RU2472795C1 - 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ - Google Patents
2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2472795C1 RU2472795C1 RU2011120126/04A RU2011120126A RU2472795C1 RU 2472795 C1 RU2472795 C1 RU 2472795C1 RU 2011120126/04 A RU2011120126/04 A RU 2011120126/04A RU 2011120126 A RU2011120126 A RU 2011120126A RU 2472795 C1 RU2472795 C1 RU 2472795C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- diazepin
- tetrahydro
- compounds
- evaporated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- -1 2-substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-ones Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- QBUHUWBUIZPOKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCO)CC2=CC=CN21 QBUHUWBUIZPOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHPMEVRDOVRCPS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4,5-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1C(=O)CCN2C=CC=C2C1 JHPMEVRDOVRCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- ZAPAHYGHBIMULP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)CC2=CC=CN21 ZAPAHYGHBIMULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- TYZFIRIWLBTRQJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-formylpyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1C=CC=C1C=O TYZFIRIWLBTRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- OVTKPPYKIYGAOS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydropyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-one Chemical class C1NC(=O)CCN2C=CC=C21 OVTKPPYKIYGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 6
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 6
- XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(Cl)=CC=C2[NH+](C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960002225 medazepam Drugs 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYRHDGBQAINSSU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-hydroxyethylamino)methyl]pyrrol-1-yl]propanoic acid Chemical compound OCCNCC=1N(C=CC=1)CCC(=O)O BYRHDGBQAINSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOIMZQSQOVSFPU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-phenylethylamino)methyl]pyrrol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCNCC=1N(C=CC=1)CCC(=O)O GOIMZQSQOVSFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOUQLZKCLQCSAN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(3-hydroxypropylamino)methyl]pyrrol-1-yl]propanoic acid Chemical compound OCCCNCC=1N(C=CC=1)CCC(=O)O HOUQLZKCLQCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBLVFEHTEJBGEI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(benzylamino)methyl]pyrrol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NCC=1N(C=CC=1)CCC(=O)O SBLVFEHTEJBGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YZBDXDPBLIQCJY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical class C1NCCN2C=CC=C21 YZBDXDPBLIQCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIFGVPYNCCUNR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCCO)CC2=CC=CN21 QUIFGVPYNCCUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPVDAPQHYMIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethoxymethyl)-2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC(OC)C1(OC)CCC(OC)O1 UYPVDAPQHYMIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZWZJDPIQIKFA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]methyl]pyrrol-1-yl]propanoic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)CCNCC=1N(C=CC=1)CCC(=O)O MWZWZJDPIQIKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFABZHUOJWSDM-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine Chemical class C1C=CN=CC2=CC=CN12 NBFABZHUOJWSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAFEPOCZORNNI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,2,4,5-tetrahydropyrrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-one Chemical group C1NC(=O)CCN2C(C)=CC=C21 BAAFEPOCZORNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XNXZHEFVHXMGFL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CC=2N(CCC1=O)C=CC=2 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC=2N(CCC1=O)C=CC=2 XNXZHEFVHXMGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N ethion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSP(=S)(OCC)OCC RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к группе 2-замещенных 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов общей формулы
Description
Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к новой группе пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов общей формулы:
где R = водород, линейный или разветвленный (С1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.
Заявляемые соединения обладают выраженной анксиолитической и антидепрессивной активностью.
Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что отдельные проявления психической патологии достаточно редко бывают изолированными и часто представлены в виде сложной композиции в структуре различных психопатологических синдромов. В полной мере это относится к психическим расстройствам невротического уровня, при которых выявляется значительная частота состояний с коморбидными тревожными, аффективными и когнитивными нарушениями [Депрессии и коморбидные расстройства. А.Б.Смулевич (ред.), Москва (1997)]. Лечение таких расстройств всегда представляет серьезную проблему, в связи с недостаточностью применения отдельных лекарственных препаратов разных групп из-за сложности «мишени» терапевтического воздействия [Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, В.К.Бочкарев, Е.С.Телешова, Феназепам: 25 лет в медицинской практике, Москва (2007), сс.203-277] и возможным риском усиления побочных эффектов препаратов, обусловленных механизмами их взаимодействия при комбинированной терапии [Г.Г.Незнамов, Психофармакотерипия невротических расстройств, Москва (1987), сс.252-268].
