RU2449994C1 - 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность - Google Patents
6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2449994C1 RU2449994C1 RU2011109046/04A RU2011109046A RU2449994C1 RU 2449994 C1 RU2449994 C1 RU 2449994C1 RU 2011109046/04 A RU2011109046/04 A RU 2011109046/04A RU 2011109046 A RU2011109046 A RU 2011109046A RU 2449994 C1 RU2449994 C1 RU 2449994C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzylpiperazino
- dihydrochloride
- compound
- dimethyluracyl
- activity
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению - 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид формулы I, проявляющему спазмолитическую и бронхолитическую активность. Изобретение расширяет арсенал спазмолитических и бронхолитических средств с низкой токсичностью. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для получения новых спазмолитических и бронхолитических средств.
В качестве прототипа и препарата сравнения взят эталонный бронхолитик эуфиллин (этилендиаминовая соль 1,3-диметилксантина), бронхолитическая и спазмолитическая активность которого описана в многочисленных научных работах (Машковский М.Д. Лекарственные средства. // М., ООО «Новая волна», 2004 - т.1, с.401-404).
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих спазмолитической и бронхолитической активностью.
Технический результат - получение биологически активного вещества, обладающего спазмолитической и бронхолитической активностью.
Сущность изобретения: 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид формулы (I):
проявляющий спазмолитическую и бронхолитическую активность.
Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.
Взаимодействием 1,3-диметил-6-хлорурацила с пиперазином гексагидратом получают 1,3-диметил-6-пиперазиноурацил, который алкилированием хлористым бензилом в спиртовом растворе щелочи превращают в 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацил. Водорастворимый дигидрохлорид соединения получают осаждением 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила в ацетоне раствором хлороводородной кислоты.
Пример 1. Синтез заявляемого соединения.
1,3-Диметил-6-хлорурацил 3,48 г (20 ммоль) растворяют в 50 мл этанола, добавляют 11,65 г (60 ммоль) пиперазина гексагидрата и кипятят 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат отгоняют в вакууме до ¼ объема, добавляют 150 мл воды и проводят трехкратную экстракцию (по 15 мл) хлороформом. Хлороформные извлечения объединяют, растворитель отгоняют. Осадок промывают диэтиловым эфиром. Получают 3,56 г (79%) 1,3-диметил-6-пиперазиноурацила, очищают кристаллизацией из изо-бутанола.
Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.:
27,39 и 32,35 (1,3-NCH3)
44,96 и 53,13 (2N(CH2)2)
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.:
3,28 (3Н, 3-NCH3)
3,37 (3Н, 1-NCH3)
5,21 (1Н, 5-СН)
2,85-3,01 (8Н, Н пиперазина)
Элементный анализ
Найдено, %: С 53,5 Н 7,0 N 24,7 - С10Н16N4O2
Вычислено, %: С 53,6 Н 7,2 N 24,9
К раствору 2,24 г (10 ммоль) 1,3-диметил-6-пиперазиноурацила в 40 мл этанола добавляют 0,84 г (15 ммоль) гидроксида калия в 10 мл этанола и 1,9 г (15 ммоль) хлористого бензила и кипятят 1 час. Горячую реакционную смесь фильтруют, растворитель отгоняют до ¼ объема, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,93 г (62%) 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (2:1).
Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2CO), δ, м.д.:
3,07 (3Н, 3-NCH3)
3,35 (3Н, 1-NCH3)
5,00 (1Н, 5-СН)
2,39-2,70 (4Н, N(CH2)2)
2,80-3,00 (4H, N(CH2)2)
3,49 (2Н, NCH2)
7,15 (уш.с. 5Н, Н аром.)
Элементный анализ
Найдено, %: С 65,2 Н 7,4 N 18,0 - C17H22N4O2
Вычислено, %: С 64,9 Н 7,1 N 17,8
3,14 г (10 ммоль) 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила растворяют в 50 мл ацетона, добавляют 5% раствор хлороводородной кислоты в этаноле до pH 1-2, охлаждают. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 3,24 г (84%) 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорида, очищают кристаллизацией из смеси этанола.
