RU2460728C2 - Соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина и ее кристаллическая форма, содержащая их фармацевтическая композиция и способ получения - Google Patents
Соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина и ее кристаллическая форма, содержащая их фармацевтическая композиция и способ получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2460728C2 RU2460728C2 RU2009123135/04A RU2009123135A RU2460728C2 RU 2460728 C2 RU2460728 C2 RU 2460728C2 RU 2009123135/04 A RU2009123135/04 A RU 2009123135/04A RU 2009123135 A RU2009123135 A RU 2009123135A RU 2460728 C2 RU2460728 C2 RU 2460728C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazol
- chloro
- fluorophenyl
- dimethyl
- monosulfate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 162
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 29
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- RPRPXJNEEIIWAL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[2-[1-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethylimidazol-4-yl]ethynyl]pyridine sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.Cc1nc(C#Cc2ccnc(Cl)c2)c(C)n1-c1ccc(F)cc1 RPRPXJNEEIIWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfuric acid Chemical compound [H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 14
- -1 invert sugar Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical group OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 4
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- UPZWINBEAHDTLA-UHFFFAOYSA-N basimglurant Chemical compound CC=1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=NC=1C#CC1=CC=NC(Cl)=C1 UPZWINBEAHDTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical group FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WXXFPGWFZMHFCJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[2-[1-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethylimidazol-4-yl]ethynyl]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC=1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=NC=1C#CC1=CC=NC(Cl)=C1.CC=1N(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)=NC=1C#CC1=CC=NC(Cl)=C1 WXXFPGWFZMHFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical group ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- IVFUANJBIBRSEC-UHFFFAOYSA-N [N].ClC1=CC=CC=N1 Chemical group [N].ClC1=CC=CC=N1 IVFUANJBIBRSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- CFZRICFDEFLPNL-UHFFFAOYSA-N fluorobenzene sulfuric acid Chemical group S(=O)(=O)(O)O.FC1=CC=CC=C1 CFZRICFDEFLPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical group O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соли моносульфата 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина и к ее кристаллическим формам. Также настоящее изобретение относится к способу получения указанной соли, к фармацевтической композиции на основе указанной соли. Технический результат: получены новые кристаллические формы моносульфата 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина, обладающие активностью в отношении рецептора mGluR5. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 ил., 3 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к солям моносульфату и гемисульфату 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина, к их кристаллическим и аморфным формам и к их применению в фармацевтических препаратах.
2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин описан ранее в опубликованной патентной заявке РСТ №WO 2004/108701.
2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин описан как активный при рецепторе mGluR5 для лечения заболеваний, связанных с этим рецептором, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности тревога, или для лечения хронической и острой боли, защиты против повреждения печени, расстройства, вызванного либо лекарством, либо заболеванием, недержания мочи, ожирения, ломкой Х-хромосомы или аутизма.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соли моносульфат и к солям гемисульфатам приведенного ниже соединения:
2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к двум различным кристаллическим формам А и В соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение относится к аморфной форме соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Еще в одном другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллической форме А соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Вышеупомянутые соли и их кристаллические и аморфные формы могут отличаться по физическим и химическим свойствам, которые могут быть охарактеризованы инфракрасными спектрами, рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, свойствами плавления или температурами стеклования.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие вышеупомянутые соли, кристаллические или аморфные формы, и фармацевтически приемлемый носитель. В частности, в настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие вышеупомянутые соли, кристаллические или аморфные формы, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
В соответствии с изобретением вышеупомянутые соли, кристаллические или аморфные формы, можно применять для изготовления лекарственных средств, полезных при борьбе с заболеваниями, основанными на рецепторе mGluR5, или при их предупреждении. Такие заболевания включают острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности тревогу, или лечение хронической и острой боли, защиту против повреждения печени, расстройство, вызванное либо лекарством, либо заболеванием, недержание мочи, ожирение, ломкую Х-хромосому или аутизм.
Фиг.1: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (порошковая рентгеновская дифракция, дифрактометр STOE) типичной партии формы А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.2: показан ИК-спектр (инфракрасная спектроскопия, спектрометр Nicolet) типичной партии формы А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.3: показана кривая ТГА (термогравиметрический анализ, система Mettler-Toledo) типичной партии формы А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.4: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (дифрактометр Scintag) типичной партии формы В соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.5: показан ИК-спектр (инфракрасная спектроскопия, спектрометр Mattson) типичной партии формы В соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.6: показана кривая ТГА (термогравиметрический анализ, система ТА Instruments) типичной партии формы В соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.7: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (дифрактометр Scintag) типичной партии формы А соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.8: показан ИК-спектр (инфракрасная спектроскопия, спектрометр Mattson) типичной партии формы А гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.9: показана кривая ТГА (термогравиметрический анализ, система ТА Instruments) типичной партии формы А соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.10: показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (дифрактометр STOE) типичной партии аморфной формы соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Фиг.11: показан ИК-спектр (инфракрасная спектроскопия, спектрометр Nicolet) типичной партии аморфной формы соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Как используют здесь, "аморфные формы" или "аморфный" означает вещество, у которого отсутствует дальний порядок, и который не показывает острых пиков рентгеновской дифракции, то есть пика дифракции Брэгга. Рентгеновская порошковая дифрактограмма аморфного вещества характеризуется одним или более чем одним аморфным ореолом.
Закон Брэгга описывает дифракцию кристаллического вещества уравнением:
2d sin тета=n лямбда,
где d=расстояние между парами соседних плоскостей в кристалле по перпендикуляру (межплоскостное расстояние d), тета = угол Брэгга, лямбда = длина волны, и n = целое число.
