RU2334756C2 - Безводный кристаллический азидоцитозинполусульфат - Google Patents
Безводный кристаллический азидоцитозинполусульфат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2334756C2 RU2334756C2 RU2005121927/04A RU2005121927A RU2334756C2 RU 2334756 C2 RU2334756 C2 RU 2334756C2 RU 2005121927/04 A RU2005121927/04 A RU 2005121927/04A RU 2005121927 A RU2005121927 A RU 2005121927A RU 2334756 C2 RU2334756 C2 RU 2334756C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- parameter
- ioґ100
- crystalline form
- formula
- Prior art date
Links
- YYAYHWSNGRTDPU-UHFFFAOYSA-N 6-(2-diazohydrazinyl)-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound [N-]=[N+]=NNC1=CC=NC(=O)N1 YYAYHWSNGRTDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 15
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 15
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102000007438 Interferon alpha-beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086140 Interferon alpha-beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- ZMXBPTJKEIRDRL-IOJJLOCKSA-N NC(C=CN1[C@@]2(COC(CO)C2)O)=NC1=O Chemical compound NC(C=CN1[C@@]2(COC(CO)C2)O)=NC1=O ZMXBPTJKEIRDRL-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к безводной полиморфной соли, представляющей собой полусульфат 1-[4(S)-азидо-2(S),3(R)-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1(R)-циклопентил]-цитозина формулы (Ia), обладающей повышенной стабильностью и улучшенными физическими свойствами, что облегчает производство, транспортировку соединения и приготовление композиций на основе соединения формулы I. Изобретение относится также к различным кристаллическим формам соединения формулы (Ia), характеризующимся определенными значениями D-параметра решетки (межплоскостное расстояние), способам их получения из соединения формулы (I), фармацевтическим композициям на основе соединения формулы (Ia) и способу лечения заболевания, обусловленного вирусом гепатита С, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia). 9 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к соли - полусульфату (гемисульфату) 1-[4(S)-азидо-2(S),3(R)-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1(R)-циклопентил]цитозина Ia с повышенной стабильностью и улучшенными физическими свойствами, что облегчает производство, транспортировку соединения и приготовление композиций на основе соединения формулы I, a также к его полиморфным кристаллическим формам. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения полиморфных кристаллических форм соединения формулы Ia:
Соединение 1-[4(S)-азидо-2(S),3(R)-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1(R)-циклопентил] цитозин I является эффективным противовирусным средством (U.S. Pat. Application 10/167,106 file June 11, 2002; J.G. Moffatt, Nucleoside Analogs; R.T. Walker, E. DeClercq, F. Eckstein, Eds., Plenum Publishing, New York, 1979, p.144; H. Maag et al., J. Med. Chem. 1992 35:1440-1451). Хотя биологическая активность является необходимым условием эффективности лекарственного средства, соединение должно быть подходящим для его изготовления в значительных количествах, причем физические свойства соединения могут оказать большое влияние на эффективность и стоимость используемого для приготовления композиций активного ингредиента. Хотя это соединение обладает высокой противовирусной активностью, применение свободного основания I ограничено из-за его термической нестабильности, низкой кристалличности и гигроскопичности, что создает проблемы при проведении каких-либо операций с этим соединением и при приготовлении композиций.
Соли кислотных или основных соединений могут обладать видоизмененными или улучшенными физическими свойствами по сравнению с исходными соединениями. Такие солеобразующие агенты, однако, должны быть эмпирически идентифицированы специалистом в области фармацевтической химии, поскольку нет надежных методов, позволяющих предсказать влияние образования соли исходного соединения на свойства, которые проявятся в дозированных формах. Эффективные методики скрининга, которые могли бы упростить процесс отбора, к сожалению, отсутствуют (G.W. Radebaugh, L.J. Ravin Preformulation. In: Remington: The Science and Practice of Pharmacy; A.R. Gennaro Ed.; Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995; pp.1456-1457).
Среди фармацевтически полезных соединений часто можно встретить различные полиморфные формы солей. Полиморфизм представляет собой способность какого-либо элемента или соединения кристаллизоваться с образованием более чем одной определенной кристаллической структуры. Физические свойства, включая растворимость, температуру плавления, плотность, твердость, тип кристаллической решетки и стабильность, могут быть совершенно различными у различных полиморфных форм одного и того же химического соединения.
Полиморфные формы характеризуют с использованием методов рассеивания, например, таких как дифракция рентгеновских лучей на порошке, с использованием спектроскопических методов, например, таких как инфракрасная спектроскопия, 13С ядерный магнитный резонанс и с использованием методов термического анализа, например, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия или дифференциальный термический анализ. Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, наилучшим образом может быть охарактеризовано посредством картины порошковой дифракции рентгеновских лучей, регистрируемой с использованием методик, хорошо известных из предшествующего уровня техники. Обсуждение этих методик можно найти в: J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975 64:1269-1288, and J. Haleblain and W. McCrone, J. Pharm. Sci. 1969 58:911-929. Хотя интенсивность максимумов на картине порошковой дифракции рентгеновских лучей для различных образцов полусульфата Ia может варьироваться незначительно, максимумы и их положение являются характеристическими для конкретной полиморфной формы.