Элементный анализ
Найдено, %: С 52,4 Н 6,2 N 14,7 - C17H22N4O2 2НСl
Вычислено, %: С 52,7 Н 6,3 N 14,5
Заявляемое соединение представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде.
Пример 2. Острая токсичность заявляемого соединения.
Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении интактным мышам по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Рота (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963).
Выживаемость животных наблюдали в течение 14 суток. Результаты приведены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение при внутрибрюшинном введении относится к малотоксичным (Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ. // Вып.13, Л., Медицина, 1973. - с.47-51).
Пример 3. Бронхоспазмолитическая активность.
Бронхоспазмолитическую активность заявляемого соединения изучали на препарате гладких мышц открытых трахеальных колец морской свинки (Блаттнер Р., Классен X., Денерт X. и др. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц. // пер. с анг., М., Мир, 1983. - с.206). Нагрузка на трахеальные кольца составляла 2 г, длительность экспозиции исследуемых соединений - 4 минуты. Препарат сравнения эуфиллин.
В результате проведенных исследований установлено, что заявляемое соединение не уступает по активности эуфиллину при карбахолиновом спазме (10-3 М) (таблица 2). Отличительным свойством заявляемого соединения оказалось отсутствие релаксирующего эффекта в дозах до 3·10-4 М при спазмах гладких мышц трахеи морской свинки, вызванных хлоридом бария (10-3 М), что позволяет предположить отсутствие прямого миотропного компонента действия при наличие выраженного холинолитического (Комиссаров И.В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии. // М., Мир, 1969. - с.215).
Пример 4. Бронхолитическая активность.
Бронхолитическую активность заявляемого соединения изучали на наркотизированных (нембутал 30 мг/кг, внутрибрюшинно) кошках массой 2,3-2,4 кг. Тонус бронхов регистрировали с помощью методики Концетта и Рослсра в модификации Т.М. Турпаева (Турпаев Т.М. //Физиол. журн. СССР. - 1953. - Т.39, №6. - с.732-734).
Экспериментальный бронхоспазм вызывали прозерином (0,25 мг/кг) и карбахолином (5 мкг/кг). Заявляемое соединение и используемый для сравнения эуфиллин вводили в дозе 8 мг/кг (ED50) в виде водных растворов.
Влияние заявляемого соединения на тонус бронхов представлено в таблице 3.
Представленное химическое соединение обладает бронхолитической активностью в 1,5 раза большей, чем эуфиллин и не уступает ему по спазмолитической активности при карбахолиновом спазме, является малотоксичным соединением.
| Таблица 1 | ||
| Острая токсичность заявляемого соединения на мышах | ||
| Соединение | Путь введения | LD50, мг/кг |
| I | В/б | 175,0 (158,6÷193,0) |
| Таблица 2 | |
| Влияние заявляемого соединения на спазм гладких мышц изолированной трахеи морской свинки, вызванный карбахолином | |
| Соединение | ЕС50 |
| I | 2,7·10-4 (2,2÷3,5) М |
| Эуфиллин | 3,4·10-4 (3,5÷4,6) М |
| Таблица 3 | ||
| Влияние заявляемого соединения на бронхоспазм кошек, вызванный карбахолином и прозерином | ||
| Соединение | Доза, мг/кг | Снижение бронхоспазма в % |
| I | 8,0 | 60,0±2,8 |
| Эуфиллин | 8,0 | 40,11±4,2 |
Claims (3)
1. 6-(4-Бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид формулы:
2. Вещество по п.1, обладающее спазмолитической активностью.