Когда закон Брэгга выполняется, отраженные лучи находятся в фазе и конструктивно интерферируют таким образом, что пики дифракции Брэгга наблюдают на рентгеновской порошковой дифрактограмме. При углах падения, иных, чем угол Брэгга, отраженные лучи находятся не в фазе, и происходит деструктивная интерференция или аннулирование. Аморфное вещество не удовлетворяет закону Брэгга, и на рентгеновской порошковой дифрактограмме наблюдают отсутствие пиков дифракции Брэгга.
"Аморфный ореол" представляет собой максимум дифракции на рентгеновской порошковой дифрактограмме аморфного вещества примерно формы колокола. FWHM аморфного ореола составляет более чем два градуса в 2-тета.
"FWHM" означает полную ширину на половине максимума (от англ. full width at half maximum), которая представляет собой ширину пика, появляющегося на рентгеновской порошковой дифрактограмме при половине его высоты.
Термин "аморфная форма соли моносульфат" используют здесь как сокращение для обозначения аморфной формы соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Термин "АФИ" используют здесь как акроним активного фармацевтического ингредиента.
Термин "форма А соли моносульфат" используют здесь как сокращение для обозначения кристаллической формы А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Термин "форма А соли гемисульфат" используют здесь как сокращение для обозначения кристаллической формы А соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Термин "форма В соли моносульфат" используют здесь как сокращение для обозначения кристаллической формы В соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Термин "свободное основание" используют здесь как сокращение для обозначения свободного основания 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
"ИПА" используют здесь как акроним 2-пропанола.
'АЦН' используют здесь как акроним ацетонитрила.
"ИК" используют здесь как акроним Инфракрасный, следовательно, "ИК-спектр" означает Инфракрасный спектр. ИК-спектры записывали с пленки суспензии Nujol примерно 5 мг образца и небольшое количество Nujol между двумя пластинами хлорида натрия, где спектрометр FTIR (инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием) находится в трансмиссии. Спектрометр представляет собой Nicolet™ 20SXB или эквивалентный (разрешение 2 см-1, 32 или более объединенные развертки, детектор МСТ).
Альтернативно ИК-спектры записывали с диска KBr примерно с 0,6 мг образца и 160 мг KBr. В этом случае спектрометр представляет собой систему Mattson Galaxy 5000 FTIR (разрешение 2 см-1, 32 или более объединенные развертки).
"Фармацевтически приемлемый", как, например, фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты, адъюванты, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты и т.д., означает фармакологически приемлемый и, по существу, нетоксичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.
"Фармацевтически приемлемый", следовательно, означает, по существу, нетоксичный для субъекта, которому вводят фармацевтически приемлемое вещество.
"ПРД" используют здесь как акроним порошковой рентгеновской дифракции. Рентгеновские порошковые дифрактограммы записывали в условиях окружающей среды в трансмиссионной геометрии на дифрактометре STOE STADI Р (излучение Cu Кα, первичный монохроматор, чувствительный элемент датчика положения, угловой диапазон от 3 до 42 2Тета (градусы), суммарное время измерения примерно 60 минут). Образцы готовили и анализировали без дополнительной обработки (например, измельчения или просеивания) вещества.
Альтернативно рентгеновские порошковые дифрактограммы получали на порошковом рентгеновском дифрактометре Scintag X1, оборудованном запаянным источником излучения меди Ка1. Образцы сканировали от 2° до 36° 2θ (от 2 до 36 2Тета (градусы)) со скоростью 1° в минуту с шириной щели падающего луча 2 и 4 мм и шириной щели дифракции луча 0,3 и 0,2 мм.
Для анализа монокристаллической структуры монокристалл закрепляли на петле на гониометре и измеряли в условиях окружающей среды. Альтернативно кристалл охлаждали в потоке азота во время измерения. Данные собирали на сигнальной пластине дифракционной системы (Imaging Plate Diffraction System, IPDS) STOE от STOE (Дармштадт). В данном случае для сбора данных использовали излучение Мо длины волны 0,71 А. Данные обрабатывали программным обеспечением STOE IPDS. Кристаллическую структуру разделяли и уточняли с помощью стандартного кристаллографического программного обеспечения. В этом случае использовали программу ShelXTL от Bruker AXS (Карлсруэ).
Альтернативно данные интенсивности дифракции монокристалла измеряли в условиях окружающей среды на дифрактометре Bruker SMART APEX™ (излучение Мо Кα, λ=0,71 Å). Интегрирование блока данных необработанных данных цифрового детектора проводили с помощью приведенных ниже программных обеспечений: SMART™, версия 5.630, SAINT™+, версия 6.45, и SADABS™, версия 2.10, Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Мэдисон, Висконсин, США, 2003. Прямые методы разрешения структуры, вычисления разности Фурье и уточнение полной матрицы наименьших квадратов против F2 проводили в соответствии с Sheldrick, G.M.SHELXTL™, версия 6,14; Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Мэдисон, Висконсин, США, 2000.
"ТГА" используют здесь как акроним термогравиметрического анализа. Кривые ТГА измеряли на термогравиметрическом анализаторе Mettler-Toledo™ (TGA850/SDTA). Тесты на пригодность системы и калибровки проводили в соответствии с рабочей методикой внутренних стандартов.
Для термогравиметрических анализов примерно 5-10 мг образца помещали в алюминиевые кюветы, точно взвешивали и герметично закрывали перфорированными крышками. Перед измерением крышки автоматически протыкались с получением в результате примерно 1,5 мм отверстий малого диаметра. Затем образцы нагревали в потоке азота примерно 50 мл/мин, используя скорость нагревания 5 К/мин вплоть до 280°С.
Альтернативно термогравиметрический анализ проводили, используя Hi-Res 2950 TGA от фирмы ТА Instruments. Скорость нагревания составляла 10°С/мин с продуванием азотом, поддерживаемым на протяжении всего измерения.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество, которое является эффективным для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или для продления жизни субъекта, подлежащего лечению.