Кроме того, и раздельно применяемые психотропные препараты также не лишены негативных эффектов. Так, уменьшение тревоги с помощью анксиолитиков сопровождается миорелаксантным, седативным и амнестическим эффектами, особенно выраженными у людей пожилого возраста. Кроме того, бензодиазепиновые анксиолитики (как и другие ГАМК-позитивные вещества) могут оказывать отрицательное влияние на иммунную систему [V.Covelli, I.Munno, P.Decandia, et al. Acta Neurologica, 1991, 13, 418]. Уменьшение депрессии с помощью антидепрессантов (в том числе, атипичных) нередко приводит к усилению тревоги, развитию кардиотоксических и антихолинергических эффектов. Длительное использование ноотропов для коррекции мнестических расстройств нередко приводит к отрицательным результатам и отказу больных от лечения. При совместном введении фармакологических препаратов разных классов (анксиолитиков с антидепрессантами или ноотропами, ноотропов с антидепрессантами) происходит усиление их основных эффектов, как правило, сопровождаемое также усилением побочного действия [Г.Г.Незнамов, Психофир. макотерапия невротических расстройств, Москва (1987), сс.252-268].
Все вышеуказанное определяет актуальность поиска и изучения лекарственных веществ, обладающих широким спектром фармакологической активности, потенциально перспективных в качестве средств терапии указанных расстройств.
Соединения I, их свойства и способ получения в литературе не описаны. Наиболее близким прототипом по химическому строению является 7-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-он [А.V.Butin, Т.A.Nevolina, V.A.Shcherbinin, M.G.Uchuskin, О.V.Serdyuk, I.V.Trushkov, Synthesis, 2010, 17, 2969]. Наиболее близким прототипом по фармакологическому действию являются 2,6-замещенные 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразины и их соли, обладающие анскиолитической активностью [Патент СССР 798104, 1981 (бюл. изобретений №3, 1981); US Patent 5378846 (1995)]. Описанные ранее соединения отличаются от заявляемых по структуре и по фармакологическим свойствам.
Незамещенный 1,2,4,5-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-он (1а) и метиловый эфир 3-(2-{[3-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2(3Н)-ил]метил}-1Н-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (Iи) получают по следующей схеме:
При кипячении раствора 2,5-диметокси-2-(диметоксиметил)тетрагидрофурана (II) [В.П.Пересада, Р.У.Островская, А.М.Лихошерстов, А.П.Родионов, С.Г.Розенберг, А.П.Сколдинов, Хим.-фарм. журн., 1982, 16, 537] и 3-аминопропионовой кислоты (III) в воде в течение часа получают 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовую кислоту (IV). При гидрировании смеси 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (IV) и гидроксиламина в метаноле на палладиевом катализаторе получают смесь аминокислот (V и VI), которую затем без разделения этерифицируют действием метанола в присутствии тионилхлорида и последующим подщелачиванием поташом. В результате образуется смесь аминоэфиров (VII и VIII), которую без выделения превращают в смесь соответствующих 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-онов (Ia и Iи), которую разделяют путем хромотографии на колонке с оксидом алюминия. Соединение Ia представляет собой светло-желтый порошок, нерастворимый в воде, растворимый в спиртах. Соединение Iи представляет собой желто-оранжевое масло, нерастворимое в воде, растворимое в спиртах.
2-Замещенные 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-оны (Iб-з) получают по следующей схеме:
При восстановительном аминировании альдегидокислоты (IV) с первичными аминами путем гидрирования на палладиевом катализаторе при атмосферном давлении получают аминокислоты (IХа-ж), которые далее этерифицируют действием метанола в тионилхлориде с последующим подщелачиванием поташом. Полученные аминоэфиры (X) без выделения далее циклизуют путем кипячения в о-ксилоле в соответствующие 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-оны (Iб-з). Соединения Iб-з представляют собой белые или слегка-желтоватые кристаллические вещества либо желто-оранжевые масла, нерастворимые в воде, растворимые в спирте.
Строение полученных веществ подтверждено данными элементного анализа и спектральными данными. Так, в спектрах ЯМР 1Н 2-замещенных 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-онов имеются мультиплеты Н2С(4)-групп в области 2.90-3.10 м.д., мультиплеты Н2С(5)-групп в области 4.10-4.27 м.д., синглеты (дублет для соединения Ia) Н2С(1)-групп и три мультиплета пиррольных протонов в области 5.85-6.65 м.д.
Пример 1: 2-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4|диазепин-3-он (Iб, R=Me).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1Н-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 5.10 г (33 ммоль) 20%-ного спиртового раствора метиламина в 80 мл этанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Остаток растворяли в 50 мл метанола. К полученному раствору при температуре -10°С прикалывали 2.55 мл (35 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 8 г К2СО3 в 40 мл воды, и продукт экстрагировали 30+20+10 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные растворы промывали 20 мл воды, профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из 15 мл толуола. Получили 2.81 г продукта в виде светло-желтых игольчатых кристаллов (выход 57%). Т.пл. 108-110°С. Найдено (%): С, 66.05; Н, 7.36; N, 17.34. C9H12N2O. Вычислено (%): С, 65.83; Н, 7.37; N, 17.06. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 3.01 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.03 (с, 3Н, Me); 4.21 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.43 (с, 2 Н, Н2С(1)); 5.96 (м, 1Н, НС(9)); 6.07 (м, 1Н, НС(8)); 6.61 (м, 1 Н, НС(7)).
