RU2441867C2 - DERIVATIVES OF 5H-DIBENZO[b, e][1, 4]DIAZEPINE AND ITS APPLICATION - Google Patents
DERIVATIVES OF 5H-DIBENZO[b, e][1, 4]DIAZEPINE AND ITS APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- RU2441867C2 RU2441867C2 RU2010118923/15A RU2010118923A RU2441867C2 RU 2441867 C2 RU2441867 C2 RU 2441867C2 RU 2010118923/15 A RU2010118923/15 A RU 2010118923/15A RU 2010118923 A RU2010118923 A RU 2010118923A RU 2441867 C2 RU2441867 C2 RU 2441867C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diazepine
- dibenzo
- chloro
- fluoro
- methyl
- Prior art date
Links
- BLOPFAKSIQBSIG-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 BLOPFAKSIQBSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VCVYASUTBHRBNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,9-dichloro-2-fluoro-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-yl)morpholine Chemical compound N=1C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N1CCOCC1 VCVYASUTBHRBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- IGKIMKKHFNOUEI-UHFFFAOYSA-N 2,9-difluoro-n,n-dimethyl-6-pyrrolidin-1-yl-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-3-amine Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2NC=2C=C(F)C(N(C)C)=CC=2N=C1N1CCCC1 IGKIMKKHFNOUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IADZTNPTCHYCJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-8-methoxy-11-methyl-6-piperidin-1-ylbenzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1CCCCC1 IADZTNPTCHYCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QICLBTLDMRUAOW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-pyrrolidin-1-yl-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine-8-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2NC2=CC(O)=CC=C2N=C1N1CCCC1 QICLBTLDMRUAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHVFAFPKWZWNIM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,4-difluoro-11-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-thiophen-3-ylbenzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=C(F)C(Cl)=C(F)C=C2N(C)C2=CC=C(C3=CSC=C3)C=C12 VHVFAFPKWZWNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKADDRIYPIXAKC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,4-difluoro-11-methyl-8-nitro-6-pyrrolidin-1-ylbenzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=C(F)C(Cl)=C(F)C=C2N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1N1CCCC1 IKADDRIYPIXAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFOODOLSXDXKPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,4-difluoro-6-piperazin-1-yl-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound N=1C=2C(F)=C(Cl)C(F)=CC=2NC2=CC=CC=C2C=1N1CCNCC1 SFOODOLSXDXKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WLDJAIYNYMKXNX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-11-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=C(F)C=C2N(C)C2=CC=CC=C12 WLDJAIYNYMKXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VRFAJNNXGJEELI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11-thiophen-3-ylbenzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NC2=CC(Cl)=C(F)C=C2N1C1=CSC=C1 VRFAJNNXGJEELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBAWLEJYKMLMOI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=C(F)C=C2NC2=CC=CC=C12 KBAWLEJYKMLMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFJBRHKUXIIZPN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-6-piperazin-1-yl-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound N=1C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2NC2=CC=CC=C2C=1N1CCNCC1 NFJBRHKUXIIZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIJGJAJMMXZNFF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoro-n,n,11-trimethyl-6-pyrrolidin-1-ylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-8-amine Chemical compound C12=CC(N(C)C)=CC=C2N(C)C2=CC(F)=C(Cl)C=C2N=C1N1CCCC1 MIJGJAJMMXZNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AIPDGQLTQQADBO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,4-dimethylpyrrolidin-1-yl)-2-fluoro-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1C(C)C(C)CN1C1=NC2=CC(Cl)=C(F)C=C2NC2=CC=CC=C12 AIPDGQLTQQADBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSDPBVKZOKMBDX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-9-ethyl-2-fluoro-6-piperidin-1-yl-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(CC)=CC=C2C=1NC1=CC(F)=C(Cl)C=C1N=C2N1CCCCC1 LSDPBVKZOKMBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFJCFFHFAVGZDN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-9-methyl-6-piperazin-1-yl-11h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-2-ol Chemical compound C=1C(C)=CC=C2C=1NC1=CC(O)=C(Cl)C=C1N=C2N1CCNCC1 ZFJCFFHFAVGZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJMURJEMXFKKW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,8-dichloro-2,4-difluoro-11-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-yl)morpholine Chemical compound N=1C2=C(F)C(Cl)=C(F)C=C2N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1N1CCOCC1 LQJMURJEMXFKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUDLCNZTROOKRL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-2-fluoro-8-methoxy-11-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-yl)morpholine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C2=CC(F)=C(Cl)C=C2N=C1N1CCOCC1 MUDLCNZTROOKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCGMMPMMYFZDRO-UHFFFAOYSA-N 4-(8-fluoro-3-nitro-11H-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-yl)morpholine Chemical compound N1(CCOCC1)C=1C2=C(NC3=C(N=1)C=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C=CC(=C2)F CCGMMPMMYFZDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYUBEVVITCROSD-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-11-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-2-thiophen-3-ylbenzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C)C2=CC(C3=CSC=C3)=CC=C2N=C1N1CCCC1 JYUBEVVITCROSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YPFFBMDJFXUKGQ-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-3-chloro-2-fluoro-8-methoxy-11-methyl-6-pyrrolidin-1-ylbenzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1N(C)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1N=C2N1CCCC1 YPFFBMDJFXUKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUVHZQWCVGHYNB-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(NC3=C(N=1)C=C(C(=C3)F)Cl)C=C(C=C2)F Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=C(NC3=C(N=1)C=C(C(=C3)F)Cl)C=C(C=C2)F ZUVHZQWCVGHYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 21
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 abstract description 14
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 12
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 12
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ODVXTZVBPYPQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl fluoride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(F)(=O)=O ODVXTZVBPYPQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- -1 methoxy, butoxy, isopropyloxy Chemical group 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFTIWSPRJUNDEK-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C(NC1=CC=C2)=CC1=C2N1CCNCC1 PFTIWSPRJUNDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IBRBMZRLVYKVRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl IBRBMZRLVYKVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOYEIHBWQTVJC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(F)C=C1F UIOYEIHBWQTVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTIFDQLYMRSVDY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4-chloro-5-fluoro-2-nitroanilino)benzonitrile Chemical compound FC=1C(=CC(=C(C=1)NC1=C(C#N)C=CC(=C1)Cl)[N+](=O)[O-])Cl YTIFDQLYMRSVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSKKLQAUWAEEEE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(N=C(C3=C(N2)C=C(C=C3)Cl)N)C=C1Cl Chemical compound FC1=CC2=C(N=C(C3=C(N2)C=C(C=C3)Cl)N)C=C1Cl LSKKLQAUWAEEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOJIUICHNJYHO-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;1h-pyrazole Chemical class C=1C=NNC=1.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 BCOJIUICHNJYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZTHRMQUAKWTDP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;2h-triazole Chemical class C1=CNN=N1.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 WZTHRMQUAKWTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXBGFPINLBECN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)sulfonyl-4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC2=C(N3CCNCC3)C=CC=C2N1 ZZXBGFPINLBECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHALXIAWJOLLR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C#N UZHALXIAWJOLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- KAAZGXDPUNNEFN-UHFFFAOYSA-N Clotiapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 KAAZGXDPUNNEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N Flumezapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 JBHUBOISLBWHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003864 clotiapine Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentoxide Inorganic materials [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229950005785 flumezapine Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009151 sensory gating Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBPFGZWAZTYCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1H-indole-2-carboxylate tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)C=1NC2=CC=CC=C2C1.C(=O)(OC(C)(C)C)N1CCNCC1 HNBPFGZWAZTYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химии, химико-фамацевтической промышленности и медицины и касается соединений, имеющих клозапинподобные структуры и которые могут быть полезны в качестве антипсихотических средств.The invention relates to the field of chemistry, the chemical and familial industry and medicine, and relates to compounds having clozapine-like structures and which may be useful as antipsychotic agents.
Хорошо известно, что производные бензодиазепинов широко используются как физиологически активные субстраты для создания лекарственных препаратов, использующихся для лечения психических заболеваний и состояний, таких как расстройства центральной нервной системы, глюцинация, шизофрения, острая мания и др. [U.S. Pat. №5605897; US Pat. №5627178; U.S. Pat. №5817655].It is well known that benzodiazepine derivatives are widely used as physiologically active substrates to create drugs used to treat mental diseases and conditions, such as disorders of the central nervous system, glucination, schizophrenia, acute mania, etc. [U.S. Pat. No. 5,605,897; US Pat. No. 5627178; U.S. Pat. No. 5817655].
В настоящий момент существует довольно много производных бензодиазепинов из группы нейролептиков и антипсихотиков, такие как локсапин(I), клотиапин(II), клозапин (III), октоклосепин (IV), доклосепин (V), HF-2046(VI), оланзапин (VII), флюмезапин(VIII) [J. Med. Chem., 1980, 23 (8), 878-884; US Pat. №4115568; US Pat. №6008216; U.S. Pat. №6271225; WO 03082877 A1; WO 03101997 A1; WO 03104239 A1; WO 2004000847 A1; WO 2004014895 A1; Molecules 1999, 4, 329-332; DE Pat. №4341987; J. Lob. Соmр. Radiopharm.,1988, Vol. XW, №9, 1027-1033; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4543-4547; Aust. J. Chem., 2003, 56, 875-886, Aust. J. Chem., 2002, 55, 565-576, WO 2004056182 A1; WO 2005070937 A1; WO 2005090359 A2; WO 2006010620 A2; WO 2006053870 A1; WO 2007077134 A1], а также производные бензодиазепинпиразолов [J. Med. Chem., 1989,32, 2573-2582], бензодиазепинтриазолов [UK Pat. № GB 2091246], пиперазинилпироло[2,1-c][1,4]бензодиазепинов [J. Med. Chem. 1980, 23, 462-465] и подобные им структуры.Currently, there are quite a few benzodiazepine derivatives from the group of antipsychotics and antipsychotics, such as loxapine (I), clotiapine (II), clozapine (III), octoclosepine (IV), doclosepine (V), HF-2046 (VI), olanzapine ( VII), flumezapine (VIII) [J. Med. Chem., 1980, 23 (8), 878-884; US Pat. No. 4115568; US Pat. No. 6008216; U.S. Pat. No. 6271225; WO 03082877 A1; W03101997 A1; WO 03104239 A1; W02004000847 A1; W02004014895 A1; Molecules 1999, 4, 329-332; DE Pat. No. 4341987; J. Lob. Comp. Radiopharm., 1988, Vol. XW, No. 9, 1027-1033; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4543-4547; Aust. J. Chem., 2003, 56, 875-886, Aust. J. Chem., 2002, 55, 565-576, WO 2004056182 A1; W02005070937 A1; W02005090359 A2; W02006010620 A2; W02006053870 A1; WO 2007077134 A1], as well as derivatives of benzodiazepine pyrazoles [J. Med. Chem., 1989.32, 2573-2582], benzodiazepine triazoles [UK Pat. No. GB 2091246], piperazinylpyrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepines [J. Med. Chem. 1980, 23, 462-465] and similar structures.