Фармацевтические композиции по изобретению, в дополнение к одной из солей, кристаллических или аморфных форм согласно изобретению, упомянутые здесь выше, могут содержать фармацевтически приемлемый носитель или более чем один фармацевтически приемлемый носитель. Пригодные фармацевтически приемлемые носители включают фармацевтически инертные, неорганические и органические носители. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В зависимости от природы активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Пригодные носители для растворов включают, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар, глюкозу и тому подобное.
Получение свободного основания 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина ранее описано в опубликованной патентной заявке РСТ №WO 2004/108701, содержание которой включено здесь путем ссылки.
Как уже упомянуто здесь выше, настоящее изобретение относится к новым солям и к кристаллической и аморфной форме этих солей приведенного ниже соединения:
2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин.
Было обнаружено, что 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин может быть выделен, в зависимости от способа получения, в виде соли моносульфат или в виде соли гемисульфат.
Форма А и форма В соли моносульфат, а также аморфная форма может быть выделена из соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Форма А соли гемисульфат может быть получена из соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
Соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина может быть получена путем образования соли 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина с серной кислотой в 2-пропаноле с последующим спонтанным осаждением.
Форма А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина представляет собой свободную от растворителя кристаллическую форму.
Форма А соли моносульфат может быть получена путем образования соли 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина с серной кислотой в 2-пропаноле с последующим спонтанным осаждением или путем перекристаллизации формы А соли моносульфат в растворителях, включающих, но не ограниченных ими, АЦН, АЦН/вода, метанол, этанол, ИПА, уксусную кислоту, 1-октанол, ИПА/49% серная кислота (10:1, об./об.).
Форма А соли моносульфат может быть охарактеризована по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с CuKα излучением при 2θ (2Тета (градусы)) = 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 и 29.9 (±0,2° 2Тета).
Форма А соли моносульфат может быть охарактеризована по меньшей мере пятью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с CuKα излучение при 2θ (2Тета (градусы))=9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 и 29.9 (±0,2° 2Тета).
Форма А соли моносульфат может быть охарактеризована по меньшей мере семью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с CuKα излучение при 2θ (2Тета (градусы)) = 9.8, 13.4, 14.2, 18.1,18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 и 29,9 (±0,2° 2Тета).
Форма А соли моносульфат может быть также охарактеризована приведенными ниже пиками рентгеновской дифракции, полученных с CuKα излучение при 2θ (2Тета (градусы)) = 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 и 29.9 (±0.2° 2Тета).
Форма А соли моносульфат может быть также охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.1.
Форма А соли моносульфат может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 786 и 674 см-1 (±3 см-1).
Форма А соли моносульфат может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, показанным на 2.
Форма А соли моносульфат представляет собой свободную от растворителя форму, поскольку значимой потери массы не наблюдают на кривой ТГА перед распадом, как показано на фиг.3.
Как уже упомянуто выше, все эти характеристики представлены на фиг.1-3 здесь ниже.
Проводили рентгеновский анализ монокристалла формы А соли моносульфат. В Таблице 1 перечислены в качестве примера некоторые данные кристаллической структуры. Было обнаружено, что кристаллическая форма А соли моносульфат представляет собой ангидратную форму соли моносульфат, как определено путем анализа монокристалла. Экспериментальная рентгеновская порошковая дифрактограмма, снятая с полученной формы А соли моносульфат, находится в отличном соответствии с моделируемой дифрактограммой, вычисленной на основании атомных координат на основании анализа монокристаллической структуры, указывая на то, что форма А соли моносульфат представляет собой чистую кристаллическую фазу. В структуре формы А соли моносульфат фторбензольное кольцо почти перпендикулярно имидазольному кольцу, на что указывает двугранный угол 90,7°. Гидроксильная группа бисульфатного аниона образует межмолекулярную водородную связь с атомом кислорода соседнего бисульфатного аниона. Этот бисульфатный анион также служит в качестве акцептора водородной связи от протонированного атома азота имидазола.
| Таблица 1: Данные кристаллической структуры формы А соли моносульфат | ||
| Название | Форма А соли моносульфат | |
| Температура | 293(2) К | |
| Кристаллическая система, пространственная группа | Триклинная, Р-1 | |
| Размеры элементарной ячейки | а = 9,996(2) Å | α=98,60(3)° |
| b = 9,996(2) Å | β=98,97(3)° | |
| с = 11,287(2) Å | γ=112,49(3)° | |
| Объем ячейки | 1001,9(3)Å3 | |
| Молекул в элементарной ячейке | 2 | |
| Плотность (вычисленная) | 1,398 г/см3 | |
Форма В соли моносульфат представляет собой моногидратную кристаллическую форму.
Форма В соли моносульфат может быть получена путем уравновешивания растворителем формы А соли моносульфат в ИПА/воде (например, 3:1 об./об.). Форма В соли моносульфат может быть также получена путем перекристаллизации формы А соли моносульфат в ИПА/воде (например, 3:1 об./об.). Форма В соли моносульфат может быть, кроме того, получена при гидролизе формы А соли моносульфат, например, в водной серной кислоте.
Форма В соли моносульфат может быть охарактеризована по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с CuKα излучением при 2θ (2Тета (градусы)) = 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 и 23.8 (±0,2° 2Тета).
Форма В соли моносульфат может быть охарактеризована по меньшей мере пятью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с CuKα излучением при 2θ (2Тета (градусы)) = 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 и 23.8 (±0,2° 2Тета).
Форма В соли моносульфат может быть охарактеризована по меньшей мере семью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с CuKα излучением при 2θ (2Тета (градусы)) = 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 и 23.8 (±0,2° 2Тета).
Форма В соли моносульфат может быть также охарактеризована приведенными ниже пиками, полученными с CuKα излучением при 2θ (2Тета (градусы)) = 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 и 23.8 (±0,2° 2Тета).