Получение исходного соединения:
3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовая кислота (IV).
Раствор 17.82 г (0.2 моль) 3-аминопопионовой кислоты в 240 мл воды и 45.37 г (0.22 моль) 2,5-диметокси-2-(диметоксиметил)тетрагидрофурана кипятили с обратным холодильником в течение часа, упаривали до половины объема и охлаждали до комнатной температуры. Выпавший продукт реакции отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Выход 92.2%, красно-коричневые кристаллы, т.пл. 98-99°С. Найдено (%): С, 57.64; Н, 5.40; N, 8.49. C8H9NO3. Вычислено (%): С, 57.48; Н, 5.43; N, 8.38. Спектр ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.93 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=6.5); 4.58 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2H, 3J=6.5); 6.15 (м, 1Н, НС(4)); 6.95 (м, 1Н, НС(3)); 7.31 (м, 1Н, НС(5)); 9.35 (с, 1Н, СОН).
Пример 2: 2-изобутил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а]|1,4]диазепин-3-он (Iв, R=i-Bu).
К суспензии 4.49 г (20 ммоль) 3-{2-[(изобутиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовой кислоты в 40 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+20+5 мл толуола. Объединенные толуольные растворы профильтровывали через бумажный фильтр, кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов, пропускали через колонку с окисью алюминия, используя в качестве элюента толуол, и упаривали досуха. Остаток перегоняли при 1.5 мм рт.ст. (т.кип. 152-154°С). Получили 2.60 г продукта в виде светло-желтого порошка (выход 63%). Т.пл. 57-59°С. Найдено (%): С, 69.74; Н, 8.66; N, 13.43. C9H12N2O. Вычислено (%): С, 69.87; Н, 8.79; N, 13.58. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д,.J/Гц): 0.84 (д, 6Н, 2 Me, J=6.7); 1.91 (м, 1H, CHMe2); 3.02 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.26 (д, 2Н, СН 2-СНМе2, 3J=7.6); 4.21 (м, 2Н, H2C(5)); 4.42 (с, 2H, H2C(1)); 5.92 (м, 1Н, НС(9)); 6.06 (м, 1Н, НС(8)); 6.60 (м, 1Н, НС(7)).
Получение исходного соединения:
3-{2-[(изобутиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовая кислота (IХ6, R=i-Bu).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 2.41 г (33 ммоль) изобутиламина в 80 мл этаиола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из 75 мл изопропанола. Получили 5.22 г продукта в виде желто-розового порошка (выход 78%). Т.пл. 154-156°С. Найдено (%): С, 64.29; Н, 9.21; N, 12.37. C12H20N2O2. Вычислено (%): С, 64.26; Н, 8.99; N, 12.49. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 0.91 (д, 6Н, 2 Me,3J=6.7); 1.95 (м, 1Н, СНМе2); 2.49 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=5.3); 2.67 (д, 2H, NH-CH 2-CH, 3J=7.5); 3.96 (м, 4Н, СН2-СН 2-CO2H и Pyrrol-CH 2-NH); 6.01 (м, 1Н, НС(3)); 6.09 (м, 1Н, НС(4)); 6.83 (м, 1Н, НС(5)).
Пример 3: 2-(2-гидроксиэтил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Iг, R=CH2CH2OH).
К суспензии 4.25 г (20 ммоль) 3-(2-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+10+5 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов и упаривали досуха. Остаток растворяли при нагревании в 15 мл толуола и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 3.19 г продукта в виде белого порошка (выход 82%). Т.пл. 111-113°С. Найдено (%): С, 61.62; Н, 7.32; N, 14.66. C10H14N2O2. Вычислено (%): С, 61.84; Н, 7.27; N, 14.42. Спектр ЯМР 'Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.25 (уш. с, 1Н, ОН); 3.05 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.62 (т, 2Н, СН 2-СН2-ОН, 3J=5.2); 3.74 (т, 2Н, СН 2-ОН, 3J=5.2); 4.22 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.53 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.96 (м, 1Н, НС(9)); 6.08 (м, 1Н, НС(8)); 6.62 (м, 1Н, НС(7)).
Получение исходного соединения:
3-(2-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовая кислота (IХв, R=CH2CH2OH).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 2.02 г (33 ммоль) 2-этаноламина в 70 мл этанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали до ~20 мл и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 5.35 г продукта в виде белого порошка (выход 84%). Т.пл. 158-160°С. Найдено (%): С, 56.51; Н, 7.83; N, 13.33. C10H16N2O3. Вычислено (%): С, 56.59; Н, 7.60; N, 13.20. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., 3J/Гц): 2.79 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=5.5); 3.52-3.62 (м, 4Н, CH 2-СН 2-ОН); 3.98 (с, 2Н, Pyrrol-CH 2-NH); 4.00 (т, 2Н, CH 2-СН2-CO2H, 3J=5.5); 5.96 (м, 1Н, НС(3)); 6.00 (м, 1Н, НС(4)); 6.81 (м, 1Н, НС(5)).