Проблема, которую необходимо решить, заключается в том, чтобы идентифицировать подходящую соль, которая (i) обладает адекватной химической стабильностью во время осуществления процесса получения, (ii) может быть эффективно получена, очищена и выделена, (ii) обладает приемлемой растворимостью в фармацевтически приемлемых растворителях, (iii) удобна в обращении (т.е. характеризуется соответствующими текучестью и размером частиц) и подходит для изготовления композиций, не проявляя значительного разложения или изменения физических или химических характеристик соединения, (iv) обладает приемлемой химической стабильностью в составе композиции. В дополнение, весьма желательно получение солей, содержащих высокий молярный процент активного ингредиента, поскольку это минимизирует количество вещества, которое должно быть использовано в композиции и введено с получением при этом терапевтически эффективной дозировки. Эти часто взаимопротиворечащие требования приводят к тому, что идентификация подходящих солей представляет собой трудную и значительную проблему, которая должна быть решена специалистами в области фармацевтической науки и техники для того, чтобы разработки в области лекарственных средств смогли значительно продвинуться.
Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам полусульфата 1-[4(S)-азидо-2(S),3(R)-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1(R)-циклопентил]цитозина (1а), способам получения полиморфных кристаллических форм соединения
фармацевтическим композициям, содержащим соль - полусульфат (гемисульфат) соединения (Ia), и способам лечения заболеваний, связанных с вирусом гепатита С, с использованием соли - полусульфата соединения (Ia).
Многочисленные объекты настоящего изобретения и преимущества настоящего изобретения могут быть непосредственно поняты специалистом в данной области техники с использованием прилагаемых фигур, на которых представлено следующее:
На фиг.1 приведена дифрактограмма для порошковой дифракции рентгеновских лучей полиморфной формы А соединения Ia.
На фиг.2 приведена дифрактограмма для порошковой дифракции рентгеновских лучей полиморфной формы В соединения Ia.
На фиг.3 приведена дифрактограмма для порошковой дифракции рентгеновских лучей полиморфной формы С соединения Ia.
На фиг.4 приведена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для свободного основания I.
На фиг.5 приведена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для полиморфной кристаллической формы С соединения Ia.
Неожиданно было обнаружено, что полусульфат соединения I является значительно более стабильным, чем свободное основание, и в дополнение, является безводной негигроскопичной кристаллической солью с превосходными свойствами по сравнению с другими солями. Были выделены и идентифицированы три новые безводные полиморфные формы соли - полисульфата соединения I - форма А, форма В и форма С. Формы А и В трансформируются в форму С в присутствии влаги.
В соответствии с одним из вариантов настоящего изобретения предлагается соль - полусульфат 1-[4(S)-азидо-2(S),3(R)-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1(R)-циклопентил] цитозина (Ia) и его сольваты.
В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения предлагается полиморфная кристаллическая форма (форма А) соединения по п.1 формулы изобретения с такой картиной дифракции рентгеновских лучей, как показано на фиг.1.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения полиморфной кристаллической формы соединения Ia (форма А) посредством кристаллизации соединения (I) из выдержанного этанольного раствора серной кислоты.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения полиморфной кристаллической формы соединения Ia (форма В) с картиной дифракции рентгеновских лучей, приведенной на фиг.2.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения полиморфной кристаллической формы соединения Ia посредством кристаллизации соединения (I) из смеси изопропанол/вода (в соотношении 85:15) и серной кислоты.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается полиморфная кристаллическая форма соединения Ia (форма С) с картиной дифракции рентгеновских лучей, приведенной на фиг.3.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения указанной полиморфной кристаллической формы С соединения Ia посредством кристаллизации соединения I из смеси изопропанол/вода (в соотношении 60:40) в присутствии серной кислоты. В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения величину рН раствора для перекристаллизации - смеси изопропанол/вода - доводят до значения, составляющего от приблизительно 5 до приблизительно 3, используя серную кислоту.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной формы А соединения Ia.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной формы В соединения Ia.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной формы С соединения Ia.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Ia, в дозе, составляющей от 1 до 100 мг/кг массы тела пациента/день.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Ia в комбинации с модулятором иммунной системы.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения заболевания, связанного с вирусом гепатита С, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения Ia в комбинации с интерфероном или химически модифицированным интерфероном.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соль-полусульфат соединения I в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
Нуклеозид I представляет собой органический азид, который является потенциально термически нестабильным. При анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) соединения I эндотермическое изменение, соответствующее плавлению, не определяется. Регистрируется большой экзотермический пик разложения, начальная температура приблизительно 150°С, максимальный расход тепла при 198°С, с регистрируемым значением энтальпии, составляющим - 1053 Дж/г.
Все полиморфные формы соли-полусульфата соединения Ia проявляют лучшую термическую стабильность, чем исходное соединение I и различные другие соли. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии формы А соединения Ia свидетельствуют об экзотермическом разложении с началом приблизительно при 185°С. Форма В соединения Ia характеризуется началом экзотермического разложения при приблизительно 189°С. Форма С соединения Ia характеризуется началом экзотермического разложения при приблизительно 210°С.
По данным экспресс-калориметрического исследования (ARC) (условия адиабатической калориметрии) свободного основания I регистрируется значительное экзотермическое разложение, со скорректированной температурой начала разложения, составляющей 102°С, адиабатическим подъемом температуры 388°С и энтальпией, составляющей - 194 кал/г. Форма С соли-полусульфата Ia, в противоположность этому, характеризуется скорректированной температурой начала разложения, составляющей 152°С, адиабатическим подъемом температуры 265°С и энтальпией, составляющей - 132 кал/г, что существенно снижает риск разложения в процессе получения и переработки.
Получение солей-полусульфатов также обеспечивает улучшенные физические свойства и характеристики, облегчающие манипуляции, как показано в таблице. При анализе полиморфной формы методом экспресс-калориметрии при высокой температуре или высокой температуре в сочетании с повышенной относительной влажностью не наблюдается никаких изменений химической чистоты или структуры полиморфной формы. Соль-полусульфат представляет собой кристаллическое вещество с высокой насыпной плотностью, с этой солью проще осуществлять манипуляции, чем со свободным основанием, о чем свидетельствуют возросшая степень использования и повышенная текучесть. Как обнаружено, соль-полусульфат также является менее гигроскопичной, чем свободное основание. Не наблюдается прирост массы при хранении соединения Ia в условиях высокой относительной влажности. Вследствие негигроскопичной природы безводный кристаллический полусульфат соединения I лучше сохраняет внешний вид, физические свойства и высокую способность к переработке в течение длительного периода времени. Улучшение внешнего вида и физических свойств дозированной формы лекарственного средства приводит к увеличению привлекательности лекарственного средства как для врачей, так и для пациентов и повышает вероятность успеха проведения лечения.
| Физические свойства формы С полусульфата соединения Ia | |||||
| Условия | Время | Внешний вид | Прирост массы | Полиморфная форма | Анализ |
| 93% OB | 4 недели | белый порошок | 0% | Форма С | 99,9 |
| 60°С | 1 неделя | белый порошок | Н/А | Форма С | 99,9 |
| 2 недели | белый порошок | Н/А | Н/А | 99,9 | |
| 4 недели | белый порошок | Н/А | Форма С | 99,9 | |
| 40°С/75% OB | 1 неделя | белый порошок | Н/А | Форма С | 99,9 |
| 2 недели | белый порошок | Н/А | Н/А | 99,9 | |
| 4 недели | белый порошок | Н/А | Форма С | 99,9 | |
| ОВ = относительная влажность; Н/А = не анализировали | |||||
Образование полусульфата вносит незначительный вклад в увеличение молекулярной массы активного ингредиента, таким образом, соль характеризуется высоким процентным содержанием исходного соединения, что приводит к минимизации количества активного ингредиента, которое нужно вводить пациенту. Поскольку нуклеозиды часто характеризуются низкой биодоступностью, это обеспечивает дополнительные преимущества соединений согласно настоящему изобретению.
Использования грамматической формы единственного числа существительного при использовании в тексте настоящей заявки подразумевает также и множественное число, т.е., например, термин "соединение" относится к одному или более, чем одному соединению, или к по меньшей мере одному соединению. Таким образом, использование формы единственного числа, словосочетаний "одно или более" или "по меньшей мере одно" в тексте настоящей заявки может быть взаимозаменяемым.
Термин "полусульфат" при использовании в тексте настоящей заявки означает соль, в которой присутствует два молярных эквивалента свободного основания на каждый молярный эквивалент серной кислоты.
Термин "сольват" при использовании в тексте настоящей заявки означает соединение согласно настоящему изобретению или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанное нековалентными межмолекулярными связями.
Термин "гидрат" при использовании в тексте настоящей заявки означает соединение согласно настоящему изобретению или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанное нековалентными межмолекулярными связями. Гидраты формируются при объединении одной или более молекул воды с одной или более молекулой одного из соединений, причем вода остается в своем молекулярном состоянии, как Н2О, такая комбинация может приводить к образованию одного или более гидрата.
Термин "клатрат" при использовании в тексте настоящей заявки означает соединение согласно настоящему изобретению или его соль, в кристаллической решетке которых имеются области (например, каналы), в которых располагаются захваченные молекулы - "гости" (например, растворитель или вода).
Термин "полиморфные" или "кристаллические формы" при использовании в тексте настоящей заявки означает кристаллические структуры, в которых соединение может кристаллизоваться с формированием различных кристаллических упаковок, каждая из которых имеет тот же самый элементарный состав. Различные кристаллические формы обычно характеризуются различными картинами дифракции рентгеновских лучей, инфракрасными спектрами, температурами плавления, плотностью, твердостью, формой кристаллов, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. Растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут приводить к преобладанию одной кристаллической формы.
Термин "иммуномодулятор" при использовании в тексте настоящей заявки означает терапевтический агент, который способствует или способен модифицировать или регулировать иммунные функции. Такой агент вызывает иммунологическую корректировку, регулирование или потенцирование.
Термин "интерферон" при использовании в тексте настоящей заявки означает семейство белков, способных интерферировать с вирусной инфекцией клеток, а также ингибировать пролиферацию нормальных и трансформированных клеток, регулировать дифференцировку клеток и модулирование иммунной системы. Четыре основных антигенных типа интерферона (α, β, γ и ω) определяются клеточным источником их продуцирования. Тип I интерферонов (интерфероны α, β, и ω) конкурирует с каждым из других в отношении клеточного связывания с рецептором интерферона типа I и, таким образом, использует по меньшей мере некоторые компоненты этой мульти-субъединичной поверхности клеточных рецепторов, в то время как рецептор интерферона типа II (интерферон γ) является отличным от других интерферонов. Как имеющиеся в природе, так и рекомбинантные интерфероны могут быть введены посредством комбинационной терапии вместе с соединениями согласно настоящему изобретению. Обобщенная типичная последовательность для интерферона описана в патенте США №4897471 (Y. Stabinsky).
Термин "химически модифицированный интерферон" при использовании в тексте настоящей заявки относится к молекуле интерферона, ковалентно присоединенной к полимеру, который видоизменяет физические и/или фармакокинетические свойства интерферона. Неограничивающий перечень таких полимеров включает гомополимеры полиалкиленоксида, например, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ) или полипропиленгликоль (ППГ), полиоксиэтилированные полиолы, их сополимеры и их блоксополимеры, при условии, что сохраняется водорастворимость блоксополимеров. Специалисту в данной области техники известны многочисленные методы присоединения интерферона к полимеру (например, см. A. Kozlowski, J.M. Harris J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24; С.W. Gilbert, M. Park-Cho, патент США. №5951974). Неограничивающий перечень химически модифицированных интерферонов α, использование которых предполагается в настоящем патенте, включает ПЭГ-интерферон-α-2а (торговая марка "PEGASYS®") и ПЭГ-интерферон-α-2b (торговая марка «PEGINTRON™»).
Композиции соединений формулы I могут быть получены способами, хорошо известными в области приготовления композиций из предшествующего уровня техники. Следующие примеры (ниже) приводятся для того, чтобы дать возможность специалисту в данной области техники более четко понять и использовать на практике настоящее изобретение. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения, они приводятся главным образом как иллюстрирующие и поясняющие изобретение.
Соли-полусульфаты согласно настоящему изобретению могут быть введены в виде множества форм для перорального или парентерального введения. Дозированные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки, таблетки с покрытием, драже, твердые и мягкие желатиновые капсулы, растворы, эмульсии, сиропы или суспензии. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное, внутрикожное, подкожное, интрадуоденальное или интраперитональное введение. Дополнительно соли, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть введены посредством трансдермального введения (при этом может быть использован промотор всасывания), посредством трансбуккального, назального введения и с использованием суппозиториев. Также соли могут быть введены посредством ингаляции.
Для получения фармацевтических композиций из соединений согласно настоящему изобретению могут быть использованы либо твердые, либо жидкие носители. Препараты в твердом состоянии включают порошки, таблетки, пилюли, твердые и мягкие желатиновые капсулы, облатки, драже, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более вещество, которое может также быть использовано как разбавитель; агент, улучшающий вкус и запах; солюбилизатор; агент, улучшающий скольжение; суспендирующий агент, связующее, консервант; агент, способствующий распаду лекарственной формы и материал для инкапсулирования.
В случае порошков носитель представляет собой твердое вещество, которое диспергировано в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В случае таблеток активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимыми свойствами связующего, в подходящем соотношении, и прессуют, придавая необходимую форму и размер.
Подходящие наполнители для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул представляют собой, например, лактозу, кукурузный крахмал и его производные, карбонат магния, стеарат магния, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, тальк и жирные кислоты или их соли, например стеариновую кислоту. Если необходимо, таблетки или капсулы могут быть с растворимым в кишечнике покрытием или представлять собой форму с замедленным высвобождением. Подходящие наполнители для мягких желатиновых капсул, представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы.
Препараты в жидком состоянии включают растворы, суспензии, удерживающие клизмы и эмульсии, например растворы в воде или смеси вода/пропиленгликоль. Для парентеральных инъекций жидкие препараты могут быть приготовлены в виде раствора в воде или в смеси вода/пропиленгликоль.
Водные растворы, пригодные для перорального применения, могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавления подходящих подкрашивающих веществ, веществ, улучшающих вкус и запах, стабилизаторов и загустителей, если это требуется. Водные суспензии, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены посредством диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде вместе с веществом с высокой вязкостью, например, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и с другими хорошо известными диспергирующими агентами. Подходящие наполнители для растворов и сиропов, предназначенных для энтерального использования, представляют собой, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу. Подходящие наполнители для растворов для инъекций представляют собой, например, воду, физиологический раствор, спирты, полиолы, например полиалкиленгликоли, глицерин или растительные масла.
Композиции также могут содержать, в дополнение к активному компоненту, подкрашивающие вещества, вещества, улучшающие вкус и запах, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты, консерванты, агенты, улучшающие смачиваемость, эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления, маскирующие агенты, антиоксиданты и подобные вещества.
Поскольку соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, растворимы в воде, их можно вводить внутривенно в физиологическом солевом растворе (например, забуференном до значения рН, приблизительно равного от 7,2 до 7,5). В такой композиции могут быть использованы обычные буферы, такие как фосфатный, бикарбонатный или цитратный.
В объем настоящего изобретения также входят препараты в твердом состоянии, которые, как предполагается, могут быть превращены, непосредственно перед использованием, в препараты, находящиеся в жидком состоянии, предназначенные для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев подходящие наполнители включают природные и отвержденные масла, воски, глицериды жирных кислот, полутвердые или жидкие полиолы. Расплавленные гомогенные смеси затем выливают в формы подходящего размера, дают остыть и затем отверждают.
Подходящие фармацевтические носители, наполнители и их составы описаны в: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Типичные фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, описаны в примерах 7-9.
Дозировка может варьироваться в широких пределах, и в каждом конкретном случае будет регулироваться в соответствии с индивидуальными требованиями пациента и степени выраженности симптомов состояния, подлежащего лечению. Типичный препарат будет содержать от приблизительно 5% до приблизительно 95% активного соединения (мас./мас.). Для перорального введения подходящая дневная дозировка будет составлять от приблизительно 0,01 и до приблизительно 100 мг/кг массы тела при монотерапии и/или при комбинационной терапии. Предпочтительная дневная дозировка составляет от приблизительно 0,1 и до приблизительно 300 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 1 и до приблизительно 100 мг/кг массы тела, и наиболее предпочтительно - от 1,0 и до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день. Определение подходящей дозировки в конкретном случае находится в пределах компетенции специалиста в данной области техники. Как правило, лечение начинают с меньших дозировок, которые меньше, чем оптимальная дозировка соединения. Затем дозировку повышают с небольшим возрастанием до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный при данных обстоятельствах эффект. Дневная доза может быть введена как единичная доза или разделенной на несколько дозировок, обычно от 1 до 5 дозировок в день.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в виде единичных дозированных форм. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящее количество активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой препарат в упаковке, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, примером являются таблетки в упаковке, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или леденец в отдельности, или их подходящее количество в упакованном виде.
Нуклеозидные производные или лекарственные формы на их основе могут быть использованы для монотерапии или для комбинационной терапии, т.е. лечение может осуществляться в сочетании с введением одного или более дополнительного терапевтически активного вещества (или веществ), например, модулятора иммунной системы, например, такого как интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухоли, колониистимулирующий фактор или противовоспалительный агент или противовирусный агент. В том случае, когда лечение представляет собой комбинационную терапию, такое введение может быть совместным или последовательным по отношению к нуклеозидным производным. Термин "совместное введение" при использовании в тексте настоящей заявки включает таким образом введение агентов в одно и тоже время или в различное время. Фармацевтическая композиция может необязательно содержать другие терапевтически активные агенты, известные из предшествующего уровня техники.
Указание в тексте настоящей заявки относительно лечения распространяется и на профилактику заболеваний, связанных с гепатитом, а также на лечение существующих состояний, причем лечение живых организмов включает как лечение людей, так и лечение других животных. Кроме того, лечение заболеваний, вызываемых инфицированием вирусом гепатита С (HCV), при использовании в тексте настоящей заявки также включает лечение или профилактику заболевания или состояния, связанного с инфицированием вирусом гепатита С или опосредованного вирусом гепатита С, или его клинических симптомов.
Нуклеозидные производные или лекарственные формы на их основе могут быть использованы для монотерапии или для комбинационной терапии, т.е. лечение может осуществляться в сочетании с введением одного или более дополнительного терапевтически активного вещества (или веществ), например, модулятора иммунной системы, например, такого как интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухоли, колониистимулирующий фактор или противовоспалительный агент или противовирусный агент. В том случае, когда лечение представляет собой комбинационную терапию, такое введение может быть совместным или последовательным по отношению к 4'-замещенным нуклеозидным производным. Термин "совместное введение" при использовании в тексте настоящей заявки включает, таким образом, введение агентов в одно и тоже время или в различное время.
Необходимо понимать, что указание в тексте настоящей заявки на лечение также распространяется и на профилактику имеющихся состояний, причем лечение живых организмов включает как лечение людей, так и лечение других животных. Кроме того, лечение заболеваний, вызываемых инфицированием вирусом гепатита С (HCV), при использовании этого термина в тексте настоящей заявки также включает лечение или профилактику заболевания или состояния, связанного с инфицированием вирусом гепатита С или опосредованного с инфицированием вирусом гепатита С, или соответствующих клинических симптомов.
Получение соединений формулы I описано в: U.S. Ser. № 10/167,106, этот документ включен в качестве ссылки в полном объеме.
Пример 1
Полиморфная форма А
Свободное основание (2,0 г) растворяют в 50 мл горячего (приблизительно 60°С) этанола и добавляют раствор 0,18 г концентрированной серной кислоты, растворенной в 2 мл этанола. Полученную суспензию выдерживают при приблизительно 70°С в течение 3 час и затем дают остыть до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывают (очень медленная фильтрация), промывают этанолом и высушивают в вакууме при приблизительно 70°С, получая при этом 2,1 г полиморфной формы А соединения Ia. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии свидетельствуют о начале проявления экзотермичности при 185°С. Дифрактограмма для дифракции рентгеновских лучей, продуцируемой полиморфной формой, приведена на фиг.1.
Пример 2
Полиморфная форма В
Свободное основание (0,5 г) растворяют в 10 мл теплого (приблизительно 40°С) раствора изопропанол-вода (в соотношении 9:1) и добавляют 1 мл раствора 0,875 г концентрированной серной кислоты, растворенной в 10 мл смеси изопропанол-вода (в соотношении 9:1). Полученную густую суспензию разбавляют, используя 10 мл смеси изопропанол-вода (в соотношении 9:1) и 1 мл воды. Полученную суспензию выдерживают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 2 час и выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и гексаном и высушивают до постоянной массы, используя мягкий вакуум с получением при этом 0,56 г полиморфной формы В соединения формулы Ia. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии свидетельствуют о начале проявления экзотермичности при 189°С. Дифрактограмма для дифракции рентгеновских лучей, продуцируемой полиморфной формой, показана на фиг.2.
Пример 3
Полиморфная форма С
Свободное основание (3,0 г) растворяют в растворе изопропанола (20 мл) и воды (10 мл) и затем нагревают раствор до приблизительно 60°С. Медленно добавляют раствор разбавленной (приблизительно 10%) серной кислоты, доводя величину рН до приблизительно 3. Полученный раствор выдерживают при приблизительно 65-70°С в течение приблизительно 2 час до тех пор, пока не образуется плотный кристаллический осадок. Полученную суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, отфильтровывают, промывают изопропанолом и высушивают в вакууме при приблизительно 70°С, получая при этом 2,8 г полиморфной формы С соединения формулы Ia. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии свидетельствуют о начале проявления экзотермичности при 210°С. Дифрактограмма для дифракции рентгеновских лучей, продуцируемой полиморфной формой, показана на фиг.3.
Вычислено для С18Н26Н12О14S: С, 32,44; Н 3,93; N, 25,22; S 4,81; найдено: С, 32,37; Н, 3,90; N, 25,08; S, 4,80.
Пример 4
Порошковую рентгеновскую дифракцию образцов полиморфных кристаллов измеряют дифрактометром для рентгеновского анализа порошка "Scintag XI powder X-ray diffractometer", снабженном запаянным медным источником излучения Кα1. Образцы сканируют от 2° до 40° 2θ со скоростью 3° в минуту, ширина щелей для недифрагировавшего пучка составляет от 4 до 2 микрон, а ширина щелей для дифрагировавшего пучка составляет от 0,5 до 0,2 микрон.
Пример 5
В этом примере описан способ определения термических характеристик формы С соединения Ia и 1-[4(S)-азидо-2(S),3(R)-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1(R)-циклопентил]цитозина (I) методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Используется прибор "Perkin-Elmer DSC-2" со скоростью нагрева 10° в минуту и чувствительностью 5 мкал в секунду; или "ТА DSC 2910" со сканированием 5°С/мин.
Пример 6
Гигроскопичность формы С соединения Ia при относительной влажности, равной 93%, приведена в таблице 1. Небольшое количество кристаллов полиморфной формы С (приблизительно 10 мг) взвешивают в бюксе для взвешивания и помещают в камеру с контролируемой относительной влажностью на 4 недели и вычисляют процент абсорбированной воды по приросту массы. Образец также исследуют, используя ЖХВР по отношению к внешнему стандарту на приборе "Waters 2690 HPLC" при 276 нм с использованием колонки "Zorbax SB-Phenyl". Мобильная фаза, которую подают со скоростью 1 мл/мин, состоит из смеси ацетонитрил/вода с 10 мМ гептансульфоновой кислоты, 0,1% фосфорной кислоты. Градиент изменяется от 10% ACN до 100% в течение 30 мин. Данные анализируют с использованием программного обеспечения "Waters Millennium software", версия 3,2. Термическую стабильность также определяют при 60°С и в условиях 40°С/75%-ная относительная влажность. Чистоту образца определяют анализом аликвот по массе посредством ЖХВР против внешнего стандарта. Экспериментальные данные подтверждают, что полиморфная форма С негигроскопична и термически стабильна при 40 и 60°С в течение проведения исследования.
Пример 7
Композиция для перорального введения
| Ингредиент | % мас./мас. |
| Активный ингредиент | 20,0 |
| Лактоза | 79,5 |
| Стеарат магния | 0,5 |
Ингредиенты смешивают и помещают в капсулы, каждая из которых содержит приблизительно 100 мг; одна капсула примерно соответствует одной суммарной дневной дозе.
Пример 8
Композиция для перорального введения
| Ингредиент | % мас./мас. |
| Активный ингредиент | 20,0 |
| Стеарат магния | 0,5 |
| Кросскармелоза, натриевая соль | 2,0 |
| Лактоза | 76,5 |
| ПВП (поливинилпирролидон) |
1,0 |
Ингредиенты объединяют и гранулируют, используя растворитель, такой как метанол. Состав затем высушивают и формируют таблетки (содержащий приблизительно 20 мг активного соединения), используя соответствующее устройство для изготовления таблеток.
Пример 9
Композиция для перорального введения
| Ингредиент | Количество |
| Активное соединение | 1,0 г |
| Фумаровая кислота | 0,5 г |
| Хлорид натрия | 2,0 г |
| Метилпарабен | 0,15 г |
| Пропилпарабен | 0,05 г |
| Гранулированный сахар | 25,5 г |
| Сорбит (70% раствор) | 12,85 г |
| Смола "Veegum К" (фирма "Vanderbilt Co.") | 1,0 г |
| Вещества, улучшающие вкус и запах | 0,035 мл |
| Подкрашивающие вещества | 0,5 мг |
| Дистиллированная вода | количество, необходимое для доведения до 100 мл |
Ингредиенты смешивают до получения суспензии для перорального введения.
Для осуществления изобретения в его различных формах могут, по отдельности или в комбинации, использоваться признаки, раскрытые выше в описании или в приведенных ниже пунктах формулы изобретения, или в прилагаемых чертежах, выраженные в их конкретной форме или в терминах, определяющих признак через выполняемую раскрытую функцию или способ или процесс для достижения заявленного результата, как является подходящим.