Форма В соли моносульфат может быть также охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.4.
Форма В соли моносульфат может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3122, 3039, 3003, 2923, 2853, 2719, 2608, 2231, 1622, 1585, 1565, 1515, 1439, 1373, 1346, 1224, 1158, 1116, 1082, 1047, 1015, 987, 901, 787 и 673 (±3 см-1).
Форма В соли моносульфат может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, показанным на фиг.5.
Форма В соли моносульфат представляет собой моногидрат с соответствующей потерей массы на кривой ТГА, как показано на фиг.6.
Как упомянуто здесь выше, все три характеристики показаны на фиг.4-6 здесь ниже.
Проводили рентгеновский анализ монокристалла при комнатной температуре формы В соли моносульфат. В качестве примера в Таблице 2 перечислены некоторые данные кристаллической структуры.
Было обнаружено, что форма В соли моносульфат представляет собой моногидрат соли моносульфат, как определено путем анализа монокристалла. Экспериментальная рентгеновская порошковая дифрактограмма, снятая с полученной формы В соли моносульфат находится в отличном соответствии с моделируемой дифрактограммой, вычисленной на основании атомных координат на основании анализа монокристаллической структуры, указывая на то, что форма В соли моносульфат представляет собой чистую кристаллическую фазу. Было обнаружено, что в структуре формы В 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина двугранный угол между фторбензольным кольцом и имидазольным кольцом составляет примерно 77,3°. Протонированный атом азота имидазола образует межмолекулярную водородную связь с бисульфатным анионом. В то же время, бисульфатный анион также вовлечен в сети водородного связывания с атомом азота хлорпиридина и молекулой воды.
| Таблица 2: Данные кристаллической структуры и уточнение структуры для формы В соли моносульфат | ||
| Название | Форма В соли моносульфат | |
| Температура | 294(2) К | |
| Кристаллическая система, пространственная группа | Триклинная, Р-1 | |
| Размеры элементарной ячейки | а = 8,9686(5) Å | α=107,0630(10)° |
| b = 10,6790(6) Å | β=100,1590(10)°. | |
| с = 10,9563(6) Å | γ=96,6930(10)° | |
| Объем ячейки | 971,51(9)Å3 | |
| Молекул в элементарной ячейке | 2 | |
| Плотность (вычисленная) | 1,510 г/см3 | |
Аморфная форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина может быть получена из метанольного раствора при быстром выпаривании примерно при 65°С в вакууме.
Аморфная форма соли моносульфат может быть охарактеризована отсутствием отчетливых пиков рентгеновской дифракции на ее рентгеновской порошковой дифрактограмме; и/или инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 2730, 2592, 2219, 1633, 1586, 1570, 1513, 1375, 1343, 1293, 1226, 1157, 1130, 1084, 1040, 986, 903, 848, 788, 712 и 670 см-1 (±3 см-1).
Аморфная форма соли моносульфат может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, показанным на фиг.11.
Как упомянуто здесь выше, все эти характеристики показаны на фиг.10-11 здесь ниже.
Соль гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина может быть получена путем уравновешивания растворителем формы А соли моносульфат в воде.
Форма А соли гемисульфат может быть получена путем уравновешивания растворителем формы А соли моносульфат в воде. Она также может быть получена путем перекристаллизации или гидролиза формы А соли моносульфат в системах растворителей, включающих, но не ограниченных ими, воду, воду/метанол (например, 4:1, об./об.), воду/этанол (например, 4:1, об./об.), воду/2-пропанол (например, 3:1, об./об.).
Форма А соли гемисульфат представляет собой кристаллическую полугидратную форму приведенной ниже соли 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина с серной кислотой (2:1) (соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина свободного основания):
Форма А соли гемисульфат может быть охарактеризована по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuKα при 2θ (2Тета (градусы)) = 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 и 26.2 (±0,2° 2Тета).
Форма А соли гемисульфат может быть охарактеризована по меньшей мере пятью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuKα при 2θ (2Тета (градусы)) = 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 и 26.2 (±0,2° 2Тета).
Форма А соли гемисульфат может быть охарактеризована по меньшей мере семью пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuKα при 2θ (2Тета (градусы)) = 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1,19.8, 25.0 и 26,2 (±0,2° 2Тета).
Форма А соли гемисульфат может быть также охарактеризована приведенными ниже пиками рентгеновской дифракции, полученных с излучением CuKα при 2θ (2Тета (градусы)) = 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 и 26.2 (±0,2° 2Тета).
Форма А соли гемисульфат может быть также охарактеризована рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.7.
Форма А соли гемисульфат может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3364, 3075, 3004, 2922, 2851, 2717, 2208, 1658, 1632, 1585, 1567, 1514, 1413, 1372, 1159, 1122, 1038, 986, 902, 846, 821, 788, 721, 712 и 668 (±3 см-1).
Форма А соли гемисульфат может быть также охарактеризована инфракрасным спектром, показанным на фиг.8.
Форма А соли гемисульфат представляет собой полугидрат с соответствующей потерей массы на кривой ТГА, как показано на фиг.9.
Как уже упомянуто выше, все эти характеристики показаны на фиг.7-9 здесь ниже.
Проводили рентгеновский анализ монокристалла при низкой и при комнатной температуре формы А соли гемисульфат. В Таблице 3 перечислены в качестве примера некоторые данные кристаллической структуры.