Пример 4: 2-(3-гидроксипропил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Iд, R=CH2CH2CH2OH).
К суспензии 4.53 г (20 ммоль) 3-(2-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+10+5 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов и упаривали досуха. Остаток растворяли в 5 мл толуола и пропускали через колонку с Al2O3, используя в качестве элюента толуол. Элюат упаривали досуха, получая 3.62 г продукта в виде светло-желтого порошка (выход 87%). Т.пл. 37-39°С. Найдено (%): С, 63.30; Н, 7.82; N, 13.46. C11H16N2O2. Вычислено (%): С, 63.44; Н, 7.74; N, 13.45. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.68 (м, 2Н, СН 2-СН2-ОН); 2.59 (уш. с, 1Н, ОН); 3.05 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.38 (т, 2Н, СН 2-(СН2)2-ОН, 3J=5.5); 3.60 (т, 2Н, CH 2-OH, 3J=6.1); 4.23 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.43 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.95 (м, 1Н, НС(9)); 6.07 (м, 1Н, НС(8)); 6.61 (м, 1Н, НС(7)).
Получение исходного соединения:
3-(2-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовая кислота (IXг, R=CH2CH2CH2OH).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 2.48 г (33 ммоль) 3-пропаноламина в 70 мл этанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали до ~20 мл и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 5.6 г продукта в виде белого порошка (выход 83%). Т.пл. 164-166°С. Найдено (%): С, 58.49; Н, 8.25; N, 12.30. C11H18N2O3. Вычислено (%): С, 58.39; Н, 8.02; N, 12.38. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 1.72 (м, 2Н, CH 2-CH2-ОН); 2.49 (т, 2Н, NH-CH 2-CH2, 3J=6.7); 2.82 (т, 2Н, CH 2-CO2H, 2J=5.7); 3.48 (т, 2Н, СН 2-ОН, 3J=6.0); 4.00 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2H, 3J=5.7); 4.05 (с, 2Н, Pyrrol-CH 2-NH); 6.00 (м, 1Н, НС(3)); 6.03 (м, 1Н, НС(4)); 6.85 (м, 1Н, НС(5)).
Пример 5: 2-бензил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Ie, R=CH2Ph).
К суспензии 5.17 г (20 ммоль) 3-{2-[(бензиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+20+5 мл толуола. Объединенные толуольные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов и упаривали досуха. Остаток перегоняли при 1 мм рт.ст. (т.кип. 204-206°С). Получили 3.12 г продукта в виде желтого масла (выход 65%). Найдено (%): С, 75.08; Н, 6.59; N, 11.80. C15H16N2O. Вычислено (%): С, 74.97; Н, 6.71; N, 11.66. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 3.10 (м, 2Н, Н2С(4)); 4.27 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.34 (с, 2Н, СН 2-Ph); 4.65 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.85 (м, 1Н, НС(9)); 6.06 (м, 1Н, НС(8)); 6.63 (м, 1Н, НС(7)); 7.21-7.39 (м, 5Н, Ph).
Получение исходного соединения:
3-{2-[(бензиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовая кислота (IХд, R=СН3Рh).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 3.54 г (33 ммоль) бензиламина в 80 мл метанола и 40 мл воды прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из 60 мл этанола. Получили 6.51 г продукта в виде белого порошка (выход 84%). Т.пл. 174-175°С. Найдено (%): С, 69.79; Н, 6.88; N, 10.67. C15H18N2O2. Вычислено (%): С, 69.74; Н, 7.02; N, 10.84. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д, J/Гц): 2.62 (т, 2Н, СН 2-СО2Н, 3J=5.3); 3.75, 3.79 (оба с, по 2Н, CH 2-Ph, Pyrrol-CH 2-NH); 4.06 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2H, 3J=5.3); 5.93 (м, 2Н, НС(3), НС(4)); 6.76 (м, 1Н, НС(5)); 7.26-7.45 (м, 5Н, Ph).
Пример 6: 2-фенетил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Iж, R=CH2CH2Ph).
К суспензии 5.45 г (20 ммоль) 3-{2-[(фенетиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+20+5 мл толуола. Объединенные толуольные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов и упаривали досуха. Остаток растворяли при нагревании в 12 мл изопропанола и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 3.61 г продукта в виде светло-розового порошка (выход 71%). Т.пл. 101-102°С. Найдено (%): С, 75.55; Н, 6.98; N, 10.88. C16H18N2O. Вычислено (%): С, 75.56; Н, 7.13; N, 11.01. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.83 (т, 2Н, CH 2Ph, 3J=7.3); 2.97 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.71 (т, 2Н, CH 2-CH2-Ph, 3J=7.3); 4.10 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.34 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.92 (м, 1Н, НС(9)); 6.08 (м, 1Н, НС(8)); 6.60 (м, 1Н, НС(7)); 7.05-7.29 (м, 5Н, Ph).