Изложенное выше изобретение описано в некоторых подробностях посредством примеров и иллюстраций, в целях ясности и для лучшего понимания. Специалисту в данной области техники будет понятно, что в объеме прилагаемой формулы изобретения могут быть выполнены изменения и модификации. Таким образом, следует понимать, что приведенное выше описание приведено только для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения. Следовательно, объем изобретения необходимо устанавливать не согласно ссылкам на приведенное выше описание, а посредством указания на приведенные ниже пункты формулы изобретения, с учетом всех эквивалентов признаков, содержащихся в формуле изобретения.
Все патенты, патентные заявки и публикации, цитированные в тексте настоящей заявки, включены в их полном объеме в качестве ссылки, во всех случаях цитирования в той степени, как это специально указано для каждого отдельного патента, патентной заявки и публикации.
Claims (14)
1. Соль, представляющая собой полусульфат 1-[4(S)-азидо-2(S),3(R)-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1(R)-циклопентил]цитозина (Ia)
2. Кристаллическая форма (форма А) полусульфата по п.1, по существу характеризующаяся картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей с D-параметром решетки (межплоскостное расстояние), как показано:
3. Кристаллическая форма (форма В) полусульфата по п.1, по существу характеризующаяся картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей с D-параметром решетки (межплоскостное расстояние), как показано:
4. Кристаллическая форма (форма С) полусульфата по п.1, по существу характеризующаяся картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей с D-параметром решетки (межплоскостное расстояние), как показано:
5. Способ получения кристаллической формы А соединения Ia, по существу характеризующейся значениями D-параметра решетки (межплоскостное расстояние) такими, как указано:
включающий кристаллизацию соединения (I)
из этанольного раствора серной кислоты, выдержанного при приблизительно 70°С в течение 3 ч.
6. Способ получения кристаллической формы В соединения Ia, по существу характеризующейся значениями D-параметра решетки (межплоскостное расстояние) такими, как указано:
включающий кристаллизацию соединения (I)
из смеси изопропанол/вода (в соотношении 9:1) и серной кислоты.
7. Способ получения кристаллической формы С соединения Ia, по существу характеризующейся значениями D-параметра решетки (межплоскостное расстояние) такими, как указано:
включающий кристаллизацию соединения I
из смеси изопропанол/вода (в соотношении 2:1) в присутствии серной кислоты.
8. Способ по п.7, согласно которому значение рН смеси изопропанол/вода устанавливают на уровне от приблизительно 5 до приблизительно 3, используя серную кислоту.
9. Способ лечения заболевания, обусловленного вирусом гепатита С, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia
10. Способ по п.9, согласно которому указанное соединение представляет собой кристаллическую форму А соединения Ia.
11. Способ по п.9, согласно которому указанное соединение представляет собой кристаллическую форму В соединения Ia.
12. Способ по п.9, согласно которому указанное соединение представляет собой кристаллическую форму С соединения Ia.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным действием в отношении гепатита С, включающая эффективное количество соли, представляющей собой полусульфат соединения Ia, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанный полусульфат представляет собой кристаллическую форму С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43188502P | 2002-12-09 | 2002-12-09 | |
| US60/431,885 | 2002-12-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005121927A RU2005121927A (ru) | 2006-01-27 |
| RU2334756C2 true RU2334756C2 (ru) | 2008-09-27 |
Family
ID=32507815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005121927/04A RU2334756C2 (ru) | 2002-12-09 | 2003-12-08 | Безводный кристаллический азидоцитозинполусульфат |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864244B2 (ru) |
| EP (1) | EP1572711B1 (ru) |
| JP (1) | JP4563818B2 (ru) |
| KR (1) | KR100675544B1 (ru) |
| CN (1) | CN1314697C (ru) |
| AR (1) | AR042312A1 (ru) |
| AT (1) | ATE430755T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003292212B2 (ru) |
| BR (1) | BR0317146A (ru) |
| CA (1) | CA2506532C (ru) |
| CY (1) | CY1109296T1 (ru) |
| DE (1) | DE60327554D1 (ru) |
| DK (1) | DK1572711T3 (ru) |
| ES (1) | ES2324654T3 (ru) |
| GT (1) | GT200300276A (ru) |
| HR (1) | HRP20050503A2 (ru) |
| IL (1) | IL168685A (ru) |
| JO (1) | JO2542B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05006044A (ru) |
| MY (1) | MY130927A (ru) |
| NO (1) | NO330454B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ540297A (ru) |
| PA (1) | PA8590701A1 (ru) |
| PE (1) | PE20040767A1 (ru) |
| PL (1) | PL213734B1 (ru) |
| PT (1) | PT1572711E (ru) |
| RU (1) | RU2334756C2 (ru) |
| SI (1) | SI1572711T1 (ru) |
| TW (1) | TWI294882B (ru) |
| UY (1) | UY28109A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004052906A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200504472B (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1219607B1 (en) * | 1999-09-02 | 2011-04-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Integrase inhibitors containing aromatic heterocycle derivatives |
| CA2284459C (en) * | 1999-10-04 | 2012-12-11 | Neokimia Inc. | Combinatorial synthesis of libraries of macrocyclic compounds useful in drug discovery |
| US20050182252A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| DE602005015466D1 (de) * | 2004-08-23 | 2009-08-27 | Hoffmann La Roche | Antivirale 4'-azidonucleoside |
| NZ575889A (en) * | 2006-10-10 | 2011-09-30 | Medivir Ab | Hcv nucleoside inhibitor |
| EP2124555B1 (en) | 2007-01-05 | 2015-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| CA2812962C (en) | 2010-09-22 | 2020-03-31 | Alios Biopharma, Inc. | Azido nucleosides and nucleotide analogs |