Было обнаружено, что форма А соли гемисульфат представляет собой полугидрат гемисульфата, как определено путем анализа монокристаллической структуры. В структуре формы А соли гемисульфат существует две молекулы АФИ в асимметрической ячейке. Снятая экспериментальная рентгеновская порошковая дифракгограмма соответствовала моделируемой дифрактограмме, вычисленной на основании атомных координат на основании анализа монокристаллической структуры, который указывает на чистую кристаллическую фазу. Конформации этих двух молекул АФИ несколько отличаются, на что указывают различия двугранных углов между фторбензольным кольцом и имидазольным кольцом (примерно 70° по сравнению с примерно 61°); однако, в обеих молекулах хлорпиридиновые кольца лежат почти в одной плоскости с имидазольным кольцом, что продемонстрировано очень малыми двугранными углами (примерно 5° по сравнению примерно с 6°). Протонированные атомы азота имидазола образуют межмолекулярные водородные связи с сульфатным анионом и молекулой воды. В то же время, молекула воды также вовлечена в водородное связывание с двумя сульфатными анионами.
| Таблица 3: Данные кристаллической структуры и уточнение структуры для формы А соли гемисульфат | ||
| Название | Форма А соли гемисульфат | |
| Температура | 294(2) К | |
| Кристаллическая система, пространственная группа | Моноклинная, С2/с | |
| Размеры элементарной ячейки | а = 18,3260(13) Å | α=90° |
| b = 17,0770(12) Å | β=109,002(1)° | |
| с = 25,1530(18) Å | γ=90° | |
| Объем ячейки | 7442,8(9)Å3 | |
| Молекул в элементарной ячейке | 8 | |
| Плотность (вычисленная) | 1,370 мг/м3 | |
Соль можно включать при низких или высоких концентрациях в композицию, дополнительно содержащую обычные фармацевтически приемлемые адъюванты, известные в данной области техники.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие один или более чем один из приведенных ниже препаратов:
- соль моно- или гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина;
- форму А или В соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина;
- форму А соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-илэтинил]-пиридина;
- аморфную форму 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина;
и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или один или более чем один адъювант.
Эти фармацевтические композиции могут находиться в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. В изобретении также предложен способ изготовления таких композиций, при котором приводят вышеупомянутые модификации и формы в форму введения галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также содержат еще другие терапевтически ценные вещества.
В одном воплощении изобретения соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина содержит по меньшей мере 70% кристаллического полиморфа формы А или В, как описано выше, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%.
В одном воплощении изобретения соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина содержит по меньшей мере 70% аморфной формы, как описано выше, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%.
В одном воплощении изобретения соль гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина содержит по меньшей мере 70% кристаллического полиморфа формы А, как описано выше, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%.
В соответствии с изобретением соли, кристаллические или аморфные формы согласно изобретению, упомянутые здесь выше, можно применять для изготовления лекарств, полезных при лечении или предупреждении заболеваний, при которых играет роль рецептор mGluR5. Такие заболевания включают острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности тревогу, или для лечения хронической и острой боли, защиту против повреждения печени, расстройство, индуцированное либо лекарством, либо заболеванием, недержание мочи, ожирение, ломкую Х-хромосому или аутизм.
Соли и кристаллические или аморфные формы соединений по изобретению можно применять при способе лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из острых и/или хронических неврологических расстройств, в частности тревоги, или для лечения хронической и острой боли, защиты против повреждения печени, расстройства, индуцированного либо лекарством, либо заболеванием, недержания мочи, ожирения, ломкой Х-хромосомы или аутизма, при котором индивидууму вводят эффективное количество одного препарата, выбранного из группы, состоящей из солей, кристаллических или аморфных форм согласно изобретению, упомянутых выше.
Дозировка, при которой вводят соли, кристаллические или аморфные формы согласно изобретению, может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть отрегулирована по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьировать от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 0,05 мг до примерно 20 мг, и еще более предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг в сутки. Суточную дозировку можно вводить в виде единой дозы или в дробных дозах и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда это считают показанным.
В следующем воплощении дозировка, при которой вводят соли, кристаллические или аморфные формы согласно изобретению, находится в диапазоне от примерно 0,001 мг до примерно 5 мг, предпочтительно от примерно 0,001 мг до примерно 3 мг, от примерно 0,001 до примерно 2 мг или от примерно 0,001 до примерно 1 мг.
Пример 1
Получение формы А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина
Общее
Форма А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина может быть образована при образовании соли с затравливанием или без затравливания формой А соли моносульфат в подходящей системе растворителей, как, например, 2-пропанол/вода, или путем перекристаллизации формы А соли моносульфат в растворителях, включающих, но не ограниченных ими, ацетонитрил, ацетонитрил/воду, метанол, этанол, 2-пропанол, уксусную кислоту, 1-октанол, 2-пропанол/49% серную кислоту (10:1, об./об.).
Методика получения
61,0 г 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина растворяли в 610 мл 2-пропанола. Раствор фильтровали, и фильтр ополаскивали 31 мл 2-пропанола. К объединенным растворам добавляли по каплям смесь 30 мл воды и 18,91 г серной кислоты (97%). Раствор охлаждали до 0-5°С. Затравливание проводили при 58°С по необходимости. Твердые остатки фильтровали, промывали 2-пропанолом (0-5°С) и высушивали при 50°С/<1 мбар в течение 18 ч. Выход: 69,1 г (87,1%).
Кристаллы для затравливания формы А могут быть получены при охлаждающей кристаллизации горячего раствора 250 мг соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина в 10 мл 2-пропанола. После охлаждения до 0°С твердые остатки можно фильтровать и высушивать при 50°С в вакууме.
Свойства твердого состояния формы А соли моносульфат
Рентгеновская порошковая дифрактограмма, ИК-спектр и кривая ТГА типичной партии формы А соли моносульфат приведены на фиг.1-3.
Пример 2
Получение формы В соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина
Общее
Форма В соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина может быть получена путем уравновешивания растворителем формы А соли моносульфат в системе растворителей, как, например, 2-пропанол/вода или 1 н. серная кислота, или при охлаждающей кристаллизации с затравливанием соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина в системе растворителей, как, например, 2-пропанол/вода.