Получение исходного соединения:
3-{2-1(фенетиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовая кислота (IXe, R=CH2CH2Ph).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 4.00 г (33 ммоль) фенетиламина в 100 мл метанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 6.54 г продукта в виде белого порошка (выход 80%). Т.пл. 160-161°С. Найдено (%): С, 70.79; Н, 7.72; N, 10.43. C16H20N2O2. Вычислено (%): С, 70.56; Н, 7.40; N, 10.29. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.72 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=5.3); 2.95 (м, 4Н, CH 2-CH 2-Ph); 3.92 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2H, 3J=5.3); 3.99 (с, 2Н, Pyrrol-CH 2-NH); 6.03-6.11 (м, 2Н, НС(3), НС(4)); 6.70 (м, 1Н, НС(5)); 7.03-7.26 (м, 5Н, Ph).
Пример 7: 2-(3,4-диметоксифенетил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Iз, R=CH2CH2Ph(OMe)2-3,4).
К суспензии 6.65 г (20 ммоль) 3-{2-[(фенетиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+20+5 мл толуола. Объединенные толуольные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов и упаривали досуха. Остаток растворяли при нагревании в 12 мл изопропанола и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 4.65 г продукта в виде светло-желтого порошка (выход 74%). Т.пл. 115-116°С. Найдено (%): С, 68.78; Н, 7.11; N, 8.82. C16H18N2O. Вычислено (%): С, 68.77; Н, 7.05; N, 8.91. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.77 (т, 2Н, CH 2-Ph, 3J=7.3); 2.97 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.69 (т, 2Н, CH 2-CH2-Ph, 3J=7.3); 3.83, 3.84 (оба с, по 3Н, 2 ОМе); 4.11 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.35 (с, 2Н, H2C(1)); 5.90 (м, 1Н, НС(9)); 6.07 (м, 1Н, НС(8)); 6.58 (м, 1Н, НС(7)); 6.60-6.77 (м, 3Н, Ar).
Получение исходного соединения:
3-{2-[(3,4-диметоксифенетиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовая кислота (IХж, R=CH2CH2Ph(ОМе)2-3,4).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 5.98 г (33 ммоль) 3,4-диметоксифенетиламина в 100 мл метанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 7.68 г продукта в виде белого порошка (выход 77%). Т.пл. 175-180°С. Найдено (%): С, 65.18; Н, 7.15; N, 8.59. C18H24N2O4. Вычислено (%): С, 65.04; Н, 7.28; N, 8.43. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.73 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=5.2); 2.85-3.05 (м, 4Н, CH 2-CH 2-Ph); 3.78, 3.81 (оба с, по 3Н, 2 ОМе); 3.92-3.99 (м, 4Н, СН 2-СН2-CO2H, Pyrrol-CH 2-NH); 6.04 (м, 1Н, НС(3)); 6.11 (м, 1Н, НС(4)); 6.62-6.74 (м, 4Н, НС(5), Ar).
Примеры 8 и 9: 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4)диазепин-3-он (Ia) и метиловый эфир 3-(2-{[3-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2(3H)-ил]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (Iи).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (IV) и 4.95 г 50%-ного раствора гидроксиламина в воде (75 ммоль) в 70 мл метанола и 20 мл воды прибавляли 0.5 г палладия на угле (10% Pd)y и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. К остатку прибавляли 70 мл метанола. К полученной суспензии при температуре -10°С прикалывали 2.85 мл (39 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 10 г K2CO3 в 40 мл воды, и продукт экстрагировали 30+20+10 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные растворы промывали 20 мл воды, профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов и упаривали досуха. Остаток хроматографировали на колонке с оксидом алюминия, используя в качестве элюента хлороформ. После полного выхода фракции с Rf=0.44 колонку промывали смесью метанола и хлороформа в соотношении 1:2 до полного выхода фракции с Rf=0.22. Первую фракцию (Rf=0.44) упаривали досуха, получая 2.71 г метилового эфира 3-(2-{[3-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-2(3H)-ил]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (Iи) в виде оранжевого масла (выход 57%). Найдено (%): С, 64.61; Н, 6.55; N, 13.45. C17H21N3O3. Вычислено (%): С, 64.74; Н, 6.71; N, 13.32. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.48 (т, 2Н, СН 2-CO2Me, 3J=6.9); 3.07 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.65 (с, 3Н, ОМе); 4.05 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2Me, 3J=6.9); 4.25 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.34 (с, 2Н, Pyrrole-CH 2); 4.60 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.76 (м, 1Н, Hpyrr′(3)); 6.03 (м, 1Н, Hpyrr′(4)); 6.08 (м, 1Н, НС(9)); 6.13 (м, 1Н, НС(8)); 6.59 (м, 1Н, Hpyrr′(5)); 6.65 (м, 1Н, НС(7)). Вторую фракцию (Rf=0.22) также упаривали досуха, остаток перекристаллизовывали из изопропанола, получая 0.84 г 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-она (Ia) в виде желтого порошка (выход 19%). Т.пл. 115-117°С. Найдено (%): С, 63.83; Н, 6.80; N, 18.79. C8H10N2O. Вычислено (%): С, 63.98; Н, 6.71; N, 18.65. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.90 (м, 2Н, Н2С(4)); 4.21 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.34 (д, 2 Н, Н2С(1), 3J=5.4); 5.96 (м, 1Н, НС(9)); 6.06 (м, 1Н, НС(8)); 6.62 (м, 1Н, НС(7)); 6.80 (уш. с, 1Н, NH).