Вместе с тем потребность в эффективных психотропных средствах все более возрастает. Нарастание темпов жизни, социальные потрясения, войны, революции, стихийные бедствия и многое другое привело к увеличению потребности в средствах для эффективной терапии психических и нервных заболеваний. Эти требования медицины не могли не быть и продолжают сейчас оставаться весьма важной задачей для фармакологов и специалистов смежных областей знаний.However, the need for effective psychotropic drugs is increasing. The increase in the pace of life, social upheavals, wars, revolutions, natural disasters and much more led to an increase in the need for funds for the effective treatment of mental and nervous diseases. These requirements of medicine could not but be and continue to remain a very important task for pharmacologists and specialists in related fields of knowledge.
Целью настоящего изобретения являются новые производные 5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой (1):The aim of the present invention are new derivatives of 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine, including bases and their salts with pharmacologically acceptable acids, which together is represented by the general formula (1):
в которой:wherein:
R1, R1' и R10 представляет собой каждый независимо Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, тиенил, гидроксил, галоген, амино, нитро-группу, нитрил;R 1 , R 1 'and R 10 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, thienyl, hydroxyl, halogen, amino, nitro, nitrile;
R2 представляет Н, C1-С6 алкил, тиенил;R 2 represents H, C 1 -C 6 alkyl, thienyl;
R3, R'3, R4, R'4, R5 и R'5 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10алкокси, ацил;R 3 , R ′ 3 , R 4 , R ′ 4 , R 5 and R ′ 5 may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, acyl;
Х представляет либо группу общей формулы:X represents either a group of the general formula:
в которой n=0-4;in which n = 0-4;
R6 представляет Н, C1-С6 алкил, ацил;R 6 represents H, C 1 -C 6 alkyl, acyl;
R7 и R'7 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10алкокси;R 7 and R ′ 7 are H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;
a Q выбран либо из группы, состоящей из:a Q is selected either from the group consisting of:
R8, R'8, R9 и R'9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10алкокси;R 8 , R ′ 8 , R 9 and R ′ 9 may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;
либо Q представляет валентную связь;either Q represents a valence bond;
либо Х представляет группу общей формулы:or X represents a group of the general formula:
в которой n=1-3, a J выбран из группы, состоящей из:in which n = 1-3, a J is selected from the group consisting of:
R8, R'8, R9 и R'9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10алкокси, ацил;R 8 , R ′ 8 , R 9 and R ′ 9 may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, acyl;
либо J представляет валентную связь;or J represents a valence bond;
при условии, что когда Q представляет собой связь, R6- метил, R2, R'3, R4, R'4, R5 и R'5 - Н, а один из R1' и R1 является Н или Cl, то другой R1' и R1 не является Cl или Н соответственно, а также при условии, что когда Х представляет либо группу общей формулы:with the proviso that when Q is a bond, R 6 is methyl, R 2 , R ′ 3 , R 4 , R ′ 4 , R 5 and R ′ 5 are H, and one of R 1 ′ and R 1 is H or Cl, then the other R 1 'and R 1 is not Cl or H, respectively, and also provided that when X represents either a group of the general formula:
где R7 и R'7 представляет Н, n=1, Q представляет связь, R'3, R4, R'4, R5 и R'5 представляют собой Н, то R10 во втором положении не представляет собой амино или нитро-группу.where R 7 and R ' 7 represents H, n = 1, Q represents a bond, R' 3 , R 4 , R ' 4 , R 5 and R' 5 represent H, then R 10 in the second position does not represent amino or nitro group.
Под используемым здесь термином "галоген" имеется в виду фтор, хлор, бром или иод.As used herein, the term “halogen” refers to fluoro, chloro, bromo or iodo.
Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.The term “alkoxy” means an AlkO— group in which the alkyl moiety is as defined above as an alkyl group. Examples of alkoxy groups include methoxy, butoxy, isopropyloxy and similar groups.
Термин "ацил" означает группу C(O)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил и аралкил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.The term “acyl” means a group C (O) R (in which R is H, alkyl, aryl and aralkyl as defined above). Examples of acyl groups include formyl, acetyl, benzoyl, phenylacetyl and similar groups.
Термин "амино" означает группу NR'R" (в которой R' и R" могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, тиенил, галоген, определенные выше). Примеры амино-групп включают диизопропиламин, дифениламин, метилэтиламин и т.д.The term "amino" means a group NR'R "(in which R 'and R" may be the same or different, and each independently represents H, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heterocycloalkyl, thienyl, halogen, as defined above). Examples of amino groups include diisopropylamine, diphenylamine, methylethylamine, etc.
Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.), так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, п-толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.).The term "pharmacologically acceptable acids" covers all pharmacologically acceptable acids, both inorganic (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.) and organic (for example, formic, acetic, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, -toluene-sulfonic acid, methyl sulfuric, etc.).
Предпочтительные варианты воплощения изобретения.Preferred Embodiments of the Invention
Среди соединений формулы (1), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие четыре группы соединений, который могут быть представлены формулами (1.1), (1.2) и (1.3), приведенными ниже. В частности предпочтительными соединениями являются:Among the compounds of formula (1) constituting one of the objects of the present invention, the following four groups of compounds are preferred, which can be represented by formulas (1.1), (1.2) and (1.3) below. Particularly preferred compounds are:
1.1. производные 5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина общей формулы(1.1):1.1. 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine derivatives of the general formula (1.1):
или его фармакологически приемлемую соль с кислотой, где:or its pharmacologically acceptable salt with an acid, where:
X, R1, R'1, R2, R3, R'3, R4, R'4, R8, R'8, R9, R'9 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.X, R 1 , R ' 1 , R 2 , R 3 , R' 3 , R 4 , R ' 4 , R 8 , R' 8 , R 9 , R ' 9 and R 10 have the meanings given above for formula 1 .
1.2. производные 5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина общей формулы (1.2):1.2. 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine derivatives of the general formula (1.2):
или его фармакологически приемлемую соль с кислотой, где:or its pharmacologically acceptable salt with an acid, where:
R1, R'1, R2, R4, R'4, R5, R'5, R6, R7, R'7, R8, R'8, и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.R 1 , R 1 , R 2 , R 4 , R 4 , R 5 , R 5 , R 6 , R 7 , R 7 , R 8 , R 8 , and R 10 are as defined above for formulas 1.
1.3. производные 5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина общей формулы (1.3):1.3. 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine derivatives of the general formula (1.3):
или его фармакологически приемлемую соль с кислотой, где:or its pharmacologically acceptable salt with an acid, where:
R1, R'1, R2, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R7, R'7, и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.R 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 3 , R 4 , R 4 , R 5 , R 5 , R 7 , R 7 , and R 10 are as defined above for formula 1.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:The most preferred compounds of formula 1.1 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:
11-(пиперидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-3-этил-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,11- (piperidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-3-ethyl-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11-(морфолин-4-ил)-7-фтор-3,8-дихлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,11- (morpholin-4-yl) -7-fluoro-3,8-dichloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-метил-2-метокси-11-(пиперидин-1-ил)-7-фтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,5-methyl-2-methoxy-11- (piperidin-1-yl) -7-fluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-метил-2-метокси-11-(морфолин-4-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,5-methyl-2-methoxy-11- (morpholin-4-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-метил-11-(морфолин-4-ил)-7,9-дифтор-2,8-дихлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,5-methyl-11- (morpholin-4-yl) -7,9-difluoro-2,8-dichloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11-(морфолин-4-ил)-8-нитро-2-фтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,11- (morpholin-4-yl) -8-nitro-2-fluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11-((пиперидин-4-он)-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.11 - ((piperidin-4-one) -1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:The most preferred compounds of formula 1.2 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:
11-(пиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,11- (piperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-метил-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,5-methyl-11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3,7-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,11- (4-acetylpiperazin-1-yl) -3,7-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
7-гидрокси-3-метил-11-(пиперазин-1-ил)-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,7-hydroxy-3-methyl-11- (piperazin-1-yl) -8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-метил-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-тиенил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,5-methyl-11- (4-methylpiperazin-1-yl) -2- (3-thienyl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11-(пиперазин-1-ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,11- (piperazin-1-yl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-(3-тиенил)-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.5- (3-thienyl) -11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:The most preferred compounds of formula 1.3 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:
11-(пирролидин-1-ил)-3,7-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,11- (pyrrolidin-1-yl) -3,7-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
3-бром-5-метил-2-метокси-11-(пирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,3-bromo-5-methyl-2-methoxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-метил-2-нитро-11-(пирролидин-1-ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин,5-methyl-2-nitro-11- (pyrrolidin-1-yl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
2-диметиламино-5-метил-11-(пирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,2-dimethylamino-5-methyl-11- (pyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-метил-2-метокси-11-(пирролидин-1-ил)-7-(3-тиенил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,5-methyl-2-methoxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -7- (3-thienyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
7-гидрокси-11-(пирролидин-1-ил)-2-циано-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,7-hydroxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -2-cyano-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
8-диметиламино-11-(пирролидин-1-ил)-3,7-дифтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,8-dimethylamino-11- (pyrrolidin-1-yl) -3,7-difluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.11- (3,4-dimethylpyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
Предлагается также применение вышеуказанных соединений в качестве активного начала для получения антипсихотического средства.The use of the above compounds as an active principle for the preparation of an antipsychotic agent is also proposed.
Ниже данное изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений. Исходные реагенты, как и конечные продукты, получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными. Схемы синтеза конечных соединений представлена ниже:Below the invention is described in more detail using examples of the preparation of specific compounds. The starting reagents, like the final products, are obtained by methods known in the literature or are commercially available. The synthesis scheme of the final compounds is presented below:
Схема 1:Scheme 1:
Схема 2:Scheme 2:
Схема 3:Scheme 3:
где X, R1, R'1, R2, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R6, R7, R'7, R8, R'8, R9, R'9 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.where X, R 1 , R ' 1 , R 2 , R 3 , R' 3 , R 4 , R ' 4 , R 5 , R' 5 , R 6 , R 7 , R ' 7 , R 8 , R' 8 , R 9 , R ' 9 and R 10 have the meanings given above for formula 1.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик.The structures of the obtained compounds were confirmed by the data of chemical, spectral analyzes and other physicochemical characteristics.
На схеме 4 приводится пример синтеза одного из производных безодиазепинамина (эта структура участвует во всех вышеприведенных схемах), которое иллюстрирует, но не ограничивает данное изобретение:Figure 4 shows an example of the synthesis of one of the derivatives of bezodiazepinamin (this structure is involved in all of the above schemes), which illustrates, but does not limit the invention:
1. Получение 2,4,5-трихлорнитробензола.1. Obtaining 2,4,5-trichloronitrobenzene.
Безводную азотную кислоту (280 мл) поместили в колбу объемом 500 мл и охладили до 0°С. 1,2,4-Трихлорбензол (70 мл) медленно по каплям прилили в колбу с азотной кислотой при перемешивании. Через 45 минут реакционную массу вылили в стакан со льдом (1 кг). Выпавший осадок отфильтровали и промыли водой до нейтральной среды раствора. Получили 127 г продукта в виде светло-желтого порошка.Anhydrous nitric acid (280 ml) was placed in a 500 ml flask and cooled to 0 ° C. 1,2,4-Trichlorobenzene (70 ml) was slowly added dropwise to a flask with nitric acid with stirring. After 45 minutes, the reaction mass was poured into a glass of ice (1 kg). The precipitate was filtered off and washed with water until the solution was neutral. Received 127 g of the product as a light yellow powder.
2. Получение 2,4-дифтор-5-хлорнитробензола.2. Obtaining 2,4-difluoro-5-chloronitrobenzene.
2,4,5-трихлорнитробензол (51.9 г) и фторид калия (38.4 г) растворили в сульфолане (100 мл). Полученный раствор нагрели при перемешивании до 180°С. Через 40 ч реакционную массу перегнали при 10 ммHg. Собрали фракцию с температурой кипения 95-115°С. Получили 28 г (63%) продукта в виде желтой жидкости.2,4,5-trichloronitrobenzene (51.9 g) and potassium fluoride (38.4 g) were dissolved in sulfolane (100 ml). The resulting solution was heated with stirring to 180 ° C. After 40 hours, the reaction mass was distilled at 10 mmHg. A fraction was collected with a boiling point of 95-115 ° C. Received 28 g (63%) of the product as a yellow liquid.
3. Получение 2-(5-фтор-4-хлор-2-нитрофениламино)-4-хлорбензонитрила3. Preparation of 2- (5-fluoro-4-chloro-2-nitrophenylamino) -4-chlorobenzonitrile
2,4-дифтор-5-хлорнитробензол (12.0 г), 2-амино-4-хлорбензонитрил (9.5 г) и LiOH·H2O (5.2 г) растворили в 60 мл ДМСО. Полученный раствор нагрели при перемешивании до 80°С. Через 6 ч реакционную массу вылили в 200 мл воды, осадок отфильтровали. Очистку проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан-бензол 1:1). Получили 7.4 г (37%) продукта в виде оранжевого порошка.2,4-difluoro-5-chloronitrobenzene (12.0 g), 2-amino-4-chlorobenzonitrile (9.5 g) and LiOH · H 2 O (5.2 g) were dissolved in 60 ml of DMSO. The resulting solution was heated with stirring to 80 ° C. After 6 hours, the reaction mass was poured into 200 ml of water, and the precipitate was filtered. Purification was performed by column chromatography on silica gel (eluent: 1: 1 hexane-benzene). Received 7.4 g (37%) of the product as an orange powder.
4. Получение 7-фтор-3,8-дихлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин-11-амина.4. Preparation of 7-fluoro-3,8-dichloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-amine.
2-(5-фтор-4-хлор-2-нитрофениламино)-4-хлорбензонитрил (3.7 г) и SnCl2·2H2O (12.0 г) растворили в смеси 17 мл концентрированной HCl и 75 мл этанола. Полученный раствор перемешивали при кипячении в течение 7 ч. Реакционную массу подщелочили раствором NaOH (20%) до рН 12-13, проэкстрагировали бензолом. После упаривания растворителя получили 2.8 г (84%) продукта в виде желтого порошка. Полученное вещество ввели на следующую стадию без дополнительной очистки.2- (5-fluoro-4-chloro-2-nitrophenylamino) -4-chlorobenzonitrile (3.7 g) and SnCl 2 · 2H 2 O (12.0 g) were dissolved in a mixture of 17 ml of concentrated HCl and 75 ml of ethanol. The resulting solution was stirred at the boil for 7 hours. The reaction mixture was made alkaline with a NaOH solution (20%) to pH 12-13, and extracted with benzene. Evaporation of the solvent gave 2.8 g (84%) of the product as a yellow powder. The resulting substance was introduced into the next step without further purification.
5. Получение 7-фтор-3,8-дихлор-11-(морфолин-4-ил)-5Н дибензо[b,е][1,4]диазепина.5. Preparation of 7-fluoro-3,8-dichloro-11- (morpholin-4-yl) -5H dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
7-фтор-3,8-дихлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин-11-амин растворили (2.0 г) в 10 мл концентрированной HCl и 10 мл этанола, затем упарили досуха. К полученному гидрохлориду прибавили по каплям раствор морфолина (4.4 мл) в смеси ДМСО (10 мл) и толуола (10 мл). Реакционную массу перемешивали при 120°С в течение 48 ч. После отгонки растворителя и избытка морфолина провели очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ-этанол 20:1). Получили 1.6 г (64%) продукта в виде светло-желтого порошка.7-fluoro-3,8-dichloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-amine was dissolved (2.0 g) in 10 ml of concentrated HCl and 10 ml of ethanol, then evaporated to dryness. A solution of morpholine (4.4 ml) in a mixture of DMSO (10 ml) and toluene (10 ml) was added dropwise to the obtained hydrochloride. The reaction mass was stirred at 120 ° C for 48 hours. After distillation of the solvent and excess morpholine, purification was carried out by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-ethanol 20: 1). 1.6 g (64%) of the product are obtained in the form of a light yellow powder.
Пример 1Example 1
Этот пример иллюстрирует способ получения соединений формулы I с использованием синтетической схемы, приведенной ниже:This example illustrates a process for the preparation of compounds of formula I using the synthetic scheme below:
2-(2-фторбензолсульфонил)-4-пиперазин-1-ил-1Н-индол2- (2-fluorobenzenesulfonyl) -4-piperazin-1-yl-1H-indole
Стадия 1Stage 1
К раствору индола 1-1 (1,38 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (35 мл) при комнатной температуре (к.т.) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,0 г, 4,6 ммоль), а затем 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (56 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в атмосфере азота в течение 1 часа, после чего реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×25 мл), затем солевым раствором (раствором хлорида натрия) (25 мл). Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением прозрачного масла. Масло кристаллизуют из гексана с получением 1,65 г (89%) трет-бутилоксикарбонилпиперазин-трет-бутилоксикарбонил-индола (бок-пиперазин-бок-индола) (1-2) в виде твердого вещества белого цвета.To a solution of indole 1-1 (1.38 g, 4.6 mmol) in THF (35 ml) at room temperature (rt) was added di-tert-butyl dicarbonate (1.0 g, 4.6 mmol), and then 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (56 mg, 0.46 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. in nitrogen atmosphere for 1 hour, after which the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml). The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 × 25 ml), then with brine (sodium chloride solution) (25 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give a clear oil. The oil is crystallized from hexane to give 1.65 g (89%) of tert-butyloxycarbonylpiperazine-tert-butyloxycarbonyl-indole (side-piperazine-side-indole) (1-2) as a white solid.
(M+H)+=402,2.(M + H) + = 402.2.
Стадия 2аStage 2a
Фторид калия (99%) (12 г, 216 ммоль) добавляют к раствору 2-фторбензолсульфонил хлорида (10 г, 51 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 24 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (200 мл). Ледяную воду экстрагируют хлороформом (3×50 мл). Объединенные слои хлороформа сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением 2-фторбензолсульфонилфторида (2а) в виде бесцветного масла 6,7 г (74%). (M+H)+=177.Potassium fluoride (99%) (12 g, 216 mmol) is added to a solution of 2-fluorobenzenesulfonyl chloride (10 g, 51 mmol) in 1,4-dioxane (35 ml). The reaction mixture is boiled for 24 hours, then cooled to room temperature and poured into ice water (200 ml). Ice water was extracted with chloroform (3 × 50 ml). The combined chloroform layers were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give 2-fluorobenzenesulfonyl fluoride (2a) as a colorless oil 6.7 g (74%). (M + H) + = 177.
Стадия 2Stage 2
К охлажденному до -75°С раствору бис-бок-индола 2 (500 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (25 мл) медленно добавляют трет-бутиллитий (1,47 мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут с добавлением в это время 2-фторбензолсульфонил фторида 2а (222 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1,5 часа, в это время убирают ледяную баню и позволяют реакционной смеси согреться в течение более 45 минут. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (55 мл). Затем смесь экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные слои этилацетата промывают солевым раствором (25 мл). Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением масла желтого цвета. Масло подвергают хроматографированию на силикагеле при элюировании гексаном/этилацетатом (17:3) с получением 300 мг (43%) 2-фенилсульфонил-4-пиперазин-1-ил-индола (1-3).Tert-butyllithium (1.47 ml, 2.5 mmol) is slowly added to a solution of bis-side-indole 2 (500 mg, 1.25 mmol) in THF (25 ml) cooled to -75 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes with the addition of 2-fluorobenzenesulfonyl fluoride 2a (222 mg, 1.5 mmol) at this time. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours, at which time the ice bath is removed and the reaction mixture is allowed to warm for more than 45 minutes. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of ammonium chloride (55 ml). The mixture was then extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined ethyl acetate layers were washed with brine (25 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give a yellow oil. The oil was chromatographed on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (17: 3) to give 300 mg (43%) of 2-phenylsulfonyl-4-piperazin-1-yl-indole (1-3).