Методика получения
300 мг формы А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина растворяли в 3 мл 2-пропанола и 1 мл воды при 60°С с получением прозрачного раствора. Этот прозрачный раствор затравливали формой В соли моносульфат и герметично закрывали при комнатной температуре. Отдельные кристаллы образовались через 3 суток.
Кристаллы для затравливания могут быть получены путем образования насыщенной суспензии формы А соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина в 2-пропаноле и воде (3:1 об./об.) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 3 недель. Твердые вещества фильтровали через стеклянный фильтр с получением кристаллической формы В соли моносульфат в виде влажного кека.
Свойства твердого состояния формы В соли моносульфат
Рентгеновская порошковая дифрактограмма, ИК-спектр и кривая ТГА типичной партии формы В соли моносульфат приведены на фиг.4-6.
Пример 3
Получение формы А соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина
Общее
Форма А соли гемисульфат 2-хлор-4-[1-(4-фтор-фенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина может быть получена путем уравновешивания растворителя формы А соли моносульфат в растворителях, таких как, например, вода. Она может быть также получена путем перекристаллизации или гидролиза формы А соли моносульфат в системе растворителей, включающей, но не ограниченной ими, воду, воду/метанол (например, 4:1, об./об.), воду/этанол (например, 4:1, об./об.), воду/2-пропанол (например, 3:1, об./об.).
Методика получения
41 г формы А моносульфата 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина смешивали со 128 г воды. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2-16 ч. После того как вся форма А соли моносульфат была превращена в соль гемисульфат, кристаллы собирали фильтрованием и ополаскивали водой. Влажный кек высушивали при 40°С в вакуумной печи в течение 48 ч. Выход составлял ~93%.
Свойства твердого состояния формы А соли гемисульфат
Рентгеновская порошковая дифрактограмма, ИК-спектр и кривая ТГА типичной партии формы А соли гемисульфат приведены на фиг.7-9.
Пример 4
Получение аморфной формы соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина
Образование аморфной формы
Аморфная соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина может быть получена при быстром выпаривании раствора в подходящем растворителе, предпочтительно в метаноле.
Быстрое выпаривание
0,53 г 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина растворяли в 10 мл метанола примерно при 65°С. После полного выпаривания растворителя в вакууме твердое вещество (пену) дополнительно высушивали примерно при 50°С/5-20 мбар в течение 18 ч. Анализ выявил аморфный 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин.
Свойства твердого состояния аморфной формы
Рентгеновская порошковая дифрактограмма и ИК-спектр аморфной формы приведены на фиг.10-11.
Препарат
Препарат в виде капсулы (влажная грануляция)
| П.п. | Ингредиенты | мг/капсула | |||
| 0,05 мг | 0,5 мг | 2,0 мг | 20,0 мг | ||
| 1. | Форма А соли моносульфат | 0,065 | 0,650 | 2,602 | 26,02 |
| 2. | Лактозы моногидрат | 108,934 | 109,349 | 107,398 | 83,98 |
| 3. | Кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный (тип 1500) | 60,00 | 60,00 | 60,00 | 60,00 |
| 4. | Кроскармелоза натрий | 8,00 | 8,00 | 8,00 | 8,00 |
| 5. | Повидон 30 | 15,00 | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
| 6. | Натрия лаурилсульфат | 1,00 | - | - | - |
| 7. | Тальк | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 |
| 8. | Магния стеарат | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Всего | 200,00 | 200,00 | 200,00 | 200,00 | |
Методика изготовления
1. Смешивают п.п.1, 2, 3, 4, 5 и 6 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавляют п.п.7 и 8 и смешивают в течение 3 минут.
3. Заполняют в подходящую капсулу.
Claims (20)
1. Соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина.
2. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина, характеризующаяся по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением СuKα при 2θ (2Тета (градусы))=9,8, 13,4, 14,2, 18,1, 18,9, 19,6, 22,6, 22,9, 25,7, 27,1 и 29,9 (±0,2° 2Тета).
3. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по п.2, характеризующаяся приведенными ниже пиками рентгеновской дифракции, полученными с излучением СuKα при 2θ (2Тета (градусы))=9,8, 13,4, 14,2, 18,1, 18,9, 19,6, 22,6, 22,9, 25,7, 27,1 и 29,9 (±0,2° 2Тета).
4. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по п.2, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.1.
5. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по любому из пп.2-4, характеризующаяся инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 786 и 674 см-1 (±3 см-1).
6. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по любому из пп.2-4, характеризующаяся инфракрасным спектром, показанным на фиг.2.
7. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина, характеризующаяся инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 786 и 674 см-1 (±3 см-1).
8. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по п.7, характеризующаяся инфракрасным спектром, показанным на фиг.2.
9. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина, характеризующаяся по меньшей мере тремя пиками, выбранными из приведенных ниже пиков рентгеновской дифракции, полученных с излучением СuKα при 2θ (2Тета (градусы))=8,9, 10,2, 14,3, 14,7, 15,4, 17,1, 18,8, 19,5, 20,9, 22,5 и 23,8 (±0,2° Тета).
10. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по п.9, характеризующаяся приведенными ниже пиками рентгеновской дифракции, полученными с излучением СuKα при 2θ (2Тета (градусы))=8,9, 10,2, 14,3, 14,7, 15,4, 17,1, 18,8, 19,5, 20,9, 22,5 и 23,8 (±0,2° 2Тета).
11. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по п.9, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг.4.
12. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил- 1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по любому из пп.9-11, характеризующаяся инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3122, 3039, 3003, 2923, 2853, 2719, 2608, 2231, 1622, 1585, 1565, 1515, 1439, 1373, 1346, 1224, 1158, 1116, 1082, 1047, 1015, 987, 901, 787 и 673 (±3 см-1).
13. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по любому из пп.9-11, характеризующаяся инфракрасным спектром, показанным на фиг.5.
14. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина, характеризующаяся инфракрасным спектром, имеющим отчетливые полосы при 3122, 3039, 3003, 2923, 2853, 2719, 2608, 2231, 1622, 1585, 1565, 1515, 1439, 1373, 1346, 1224, 1158, 1116, 1082, 1047, 1015, 987, 901, 787 и 673 (±3 см-1).
15. Кристаллическая форма соли моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина по п.14, характеризующаяся инфракрасным спектром, показанным на фиг.5.
16. Соединение по п.1, где по меньшей мере 70% составляет кристаллический полиморф по любому из пп.1-15.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении рецептора mGluR5, содержащая соль по п.1, либо кристаллическую форму по любому из пп.2-15 и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель.
18. Способ получения соединения по любому из пп.2-8, включающий стадии
(а) образования соли 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина с серной кислотой в 2-пропаноле с последующим спонтанным осаждением или
(б) перекристаллизации продукта стадии (а) в АЦН, АЦН/воде, метаноле, этаноле, ИПА, уксусной кислоте, 1-октаноле или ИПА/49% серной кислоте (10:1, об./об.).
(а) образования соли 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина с серной кислотой в 2-пропаноле с последующим спонтанным осаждением или
(б) перекристаллизации продукта стадии (а) в АЦН, АЦН/воде, метаноле, этаноле, ИПА, уксусной кислоте, 1-октаноле или ИПА/49% серной кислоте (10:1, об./об.).
19. Способ получения соединения по любому из пп.9-15, включающий
(а) уравновешивание растворителем соединения по любому из пп.2-8 в ИПА/воде (3:1 об./об.) или
(б) перекристаллизацию соединения по любому из пп.2-8 в ИПА/воде (например, 3:1 об./об.) или
(в) гидролиз соединения по любому из пп.2-8 в водной серной кислоте.
(а) уравновешивание растворителем соединения по любому из пп.2-8 в ИПА/воде (3:1 об./об.) или
(б) перекристаллизацию соединения по любому из пп.2-8 в ИПА/воде (например, 3:1 об./об.) или
(в) гидролиз соединения по любому из пп.2-8 в водной серной кислоте.
20. Соединение по любому из пп.1-16 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью в отношении рецептора mGluR5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87639806P | 2006-12-21 | 2006-12-21 | |
| US60/876,398 | 2006-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009123135A RU2009123135A (ru) | 2011-01-27 |
| RU2460728C2 true RU2460728C2 (ru) | 2012-09-10 |
Family
ID=39186951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009123135/04A RU2460728C2 (ru) | 2006-12-21 | 2007-12-11 | Соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина и ее кристаллическая форма, содержащая их фармацевтическая композиция и способ получения |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8063076B2 (ru) |
| EP (1) | EP2125779B1 (ru) |
| JP (1) | JP5405311B2 (ru) |
| KR (1) | KR101148580B1 (ru) |
| CN (1) | CN101568531B (ru) |
| AR (1) | AR064654A1 (ru) |
| AU (1) | AU2007336369B2 (ru) |
| CA (1) | CA2673444C (ru) |
| CL (1) | CL2007003695A1 (ru) |
| CO (1) | CO6210731A2 (ru) |
| CY (1) | CY1117810T1 (ru) |
| DK (1) | DK2125779T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP099431A (ru) |
| ES (1) | ES2577391T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20160950T1 (ru) |
| HU (1) | HUE029324T2 (ru) |
| IL (1) | IL199181A (ru) |
| MA (1) | MA31008B1 (ru) |
| MX (1) | MX2009006694A (ru) |
| MY (1) | MY148217A (ru) |
| NO (1) | NO342451B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ577440A (ru) |
| PE (1) | PE20081484A1 (ru) |
| PL (1) | PL2125779T3 (ru) |
| PT (1) | PT2125779T (ru) |
| RS (1) | RS54853B1 (ru) |
| RU (1) | RU2460728C2 (ru) |
| SI (1) | SI2125779T1 (ru) |
| TW (1) | TWI347320B (ru) |
| UA (1) | UA96970C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008074697A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200904289B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11633494B2 (en) | 2014-01-10 | 2023-04-25 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for immunotherapy |
| US11702476B2 (en) | 2016-01-07 | 2023-07-18 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Anti-EGFR combinations for treating tumors |
| US11834448B2 (en) | 2017-04-27 | 2023-12-05 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | 2-amino-quinoline derivatives |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2125779T (pt) | 2006-12-21 | 2016-07-19 | Hoffmann La Roche | Polimorfos de um antagonista de um recetor de mglur5 |
| US20120039999A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| MX2013010698A (es) | 2011-03-18 | 2014-02-17 | Novartis Ag | Combinaciones de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7 y antagonistas del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5) para usarse en la discinesia inducida por dopamina en la enfermedad de parkinson. |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| GB201317022D0 (en) * | 2013-09-25 | 2013-11-06 | Addex Pharmaceuticals Sa | Polymorphs |
| KR20230027145A (ko) | 2020-06-05 | 2023-02-27 | 노에마 파르마 아게 | 결절성 경화증 복합증의 치료 방법 |
| TW202220649A (zh) * | 2020-07-30 | 2022-06-01 | 瑞士商諾埃瑪製藥公司 | 三叉神經痛之治療方法 |
| CN120459099A (zh) * | 2025-06-17 | 2025-08-12 | 北京大学成都前沿交叉生物技术研究院 | mGlu5抑制剂在治疗或预防非酒精性脂肪肝病和/或肥胖、改善瘦素敏感性方面的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2203889C2 (ru) * | 1997-07-11 | 2003-05-10 | Новартис Аг | Производные пиридина, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием на mglu r5 человека |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303199A (en) | 1963-07-15 | 1967-02-07 | Geigy Chem Corp | Certain imidazolone derivatives and process for making same |