| WO2015123352A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN103965116B (zh) * | 2014-05-06 | 2016-06-15 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 半5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用 |
| WO2016003812A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| WO2016144918A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2'-DEOXY-2'α-FLUORO-2'-β-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT |
| SG11201901457TA (en) | 2016-09-07 | 2019-03-28 | Atea Pharmaceuticals Inc | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment |
| IL295609B2 (en) | 2017-02-01 | 2023-11-01 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus |
| RU2020126177A (ru) | 2018-01-09 | 2022-02-10 | Лиганд Фармасьютикалз, Инк. | Ацетальные соединения и их терапевтическое применение |
| CN112351799A (zh) | 2018-04-10 | 2021-02-09 | 阿堤亚制药公司 | 具有硬化的hcv感染患者的治疗 |
| US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
| JP2024525164A (ja) | 2021-06-17 | 2024-07-10 | アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 有利な抗ｈｃｖ併用療法 |
| CN115536710B (zh) * | 2022-10-18 | 2024-04-16 | 南京工业大学 | 一种高品质胞苷硫酸盐晶体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002057425A2 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| RU2188828C2 (ru) * | 1996-10-16 | 2002-09-10 | Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк. | Моноциклические l-нуклеозиды, их аналоги и применения |
| WO2002100415A2 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4'-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis c virus |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR900007863A (ko) * | 1988-11-21 | 1990-06-02 | 원본미기재 | 향비루스제 |
| US5449664A (en) * | 1988-11-21 | 1995-09-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Antiviral agents |
| AU7623991A (en) * | 1990-05-17 | 1991-11-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Antiviral agents |
| US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
-
2003
- 2003-12-03 TW TW092134038A patent/TWI294882B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-04 PA PA20038590701A patent/PA8590701A1/es unknown
- 2003-12-05 AR ARP030104491A patent/AR042312A1/es unknown
- 2003-12-05 PE PE2003001233A patent/PE20040767A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-05 MY MYPI20034678A patent/MY130927A/en unknown
- 2003-12-08 GT GT200300276A patent/GT200300276A/es unknown
- 2003-12-08 PL PL377472A patent/PL213734B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 CN CNB2003801053665A patent/CN1314697C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 DE DE60327554T patent/DE60327554D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-08 NZ NZ540297A patent/NZ540297A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 AT AT03767770T patent/ATE430755T1/de active
- 2003-12-08 EP EP03767770A patent/EP1572711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-08 BR BR0317146-9A patent/BR0317146A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 HR HR20050503A patent/HRP20050503A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-08 RU RU2005121927/04A patent/RU2334756C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-08 KR KR1020057010443A patent/KR100675544B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 AU AU2003292212A patent/AU2003292212B2/en not_active Ceased
- 2003-12-08 JP JP2004558026A patent/JP4563818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 PT PT03767770T patent/PT1572711E/pt unknown
- 2003-12-08 DK DK03767770T patent/DK1572711T3/da active
- 2003-12-08 CA CA2506532A patent/CA2506532C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-08 MX MXPA05006044A patent/MXPA05006044A/es active IP Right Grant
- 2003-12-08 ES ES03767770T patent/ES2324654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-08 UY UY28109A patent/UY28109A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-08 SI SI200331601T patent/SI1572711T1/sl unknown
- 2003-12-08 WO PCT/EP2003/013899 patent/WO2004052906A1/en not_active Ceased
- 2003-12-09 US US10/731,582 patent/US6864244B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-09 JO JO2003163A patent/JO2542B1/en active
-
2005
- 2005-05-19 IL IL168685A patent/IL168685A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-31 ZA ZA200504472A patent/ZA200504472B/en unknown
- 2005-06-07 NO NO20052732A patent/NO330454B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-24 CY CY20091100797T patent/CY1109296T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2188828C2 (ru) * | 1996-10-16 | 2002-09-10 | Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк. | Моноциклические l-нуклеозиды, их аналоги и применения |
| WO2002057425A2 (en) * | 2001-01-22 | 2002-07-25 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| WO2002100415A2 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4'-substituted nucleosides for the treatment of diseases mediated by the hepatitis c virus |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MAAG H. et al. // JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. Vol.35, P.1440-1451. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2334756C2 (ru) | Безводный кристаллический азидоцитозинполусульфат | |
| CA2568832A1 (en) | Indole derivatives as antiviral agents | |
| KR102576930B1 (ko) | 제2철 말톨의 결정질 형태 | |
| EA019340B1 (ru) | Полиморфные формы ацилсульфонамидов | |
| US20210221787A1 (en) | Niraparib solid state form | |
| CA3098927C (en) | Crystal forms of thiophene derivatives | |
| JPS6310701B2 (ru) | ||
| US7393839B2 (en) | Polymorphic antiviral nucleoside compounds | |
| KR101172472B1 (ko) | 4급 암모늄 화합물, 그 제조 방법, 뇌혈관 장애 치료제 및 심장 질환 치료제 | |
| CN110498761B (zh) | 乙酰金刚烷胺哌嗪(啶)类化合物作为脑神经保护剂应用 | |
| EP2019113A1 (en) | New Crystalline Salts of 5-Amino-3-(2',3'-di-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl)-3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one | |
| HK1085483B (en) | Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative | |
| JPH0371430B2 (ru) | ||
| JPS633876B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131209 |