Стадия 3Stage 3
2-Фенилсульфонил-4-пиперазин-1-ил индол (1-3) (300 мг, 0,54 ммоль) растворяют в 1М этанольном растворе HCl (30 мл) и нагревают до кипения. Через 2,5 часа реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют простой эфир (30 мл). Осадок серого цвета собирают с получением 150 мг (65%) дигидрохлорида продукта (6). (M+H)+=360.2-Phenylsulfonyl-4-piperazin-1-yl indole (1-3) (300 mg, 0.54 mmol) was dissolved in a 1M ethanol HCl solution (30 ml) and heated to boiling. After 2.5 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and ether (30 ml) was added. A gray precipitate was collected to give 150 mg (65%) of the dihydrochloride product (6). (M + H) + = 360.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The following examples illustrate but do not limit the invention.
2. Синтез 11-(пиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н дибензо[b,е][1,4]диазепина:2. Synthesis of 11- (piperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 47.6%.Light yellow crystalline substance. Yield 47.6%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.95 у.с.(1Н), 2.97 т.(4Н, J=4.6 Гц), 3.38-3.42 м. (4Н), 4.96 с. (1Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.83 д. (1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.09 м. (2Н), 7.28-7.33 м. (2Н) [М+]: 330 (35Cl), 332 (37Cl); (C17H16FClN4). 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.95 bp (1H), 2.97 t (4H, J = 4.6 Hz), 3.38-3.42 m (4H), 4.96 s. (1H), 6.55 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.83 d. (1H, J = 7.8 Hz), 7.03-7.09 m. (2H), 7.28-7.33 m. (2H) [M + ]: 330 ( 35 Cl), 332 ( 37 Cl); (C 17 H 16 FClN 4 ).
3. Синтез 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:3. Synthesis of 11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-коричневое аморфное вещество. Выход 56.2%.Light brown amorphous substance. Yield 56.2%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 2.36 с. (3H), 2.50-2.54 м. (4Н), 3.61-3.64 м. (4Н), 5.02 с. (1Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.83 д. (1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.09 м. (2Н), 7.27-7.34 м. (2Н) [M+]: 344 (35Cl), 346 (37Cl); (C18H18FClN3). 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 2.36 s. (3H), 2.50-2.54 m. (4H), 3.61-3.64 m. (4H), 5.02 s. (1H), 6.55 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.83 d. (1H, J = 7.8 Hz), 7.03-7.09 m. (2H), 7.27-7.34 m. (2H) [M + ]: 344 ( 35 Cl); 346 ( 37 Cl); (C 18 H 18 FClN 3 ).
4. Синтез 5-метил-1 1-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:4. Synthesis of 5-methyl-1 1- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Темно-желтое масло. Выход 51.6%.Dark yellow oil. Yield 51.6%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 2.36 с. (3H), 2.51-2.54 м. (4Н), 3.41 с. (3H), 3.60-3.63 м. (4Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.83 д. (1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.10 м. (2Н), 7.27-7.34 м. (2Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 2.36 s. (3H), 2.51-2.54 m. (4H), 3.41 s. (3H), 3.60-3.63 m. (4H), 6.55 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.83 d. (1H, J = 7.8 Hz), 7.03-7.10 m. (2H), 7.27-7.34 m . (2H)
[М+]: 358 (35Cl), 360 (37Cl); (C19H20FClN4).[M + ]: 358 ( 35 Cl), 360 ( 37 Cl); (C 19 H 20 FClN 4 ).
5. Синтез 11-(пиперидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-3-этил-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:5. Synthesis of 11- (piperidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-3-ethyl-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 43.7%.Light yellow crystalline substance. Yield 43.7%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.18 т. (3H, J=7.4 Гц), 1.39-1.42 м. (2Н), 1.57-1.59 м. (4Н), 2.59 кв. (2Н, J=7.4 Гц), 3.58-3.62 м. (4Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.88-6.91 м. (3H), 7.26-7.33 м. (2Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.18 t. (3H, J = 7.4 Hz), 1.39-1.42 m. (2H), 1.57-1.59 m. (4H), 2.59 sq. (2H, J = 7.4 Hz), 3.58-3.62 m. (4H), 6.55 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.88-6.91 m. (3H), 7.26-7.33 m. (2H)
[М+]: 357 (35Cl), 359 (37Cl); (C20H21FClN3).[M + ]: 357 ( 35 Cl), 359 ( 37 Cl); (C 20 H 21 FClN 3 ).
6. Синтез 11-(морфолин-4-ил)-7-фтор-3,8-дихлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:6. Synthesis of 11- (morpholin-4-yl) -7-fluoro-3,8-dichloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 40.3%Light yellow crystalline substance. Yield 40.3%
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 3.13-3.16 м. (4Н), 3.83-3.85 м. (4Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.92 дд. (1Н, J=8.7 Гц, 1.9 Гц), 7.02-7.09 м. (3H), 7.36 д. (1Н, J=8.7 Гц) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 3.13-3.16 m. (4H), 3.83-3.85 m. (4H), 6.55 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.92 dd. (1H, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz), 7.02-7.09 m. (3H), 7.36 d. (1H, J = 8.7 Hz)
[M+]: 365 (35Cl, 35Cl), 367 (35Cl, 37Cl); (C17H14FCl2N3O).[M + ]: 365 ( 35 Cl, 35 Cl), 367 ( 35 Cl, 37 Cl); (C 17 H 14 FCl 2 N 3 O).
7. Синтез 11-(пирролидин-1-ил)-3,7-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:7. Synthesis of 11- (pyrrolidin-1-yl) -3,7-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое масло. Выход 49.5%Light yellow oil. Yield 49.5%
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.91-1.96 м. (4Н), 3.45-3.51 м. (4Н), 6.53-6.55 м. (2Н), 6.96 дд. (1Н, J-9.2 Гц, 8.7 Гц), 7.08 д. (1Н, J=7.3 Гц), 7.32-7.35 м. (2Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.91-1.96 m. (4H), 3.45-3.51 m. (4H), 6.53-6.55 m. (2H), 6.96 dd. (1H, J-9.2 Hz, 8.7 Hz), 7.08 d. (1H, J = 7.3 Hz), 7.32-7.35 m. (2H)
[M+]: 333 (35Cl), 335 (37Cl); (C17H14F2ClN3).[M + ]: 333 ( 35 Cl), 335 ( 37 Cl); (C 17 H 14 F 2 ClN 3 ).
8. Синтез 11-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3,7-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:8. Synthesis of 11- (4-acetylpiperazin-1-yl) -3,7-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 56.2%.Light yellow crystalline substance. Yield 56.2%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 2.10 с. (3H), 2.71-2.74 м. (4Н), 3.55-3.60 м. (4Н), 4.99 с. (1Н), 6.52-6.55 м. (2Н), 6.96 дд. (1Н, J-9.2 Гц, 8.7 Гц), 7.08 д. (1Н, J=7.3 Гц), 7.31-7.34 м. (1Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 2.10 s. (3H), 2.71-2.74 m. (4H), 3.55-3.60 m. (4H), 4.99 s. (1H), 6.52-6.55 m. (2H), 6.96 dd. (1H, J-9.2 Hz, 8.7 Hz), 7.08 d. (1H, J = 7.3 Hz), 7.31-7.34 m. (1H)
[М+]: 390 (35Cl), 392 (37Cl); (C19H17F2ClN4O).[M + ]: 390 ( 35 Cl), 392 ( 37 Cl); (C 19 H 17 F 2 ClN 4 O).
9. Синтез 7-гидрокси-3-метил-11-(пиперазин-1-ил)-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:9. Synthesis of 7-hydroxy-3-methyl-11- (piperazin-1-yl) -8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 52.8%.Light yellow crystalline substance. Yield 52.8%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 2.01 у.с. (1Н), 2.36 с. (3H), 2.96-2.99 м. (4Н), 3.38-3.42 м. (4Н), 5.08 с. (1Н), 5.80 у.с. (1Н), 6.61-6.64 м. (2Н), 6.90 д. (1H J=1.9 Гц), 7.05 с. (1Н), 7.28 д. (1Н, J=8.7 Гц) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 2.01 o.s. (1H), 2.36 s. (3H), 2.96-2.99 m. (4H), 3.38-3.42 m. (4H), 5.08 s. (1H), 5.80 o.s. (1H), 6.61-6.64 m. (2H), 6.90 d. (1H J = 1.9 Hz), 7.05 s. (1H), 7.28 d. (1H, J = 8.7 Hz)
[М+]: 342 (35Cl), 344 (37Cl); (C18H19ClN4O).[M + ]: 342 ( 35 Cl), 344 ( 37 Cl); (C 18 H 19 ClN 4 O).
10. Синтез 3-бром-5-метил-2-метокси-11-(пирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:10. Synthesis of 3-bromo-5-methyl-2-methoxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Темно-желтое масло. Выход 43.7%.Dark yellow oil. Yield 43.7%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.92-1.98 м. (4Н), 3.39 с. (3H), 3.47-3.53 м. (4Н), 3.98 с. (3H), 6.56 д. (1Н, J=9.3 Гц), 7.00 с. (1Н), 7.08 д. (1Н, J=7.3 Гц), 7.38 с. (1Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.92-1.98 m. (4H), 3.39 s. (3H), 3.47-3.53 m. (4H), 3.98 s. (3H), 6.56 d. (1H, J = 9.3 Hz), 7.00 s. (1H), 7.08 d. (1H, J = 7.3 Hz), 7.38 s. (1H)
[М+]: 437 (35Cl, 79Br), 439 (35Cl, 81Br), 441 (37Cl, 79Br); (C19H18FClBrN3O).[M + ]: 437 ( 35 Cl, 79 Br), 439 ( 35 Cl, 81 Br), 441 ( 37 Cl, 79 Br); (C 19 H 18 FClBrN 3 O).
11. Синтез 5-метил-2-метокси-11-(пиперидин-1-ил)-7-фтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:11. Synthesis of 5-methyl-2-methoxy-11- (piperidin-1-yl) -7-fluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 57.3%.Light yellow crystalline substance. Yield 57.3%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.39-1.42 м. (2Н), 1.57-1.59 м. (4Н), 3.37 с. (3H), 3.59-3.64 м. (4Н), 3.91 с. (3H), 6.53 дд. (1Н, J=9.3 Гц, 1.8 Гц), 6.77 дд. (1Н, J=8.3 Гц, 1.9 Гц), 6.93-6.99 м. (2Н), 7.30-7.36 м. (2Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.39-1.42 m. (2H), 1.57-1.59 m. (4H), 3.37 s. (3H), 3.59-3.64 m. (4H), 3.91 s. (3H), 6.53 dd. (1H, J = 9.3 Hz, 1.8 Hz), 6.77 dd. (1H, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz), 6.93-6.99 m. (2H), 7.30-7.36 m. (2H)
[M+]: 339; (C20H22FN3O).[M + ]: 339; (C 20 H 22 FN 3 O).
12. Синтез 5-метил-2-метокси-11-(морфолин-4-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:12. Synthesis of 5-methyl-2-methoxy-11- (morpholin-4-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 54.3%.Light yellow crystalline substance. Yield 54.3%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 3.12-3.16 м. (4Н), 3.38 с. (3H), 3.82-3.84 м. (4Н), 3.87 с. (3H), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.93-6.99 м. (2Н), 7.08 д. (1Н, J=7.3 Гц),7.29д.(1Н, J=1.9 Гц). 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 3.12-3.16 m. (4H), 3.38 s. (3H), 3.82-3.84 m. (4H), 3.87 s. (3H), 6.55 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.93-6.99 m. (2H), 7.08 d. (1H, J = 7.3 Hz), 7.29d. (1H, J = 1.9 Hz).
[M+]: 375 (35Cl), 377 (37Cl); (C19H19FClN3O2).[M + ]: 375 ( 35 Cl), 377 ( 37 Cl); (C 19 H 19 FClN 3 O 2 ).
13. Синтез 5-метил-2-нитро-11-(пирролидин-1-ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:13. Synthesis of 5-methyl-2-nitro-11- (pyrrolidin-1-yl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Ярко-желтое кристаллическое вещество. Выход 58%.Bright yellow crystalline substance. Yield 58%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.94-1.99 м. (4Н), 3.39 с. (3H), 3.50-3.56 м. (4Н), 6.64 д. (1Н, J=9.3 Гц), 7.32 д. (1Н, J=8.8 Гц), 7.94 дд. (1Н, J=8.8 Гц, 1.8 Гц), 8.41-8.43 м. (1Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.94-1.99 m. (4H), 3.39 s. (3H), 3.50-3.56 m. (4H), 6.64 d. (1H, J = 9.3 Hz), 7.32 d. (1H, J = 8.8 Hz), 7.94 dd. (1H, J = 8.8 Hz, 1.8 Hz), 8.41-8.43 m. (1H)
[М+]: 392 (35Cl), 394 (37Cl); (C18H15F2ClN4O2).[M + ]: 392 ( 35 Cl), 394 ( 37 Cl); (C 18 H 15 F 2 ClN 4 O 2 ).
14. Синтез 5-метил-11-(морфолин-4-ил)-7,9-дифтор-2,8-дихлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:14. Synthesis of 5-methyl-11- (morpholin-4-yl) -7,9-difluoro-2,8-dichloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Кристаллическое вещество бежевого цвета. Выход 54.3%.The crystalline substance is beige. Yield 54.3%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 3.13-3.16 м. (4Н), 3.37 с. (3H), 3.80-3.83 м. (4Н), 6.64 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.85-6.90 м. (2Н), 7.16 дд. (1Н, J=8.8 Гц, 1.8 Гц) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 3.13-3.16 m. (4H), 3.37 s. (3H), 3.80-3.83 m. (4H), 6.64 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.85-6.90 m. (2H), 7.16 dd. (1H, J = 8.8 Hz, 1.8 Hz)
[M+]: 397 (35Cl, 35Cl), 399 (37Cl, 37Cl); (C18H15F2Cl2N3O)[M + ]: 397 ( 35 Cl, 35 Cl), 399 ( 37 Cl, 37 Cl); (C 18 H 15 F 2 Cl 2 N 3 O)
15. Синтез 5-метил-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-тиенил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:15. Synthesis of 5-methyl-11- (4-methylpiperazin-1-yl) -2- (3-thienyl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Темно-желтое масло. Выход 49.3%.Dark yellow oil. Yield 49.3%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 2.38 с. (3H), 2.50-2.53 м. (4Н), 3.38 с. (3H), 3.61-3.64 м. (4Н), 6.64 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.88 д. (1Н, J=8.8 Гц), 7.08-7.13 м. (3H), 7.29 д. (1Н, J=1.8 Гц), 7.70 д. (1Н, J=1.9 Гц) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 2.38 s. (3H), 2.50-2.53 m. (4H), 3.38 s. (3H), 3.61-3.64 m. (4H), 6.64 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.88 d. (1H, J = 8.8 Hz), 7.08-7.13 m. (3H), 7.29 d. 1H, J = 1.8 Hz), 7.70 d. (1H, J = 1.9 Hz)
[М+]: 458 (35Cl), 460 (37Cl); (C23H21F2ClN4S).[M + ]: 458 ( 35 Cl), 460 ( 37 Cl); (C 23 H 21 F 2 ClN 4 S).
16. Синтез 2-диметиламино-5-метил-11-(пирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:16. Synthesis of 2-dimethylamino-5-methyl-11- (pyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Темно-желтое масло. Выход 58.7%.Dark yellow oil. Yield 58.7%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.96-1.99 м. (4Н), 2.98 с. (6Н), 3.37 с. (3H), 3.45-3.49 м. (4Н), 6.55 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.73-6.79 м. (2Н), 6.89 д. (1Н, J=1.9 Гц), 7.08 д. (1Н, J=7.3 Гц) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.96-1.99 m. (4H), 2.98 s. (6H), 3.37 s. (3H), 3.45-3.49 m. (4H), 6.55 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.73-6.79 m. (2H), 6.89 d. (1H, J = 1.9 Hz), 7.08 d. 1H, J = 7.3 Hz)
[М+]: 372 (35Cl), 374 (37Cl); (C20H22FClN4).[M + ]: 372 ( 35 Cl), 374 ( 37 Cl); (C 20 H 22 FClN 4 ).
17. Синтез 5-метил-2-метокси-11-(пирролидин-1-ил)-7-(3-тиенил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:17. Synthesis of 5-methyl-2-methoxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -7- (3-thienyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Темно-желтое масло. Выход 50.8%.Dark yellow oil. Yield 50.8%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.94-1.98 м. (4Н), 3.38 с. (3H), 3.44-3.49 м. (4Н), 3.90 с. (3H), 6.65-6.75 м. (3H), 6.96 д. (1Н, J=8.7 Гц), 6.99 д. (1Н, J=2.0 Гц), 7.11-7.18 м. (2Н), 7.35 д. (1Н, J=2.0 Гц), 7.68 д. (1Н, J=1.9 Гц) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.94-1.98 m. (4H), 3.38 s. (3H), 3.44-3.49 m. (4H), 3.90 s. (3H), 6.65-6.75 m. (3H), 6.96 d. (1H, J = 8.7 Hz), 6.99 d. (1H, J = 2.0 Hz), 7.11-7.18 m. (2H), 7.35 d. 1H, J = 2.0 Hz), 7.68 d. (1H, J = 1.9 Hz)
[М+]: 389; (C23H23N3OS).[M + ]: 389; (C 23 H 23 N 3 OS).
18. Синтез 7-гидрокси-11-(пирролидин-1-ил)-2-циано-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:18. Synthesis of 7-hydroxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -2-cyano-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 45.3%.Light yellow crystalline substance. Yield 45.3%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.95-1.99 м. (4Н), 3.49-3.61 м. (4Н), 5.08 с. (1H), 5.77 у.с. (1Н), 6.38-6.42 м. (1Н), 6.67 д. (1Н, J=8.3 Гц), 6.88 д. (1Н, J=1.9 Гц), 6.99 д. (1Н, J=8.4 Гц), 7.29 дд. (1Н, J=8.4 Гц, 1.9 Гц), 7.59 м. (1Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.95-1.99 m. (4H), 3.49-3.61 m. (4H), 5.08 s. (1H), 5.77 o.s. (1H), 6.38-6.42 m. (1H), 6.67 d. (1H, J = 8.3 Hz), 6.88 d. (1H, J = 1.9 Hz), 6.99 d. (1H, J = 8.4 Hz), 7.29 dd (1H, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz), 7.59 m. (1H)
[M+]: 304; (C18H16N4O).[M + ]: 304; (C 18 H 16 N 4 O).
19. Синтез 11-(морфолин-4-ил)-8-нитро-2-фтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:19. Synthesis of 11- (morpholin-4-yl) -8-nitro-2-fluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Ярко-желтое кристаллическое вещество. Выход 45.3%.Bright yellow crystalline substance. Yield 45.3%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 3.13-3.16 м. (4Н), 3.80-3.83 м. (4Н), 4.98 с. (1Н), 6.63-6.68 м. (1Н), 6.87-6.90 м. (1Н), 7.02 д. (1Н, J=8.4 Гц), 7.38 дд. (1Н, J=7.3 Гц, 2.0 Гц), 7.93 дд. (1Н, J=8.4 Гц, 1.9 Гц), 8.38 д. (1Н, J=1.9 Гц) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 3.13-3.16 m. (4H), 3.80-3.83 m. (4H), 4.98 s. (1H), 6.63-6.68 m. (1H), 6.87-6.90 m. (1H), 7.02 d. (1H, J = 8.4 Hz), 7.38 dd. (1H, J = 7.3 Hz, 2.0 Hz), 7.93 dd. (1H, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz), 8.38 d. (1H, J = 1.9 Hz)
[M+]: 342; (C17H15FN4O3).[M + ]: 342; (C 17 H 15 FN 4 O 3 ).
20. Синтез 8-диметиламино-11-(пирролидин-1-ил)-3,7-дифтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:20. Synthesis of 8-dimethylamino-11- (pyrrolidin-1-yl) -3,7-difluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Темно-желтое масло. Выход 50.8%.Dark yellow oil. Yield 50.8%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.95-1.99 м. (4Н), 2.99 с. (6Н), 3.49-3.61 м. (4Н), 4.96 с. (1Н), 6.55-6.58 м. (2Н), 6.65 д. (1Н, J=7.3 Гц), 6.94 дд. (1Н, J=8.7 Гц, 1.9 Гц), 7.32-7.35 м. (1Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.95-1.99 m. (4H), 2.99 s. (6H), 3.49-3.61 m. (4H), 4.96 s. (1H), 6.55-6.58 m. (2H), 6.65 d. (1H, J = 7.3 Hz), 6.94 dd. (1H, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz), 7.32-7.35 m. (1H)
[M+]: 342; (C19H20F2N4).[M + ]: 342; (C 19 H 20 F 2 N 4 ).
21. Синтез 11-(пиперазин-1-ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:21. Synthesis of 11- (piperazin-1-yl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 48.6%.Light yellow crystalline substance. Yield 48.6%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.98 у.с. (1Н), 2.96-2.99 м. (4Н), 3.38-3.42 м. (4Н), 4.97 с. (1Н), 6.56 д. (1Н, J=9.3 Гц), 6.83 д. (1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.06 м. (1Н), 7.28-7.34 м. (2Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.98 w.s. (1H), 2.96-2.99 m. (4H), 3.38-3.42 m. (4H), 4.97 s. (1H), 6.56 d. (1H, J = 9.3 Hz), 6.83 d. (1H, J = 7.8 Hz), 7.03-7.06 m. (1H), 7.28-7.34 m. (2H)
[М+]: 348 (35Cl), 350 (37Cl); (C17H15F2ClN4).[M + ]: 348 ( 35 Cl), 350 ( 37 Cl); (C 17 H 15 F 2 ClN 4 ).
22. Синтез 11-((пиперидин-4-он)-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:22. Synthesis of 11 - ((piperidin-4-one) -1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Светло-желтое кристаллическое вещество. Выход 54.6%.Light yellow crystalline substance. Yield 54.6%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 2.55-2.75 (м, 4Н), 3.35-3.72 (м, 4Н), 4.94 (с, 1Н), 6.55 (д, 1Н, J=9.1 Гц), 6.82 (д, 1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.12 (м, 2Н), 7.29-7.37 (м, 2Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 2.55-2.75 (m, 4H), 3.35-3.72 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H)
[M+]: 343 (35Cl), 345 (37Cl); (C18H15FClN3O).[M + ]: 343 ( 35 Cl), 345 ( 37 Cl); (C 18 H 15 FClN 3 O).
23. Синтез 5-(3-тиенил)-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:23. Synthesis of 5- (3-thienyl) -11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Темно-желтое масло. Выход 58.4%.Dark yellow oil. Yield 58.4%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 2.35 (с, 3H), 2.48-2.55 (м, 4Н), 3.42-3.51 (м, 4Н), 6.52 (д, 1Н, J=9.1 Гц), 6.78 (д, 1Н, J=1.8 Гц), 6.82-6.90 (м, 2Н), 7.07-7.15 (м, 2Н), 7.27 (дд, J=6.8 Гц, J=1.8 Гц), 7.30-7.35 (м, 2Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 2.35 (s, 3H), 2.48-2.55 (m, 4H), 3.42-3.51 (m, 4H), 6.52 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 6.8 Hz, J = 1.8 Hz), 7.30 -7.35 (m, 2H)
[M+]: 426 (35Cl), 428 (37Cl); (C22H20FClN4S).[M + ]: 426 ( 35 Cl), 428 ( 37 Cl); (C 22 H 20 FClN 4 S).
24. Синтез 11-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина:24. Synthesis of 11- (3,4-dimethylpyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine:
Темно-желтое масло. Выход 53.4%.Dark yellow oil. Yield 53.4%.
1H-ЯМР спектр (CDCl3, δ, м.д.): 1.13 (д, J=5.2 Гц) 1.85-1.94 (м, 2Н), 3.86-4.02 (м, 4Н), 4.92 (с, 1Н), 6.54 (д, 1Н, J=9.1 Гц), 6.81 (д, 1Н, J=7.8 Гц), 7.03-7.12 (м, 2Н), 7.28-7.33 (м, 2Н) 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 1.13 (d, J = 5.2 Hz) 1.85-1.94 (m, 2H), 3.86-4.02 (m, 4H), 4.92 (s, 1H) 6.54 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H)
[М+]: 343 (35Cl), 345 (37Cl); (C19H19FClN3).[M + ]: 343 ( 35 Cl), 345 ( 37 Cl); (C 19 H 19 FClN 3 ).
Изучение фармакологической активности соединений.The study of the pharmacological activity of the compounds.
Оценка влияния на агрессивное поведение крыс, спровоцированное электроболевым раздражением через электрический пол.Assessment of the effect on the aggressive behavior of rats provoked by electric pain stimulation through the electric floor.
Результаты опытов, иллюстрирующих влияние исследуемых препаратов на спровоцированное агрессивное поведение, представлены в таблице 1.The results of experiments illustrating the effect of the studied drugs on the provoked aggressive behavior are presented in table 1.
Показано, что клозапин вызывает увеличение латентного периода наступления агрессии и достоверное уменьшение общего времени пребывания в «стойках». Подобные эффекты зарегистрированы при введении заявляемых соединений.It is shown that clozapine causes an increase in the latent period of the onset of aggression and a significant decrease in the total time spent in “stances”. Similar effects have been reported with the administration of the claimed compounds.
Оценка влияния на поведение в «открытом поле».Assessment of the impact on behavior in the "open field".
Полученные результаты, иллюстрирующие влияние исследованных препаратов на поведение крыс в «открытом поле», представлены в таблице 2.The results obtained illustrating the effect of the studied drugs on the behavior of rats in the "open field" are presented in table 2.
Как следует из данных, приведенных в таблице 2, клозапин обладает выраженным седативным действием, достоверно снижая практически все показатели двигательной активности. Наиболее близким к клозапину по седативному действию было соединение 2 в дозе 10 мг/кг, введение которого также обусловило снижение всех показателей двигательной активности, достоверное для ОДА и горизонтальных перемещений.As follows from the data given in table 2, clozapine has a pronounced sedative effect, significantly reducing almost all indicators of motor activity. The closest sedation to clozapine was compound 2 at a dose of 10 mg / kg, the administration of which also led to a decrease in all indicators of motor activity, significant for ODA and horizontal movements.
Изучение предстимульного торможения акустической стартл-реакции (АСР).The study of pre-stimulus inhibition of the acoustic start-up reaction (ACP).
Данный тест является общепринятым в данной области для установления атипичной нейролептической активности.This test is generally accepted in the art for establishing atypical antipsychotic activity.
В ходе эксперимента животных адаптировали в течение 5 минут в экспериментальной камере, на фоне воздействия фонового широкополосного шума интенсивностью 60 дБ. После окончания адаптации проводили сеанс тестирования, состоявший из трех серий. В первой и третьей сериях животным предъявляли по 5 сигналов, вызывающих стартл-реакцию (основной стимул), интенсивностью 110 дБ и длительностью 40 мс.During the experiment, the animals were adapted for 5 minutes in the experimental chamber, against the background of exposure to background broadband noise with an intensity of 60 dB. After adaptation was completed, a testing session consisting of three series was performed. In the first and third series, animals were presented with 5 signals, causing a start-response (main stimulus), with an intensity of 110 dB and a duration of 40 ms.
В ходе второй серии животным кроме основного стимула предъявляли сочетания предстимула (сигнала, не вызывающего стартл-реакции) с основным стимулом. Длительность предстимула составляла 100 мс, а интервал опережения (время между началом предстимула и началом основного стимула) составлял 120 мс.In the second series, in addition to the main stimulus, the animals were presented with a combination of a pre-stimulus (a signal that does not cause a start-reaction) with the main stimulus. The duration of the pre-stimulus was 100 ms, and the advance interval (the time between the beginning of the pre-stimulus and the beginning of the main stimulus) was 120 ms.
Исходный уровень АСР оценивали как среднюю величину амплитуды реакций в течение первой серии. Показатель угашения АСР рассчитывали по формуле H=(m1-m3)/m1·100%, где m1 - среднее значение амплитуды в первой серии, a m3 - среднее значение амплитуды в четвертой серии. Предстимульное торможение АСР (ПСТ) оценивали по формуле:The initial level of ACP was estimated as the average value of the amplitude of the reactions during the first series. The ACR extinction rate was calculated by the formula H = (m1-m3) / m1 · 100%, where m1 is the average value of the amplitude in the first series, and m3 is the average value of the amplitude in the fourth series. Pre-stimulus inhibition of ASR (PST) was evaluated by the formula:
(Ао-Ар)/Ао·100%, где Ao - средняя амплитуда АСР в пробах, не включающих предстимул, Ар - средняя амплитуда АСР в пробах, включающих предстимул. Величину ПСТ оценивали совокупно для предстимулов всех интенсивностей.(Ao-Ar) / Ao · 100%, where Ao is the average amplitude of ACP in samples that do not include a pre-incubation, Ap is the average amplitude of ACP in samples that include a pre-stimulus. The value of the PST was estimated cumulatively for pre-incentives of all intensities.
Кетамин вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг в физиологическом растворе в объеме 1 мл/кг. Апоморфин вводили подкожно в дозе 1 мг/кг в физиологическом растворе, содержащем 0,1% аскорбиновую кислоту.Ketamine was administered intraperitoneally at a dose of 10 mg / kg in physiological saline in a volume of 1 ml / kg. Apomorphine was administered subcutaneously at a dose of 1 mg / kg in physiological saline containing 0.1% ascorbic acid.
Клозапин и соединение согласно изобретению («препарат») предварительно растворяли в Tween-80 и доводили до конечного объема физиологическим раствором (концентрация Tween-80 составила 4%). Контрольным животным вводили 4% Tween-80. Клозапин и препарат вводили внутрибрюшинно за 30 минут до тестирования. Кетамин и апоморфин вводили за 15 минут до тестирования.Clozapine and the compound of the invention (“preparation”) were pre-dissolved in Tween-80 and adjusted to a final volume with physiological saline (Tween-80 concentration was 4%). Control animals were injected with 4% Tween-80. Clozapine and the drug were administered intraperitoneally 30 minutes before testing. Ketamine and apomorphine were administered 15 minutes before testing.
В эксперименте были использованы следующие группы животных:The following groups of animals were used in the experiment:
1 - пассивный контроль (4% Tween-80 + физ. раствор) (n=6);1 - passive control (4% Tween-80 + saline solution) (n = 6);
2. - активный контроль действия кетамина (4% Tween-80 + кетамин) (n=6);2. - active control of the action of ketamine (4% Tween-80 + ketamine) (n = 6);
3. - активный контроль действия апоморфина (4% Tween-80 + апоморфин) (n=7);3. - active control of the action of apomorphine (4% Tween-80 + apomorphine) (n = 7);
4. клозапин 10 мг/кг + кетамин (n=7);4. clozapine 10 mg / kg + ketamine (n = 7);
5. клозапин 5 мг/кг + кетамин (n=6);5. clozapine 5 mg / kg + ketamine (n = 6);
6. клозапин 10 мг/кг + апоморфин (n=6);6. clozapine 10 mg / kg + apomorphine (n = 6);
7. клозапин 5 мг/кг + апоморфин (n=6);7. clozapine 5 mg / kg + apomorphine (n = 6);
8. препарат по примеру 2 5 мг/кг + кетамин (n=7);8. the preparation according to example 2 5 mg / kg + ketamine (n = 7);
9. препарат по примеру 1 2 мг/кг + кетамин (n=6;9. the preparation according to example 1 2 mg / kg + ketamine (n = 6;
10. препарат по примеру 16 1 мг/кг + кетамин (n=6);10. the preparation according to example 16 1 mg / kg + ketamine (n = 6);
11. препарат по примеру 14 5 мг/кг + апоморфин (n=7);11. the preparation according to example 14 5 mg / kg + apomorphine (n = 7);
12. препарат по примеру 10 2 мг/кг + апоморфин (n=6);12. the preparation according to example 10 2 mg / kg + apomorphine (n = 6);
13. препарат по примеру 2 1 мг/кг + апоморфин (n=6).13. the preparation according to example 2 1 mg / kg + apomorphine (n = 6).
Поскольку, по крайней мере, для апоморфина установлено влияние не только на уровень ПСТ, но и на исходную амплитуду, а также процесс угашения АСР (Sensory gating in rats depleted of dopamine as neonates: potential relevance to findings in schizophrenic patients. Schwarzkopf SB, Mitra T, Bruno JP Biol Psychiatry. 1992 Apr 15; 31(8):759-73), в ходе исследования эффективности препаратов указанные параметры также оценивались наряду с ПСТ.Since, at least for apomorphine, an effect was established not only on the level of PST, but also on the initial amplitude, as well as the process of extinction of ACP (Sensory gating in rats depleted of dopamine as neonates: potential relevance to findings in schizophrenic patients. Schwarzkopf SB, Mitra T, Bruno JP Biol Psychiatry. 1992 Apr 15; 31 (8): 759-73), during the study of drug efficacy, these parameters were also evaluated along with PST.
Было обнаружено, что кетамин снижает базовый уровень АСР, нарушает процесс угашения реакции, а также подавляет предстимульное торможение (ПСТ). Исследуемые препараты в дозах 5 и 2 мг/кг восстанавливали уровень реакции, в дозе 5 мг/кг нормализовали угашение АСР и повышали ПСТ до значений, не демонстрирующих достоверных отличий от контрольных. В дозе 1 мг/кг препарат не оказывал существенного влияния ни на один из эффектов кетамина.It was found that ketamine lowers the baseline level of ACP, disrupts the process of quenching the reaction, and also suppresses pre-stimulus inhibition (PST). The studied drugs at doses of 5 and 2 mg / kg restored the reaction level, at a dose of 5 mg / kg, the extinction of ACP was normalized and PST was increased to values that did not show significant differences from the control. At a dose of 1 mg / kg, the drug did not significantly affect any of the effects of ketamine.
Апоморфин вызывает повышение базового уровня АСР, нарушает процесс угашения реакции, а также подавляет ПСТ. Препараты в дозе 5 мг/кг восстанавливали практически до контрольного уровня все оцениваемые параметры поведения, в дозе 2 мг/кг полностью нормализовали исходный уровень и угашение АСР, а также повышали ПСТ, которое, однако, не достигало контрольного уровня. В дозе 1 мг/кг препараты частично восстанавливали ПСТ, но не оказывали влияния на исходную амплитуду и угашение АСР.Apomorphine causes an increase in the basic level of ACP, disrupts the process of quenching the reaction, and also suppresses PST. Drugs at a dose of 5 mg / kg restored almost all control parameters to a control level; at a dose of 2 mg / kg, the initial level and extinction of ACP were completely normalized, and PST was increased, which, however, did not reach the control level. At a dose of 1 mg / kg, drugs partially restored PST, but did not affect the initial amplitude and extinction of ACP.
Клозапин при введении с кетамином восстанавливал все исследуемые показатели АСР, а в дозе 5 мг/кг не был эффективен ни по одному из параметров.Clozapine, when administered with ketamine, restored all the studied ACP parameters, and at a dose of 5 mg / kg it was not effective in any of the parameters.
При введении с апоморфином клозапин в дозе 10 мг/кг полностью восстанавливал базовую амплитуду и угашение АСР и частично - уровень ПСТ, а в дозе 5 мг/кг был неэффективен.When administered with apomorphine, clozapine at a dose of 10 mg / kg completely restored the base amplitude and extinction of ACP and partially restored the level of PST, and at a dose of 5 mg / kg it was ineffective.
Таким образом, соединения согласно изобретению более эффективны, чем клозапин.Thus, the compounds of the invention are more effective than clozapine.
Соединение может быть применено в виде активного начала антипсихотического средства, которое представляет собой либо собственно вещество в виде субстанции, либо фармацевтическую композицию. Для того чтобы приготовить такие фармацевтические композиции, эффективное количество конкретного соединения в виде соли продукта присоединения кислоты или основания в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.The compound can be used as the active principle of an antipsychotic agent, which is either the substance itself in the form of a substance or a pharmaceutical composition. In order to prepare such pharmaceutical compositions, an effective amount of a particular compound in the form of a salt of an acid or base addition product as an active ingredient is thoroughly mixed with a pharmaceutically acceptable carrier.
Носитель может находиться в разнообразных формах в зависимости от вида введения. Указанные фармацевтические композиции желательно изготавливать в виде единичной дозированной формы, пригодной, предпочтительно, для перорального или парентерального введения. Для получении композиций может быть использован любой из известных в фармацевтике носителей, таких как вода, гликоли, масла, спирты и подобные им вещества, крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, способствующие распаду лекарственной формы и подобные им вещества. В случае композиций для парентерального введения носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для того, чтобы достичь растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или нейтральные масла.The carrier may be in various forms depending on the type of administration. These pharmaceutical compositions are desirably formulated in unit dosage form suitable, preferably, for oral or parenteral administration. To obtain the compositions can be used any of the known pharmaceutical carriers, such as water, glycols, oils, alcohols and the like, starches, sugars, kaolin, lubricants, binders, contributing to the breakdown of the dosage form and the like. In the case of compositions for parenteral administration, the carrier usually includes sterile water, at least for the most part, although other ingredients may be included, for example, in order to achieve solubility. For example, injection solutions may be prepared in which the carrier comprises saline, glucose solution or neutral oils.
Суточные дозы от 0,01 до 20 мг/кг.Daily doses from 0.01 to 20 mg / kg.
Исследованные соединения являются нетоксичными или малотоксичны.The tested compounds are non-toxic or low toxic.
Раствор для инъекций.Injection.
Соединение по примеру 2 50 мгThe compound of example 2 50 mg
Гидроксианизол 0,5 мгHydroxyanisole 0.5 mg
лауриновая кислота 0.5 мгlauric acid 0.5 mg
растительное масло 2 мл.vegetable oil 2 ml.
Соединения согласно изобретению могут быть полезны для получения препаратов для взрослых при острых и хронических формах шизофрении (особенно в период острых приступов), маниакальных состояниях (классическая мания, непродуктивная мания с бредом, атипичная мания), маниакально-депрессивном психозе, психомоторном возбуждении, различных психотических состояниях.The compounds according to the invention can be useful for the preparation of preparations for adults with acute and chronic forms of schizophrenia (especially during acute attacks), manic states (classic mania, unproductive delusions of mania, atypical mania), manic-depressive psychosis, psychomotor agitation, various psychotic conditions.
Claims (8)
или его фармакологически приемлемую соль с кислотой, где
R1, R1 ' и R10 представляет собой каждый независимо H, C1-С6алкил, С1-С10алкокси, тиенил, гидроксил, галоген, амино, нитро-группу, нитрил;
R2 представляет Н, С1-С6алкил, тиенил;
R3, R' 3, R4, R' 4, R5 и R' 5 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6алкил, С1-С10алкокси;
Х представляет либо группу общей формулы
в которой n=0-4;
R6 представляет Н, C1-С6алкил;
R7 и R' 7 представляет Н, C1-С6алкил, C1-С10алкокси;
a Q выбран либо из группы, состоящей из:
R8, R' 8, R9 и R' 9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6алкил, C1-С10алкокси;
либо Q представляет валентную связь;
либо Х представляет группу общей формулы
в которой n=1-3, a J выбран из группы, состоящей из:
R8, R' 8, R9 и R' 9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6алкил, С1-С10алкокси;
либо J представляет валентную связь;
при условии, что когда Q представляет собой связь, R6 - метил, R2, R3, R' 3, R4, R' 4, R5 и R' 5 - Н, а один из R1 ' и R1 является Н или Cl, то другой R1 ' и R1 не является Cl или Н соответственно, а также при условии, что когда Х представляет собой группу общей формулы
где R7 и R' 7 представляют собой Н, n=1, Q представляет собой связь, R3, R' 3, R4, R' 4, R5 и R' 5 представляют собой Н, то R10 во втором положении не представляет собой амино или нитро-группу.1. The compound is a derivative of 5H-dibenzo [b, e] 1,4] diazepine of General formula (I)
or its pharmacologically acceptable salt with an acid, where
R 1 , R 1 ' and R 10 are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, thienyl, hydroxyl, halogen, amino, nitro group, nitrile;
R 2 represents H, C 1 -C 6 alkyl, thienyl;
R 3 , R ' 3 , R 4 , R ' 4 , R 5 and R ' 5 may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;
X represents either a group of the general formula
in which n = 0-4;
R 6 represents H, C 1 -C 6 alkyl;
R 7 and R ′ 7 are H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;
a Q is selected either from the group consisting of:
R 8 , R ′ 8 , R 9 and R ′ 9 may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;
either Q represents a valence bond;
or X represents a group of the general formula
in which n = 1-3, a J is selected from the group consisting of:
R 8 , R ′ 8 , R 9 and R ′ 9 may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;
or J represents a valence bond;
with the proviso that when Q is a bond, R 6 is methyl, R 2 , R 3 , R ′ 3 , R 4 , R ′ 4 , R 5 and R ′ 5 is H, and one of R 1 ′ and R 1 is H or Cl, then the other R 1 ' and R 1 is not Cl or H, respectively, and also provided that when X is a group of the general formula
where R 7 and R ' 7 represent H, n = 1, Q represents a bond, R 3 , R ' 3 , R 4 , R ' 4 , R 5 and R ' 5 represent H, then R 10 in the second position does not represent an amino or nitro group.
или его фармакологически приемлемую соль с кислотой, где
X, R1, R' 1, R2, R3, R' 3, R4, R' 4, R8, R' 8, R9, R' 9 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.2. The compound according to claim 1, which is a derivative of 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine of the general formula (1.1)
or its pharmacologically acceptable salt with an acid, where
X, R 1 , R ' 1 , R 2 , R 3 , R ' 3 , R 4 , R ' 4 , R 8 , R ' 8 , R 9 , R ' 9 and R 10 have the meanings given above for formula 1 .
или его фармакологически приемлемую соль с кислотой, где
R1, R' 1, R2, R4, R' 4, R5, R' 5, R6, R7, R' 7, R8, R' 8 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.3. The compound according to claim 1, which is a derivative of 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine of the general formula (1.2)
or its pharmacologically acceptable salt with an acid, where
R 1 , R ' 1 , R 2 , R 4 , R ' 4 , R 5 , R ' 5 , R 6 , R 7 , R ' 7 , R 8 , R ' 8 and R 10 have the meanings given above for the formula one.
или его фармакологически приемлемую соль с кислотой, где
R1, R' 1, R2, R3, R' 3, R4, R' 4, R5, R' 5, R7, R' 7 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.4. The compound according to claim 1, representing a derivative of 5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine of General formula (1.3)
or its pharmacologically acceptable salt with an acid, where
R 1, R '1, R 2, R 3, R' 3, R 4, R '4, R 5, R' 5, R 7, R '7 and R 10 are as defined above for formula 1.
11-(пиперидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-3-этил-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
11-(морфолин-4-ил)-7-фтор-3,8-дихлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
5-метил-2-метокси-11-(пиперидин-1-ил)-7-фтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
5-метил-2-метокси-11-(морфолин-4-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
5-метил-11-(морфолин-4-ил)-7,9-дифтор-2,8-дихлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
11-(морфолин-4-ил)-8-нитро-2-фтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
11-((пиперидин-4-он)-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.5. The compound according to claim 2, which is a compound selected from the group:
11- (piperidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-3-ethyl-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11- (morpholin-4-yl) -7-fluoro-3,8-dichloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-methyl-2-methoxy-11- (piperidin-1-yl) -7-fluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-methyl-2-methoxy-11- (morpholin-4-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-methyl-11- (morpholin-4-yl) -7,9-difluoro-2,8-dichloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11- (morpholin-4-yl) -8-nitro-2-fluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11 - ((piperidin-4-one) -1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
11-(пиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин (7-фтор-N-десметилклозапин),
11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин(7-фторклозапин),
5-метил-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
11-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3,7-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
7-гидрокси-3-метил-11-(пиперазин-1-ил)-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
5-метил-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-тиенил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
11-(пиперазин-1-ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
5-(3-тиенил)-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.6. The compound according to claim 3, which is a compound selected from the group:
11- (piperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine (7-fluoro-N-desmethylclozapine),
11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine (7-fluoroclozapine),
5-methyl-11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11- (4-acetylpiperazin-1-yl) -3,7-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
7-hydroxy-3-methyl-11- (piperazin-1-yl) -8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-methyl-11- (4-methylpiperazin-1-yl) -2- (3-thienyl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11- (piperazin-1-yl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5- (3-thienyl) -11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
11-(пирролидин-1-ил)-3,7-дифтор-8-хлор-5Ндибензо[b,е][1,4]диазепин,
3-бром-5-метил-2-метокси-11-(пирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
5-метил-2-нитро-11-(пирролидин-1-ил)-7,9-дифтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
2-диметиламино-5-метил-11-(пирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
5-метил-2-метокси-11-(пирролидин-1-ил)-7-(3-тиенил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
7-гидрокси-11-(пирролидин-1-ил)-2-циано-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
8-диметиламино-11-(пирролидин-1-ил)-3,7-дифтор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин,
11-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-7-фтор-8-хлор-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.7. The compound according to claim 4, which is a compound selected from the group:
11- (pyrrolidin-1-yl) -3,7-difluoro-8-chloro-5Ndibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
3-bromo-5-methyl-2-methoxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-methyl-2-nitro-11- (pyrrolidin-1-yl) -7,9-difluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
2-dimethylamino-5-methyl-11- (pyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
5-methyl-2-methoxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -7- (3-thienyl) -5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
7-hydroxy-11- (pyrrolidin-1-yl) -2-cyano-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
8-dimethylamino-11- (pyrrolidin-1-yl) -3,7-difluoro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine,
11- (3,4-dimethylpyrrolidin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010118923/15A RU2441867C2 (en) | 2010-05-13 | 2010-05-13 | DERIVATIVES OF 5H-DIBENZO[b, e][1, 4]DIAZEPINE AND ITS APPLICATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010118923/15A RU2441867C2 (en) | 2010-05-13 | 2010-05-13 | DERIVATIVES OF 5H-DIBENZO[b, e][1, 4]DIAZEPINE AND ITS APPLICATION |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010118923A RU2010118923A (en) | 2011-11-27 |
| RU2441867C2 true RU2441867C2 (en) | 2012-02-10 |
Family
ID=45317402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010118923/15A RU2441867C2 (en) | 2010-05-13 | 2010-05-13 | DERIVATIVES OF 5H-DIBENZO[b, e][1, 4]DIAZEPINE AND ITS APPLICATION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2441867C2 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2557241C1 (en) * | 2014-07-31 | 2015-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Валентек" (ООО "Валентек") | Method for synthesis of fluoroclozapine and derivatives thereof |
| WO2016039660A1 (en) * | 2014-09-11 | 2016-03-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | 7-fluoro-8-chloro-5н-dibenzo[b,e][1,4] diazepine derivatives and use thereof |
| WO2017151006A1 (en) * | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | Pharmaceutical composition for treating functional psychiatric disorders |
| US11739063B2 (en) | 2018-02-07 | 2023-08-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | DREADD actuators |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1042634A (en) * | 1962-05-25 | 1966-09-14 | Wander Ag Dr A | Diazepine and thiazepine compounds |
| NL6715650A (en) * | 1966-12-16 | 1968-06-17 | ||
| BE712114A (en) * | 1967-03-13 | 1968-09-13 | ||
| DE2006674A1 (en) * | 1969-02-14 | 1970-09-03 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Osaka (Japan) | Dibenzothiazepine derivatives and their analogues and processes for their preparation |
-
2010
- 2010-05-13 RU RU2010118923/15A patent/RU2441867C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1042634A (en) * | 1962-05-25 | 1966-09-14 | Wander Ag Dr A | Diazepine and thiazepine compounds |
| NL6715650A (en) * | 1966-12-16 | 1968-06-17 | ||
| BE712114A (en) * | 1967-03-13 | 1968-09-13 | ||
| DE2006674A1 (en) * | 1969-02-14 | 1970-09-03 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Osaka (Japan) | Dibenzothiazepine derivatives and their analogues and processes for their preparation |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2557241C1 (en) * | 2014-07-31 | 2015-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Валентек" (ООО "Валентек") | Method for synthesis of fluoroclozapine and derivatives thereof |
| WO2016018173A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | Method for synthesizing fluoroclozapine and derivatives thereof |
| CN106573917A (en) * | 2014-07-31 | 2017-04-19 | 瓦伦帝克有限责任公司 | Method for synthesizing fluoroclozapine and derivatives thereof |
| WO2016039660A1 (en) * | 2014-09-11 | 2016-03-17 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | 7-fluoro-8-chloro-5н-dibenzo[b,e][1,4] diazepine derivatives and use thereof |
| RU2610169C2 (en) * | 2014-09-11 | 2017-02-08 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | Derivatives of 7-fluoro-8-chloro-5h-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepine and their application |
| US10391101B2 (en) * | 2014-09-11 | 2019-08-27 | Valentek Llc | Derivatives of 7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [B,E,] [1,4] diazepine and use thereof |
| WO2017151006A1 (en) * | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | Pharmaceutical composition for treating functional psychiatric disorders |
| RU2667954C2 (en) * | 2016-03-04 | 2018-09-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | Pharmaceutical composition for treatment of functional mental disorders |
| US12403143B2 (en) | 2016-03-04 | 2025-09-02 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu “Valentek” | Pharmaceutical composition for treating functional psychiatric disorders |
| US11739063B2 (en) | 2018-02-07 | 2023-08-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | DREADD actuators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010118923A (en) | 2011-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6297655B2 (en) | Polycyclic compounds and methods of use thereof | |
| JP2023513679A (en) | Silosine derivatives as serotonergic hallucinogens for the treatment of central nervous system disorders | |
| JP4866901B2 (en) | Tricyclic compounds | |
| AU2021200164B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| KR20220131520A (en) | Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders | |
| JP2010521528A (en) | Indolizine and its aza-like derivatives as CNS active compounds | |
| JP2023512821A (en) | 3-pyrrolidine indole derivatives as serotonergic hallucinogens for the treatment of central nervous system disorders | |
| WO2011084849A1 (en) | Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders | |
| JP6781148B2 (en) | Hydroxysteroid compounds, their intermediates, their preparation methods, compositions and uses | |
| JP2010508343A (en) | Pharmacologically active N, N'-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes, pharmaceutical compositions based on them, and methods of their use | |
| WO2001074820A1 (en) | Novel derivatives and analogues of galanthamin | |
| RU2441867C2 (en) | DERIVATIVES OF 5H-DIBENZO[b, e][1, 4]DIAZEPINE AND ITS APPLICATION | |
| TW201124391A (en) | 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same | |
| DE69103968T2 (en) | 2- (aminoalkyl) -5- (arylalkyl) 1,3-dioxane derivatives, their preparation and their use in therapeutics. | |
| AT414125B (en) | NEW DERIVATIVES OF 4A, 5,9,10,11,12-HEXAHYDRO-BENZOFURO (3A, 3,2) (2) BENZAZEPINE, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF MEDICAMENTS | |
| WO2013070107A1 (en) | 5h-dibenzo[b,e][1,4]diazepine derivatives and use thereof | |
| JP2959598B2 (en) | Optically active thienotriazolodiazepine compounds | |
| RU2279433C2 (en) | New compound for impotence treatment | |
| TW201144321A (en) | Benzazepine compound | |
| CN108610292B (en) | 3, 5-disubstituted hydantoin compounds and preparation method and application thereof | |
| TW304196B (en) | ||
| US4503058A (en) | Therapeutically useful 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorene derivatives | |
| KR102224677B1 (en) | Thiazolopiperazine derivatives and composition for preventing or treating autoimmune diseases comprising the same | |
| JPH0153275B2 (en) | ||
| CN102796075B (en) | Benzocycloheptenes derivative as well as preparation method and medical application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120514 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130610 |