| US3341548A (en) | 1964-04-29 | 1967-09-12 | Hoffmann La Roche | Nitroimidazoles and their preparation |
| DE2035905A1 (de) | 1970-07-20 | 1972-02-03 | Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld | Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren |
| CA1174673A (en) | 1981-02-27 | 1984-09-18 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepines |
| US4508560A (en) | 1981-11-11 | 1985-04-02 | Ciba Geigy Corporation | Certain pyridylacetylene compounds, compositions containing same and herbicidal methods of use |
| US4711962A (en) | 1984-10-18 | 1987-12-08 | Stauffer Chemical Company | Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles |
| AU644802B2 (en) | 1989-06-30 | 1993-12-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted imidazoles |
| CN1154489C (zh) | 1997-08-14 | 2004-06-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚 |
| AU780009B2 (en) | 1999-08-31 | 2005-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| JP5154728B2 (ja) | 2000-07-24 | 2013-02-27 | クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン |
| MXPA03004862A (es) | 2000-12-04 | 2005-02-14 | Hoffmann La Roche | Derivados de feniletenilo o feniletinilo como antagonistas del receptor de glutamato. |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
| AU2002360621B2 (en) | 2001-12-19 | 2007-01-25 | Merck & Co., Inc. | heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| TWI292318B (en) | 2003-03-10 | 2008-01-11 | Hoffmann La Roche | Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives |
| UA80888C2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-11-12 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists |
| US7091222B2 (en) | 2003-07-03 | 2006-08-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| US7452909B2 (en) | 2003-09-04 | 2008-11-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| ATE397601T1 (de) * | 2004-06-01 | 2008-06-15 | Hoffmann La Roche | Pyridin-4-yl-ethynylimidazole und -pyrazole als antagonisten des mglu5-rezeptors |
| PT2125779T (pt) | 2006-12-21 | 2016-07-19 | Hoffmann La Roche | Polimorfos de um antagonista de um recetor de mglur5 |
-
2007
- 2007-12-11 PT PT78574084T patent/PT2125779T/pt unknown
- 2007-12-11 MY MYPI20092393A patent/MY148217A/en unknown
- 2007-12-11 MX MX2009006694A patent/MX2009006694A/es active IP Right Grant
- 2007-12-11 NZ NZ577440A patent/NZ577440A/en unknown
- 2007-12-11 HU HUE07857408A patent/HUE029324T2/en unknown
- 2007-12-11 DK DK07857408.4T patent/DK2125779T3/en active
- 2007-12-11 RU RU2009123135/04A patent/RU2460728C2/ru active
- 2007-12-11 CN CN2007800475969A patent/CN101568531B/zh active Active
- 2007-12-11 SI SI200731792A patent/SI2125779T1/sl unknown
- 2007-12-11 RS RS20160461A patent/RS54853B1/sr unknown
- 2007-12-11 UA UAA200907474A patent/UA96970C2/ru unknown
- 2007-12-11 AU AU2007336369A patent/AU2007336369B2/en active Active
- 2007-12-11 PL PL07857408.4T patent/PL2125779T3/pl unknown
- 2007-12-11 HR HRP20160950TT patent/HRP20160950T1/hr unknown
- 2007-12-11 KR KR1020097012810A patent/KR101148580B1/ko active Active
- 2007-12-11 WO PCT/EP2007/063721 patent/WO2008074697A1/en not_active Ceased
- 2007-12-11 CA CA2673444A patent/CA2673444C/en active Active
- 2007-12-11 ES ES07857408.4T patent/ES2577391T3/es active Active
- 2007-12-11 JP JP2009541986A patent/JP5405311B2/ja active Active
- 2007-12-11 EP EP07857408.4A patent/EP2125779B1/en active Active
- 2007-12-14 PE PE2007001802A patent/PE20081484A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-17 US US11/957,515 patent/US8063076B2/en active Active
- 2007-12-19 CL CL200703695A patent/CL2007003695A1/es unknown
- 2007-12-19 TW TW096148786A patent/TWI347320B/zh active
- 2007-12-21 AR ARP070105822A patent/AR064654A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-06-04 IL IL199181A patent/IL199181A/en active IP Right Grant
- 2009-06-05 CO CO09058653A patent/CO6210731A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-15 EC EC2009009431A patent/ECSP099431A/es unknown
- 2009-06-17 MA MA32012A patent/MA31008B1/fr unknown
- 2009-06-18 ZA ZA200904289A patent/ZA200904289B/xx unknown
- 2009-06-19 NO NO20092357A patent/NO342451B1/no unknown
-
2011
- 2011-10-14 US US13/273,266 patent/US8329912B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-19 CY CY20161100705T patent/CY1117810T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2203889C2 (ru) * | 1997-07-11 | 2003-05-10 | Новартис Аг | Производные пиридина, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием на mglu r5 человека |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11633494B2 (en) | 2014-01-10 | 2023-04-25 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for immunotherapy |
| US11633495B2 (en) | 2014-01-10 | 2023-04-25 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for immunotherapy |
| US11786604B2 (en) | 2014-01-10 | 2023-10-17 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors |
| US11702476B2 (en) | 2016-01-07 | 2023-07-18 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Anti-EGFR combinations for treating tumors |
| US11834448B2 (en) | 2017-04-27 | 2023-12-05 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | 2-amino-quinoline derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2460728C2 (ru) | Соль моносульфат 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1н-имидазол-4-илэтинил]-пиридина и ее кристаллическая форма, содержащая их фармацевтическая композиция и способ получения | |
| RU2463295C2 (ru) | Кристаллические формы glyt1 | |
| BRPI0720954B1 (pt) | Forma cristalina do sal de monossulfato de um antagonista de receptor mglur5, seu uso, processo de preparação do mesmo e composição farmacêutica que o compreende |