнимы с показателем порога агрессивности животных, получавших препарат сравнения - Феназепам (1 мг/кг).
При внутрибрюшинном введении экспериментальным животным соединения по примеру 2 во всех исследованных дозах наблюдали его выраженное антиагрессивное действие. Это выражалось в увеличении порогов агрессивности крыс в два раза при введении им соединения в дозах 0.1 мг/кг и 10 мг/к по сравнению с показателем контрольной группы животных. В этих дозах заявленное соединение превосходило антиагрессивное действие Феназепама в дозе 1 мг/кг.
При внутрибрюшинном введении экспериментальным животным соединения по примеру 2 в дозе 1.0 мг/кг порог агрессивности возрастал на 65% по сравнению с показателем контрольной группы животных и несколько уступал препарату сравнения - фармакопейной субстанции Феназепам.
Как видно из эксперимента, соединения обладают доказанной психотропной активностью.
Claims (3)
1. Спироциклическая циклопропановая аминокислота общей формулы I
где n=0-3; Z - CR6R7, где R1-R7 представляют собой водород.
где n=0-3; Z - CR6R7, где R1-R7 представляют собой водород.
2. Спироциклическая циклопропановая аминокислота по п.1, проявляющая антипсихотические, антидепрессивные, противосудорожные, анксиолитические свойства.
3. Фармацевтическая композиция, проявляющая антипсихотические, антидепрессивные, противосудорожные, анксиолитические свойства, характеризующаяся тем, что она содержит спироциклическую циклопропановую аминокислоту общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011108063/04A RU2468000C2 (ru) | 2011-03-03 | 2011-03-03 | Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе |
| PCT/RU2012/000146 WO2012118409A2 (ru) | 2011-03-03 | 2012-02-29 | Спироциклические никлопропановые аминокислоты - аналоги γ -аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и лекарственные средства на их основе |
| EP12752744.8A EP2682381A4 (en) | 2011-03-03 | 2012-02-29 | SPYROCYCLIC CYCLOPROPANIC AMINO ACIDS - ANALOGS OF GAMMA AMINOBUTTERIC ACID WITH LIMITED CONFORMATION MOBILITY AND MEDICAMENT FROM IT |
| EA201300981A EA026676B1 (ru) | 2011-03-03 | 2012-02-29 | Спироциклические циклопропановые аминокислоты и лекарственные средства на их основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011108063/04A RU2468000C2 (ru) | 2011-03-03 | 2011-03-03 | Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011108063A RU2011108063A (ru) | 2012-09-10 |
| RU2468000C2 true RU2468000C2 (ru) | 2012-11-27 |
Family
ID=46758410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011108063/04A RU2468000C2 (ru) | 2011-03-03 | 2011-03-03 | Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2682381A4 (ru) |
| EA (1) | EA026676B1 (ru) |
| RU (1) | RU2468000C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012118409A2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2629357C1 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-08-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| RU2659404C1 (ru) * | 2017-05-31 | 2018-07-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2312853C2 (ru) * | 2003-01-22 | 2007-12-20 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛ-β-АМИНОКИСЛОТЫ |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2409557C2 (ru) * | 2003-06-26 | 2011-01-20 | Таишо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты |
-
2011
- 2011-03-03 RU RU2011108063/04A patent/RU2468000C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-29 EA EA201300981A patent/EA026676B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-02-29 EP EP12752744.8A patent/EP2682381A4/en not_active Withdrawn
- 2012-02-29 WO PCT/RU2012/000146 patent/WO2012118409A2/ru not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2312853C2 (ru) * | 2003-01-22 | 2007-12-20 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛ-β-АМИНОКИСЛОТЫ |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEMAGIN A.V. et al. New Method for the Synthesis of 1-Amino-spiro[2.2]pentane-1,4-dicarboxylic Acid//DOKLADY CHEMISTRY, 2008, Vol.419, Part 2, pp.113-115. * |
| CHEMAGIN A.V. et al. New Method for the Synthesis of 1-Amino-spiro[2.2]pentane-1,4-dicarboxylic Acid//DOKLADY CHEMISTRY, 2008, Vol.419, Part 2, pp.113-115. Yashin N. et al. Catalytic cyclopropanation of methylenecyclobutanes using ethyl nitrodiazoacetate. Synthesis of spirohexane amino acids//TETRAHEDRON LETTERS, 2003, Vol.44, Iss.45, 8241-8244. * |
| Yashin N. et al. Catalytic cyclopropanation of methylenecyclobutanes using ethyl nitrodiazoacetate. Synthesis of spirohexane amino acids//TETRAHEDRON LETTERS, 2003, Vol.44, Iss.45, 8241-8244. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2629357C1 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-08-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| RU2659404C1 (ru) * | 2017-05-31 | 2018-07-02 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012118409A2 (ru) | 2012-09-07 |
| EP2682381A2 (en) | 2014-01-08 |
| RU2011108063A (ru) | 2012-09-10 |
| EP2682381A4 (en) | 2015-05-06 |
| EA026676B1 (ru) | 2017-05-31 |
| EA201300981A1 (ru) | 2014-05-30 |
| WO2012118409A3 (ru) | 2013-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114292272A (zh) | 一种核苷类化合物及其用途 | |
| KR102128675B1 (ko) | 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도 | |
| KR102761196B1 (ko) | 스피로-락탐 nmda 수용체 조정제 및 그의 용도 | |
| CA3031534C (en) | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof | |
| CA2828831C (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| WO2010075287A2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| RU2468000C2 (ru) | Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе | |
| CN113087713B (zh) | 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途 | |
| US8530453B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| WO2017035733A1 (zh) | 美金刚与牛蒡子苷元的缀合物及其组合物和用途 | |
| JP2010520915A (ja) | アミド化合物および抗腫瘍剤としてのその使用 | |
| EP4460292A1 (en) | Deuterated organic compounds and uses thereof | |
| WO2020160074A1 (en) | Synthetic process and novel intermediates | |
| WO2014066613A2 (en) | Sphingolipid metabolite mimetics | |
| US20200181067A1 (en) | Fluorinated amide derivatives and their uses as therapeutic agents | |
| CN120554353A (zh) | (n-取代-2-哌啶基)-咪唑并吡啶化合物及其制备方法和用途 | |
| CN119899191A (zh) | 一种4-丁基-2,7-双(2-氟苯基)-三唑并嘧啶-5(4h)-酮化合物及其制备方法和用途 | |
| RU2421213C1 (ru) | Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства | |
| UA101151U (uk) | Застосування n-(1-нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти як засобу з протисудомною дією |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20160719 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170304 |