Фармакологическое изучение заявляемых соединений.
Изучение антидепрессивной активности соединений.
Антидепрессивную активность соединений изучали с помощью модели вынужденного плавания у крыс - теста отчаяния [Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических, веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - Издание второе, переработанное и дополненное. / Гл. ред. Р.У.Хабриев, Москва (2005), сс.244-252] по методикам Porsolt et al. [R.D.Porsolt, G.Anton, N.Blavet, M.Jalfre, Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 379] и Nomura et al. [S.Nomura, J.Shimizu, M.Kinjo, H.Kametani, T.Nakazawa, Eur. J. Pharmacol., 1982, 83, 171]. Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах возраста 2-2,5 месяца и массой 220-250 г.
Для оценки антидепрессивного эффекта соединений по методу Nomura et al. в тесте вынужденного плавания у крыс в сосуде с водой и свободно вращающимися колесами была использована четырехканальная установка, разработанная в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН [Г.M.Молодавкин, Т.А.Воронина, А.Л.Мдзинаришвили, Эксперим. и клин. фармакол., 1994, 57, 3]. Установка представляет собой сосуд размером 64×30×42 см, разделенный на 4 равных отсека. В отсеках находятся колеса шириной 11 см с 12 лопастями шириной 2 см, наружный диаметр колес 10 см. На краях каждого колеса укреплены магниты, а над колесами - герконы, которые срабатывают каждый раз, когда магнит проходит под ними. Так происходит автоматическая регистрация оборотов колес, которая является объективной мерой активности животных. Сосуд заполняли водой с температурой 25°С до середины колес. Крыс помещали в каждый отсек мордой от колеса и регистрировали число оборотов колес в течение 10 мин с помощью электромеханических счетчиков.
Эффект каждого соединения изучали на 8 животных, вещества суспендировали с помощью Твин-80 и вводили внутрибрюшинно в дозах: Ia - 1,1 мг/кг; Iб - 1,15 мг/кг; Iв 1,45 - мг/кг; Iг - 1,4 мг/кг; Iд - 1,5 мг/кг; Iж 1,8 - мг/кг и Iз - 2,2 мг/кг за 40 мин до опыта. Сравнение проводили с антидепрессантом амитриптилином.
При статистической обработке полученных результатов вычисляли средние величины числа оборотов для каждой группы и стандартные отклонения, достоверность различий между группами определяли с помощью дисперсионного анализа, входящего в состав пакета статистических программ Statistica 6,0 (MathSoft, США).
Установлено, что при использовании соединений Iб, Iг, Iд и Iж число оборотов колес достоверно увеличивалось по сравнению с контрольной группой (Таблица 1). Максимальный эффект, превышающий эффект амитриптилина, отмечен у соединений Iг и Iж.
Исследованные вещества проявляли также высокую эффективность и в тесте вынужденного плавания у крыс по методике Porsolt et al. Оценку эффекта соединений проводили в сравнении с амитриптилином.
Через 40 мин после введения препаратов животных помещали в сосуд с водой диаметром 40 см и глубиной 60 см, так чтобы крыса не могла ни выбраться из сосуда, ни найти в нем опору. В такой ситуации животное вынуждено совершать активные плавательные движения, чтобы выбраться, или зависнуть в воде и совершать незначительные гребущие движения для поддержания морды над поверхностью воды. Температура воды поддерживалась на уровне 25°С. Состояние иммобилизации оценивали визуально с определением ее длительности в течение 10 мин наблюдения.
Статистическую обработку проводили, вычисляя средние величины длительности обездвиживания и их стандартные отклонения для каждой группы животных. Различия между группами определяли с помощью дисперсионного анализа (Statistica, MathSoft, США).
Установлено, что соединения Iб, Iд, Iж и Iз достоверно уменьшают время неподвижности крыс по сравнению с контрольной группой (Таблица 2).
Изучение анксиолитической активности соединений.
Анксиолитическую активность соединений Iб, Iг, Iж и Iз изучали в тесте конфликтной ситуации, основанной на столкновении питьевой и оборонительной мотивации [Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -Издание второе, переработанное и дополненное. / Гл. ред. Р.У.Хабриев, Москва (2005), сс.253-262]. Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах возраста 2-2,5 месяца и массой 220-250 г.
Предварительно животных лишали воды и сочных кормов на 24 ч, а затем вырабатывали навык взятия воды из поилки, помещая крысу в камеру, где она находила поилку с водой и начинала пить. Камера имеет размер 275×275×450 мм, электродный пол и поилку с водой (сосуд с соском на стене), расположенную на высоте 5 см от пола. Для проведения конфликтной ситуации использовали четырехкамерную установку, разработанную в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН [Г.М.Молодавкин, Т.А.Воронина, Эксперим. и клин фармакол., 1995, 58, 54].
На следующий день проводили тренировку-выработку навыка взятия воды из поилок. Тренировку проводили в течение 5 мин, что позволяло развить навык взятий воды у крыс и не дать животным напиться перед опытом, т.е. сохранить питьевую мотивацию. На следующий день крысу помещали в камеру на 10 мин и через 10 секунд после начала питья на поилки и электродный пол камеры подавали ток силой 0,25 мА, так что каждое взятие воды становилось наказуемым. В результате, чтобы удовлетворить питьевую мотивацию, крыса должна преодолеть чувство страха перед наказанием. Число наказуемых взятий воды за 10 мин нахождения в камере является мерой анксиогенного состояния. Транквилизаторы устраняют чувство тревоги и страха и увеличивают число наказуемых взятий воды.
Анксиолитический эффект соединений исследовали в дозах: Iб - 1,15 мг/кг, Iг - 1,4 мг/кг, Iж - 1,8 мг/кг и Iз - 2,2 мг/кг. Эффект соединений в каждой дозе изучали на 6 животных. Вещества суспендировали с помощью твина-80 и вводили внутрибрюшинно за 40 мин до опыта. В качестве препарата сравнения использовали медазепам в дозе 10 мг/кг.
При статистической обработке вычисляли среднее число наказуемых взятий воды для каждой группы и их стандартные отклонения. Различия между группами определяли с помощью дисперсионного анализа (Statistica, MathSoft, США).
Установлено, что анксиолитические эффекты соединения Iб и Iз достоверно превышают эффект контрольной группы в тесте конфликтной ситуации. Эти же соединения проявляют максимальный анксиолитический эффект, превышающий эффект медазепам (Таблица 3).
Заключение
Выполненные исследования выявили выраженный антидепрессивный эффект соединений Iб, Iг, Iд и Iж. При этом эффект наиболее активного соединения Iг превышает эффект амитриптилина.
Установлено, что соединения Iб и Iз проявляют анксиолитический эффект, превышающий эффект медазепама.
| Таблица 1 | ||
| Антидепрессивный эффект соединений в тесте вынужденного плавания у крыс по методике S.Nomura | ||
| Группа | Доза, мг/кг | Число оборотов колес |
| Контроль | - | 88,30±21,10 |
| Ia | 1,10 | 69,13±29,83 |
| Iб | 1.15 | 120,00±27,69* |
| Iв | 1,45 | 87,63±57,38 |
| Iг | 1,40 | 172,41±7,62* |
| Iд | 1.50 | 119,49±22,49* |
| Iж | 1,80 | 124,20±22,92* |
| Iз | 2,20 | 100,00±70,41 |
| Амитриптилин | 10,00 | 117,64±16,71* |
| Примечание: * - различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05. | ||
| Таблица 2 | ||
| Антидепрессивное действие соединений в тесте вынужденного плавания по методике Porsolt | ||
| Группа | Доза, мг/кг | Время неподвижности, (с) |
| Контроль | - | 462,40±29,40 |
| Ia | 1,10 | 419,53±68,41 |
| Iб | 1,15 | 352,47±48,31* |
| Iг | 1,40 | 420,66±24,41 |
| Iд | 1,50 | 380,84±15,93* |
| Iж | 1,80 | 319,79±92,69* |
| Iз | 2,20 | 294,00±74,72* |
| Амитриптилин | 10,00 | 308,91±69,86* |
| Примечание: * - различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05. | ||
| Таблица 3 | ||
| Анксиолитическое действие соединений в тесте конфликтной ситуации | ||
| Группа | Доза, мг/кг | Число наказуемых взятий воды |
| Контроль | - | 614,60±112,84 |
| Iб | 1,15 | 885,05±84,34* |
| Iг | 1,40 | 348,42±186,53 |
| Iж | 1,80 | 404,50±286,80 |
| Iз | 2,20 | 1049,60±215,43* |
| Медазепам | 10,00 | 782,49±69,84* |
| Примечание: * - различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05. | ||
Claims (6)
1. 2-Замещенные-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-оны общей формулы
где R - водород, линейный или разветвленный (С1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.