3. Вещество по п.1, обладающее бронхолитической активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011109046/04A RU2449994C1 (ru) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011109046/04A RU2449994C1 (ru) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2449994C1 true RU2449994C1 (ru) | 2012-05-10 |
Family
ID=46312256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011109046/04A RU2449994C1 (ru) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2449994C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2329399A1 (de) * | 1973-06-08 | 1975-01-02 | Wuelfing J A Fa | 4-alkyl-aminouracile, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| RU2175322C2 (ru) * | 1995-06-09 | 2001-10-27 | Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНДИОНА, ТРИАЗИНДИОНА, ТЕТРАГИДРОХИНАЗОЛИНДИОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ α1-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
| RU2248971C2 (ru) * | 1999-10-01 | 2005-03-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиримидин-2,4,6-трионов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения |
| SU997415A1 (ru) * | 1981-05-25 | 2006-12-27 | Уральский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им.С.М.Кирова | Гидразоны 1,3-диметил-6-гидразиноурацила, проявляющие анальгетическую активность |
-
2011
- 2011-03-10 RU RU2011109046/04A patent/RU2449994C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2329399A1 (de) * | 1973-06-08 | 1975-01-02 | Wuelfing J A Fa | 4-alkyl-aminouracile, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| SU997415A1 (ru) * | 1981-05-25 | 2006-12-27 | Уральский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им.С.М.Кирова | Гидразоны 1,3-диметил-6-гидразиноурацила, проявляющие анальгетическую активность |
| RU2175322C2 (ru) * | 1995-06-09 | 2001-10-27 | Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНДИОНА, ТРИАЗИНДИОНА, ТЕТРАГИДРОХИНАЗОЛИНДИОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ α1-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
| RU2248971C2 (ru) * | 1999-10-01 | 2005-03-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиримидин-2,4,6-трионов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2702044A2 (en) | Process for rilpivirine | |
| US9260438B2 (en) | Solid forms of tofacitinib salts | |
| RU2449994C1 (ru) | 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность | |
| US9328084B2 (en) | Nitrogen-containing biphenyl compounds, pharmaceutical compositions of same, preparation methods and anti-HIV-1 uses thereof | |
| AU2013244918B2 (en) | New pyrido [3.4-c] [1.9] phenanthroline and 11, 12 dihydropyrido [3.4 -c] [1.9] phenanthroline derivatives and the use thereof, particularly for treating cancer | |
| WO2011154580A1 (es) | Nuevos inhibidores de cxcr4 como agentes anti-vih | |
| CN113816959A (zh) | 一种以恩诺沙星为原料制备的异白叶藤碱类似物及其制备方法和应用 | |
| JP2012184195A (ja) | キシログラニンａ及びｂ | |
| WO2011151701A1 (en) | 6 - methyl - 4 - phenyl - 5 - ( phenyl or cycloalkyl) carbamoyl - 1,2,3, 4 - tetrahydropyrimidin- 2 - one derivatives as antitubercular agents | |
| DE2114884A1 (de) | Basisch substituierte Derivate des 1(2H)-Phthalazinons | |
| US7259270B2 (en) | Supermolecular carboplatin derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them as active ingredient and applications of the compositions | |
| RU2441016C1 (ru) | Соли 5'-аминокарбонилфосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся селективными ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 | |
| CN106380484A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法 | |
| FI60863B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| CN101239918A (zh) | β-榄香烯二胺类衍生物及其合成方法和应用 | |
| RU2529487C1 (ru) | 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат | |
| CN104892627A (zh) | 氨基酸二氢青蒿素衍生物及其制备方法与应用 | |
| RU2352565C1 (ru) | 3-амино-6-ароилметил-5-гидрокси-1,2,4-триазины и способ их получения | |
| CN113603689B (zh) | 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途 | |
| BR102016022579A2 (pt) | Composto orgânico síntetico para combater doencas fúngicas | |
| CN113801140A (zh) | 异白叶藤碱类似物、从左氧氟沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| RU2271352C2 (ru) | 3-(4-нитробензоилметилен)-1h,4h-гексагидро-2-хиноксалон, проявляющий противовоспалительную активность | |
| US20090215768A1 (en) | Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JP6129951B6 (ja) | 新規ピリド［３，４−ｃ］［１，９］フェナントロリンおよび１１，１２ジヒドロピリド［３，４，−ｃ］［１，９］フェナントロリン誘導体、ならびに、特にがんを治療するためのその使用 | |
| RU2493158C2 (ru) | НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛ-6-ФТОР-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА ДИГИДРАТ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ |