RU2441000C2 - 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения - Google Patents
4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2441000C2 RU2441000C2 RU2009143963/04A RU2009143963A RU2441000C2 RU 2441000 C2 RU2441000 C2 RU 2441000C2 RU 2009143963/04 A RU2009143963/04 A RU 2009143963/04A RU 2009143963 A RU2009143963 A RU 2009143963A RU 2441000 C2 RU2441000 C2 RU 2441000C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indol
- methoxyphenylthio
- dioxo
- dihydro
- pyrro
- Prior art date
Links
- BPMPPVUBRPXMNX-UHFFFAOYSA-N butyl carbamimidothioate Chemical compound CCCCSC(N)=N BPMPPVUBRPXMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 4-methoxyphenylthio Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide Chemical class C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 4
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001051777 Homo sapiens Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101001001642 Xenopus laevis Serine/threonine-protein kinase pim-3 Proteins 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOWKTPHUWHQZSC-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[1,2-g]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C4C=CNC4=C3C=CC2=C1 MOWKTPHUWHQZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 102000013013 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010090306 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- YQURTXVOORYJNA-UHFFFAOYSA-N N1(C=CC2=CC=CC=C12)C=1C(=O)NC(C=1)=O Chemical class N1(C=CC2=CC=CC=C12)C=1C(=O)NC(C=1)=O YQURTXVOORYJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010050276 Protein Kinase C-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical group C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108010083755 proto-oncogene proteins pim Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирро-3-ил)-1Н-индол-3-ил)бутил карбамимидотиоату (соединение ЛХТА-1833), который может быть использован в терапии рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы, лейкоза. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., ил.3.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирро-3-ил)-1H-индол-3-ил)бутил карбамимидотиоату, способу его применения в терапии рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы, лейкоза.
Уровень техники
Онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности, уступая в этом отношении лишь сердечно-сосудистым заболеваниям. К сожалению, существующие химиотерапевтические подходы во многих случаях неэффективны и обладают серьезными побочными эффектами. По этой причине поиск новых противоопухолевых препаратов является актуальной задачей.
Одним из наиболее перспективных современных направлений в противоопухолевой терапии является блокирование сигнальных событий в опухолевой клетке, регулируемых серин-треониновыми протеинкиназами. Ингибирование указанных протеинкиназ нарушает пролиферацию, смену фаз клеточного цикла (включая митоз) и выживание при экзогенных токсических воздействиях, приводя к гибели клетки.
Среди серин-треониновых протеинкиназ, являющихся перспективными мишенями онкологических заболеваний, можно выделить следующие ферменты. Во-первых, это протеинкиназа С альфа (РКСα), которая играет важнейшую роль в механизмах ответа клетки на многие виды стресса, в том числе на противоопухолевые препараты (Sabbah M, Emami S, Redeuilh G, Julien S, Pruvost G, Zimber A, Ouelaa R, Bracke M, De Wever O, Gespach C. Molecular signature and therapeutic perspective of the epithelial-to-mesenchymal transitions in epithelial cancers. Drug Resist. Updat. 2008.11 (4-5):123-151). Во-вторых, это циклин-зависимые киназы 2 и 4 (CDK2 и CDK4), являющиеся регуляторами клеточного цикла (Johansson M, Persson JL. Cancer therapy: targeting cell cycle regulators. Anticancer Agents Med Chem. 2008. 8(7):723-731). В-третьих, это протоонкогенная серин-треониновая киназа РIМ-1, повышенная активность которой приводит к злокачественной трансформации нормальных клеток (Mumenthaler SM, Ng PY, Hodge A, Bearss D, Berk G, Kanekal S, Redkar S, Taverna P, Agus DB, Jain A. Pharmacologic inhibition of Pim kinases alters prostate cancer cell growth and resensitizes chemoresistant cells to taxanes. Mol Cancer Ther. 2009 Oct; 8(10):2882-93). Известен ряд химических соединений, принадлежащих к классу индолилмалеинимидов, более точно - производных бис(индол-3-ил)малеинимида, таких как BIS-I, BIS-II, BIS-IV, BIS-VI, BIS-VII (фиг.1), являющихся ингибиторами серин-треониновых протеинкиназ. Исследованы и способы их получения (Davis et al. J. Med.Chem. 1992, v.35, N.1, p.177-184, US 6133452, US 5545636, US 2005004201, EP 0657458 A1, WO 02/38561 A1) и противоопухолевая. Вместе с тем, противоопухолевая активность данных соединений (Prеtе SP, Rossi L, Correale РР, Turriziani M, Baier S, Tamburrelli G, De Vecchis L, Bonmassar E, Aquino A. Combined effects of protein kinase inhibitors and 5-fluorouracil on CEA expression in human colon cancer cells. Pharmacol Res. 2005 Aug; 52(2): 167-73; Robey RW, Shukla S, Steadman K, Obrzut T, Finley EM, Ambudkar SV, Bates SE. Inhibition of ABCG2-mediated transport by protein kinase inhibitors with a bisindolylmaleimide or indolocarbazole structure. Mol Cancer Ther. 2007 Jun;6(6):1877-85), а также их известных на сегодняшний день аналогов (Shchekotikhin А.Е., Dezhenkova L.G., Susova O.Yu., Glazunova V.A., Luzikov Yu.N., Sinkevich Yu.N., Buyanov V.N., Shtil AA, Preobrazhenskaya M.N. Naphthoindole-based analogues of tryptophan and tryptamine: synthesis and cytotoxic properties. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 2651-2659) недостаточно высока, для того чтобы применять их в качестве самостоятельных химиотерапевтических препаратов при лечении рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы, лейкоза и других онкологических заболеваний. Вместе с тем, класс индолилмалеинимидов, благодаря своему структурному разнообразию, является перспективным для поиска новых соединений с повышенной противоопухолевой активностью и, возможно, также с пониженной общей токсичностью.
Решение подобной задачи видится в обогащении традиционных методов органического синтеза и медицинской химии современными методами молекулярного моделирования, позволяющими моделировать взаимодействие новых, еще не синтезированных соединений с заданными белками (например, выбранными серин-треониновыми киназами).
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение представляет собой новое химическое соединение ЛХТА-1833 (4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пирро-3-ил)-1H-индол-3-ил)бутил карбамимидотиоат), структурная формула которого представлена на фиг.2.
Соединение ЛХТА-1833 было нйдено с помощью методов молекулярного моделирования, проводившихся по следующей схеме. Сначала генерировалась виртуальная библиотека различных (индол-1-ил)малеинимидов, содержащих различные заместители в 3-м положении индольного фрагмента, а также различные заместители при втором некарбонильном атоме углерода малеинимида. Далее в полученной библиотеке с помощью методов молекулярного моделирования отыскивались соединения, которые, по данным расчетов, демонстрировали ингибирование ферментов PKCα, CDK2, CDK4, PIM-1. Далее, на основе структур отобранных соединений генерировалась новая виртуальная библиотека соединений, которые, по мнению авторов изобретения, должны были обладать повышенным сродством к обозначенным ферментам. Процедура моделирования и конструирования повторялась до тех пор, пока не были отобраны удовлетворительные на взгляд авторов изобретения соединения. Далее, отобранные по результатам молекулярного моделирования соединения синтезировались и испытывались в in vitro моделях опухолевых заболеваний. В проведенных in vitro испытаниях соединение ЛХТА-1833 продемонстрировало высокую противоопухолевую активность. Таким образом, новое соединение ЛХТА-1833, раскрываемое в настоящем патенте, может применяться в терапии рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы, лейкоза и других онкологических заболеваний, в патогенезе которых участвуют серин-треониновые протеинкиназы, в частности PKCα, CDK2, CDK4, PIM-1.
Новизна раскрываемого изобретения состоит в том, что в сравнении с известными индолилмаиеинимидами соединение ЛХТА-1833 имеет ряд структурных особенностей, повышающих его сродство с целевыми ферментами (PKCα, CDK2, CDK4, PIM-1), и, следовательно, повышающих его противоопухолевую активность. А именно: изменен способ соединения индольного ядра с малеимидным фрагментом, а другой остаток индола, присутствующий в известных бис(индол-3-ил)малеинимидах, замещен на 4-метокситиофенильный остаток. В оставшемся индольном фрагменте в 3-м положении введен фрагмент бутил карбамимидотиоата. Эти модификации критичны для проявления противоопухолевой активности ЛХТА-1833.
Осуществление изобретения
1. Синтез 3-(3-(4-гидроксибутил)-1H-индол-1-ил)-4-(4-метоксифенилтио)-1H-пиррол-2,5-диона (3). 3-Бромо-4-(3-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)бутил)-1H-индол-1-ил)-1H-пиррол-2,5-дион (1 г, 2.1 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл), добавляют триэтиламин (0,35 мл) и 4-метокситиофенол (300 мг). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 0,1н HCl (2×30 мл), водой (2×30 мл), сушат и упаривают. Полученный продукт конденсации 2 используют без очистки на следующей стадии. Продукт 2 растворяют в уксусной кислоте (10 мл), добавляют воду (5 мл) и тетрагидрофуран (3 мл), нагревают до 50°С при перемешивании в течение 2-3 ч. Реакционную смесь упаривают на роторном испарителе, остаток растворяют в этилацетате (50 мл), раствор промывают раствором бикарбоната натрия (2×30 мл), сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (н-гептан-этилацетат 2:1). Фракции, содержащие целевое вещество, упаривают. Получают 3-(3-(4-гидроксибутил)-1H-индол-1-ил)-4-(4-метоксифенилтио)-1H-пиррол-2,5-дион (3) с выходом 71% в виде аморфного вещества оранжевого цвета.
2. Синтез 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1H-индол-3-ил)бутил метансульфоната (4). К раствору 3 в ТГФ добавляют триэтиламин (1 эквивалент), прикапывают раствор MsCl (метансульфонилхлорида) (1 эквивалент) в ТГФ при перемешивании в течение 2-х часов. Затем разбавляют EtOAc и промывают водой, насыщенным водным раствором NaCl, сушат и упаривают. Продукт отделяют методом колоночной хроматографии в системе (н-Гептан: EtOAc, 5:1). Остаток хроматографируют на силикагеле (н-гептан-этилацетат 2:1). Фракции, содержащие целевое вещество, упаривают. Получают 4 с выходом 80% в виде аморфного вещества оранжевого цвета.
3. Синтез ЛХТА-1833 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пирро-3-ил)-1H-индол-3-ил)бутил карбамимидотиоата (5). Мезилат 4 (200 мг, 0,4 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) добавляют тиомочевину (50 мг) и кипятят при перемешивании 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют н-бутанолом, промывают водой, насыщенным водным раствором NaCl. Сушат и упаривают. Продукт отделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент-этилацетат. Фракции, содержащие целевое вещество, упаривают. Получают 5 в виде аморфного вещества оранжевого цвета (105 мг, 0.22 ммоль, 55%).
| Таблица 1. | ||||
| Физико-химические характеристики промежуточных продуктов синтеза и целевего вещества ЛХТА-1833. | ||||
| № | ТСХ, Rf | ВЭЖХ, %, R, | 1H-ЯМР, δ, м.д. | 13C-ЯМР, δ, м.д. |
| 3 | 0.30 (н-гептан - EtOAc, 3:1) | - | 1.49-1.55 (2Н, м), 1.57-1.62 (2Н, м), 2.53 (2Н, т, J 7.10), 3.47 (2Н, т, J 6.10), 3.56 (3Н, с), 4.44 (1Н, с), 6.35 (2Н, д, J 8.80), 6.91 (2Н, д, J 9.00), 6.95 (1Н, с), 7.06 (1Н, т, J 7.80), 7.17 (1Н, т, J 7.10), 7,23 (1Н, д, J 8.10), 7,36 (1Н, д, J 7.70), 11.42 (1Н, с) | 24.1, 25.7, 32.5, 55.0, 60.5, 112.5, 113.7 (2С), 117.3, 118.5, 119.2, 120.5, 122.1, 124.3, 126.8, 128.3, 131.9 (2С), 132.6, 135.1, 159.0, 167.6, 168.5 |
| 4 | 0.50 (н-гептан - EtOAc, 3:1) | - | 1.59-1.67 (2Н, м), 1.71-1.78 (2Н, м), 2.57 (2Н, т, J 15.60), 3.19 (3H, с), 3.56 (3Н, с), 4.26 (2Н, т, J 12.40), 6.34 (2Н, д, J 8.80), 6.91 (2Н, д, J 8.80), 6.97 (1Н, с), 7.07 (1Н, т, J 7.00), 7.18 (1Н, т, J 7.00), 7,24 (1Н, д, J 8.20), 7,38 (1Н, д, J 7.80), 11.43 (1Н, с) | 20.78, 23.65, 25.22, 28.45, 55.07, 70.34, 112.53, 113.73 (2С), 117.31, 118.49, 118.61, 120.63, 122.23, 124.53, 127.14, 128.19 132.01 (2С), 132.50, 135.20, 159.04, 167.66, 168.58 |
| 5 (ЛХТА-1833) | 0.35 (iPrOH - EtOAc-NH3(водн), 3:1:0.1) | 95,5, Rt=16.5 min (Н3РО4 0,01М - MeCN: 30-70%) | 1.59-1.77 (4Н, м), 2.55 (2Н, т, J 15.55), 3.25 (2Н, т, J 12.35), 3.55 (3Н, с), 6.34 (2Н, д, J 8.80), 6.91 (2Н, д, J 8.80), 6.96 (1Н, с), 7.05 (1Н, т, J 7.00), 7.17 (1Н, т, J 7.00), 7,23 (1Н, д, J 8.20), 7,36 (1Н, д, J 7.80), 9.37 (3H, ус), 11.43 (1Н, с) | 23.64, 27.98,28.41, 29.89, 55.19, 112.54, 113.78 (2С), 117.32, 118.59 (2С), 120.66, 122.28, 124.53, 127.17 128.20, 132.04 (2С), 132.52, 135.24 159.05, 167.78, 168.70, 169.98 |
Пример 2. Противоопухолевая активность ЛХТА-1833 в испытаниях in vitro
Исследование цитотоксичности ЛХТА-1833 на опухолевых и нормальных клетках проводили методом, основанным на способности живых клеток восстанавливать бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия в формазан (МТТ-тест). Клетки рассевали на 96-луночные планшеты (Costar, США) (5-10×103 клеток в 190 мкл культуральной среды). В лунки вносили исследуемое соединение до конечных концентраций 0.1-6.4 мкМ или соответствующие количества растворителя диметилсульфоксида (контроль). Объем вносимого вещества не превышал 5% объема среды в лунках. Каждую концентрацию препарата изучали в 2-3 повторностях. Культуры инкубировали при 37°С, 5% СO2 до 72 часов. По окончании инкубации в лунки вносили 20 мкл 0,5% водного раствора МТТ (Sigma), и планшеты помещали в CO2-инкубатор на 2 часа. О жизнеспособности клеток судили по цветной реакции, развивающейся при восстановлении МТТ в формазан дегидрогеназами митохондрий. Окраску регистрировали на спектрофотометре при длине волны возбуждения 540 нм. Оптическую плотность в лунках, где клетки инкубировались только с диметилсульфоксидом (контроль), принимали за 100%.
Показатели оптической плотности в лунках с каждой концентрацией испытуемых препаратов усредняли и вычисляли процент выживших клеток при той или иной концентрации исследуемого соединения.
Данные по цитотоксичности ЛХТА-1833 для опухолевых и нормальных клеток представлены в таблице 2. Результаты выражены как IC50 (мкМ) (концентрация соединения, вызывающая гибель 50% клеток) после 72-часовой инкубации клеток. Средние 3-х повторностей и стандартные отклонения.
| Таблица 2. | |||||
| Цитотоксичность ЛХТА-1833 для опухолевых клеток и нормальных Т-лимфоцитов. | |||||
| Линия клеток | |||||
| Соединение | НСТ116 (рак толстой кишки) | MCF-7 (рак молочной железы) | FEMX (меланома) | К562 (лейкоз) | Т-лимфоциты |
| ЛХТА-1833 | 0,41±0,10* | 0,41±0,10* | 0,46±0,14* | 0.24±0.10* | 3,9±1,0* |
| *IC50 - концентрация соединения в мкМ, вызывающая гибель 50% клеток. | |||||
Claims (2)
1. Индивидуальное химическое соединение ЛХТА-1833 (4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирро-3-ил)-1Н-индол-3-ил) бутил карбамимидотиоат).
2. Применение химического соединение ЛХТА-1833 (4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пирро-3-ил)-1Н-индол-3-ил) бутилкарбамимидотиоата) в терапии рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы, лейкоза.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009143963/04A RU2441000C2 (ru) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009143963/04A RU2441000C2 (ru) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009143963A RU2009143963A (ru) | 2011-06-10 |
| RU2441000C2 true RU2441000C2 (ru) | 2012-01-27 |
Family
ID=44736201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009143963/04A RU2441000C2 (ru) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2441000C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2811612C2 (ru) * | 2019-03-01 | 2024-01-15 | Революшн Медисинс, Инк. | Бициклические гетероциклильные соединения и их применения |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5545636A (en) * | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| EP0657458B1 (en) * | 1993-12-07 | 2001-08-22 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| WO2002038561A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
| RU2261862C2 (ru) * | 1999-12-22 | 2005-10-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные пирролы |
| US7439363B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-10-21 | Janssen Parmaceutica N.V. | Substituted indazoly(indoly)maleimide derivatives as kinase inhibitors |
-
2009
- 2009-11-27 RU RU2009143963/04A patent/RU2441000C2/ru active IP Right Revival
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0657458B1 (en) * | 1993-12-07 | 2001-08-22 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5545636A (en) * | 1993-12-23 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| RU2261862C2 (ru) * | 1999-12-22 | 2005-10-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные пирролы |
| WO2002038561A1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-05-16 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors |
| US7439363B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-10-21 | Janssen Parmaceutica N.V. | Substituted indazoly(indoly)maleimide derivatives as kinase inhibitors |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2811612C2 (ru) * | 2019-03-01 | 2024-01-15 | Революшн Медисинс, Инк. | Бициклические гетероциклильные соединения и их применения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009143963A (ru) | 2011-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2726622C2 (ru) | Новое соединение бифенила или его соль | |
| CA2660899C (en) | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders | |
| RU2735522C2 (ru) | Пиразолпиримидиновое производное и его применение | |
| JP7320823B2 (ja) | プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用 | |
| Carbone et al. | 1, 2, 4‐Oxadiazole topsentin analogs with antiproliferative activity against pancreatic cancer cells, targeting GSK3β kinase | |
| CN106220635B (zh) | 作为parp抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂*并咔唑酮 | |
| CN112119070B (zh) | 选择性jak2抑制剂及其应用 | |
| ES2914072T3 (es) | Sal de derivado de piridina monocíclico y su cristal | |
| TW200418834A (en) | Indolyl pyrazinone derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders | |
| TW201105670A (en) | Azabicyclo compound and salt thereof | |
| CA3172987A1 (en) | Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectal cancer | |
| EP3632443B1 (en) | Anti-tumor effect potentiator using a biphenyl compound | |
| Skouta et al. | Design and synthesis of Pictet–Spengler condensation products that exhibit oncogenic-RAS synthetic lethality and induce non-apoptotic cell death | |
| CA3107548A1 (en) | Smad3 inhibitors | |
| WO2022258023A1 (zh) | 用作cdk激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN114761410A (zh) | 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用 | |
| Patil et al. | Synthesis, biological evaluation and modeling studies of new pyrido [3, 4-b] indole derivatives as broad-spectrum potent anticancer agents | |
| WO2014090398A1 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
| WO2021111322A1 (en) | Substituted nucleoside analogs as prmt5 inhibitors | |
| Conchon et al. | Synthesis, checkpoint kinase 1 inhibitory properties and in vitro antiproliferative activities of new pyrrolocarbazoles | |
| RU2441000C2 (ru) | 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения | |
| Acero et al. | Synthesis and biological evaluation of novel indolocarbazoles with anti-angiogenic activity | |
| CN105061432B (zh) | 6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用 | |
| KR20220153595A (ko) | AhR 신호전달의 조절에 유용한 피리도피리미딘 유도체 | |
| Miambo et al. | Synthesis of new biologically active isothiazolo [4, 5-b] carbazole-type tetracyclic derivatives via an indole-2, 3-quinodimethane approach |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121128 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20151227 |