где R - водород, линейный или разветвленный (С1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.
2. 2-Метил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он, обладающий антидепрессантным и анксиолитическим действием.
3. 2-(2-Гидроксиэтил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин- 3-он, обладающий антидепрессантным действием.
4. 2-(3,4-Диметоксифенетил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2- а][1,4]диазепин-3-он, обладающий анксиолитическим действием.
5. Способ получения соединений, охарактеризованных в п.1, включающий взаимодействие 2,5-диметокси-2-(диметоксиметил)тетрогидрофурана с 3- аминопропионовой кислотой с последующим восстановлением смеси образующейся альдегидокислоты и первичных аминов (или гидроксиламина), этерификацией получающихся аминокислот и последующей циклизацией образующихся соединений.
6. Применение соединений по пп.1-4 в качестве антидепрессантных и анксиолитических средств.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011120126/04A RU2472795C1 (ru) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011120126/04A RU2472795C1 (ru) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011120126A RU2011120126A (ru) | 2012-11-27 |
| RU2472795C1 true RU2472795C1 (ru) | 2013-01-20 |
Family
ID=48806511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011120126/04A RU2472795C1 (ru) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2472795C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809053C1 (ru) * | 2023-04-27 | 2023-12-06 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 7-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2015013915A (es) * | 2013-04-02 | 2015-12-11 | Hoffmann La Roche | Piperazino[1,2-a]indol-1-onas y [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ona. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU798104A1 (ru) * | 1977-03-14 | 1981-01-23 | Научно-Исследовательский Институтфармакологии Amh Cccp | 1,2,3,4-Тетрагидропирроло/1,2-а/пиРАзиН B КАчЕСТВЕ пРОМЕжуТОчНОгОпРОдуКТА дл СиНТЕзА физиОлОги-чЕСКи АКТиВНыХ ВЕщЕСТВ и СпОСОбЕгО пОлучЕНи |
| US5378846A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Russian-American Institute For New Drug Development | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives |
-
2011
- 2011-05-20 RU RU2011120126/04A patent/RU2472795C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU798104A1 (ru) * | 1977-03-14 | 1981-01-23 | Научно-Исследовательский Институтфармакологии Amh Cccp | 1,2,3,4-Тетрагидропирроло/1,2-а/пиРАзиН B КАчЕСТВЕ пРОМЕжуТОчНОгОпРОдуКТА дл СиНТЕзА физиОлОги-чЕСКи АКТиВНыХ ВЕщЕСТВ и СпОСОбЕгО пОлучЕНи |
| US5378846A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Russian-American Institute For New Drug Development | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A.V.BUTIN ЕТ AL, Synthesis, 17, 2010, р.2969. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809053C1 (ru) * | 2023-04-27 | 2023-12-06 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 7-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011120126A (ru) | 2012-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009288738B9 (en) | Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders | |
| AU2014203808B2 (en) | New phosphate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3255416B2 (ja) | １‐ピペラジノ‐１，２‐ジヒドロインデン誘導体 | |
| MX2011012262A (es) | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). | |
| JP6786566B2 (ja) | ヘテロアリール化合物及びその使用方法 | |
| RU2472795C1 (ru) | 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ | |
| CN108101780B (zh) | 一类氟比洛芬查尔酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| EP2925762A1 (en) | Triazolo-pyrazine derivatives useful in the treatment of disorders of the central nervous system | |
| RU2441867C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| JP6950006B2 (ja) | ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、それを用いる組成物及び方法 | |
| WO2023040810A1 (en) | Methods of cancer treatment using a combination of btk inhibitors and pi3 kinase inhibitors | |
| WO2021039961A1 (ja) | 縮環ピラゾール誘導体 | |
| WO2015044229A1 (en) | New pi3k/akt/mtor inhibitors and pharmaceutical uses thereof | |
| Mokrov et al. | Synthesis and antidepressant and anxiolytic activity of 1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-pyrrolo [1, 2-a][1, 4] diazepin-3-ones | |
| BR112020005992A2 (pt) | novos sais | |
| WO2023009708A1 (en) | Heteroaryloxy triazolo- and imidazo-azines as jak2 inhibitors | |
| WO2025101939A1 (en) | Therapeutic alkaloid compounds | |
| JP2008528552A (ja) | 新規のインドロピリジン、ベンゾフラノピリジン及びベンゾチエノピリジン | |
| KR20210099566A (ko) | R-2-(치환된-술포닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 및 S-2-(치환된-술포닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온을 비-라세미 비로 포함하는 상승작용적 조성물 | |
| KR20200023236A (ko) | 벤조산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| HK1158624B (en) | Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |